Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Возможности применения антиоксидантов - коэнзима Q10, витамина E в комплексном лечении больных хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

ВОЕВОДИНА Екатерина Сергеевна

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ - КОЭНЗИМА Ою, ВИТАМИНА Е В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 3 [па?

Москва - 2011

4856616

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор МЕЛЬНИК

Мария Валерьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КОМИССАРЕНКО

Ирина Арсеньевна

доктор медицинских наук, профессор АВТАНДИЛОВ

Александр Георгиевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский ГМСУ

Защита диссертации состоится «_» марта 2011 года в_час, на заседании

диссертационного совета Д.208.040.13. при ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан «_»_2011 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в экономически развитых странах (Северная Америка, страны Европы) по частоте встречаемости занимает ведущее место в структуре инвалидизации и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний среди социально значимой группы населения, что документируется данными американских, европейских и российских эпидемиологических исследований [Агеев Ф.Т. и др., 2005; Cleland J. et al., 2003].

В развитых странах Америки и Европы 2-3% из бюджета здравоохранения расходуется на лечение больных ХСН, что превышает затраты на лечение онкологических заболеваний и ифаркта миокарда (ИМ) вместе взятых. Финансирование стационарного лечения ХСН составляет 70-80% средств, выделяемых на лечение этого заболевания, что делает койко-день больного ХСН «золотым» [Adams К., 2004; Cleland J. et al., 2003].

Вторая составляющая актуальности проблемы диагностики, профилактики и лечения ХСН - сочетание с другими патологическими процессами, возникающими в организме, в частности с оксидативным стрессом. Результаты, полученные рядом авторов, свидетельствуют, что дефицит антиоксидантов, в частности коэнзима Qi0, в организме человека прямо коррелирует со степенью нарушения функции левого желудочка и выраженностью ХСН [ Аронов Д.М. 2004; Molyneux S.L. et al., 2008; Adarsh К. et al, 2008 ].

Локализация коэнзима Qio внутри митохондрий, то есть в центре возникновения свободных радикалов, а так же способность его регенирировать под действием ферментных систем организма, выгодно отличают коэнзим Q10 от других антиоксидантов и делают его очевидным кандидатом для применения при ХСН [Langsjoen Р.Н. et al, 2008; Okello Е. Et al., 2009]. Одновременно постулирована целесообразность использования комплекса антиоксидантов при сердечнососудистых заболеваниях [McMurray J.J. et al., 2010].

Традиционно при обследовании больных с ХСН акцентируется внимание на изменениях показателей центральной гемодинамики, лежащих в основе клинических проявлений сердечной недостаточности (СН). Необоснованно мало внимания уделяется состоянию показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме, являющихся маркером оксидативного стресса, и коррекции

антиоксидантного статуса при ХСН, что может оказывать отрицательное влияние на течение и тяжесть недостаточности кровообращения.

Все вышеизложенное определяет актуальность проблемы ХСН, сочетающейся с оксидативным стрессом, и указывает на необходимость изучения патофизиологических механизмов развития патологий и совершенствования диагностических, профилактических и лечебных мероприятий в комплексном лечении ХСН.

Цель работы: Оценка эффективности и безопасности включения антиоксидантов (коэнзима <310, витамина Е ) в стандартную терапию больных ХСН.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику клинических симптомов на фоне включения антиоксидантов в схему лечения ХСН;

2. Определить динамику толерантности к физической нагрузке на фоне включения антиоксидантов в схему лечения ХСН;

3. Оценить динамику сократительной способности миокарда по данным ЭХО-КГ у больных ХСН на фоне включения в схему лечения антиоксидантов;

4. Изучить динамику содержания продуктов ПОЛ до и после включения в схему лечения пациентов с ХСН антиоксидантов ;

5. Изучить влияние антиоксидантов на показатели липидного обмена у больных ХСН.

6. Оценить целесообразность применения комбинированной терапии-включения антиоксидантов Коэнзима (310 и витамина Е (Кудесана), в лечении ХСН.

7. Оценить безопасность терапии Кудесаном по наличию побочных реакций при приеме препарата.

Научная новизна

Впервые у больных ХСН было проведено комплексное изучение взаимосвязей выраженности нарушения насосной функции сердца и гиперлипопероксидемии.

Впервые была проведена комплексная клинико-лабораторная оценка эффективности включения антиоксидантного препарата Кудесан в программу лечения ХСН и показана терапевтическая значимость коррекции гиперлипопероксидемии при купировании клинических признаков СН.

Практическая значимость

У всех больных ХСН выявлено повышенное содержание продуктов ПОЛ в плазме крови, что связано с дефицитом и повышенной потребностью в антиоксидантах при данной патологии. Дефицит антиоксидантов способствует снижению сократительной способности миокарда, толерантности к физической нагрузке, оказывая существенное влияние на течение ХСН.

Включение комплексных антиоксидантных препаратов в программу лечения ХСН является обязательным условием и оказывает более выраженный положительный клинический эффект, увеличивает насосную функцию сердца, способствуя улучшению толерантности к физической нагрузке.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Антиоксидантный статус у больных с ХСН оказывает существенное влияние на течение заболевания и толерантность к физической нагрузке.

Включение комплексных антиоксидантных препаратов в программу лечения больных ХСН имеет терапевтическую значимость для коррекции антиоксидантного статуса и купирования клинических признаков сердечной недостаточности.

Реализация результатов исследования

Практический выход работы - включение в комбинированную терапию комплексных антиоксидантных препаратов у больных с ХСН в терапевтических стационарах 33 ГКБ, на клинической базе кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация диссертации

Диссертация апробирована на заседании кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (30.11.2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты обследования и лечения и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 160 источников (77 отечественных и 83 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 14 таблицами, 25 диаграммами и 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были отобраны 128 пациентов с ХСН 2Б ст. 3 - 4 ФК, осложнившей течение ИБС (постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз) в возрасте от 54 до 64 лет, находившихся на лечении в кардиологическом и терапевтическом отделениях ГКБ № 33 г. Москвы, являющейся базой кафедры неотложных состояния в клинике внутренних болезней 1 МГМУ им. И.М.Сеченова.

Степень ХСН оценивали по классификации Российского Научного общества сердечной недостаточности 2003г.: 76 больных составили исследуемую группу, 52 больных вошли в контрольную группу.

Критериями включения больных в исследуемую группу являлись:

1. Пациенты с ХСН старше 54 лет;

2. Наличие у больных ХСН 2Б ст. III - IV ФК;

3. Согласие больных на участие в исследовании.

Критериями исключения из программы исследования являлись:

1. Наличие онкологического заболевания;

2. Наличие психическоо заболевания;

3. Перенесенное в предшествующие три месяца ОНМК;

4. Тяжелая печеночная, почечная недостаточность.

Методы обследования.

1. Сбор анамнеза и физикальное исследование больных ХСН.

Для оценки клинического состояния больных применяли шкалу с бальной оценкой тяжести ХСН, модифицированную В.Ю.Мареевым в 2000г. По ШОКС баллы соответствуют: I ФК < 3 баллов; II ФК 4-6 баллов; III ФК 7-9 баллов; IV ФК > 9 баллов. Кроме того, использование этой шкалы в динамике позволяет оценить эффективность проводимого лечения ХСН.

2. Лабораторное исследование крови.

2.1. Исследование липидного состава крови.

Оценка липидного спектра крови включала определение содержания в плазме общего холестерина (ОХ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) и триглицеридов (ТГ) с помощью реактивов фирмы «Ольвекс Диагностикум» (Санкт-Петербург, Россия) (ммоль/л). Холестерин липопротеиды

низкой плотности (ХСЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвадда [Thompson G., 1994] при концентрации ТГ, не превышавшей 4,5 ммоль/л, ХСЛПНП=ОХС-(ХСЛПВП+(ТГ/2,2)), ммоль/л [Thompson G„ 1994]. Индекс атерогенности рассчитывали по формуле Климова: ИА=(ОХС-ХСЛПВП)/ ХСЛПВП.

2.2. Исследование содержания продуктов ПОЛ

Активность процессов ПОЛ в крови оценивали по уровню содержания продуктов их деградации; малонового диальдегдда (МДА) и диеновых конъюгатов

(ДК).

Оценку содержания МДА в плазме производили при помощи реактивов фирмы «Агат-Мед» (Москва, Россия) по содержанию ТБК-активных продуктов спектрофотометрическим методом при длине волны 532 нм на спектрофотометре СФ26 и выражали в мкмоль/л.

Содержание ДК определяли путем их предварительной экстракции смесью гептан: изопропанолом (1:1) с последующим измерением оптической плотности при 233нм на спектрофотометре СФ26 и выражали в мкмоль/л.

3. Эхокардиографическое исследование.

Всем больным, включенным в программу исследования, с целью оценки функционального состояния насосной деятельности сердца (фракция выброса -ФВ%), до- и после лечения проводилось скрининг-эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) в режиме В- и М-сканирования, а также В+М сканирования на аппарате «Vivid 3» компании «General Electric Medical System» (США). Использовались датчики с частотной характеристикой 7.5 МГц и углом сканирования 45, 60 и 90 градусов. Эхолокация сердца осуществлялась из 3 - 4 межреберья по парастернальной линии в горизонтальном положении обследуемого на спине или левом боку с приподнятой верхней частью туловища. Выполнялась количественная и качественная оценка сократительной способности сердца. Для количественной оценки общей сократимости использовался алгоритм Симпсона (метод дисков) из апикального доступа из 2-х и 4-х камерной позиции, с автоматическим расчетом конечно-диастолического объема (КДОЛЖ), конечно-систолического объема (КСОЛЖ), ударного объема (УО), фракции выброса (ФВ%).

4. Тест 6-ти минутной ходьбы

Для объективизации динамики ФК использовали оценку ФК по нагрузочному тесту 6-ти минутной ходьбы. Суть метода состоит в измерении расстояния (в

метрах) пройденного пациентом за 6 минут в максимально возможном для него темпе. Если пациент пойдет слишком быстро и вынужден будет остановиться, эта пауза включается в 6 минут. Регламентирующие параметры теста 6-ти минутной ходьбы при различных функциональных классах ХСН представлены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры нагрузочной пробы при ХСН.

Функциональный класс 6-ти минутная дистанция (м)

1 ФК 426-550

2ФК 300-425

ЗФК 150-300

4 ФК менее 150

Методы лечения

Все пациенты, вошедшие в исследуемую и контрольную группы, получали стандартную терапию, рекомендованную при лечении ХСН : иАПФ: фазиноприл 1020 мг в сутки., Р-адреноблокаторы: карведилол 3,125 мг в сутки, бисопролол 1,25 мг в сутки, по показаниям - сердечные гликозиды : дигоксин 1т., диуретики: верошпирон 50 мг в день, фуросемид 40 мг два раза в неделю.

При поступлении в стационар на фоне декомпенсации сердечной деятельности первоночально назначали внутривенное капельное введение дигоксина на поляризующей смеси, внутривенное введение лазикса в дозах 40-80 мг в сутки до уменьшения выраженности признаков сердечной недостаточности. При отсутствии противопоказаний больные также получали терапию антиагрегантами (аспирин 75-150мг в сутки, при мерцательной аритмии- варфарин). Гиполипидемическая терапия статинами была продолжена у больных, получавших препараты до госпитализации, в ранее подобранных дозах. Вопрос о первичном назначении статинов решался индивидуально в зависимости от уровня ХС ЛПНП. При ХС ЛПНП >2.5ммоль/л назначался симвастатин от 10 до 40 мг в сутки, средняя доза составила 15 мг в сутки.

У пациентов исследуемой группы к стандартной терапии ХСН был добавлен Кудесан 5 мл в сутки (150мг- коэнзима (Зю , 22,5 мг -витамина Е). Длительность терапии составила 28±1,4 дня. Содержание активных компонентов в 1 мл раствора «Кудесан»: коэнзима (¿¡о 30 мг, витамина Е 4,5 мг. Применяется во время еды. Противопоказанием для назначения препарата является индивидуальная непереносимость компонентов препарата. Производитель: ЗАО «АКВИОН» РФ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование были отобраны 128 пациентов с ХСН 2Б ст. 3 - 4 ФК, осложнившей течение ИБС (постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз): 76 больных составили исследуемую группу, 52 больных вошли в контрольную группу.

Возраст отобранных больных ХСН в исследуемой и контрольной группах колебался от 54 до 64 лет, в среднем по группам статистически не отличался (р > 0,05), и соответственно составил: исследуемая группа - 58,7 ± 4,1 лет, контрольная группа - 60,2 ± 3,7 лет (р > 0,05). В исследуемой группе больных с ХСН было 36 женщин (47%), средний возраст которых составил 59.1 ± 3.8 лет; 40 мужчин (53%) -средний возраст - 58.3 ± 4.2. В контрольной группе было 24 женщины (46%), средний возраст - 60.6 ± 3.6; и 28 мужчин (54%), средний возраст - 59.8 ± 3.8 (р>0,05).

1. Результаты клинического исследования больных ХСН.

По данным анкетного опроса и физикального осмотра у больных ХСН в исследуемой и контрольной группах были отмечены следующие значения баллов по ШОКС (таблица 2).

Таблица 2. Распределение количества баллов по ШОКС в зависимости от ФК ХСН до лечения в исследуемой и контрольной группах больных ХСН.

ФК ХСН Количество баллов по ШОКС Р

ЗФК иссл. гр. (54 б-х) 8.56±0.07 р>0.05

контр, гр. (40 б-х) 8.45±0.08

4 ФК иссл. гр. (22 б-х) 16.9±0.06 р>0.05

контр, гр. (12 б-х) 16.5±0.19

В исследуемой группе среднее количество баллов по ШОКС составило 10.97±0.44 , в контрольной группе - 10.3±0.48 баллов (р>0.05), таким образом статистической разницы по клиническому состоянию больных в исследуемой и контрольной подгруппах до лечения не было.

2. Результаты исследования показателей центральной гемодинамики и толерантности к физической нагрузке.

Распределение показателей центральной гемодинамики и толерантности к физической нагрузке до лечения в контрольной и исследуемой группах, представлено в таблице 3. Как видно из таблицы 3. ФВ, КСОЛЖ, КДОЛЖ,

толерантность к физической нагрузке в исследуемой и контрольной группах до лечения статистически не отличались (р>0.05).

Таблица 3. Показатели центральной гемодинамики и толерантности к физической нагрузке (средние по группе) до лечения в контрольной и исследуемой группах.

Исследуемая группа - 76 больных ХСН 3,4 ФК СН (ОТНА) Контрольная группа - 52 больных ХСН 3,4 ФК СН (ЛУНА) Р

Ходьба 6 минут, средняя по группе, м 242,3±38,1 251,1 ±32,2 >0.05

ФВ, средняя по группе, % 44,6±2,8 45,2±2,1 >0.05

КДОЛЖ, средний по группе, мл 186,2±6,1 188,3±7,1 >0.05

КСОЛЖ, средний по группе, мл 104,1±4,4 103,2±4,3 >0.05

До лечения все больные исследуемой и контрольной группы имели ХСН 2Б ст. 3-4ФК: в исследуемой группе в 71,05% был отмечен ЗФК СН, в 28,95% выявлен 4ФК СН; в контрольной группе ЗФК был зарегистрирован в 76,9%, 4ФК СН наблюдался у 23,1% больных (р > 0,05).

3. Результаты исследования липидиого спектра крови у больных ХСН.

Содержание липидов в плазме крови больных ХСН до лечения в исследуемой и контрольной группах статистически не отличалось. В исследуемой группе концентрация ОХС составила 5.44±0.18 ммоль/л, ХСЛВП - 1.25±0.03 ммоль/л, ХСЛНП - 3.32±0.19 ммоль/л, ТГ - 1.91±0.1 ммоль/л, ИА - 3.35±0.14. В контрольной группе концентрация ОХС составила 5.36±0.1 ммоль/л, ХСЛВП -г 1.26±0.04 ммоль/л, ХСЛНП - 3.37±0.23 ммоль/л, ТГ - 1.98±0.11 ммоль/л, ИА - 3.25±0.18 (р>0.05), что характеризует состояние липидного обмена как атерогенную дислипидемию.

4.Результаты исследования прцессов ПОЛ у больных ХСН.

Активность процессов ПОЛ в крови оценивали по уровню содержания продуктов их деградации: малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК). Результаты представлены на диаграмме 1.

Ю

мкмоль/л

Контрольная Исследуемая группа группа

□ МДА, мкмоль/л ИДК, мкмоль/л

Диаграмма 1. Сравнение МДА и ДК- продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови больных ХСН до лечения.

Из диаграммы 1 видно, что значения конечных продуктов перекисного окисления липидов МДА и ДК в плазме больных ХСН в исследуемой и контрольных группах до лечения статистически не отличались. Показатели в контрольной группе составили: МДА - 6.4±0.8 мкмоль/л (при норме до 4,8 мкмоль/л), ДК - 6.43±0.54 мкмоль/л (при норме до 4,60 мкмоль/л); в исследуемой группе: МДА - 6.42±0.91 мкмоль/л, ДК - 6.49±0.6 мкмоль/л (р>0,05).

Таким образом, по результатам проведенного первичного обследования у пациентов исследуемой и контрольной групп отмечалась характерная для ХСН клиническая картина, с оценкой по шкале ШОКС 10,97 и 10,3 баллов соответственно (р>0,05), снижение толерантности к физической нагрузке, снижение ФВ, дилатация левого желудочка: увеличение КДОЛЖ, увеличение КСОЛЖ, атерогенная дислипидемия и повышение содержания ПОЛ в крови.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 1. Влияние терапии Кудесаном на клинические проявления ХСН.

По данным анкетного опроса и физикального осмотра у больных ХСН в исследуемой и контрольной группах после проведенного лечения Кудесаном отмечалось уменьшение баллов по ШОКС, свидетельствующее об улучшении клинического состояния больных с ХСН. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4. Распределение количества баллов по ШОКС в зависимости от ФК ХСН после лечения в исследуемой и контрольной группах больных ХСН.

ФК ХСН Количество баллов по ШОКС Р

2 ФК иссл. гр. (42 б-х) 5.71±0.07 р>0.05

п

контр, гр. (24 б-х) 5.83±0.08

ЗФК иссл. гр. (34 б-х) 7.88±0.06 р<0.001

контр, гр. (28 б-х) 8.71±0.09

В исследуемой группе среднее количество баллов ШОКС составило 6.68±0.13 , в контрольной группе - 7.3 8±0.2 баллов (р<0.01 ).

На фоне лечения в исследуемой группе были более эффективно купированы клинические признаки ХСН, учитывая бальную систему оценки ШОКС, что позволило улучшить функциональный класс (диагр.2) : так из 3 ФК во 2ФК перешло 40 пациентов, что составило74%, в ЗФК осталось 14 больных - 26%, из 4 ФК в ЗФК перешло 20 пациентов - 90.9%, из 4ФК во 2ФК перешло 2 человека - 9.1%.

Диаграмма 2. Распределение больных ХСН по ФК на фоне лечения в исследуемой группе. В контрольной группе так же было отмечено улучшение функционального класса ХСН, но менее выраженное (диаграмма 3): из 3 ФК во 2ФК перешло 24 пациента, что составило 60%, в ЗФК осталось 16 больных - 40%, все 12 человек из 4ФК перешли в ЗФК. ^^

Диаграмма 3. Распределение больных ХСН по ФК на фоне лечения

в контрольной группе. 12

Таким образом, включение Кудееана в стандартную терапию ХСН позволяет достичь более выраженного улучшения клинического состояния больных, что подтверждается большим снижением баллов по ШОКС в исследуемой группе больных, это отразилось в более выраженном улучшении ФК ХСН в исследуемой группе.

2. Влияние терапии Кудесаном на показатели центральной гемодинамики и толерантности к физической нагрузке у больных ХСН.

После проведенного лечения в течение четырех недель, отмечено статистически достоверное более выраженное улучшение показателей центральной гемодинамики в исследуемой группе больных ХСН. Так в исследуемой группе, где к стандартной терапии ХСН был добавлен Кудесан, ФВ в целом по группе достоверно увеличилась от 44.6±2.8 % до 52.1±2.2 %, что составило 16.8% (р<0.05). КДОЛЖ в целом по группе статистически достоверно уменьшился на 8.9% от 186.2±6.1 мл до 169.6±5.7 мл (р<0.05). КСОЛЖ в целом по группе так же уменьшился после проведенного лечения на 22% от 104.1±4.4 мл до 81.2±4.3 мл (р<0.001). Улучшение сократительной способности миокарда сопровождалось увеличением толерантности к физической нагрузке в целом в исследуемой группе возросла от 242.3±38.1 до 394.3±35.2 метров за 6 минут, что составило 62.7% (р<0.01) (таблица 5).

Таблица 5. Показатели центральной гемодинамики и толерантности к физической нагрузке (средние по группе) до и после лечения в исследуемой группе.

76 больных ХСН (до лечения) 76 больных ХСН (после лечения) Р

Ходьба 6 минут, средняя по группе, м 242.3±38.1 394.3±35.2 <0.01

ФВ, средняя по группе, % 44.6±2.8 52.1±2.2 <0.05

КДОЛЖ, средний по группе, мл 186.2±6.1 169.6±5.7 <0.05

КСОЛЖ, средний по группе, мл 104.Ш.4 81.2±4.3 <0.001

В контрольной группе имело место менее выраженное изменение аналогичных показателей: ФВ в целом по группе увеличилась только от 45.2±2.1 % до 51.4±2.2 %, что составило 13.7% (р<0.05). КДОЛЖ в целом в контрольной группе недостоверно уменьшился только на 1.3% от 188.3±7.1 мл до 185.7±6.4 мл (р>0.05). КСОЛЖ в целом в контрольной группе уменьшился статистически достоверно лишь от

103.2±4.3 мл до 90.4±4.4 мл, что составило 12.4% (р<0.05). Толерантность к физической нагрузке статистически достоверно увеличилась на 39.1% от 251.1±32.2 до 349.3±35.2 метров за 6 минут (р<0.05). Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6. Показатели центральной гемодинамики и толерантности к физической нагрузке (средние по группе) до и после лечения в контрольной группе больных ХСН.

52 больных ХСН (до лечения) 52 больных ХСН (после лечения) Р

Ходьба 6 минут, средняя по группе, м 251.1±32.2 349.3±35.2 <0.05

ФВ, средняя по группе, % 45.2±2.1 51.4±2.2 <0.05

КДОЛЖ, средний по группе, мл 188.3±7.1 185.7±6.4 >0.05

КСОЛЖ, средний по группе, мл 103.2±4.3 90.4±4.4 <0.05

Таким образом, включение Кудесана в стандартную схему лечения больных ХСН, способствует улучшению показателей центральной гемодидамики -увеличению показателей ФВ, снижению показателей КДОЛЖ и КСОЛЖ, что свидетельствует об улучшении систолической функции левого желудочка, а так же приводит к возрастанию толерантности к физической нагрузке, что документируется увеличением расстояния, пройденного пациентами за 6 минут.

3. Влияние терапии Кудесаном на показатели липидного спектра плазмы крови у больных ХСН.

После лечения в исследуемой группе отмечалось достоверное уменьшение ОХС, достоверное увеличение концентрации ХСЛПВП (р<0,05).В то же время отмечалось статистически недостоверное снижение ХСЛПНП (р>0,05) и ТГ (р>0,05). ИА- сумарный показатель липидного обмена, уменьшился в исследуемой группе на 23.3% (р<0,05). . В контрольной группе содержание липидов в сыворотке крови после лечения статистически не отличалось от аналогичных показателей до лечения.

Результат представлен на диаграмме 4.

Таким образом, включение Кудесана в схему лечения больных ХСН сопровождается улучшением показателей липидного обмена - снижением ОХС, увеличением ХСЛПВП и уменьшением ИА, как показателя, характеризующего состояние липидного спектра сыворотки крови.

4. Влияние терапии Кудесаном на уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ХСН.

К концу четвертой недели терапии Кудесаном наблюдалось существенное снижение содержания МДА и ДК в плазме крови больных ХСН в исследуемой группе (таблица 7).

Таблица 7. Влияние Кудесана на содержание продуктов ПОЛ в плазме крови больных ХСН в исследуемой и контрольной группах.

Исследуемая группа Р

До лечения После лечения

МДА, мкмоль/л 6,42+0.91 3,56±0,93 р<0.05

ДК, мкмоль/л 6,49±0.6 4,68+0.62 р<0.05

Контрольная группа

МДА, мкмоль/л 6,4+0,8 6,32+0,82 р>0.05

ДК, мкмоль/л 6,43+0,54 6,34+0,62 р>0.05

На основании результатов исследования видно, что после лечения в исследуемой группе пациентов отмечалось снижение содержания продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови больных: МДА уменьшилось на 44,5 %, понижение ДК составило 27,9 % (р<0,05).

Таким образом, включение Кудесана в схему лечения больных ХСН способствует уменьшению содержания в сыворотке крови продуктов ПОЛ, что свидетельствует об антиоксидантном эффекте препарата и уменьшении I выраженности окислительного стресса при ХСН на фоне терапии Кудесаном.

15

р>0,05

ЕЗ До лечения Ш После лечения

г - исследуемая группа - контрольная группа

р>0,05

Диаграмма 4.

хслпвп*, хслнп *, ТГ", ОХС", ХСЛПВП", хслнп**, тг

ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л

Влияние терапии Кудесаном на содержание липидов в плазме крови больных ХСН в исследуемой и контрольных группах.

о

охс *,

ммоль/л

5. Оценка безопасности терапии Кудесаиом.

Оценка безопасности терапии проводилась на основании выявления возможных побочных эффктов при приеме Кудесана в исследуемой группе пациентов. Среди 76 больных ХСН ни одного случая развития побочных реакций не отмечалось.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

В последние годы большое внимание уделяют оксидативному стрессу, как одному из звеньев патогенеза ХСН. Окислительный стресс, приводящий к резкой интенсификации свободнорадикальных процессов в организме, является следствием усиленного образования активных форм кислорода и органических свободных радикалов, что в конечном итоге приводит к повреждению клеточных мембран вследствие перекисного окисления липидов, усиливая апоптоз и гибель кардиомиоцитов, что сопровождается еще большим прогрессированием ХСН. С другой стороны, активация свободнорадикальных реакций обычно связана со снижением эффективности функционирования биологических систем утилизации и детоксикации активных форм кислорода и свободных радикалов, включающих низкомолекулярные жирорастворимые природные антиоксиданты - а-токоферол (витамин Е) и убихинол 010.

Мы учли, что в ряде статей постулирована целесообразность использования комплекса антиоксидантов в профилактике сердечно сосудистых заболеваний, а не отдельных его представителей. Учитывая взаимодействия антиоксидантов на молекулярном уровне нами не случайно было выбрано сочетание коэнзима 010 и витамина Е, поскольку метаболизм убихинона и витамина Е тесно связаны. Убихинон способен регенерировать восстановленную форму витамина Е. При этом концентрация витамина Е в плазме возрастает в несколько раз. Сам же коэнзим СЬо способен регенерировать под действием ферментных систем организма.

Включение коэнзима и витамина Е в схему лечения больных ХСН привело к статистически достоверному более выраженному купированию клинических признаков ХСН, которые мы оценивали по бальной системе ШОКС. Так в исследуемой группе количество баллов снизилось от 10.97±0.44 до 6.68±0.13 , что составило 39.1% (р<0.001 ); в контрольной группе на фоне стандартной терапии ХСН было отмечено статистически значимое, но менее выраженное изменение аналогичного показателя: количество баллов уменьшилось от 10.3±0.48 до 7.38±0.2 и составило 28.3% (р<0.001 ), что свидетельствует о более выраженном

положительном влиянии Кудесана на купирование клинических симптомов ХСН по сравнению со стандартной терапией. Результаты представлены на диаграмме 5.

Баллы по

Исследуемая Контрольная

р < 0,001 р < 0,001

Диаграмма 5. Динамика клиниеских проявлений ХСН на фоне лечения в исследуемой и контрольной группах, оцененная по бальной системе ШОКС. После проведенного лечения в течение четырех недель, нами было отмечено статистически достоверное более выраженное улучшение показателей центральной гемодинамики в исследуемой группе больных ХСН по сравнению с контрольной группой пациентов. Так, в исследуемой группе ФВ в целом увеличилась на 16,8% (р<0.05), КДОЛЖ в исследуемой группе статистически достоверно уменьшился на 8,9% (р<0.05), КСОЛЖ в исследуемой группе также уменьшился после проведенного лечения на 22% (р<0.001) (диаграмма 6), тогда как в контрольной группе ФВ в целом увеличилась на 13,7% (р<0.05), КДОЛЖ уменьшился на 1,3% (р>0.05), КСОЛЖ уменьшился после проведенного лечения на 12,4% (р<0.05).

ФВ кдолж ксолж фв кдолж ксолж

Исследуемая группа

Диаграмма 6. Динамика показателей центральной гемодинамики на фоне лечения Кудесаном в исследуемой группе больных (в % по отношению к исходной

величине).

Улучшение сократительной способности миокарда привело к увеличению толерантности к физической нагрузке, так в исследуемой группе после лечения этот показатель увеличился на 62.7% (р<0.01),тогда как в контрольной группе толерантность к физической нагрузке возросла на 39,1% (р<0.05). Результаты

представлены на диаграмме 7. %

□ До лечения ■ После лечения

Тест 6 мин. ходьбы Тест 6 мин. ходьбы (контрольная группа} (исследуемая группа}

Диаграмма 7. Показатели толерантности к физической нагрузке до и после лечения в исследуемой и контрольной группе.

Представленные данные свидетельствуют о положительном влиянии Кудесана на сократительную способность миокарда левого желудочка за счет его участия в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцитов. Дефицит коэнзима О10 прямо коррелирует со степенью нарушения функций левого желудочка. Прием коэнзима (Зю позволяет восполнить его дефицит в крови и тканях. Экзогенный коэнзима <3ю попадает в клетки с его дефицитом и включается в состав митохондрий, таким образом обеспечивая достаточное количество субстрата для синтеза АТФ, что способствует улучшению функционирования кардиомиоцита. Это в свою очередь приводит к улучшению сократительной способности сердца (увеличению ФВ, снижению КДОЛЖ и КСОЛЖ) и повышению толерантности к физической нагрузке, что и было отмечено нами в исследуемой группе больных.

После лечения подобная положительная динамика показателей, определяющих эффективность насосной деятельности сердца, позволила в исследуемой группе более эффективно купировать клинические признаки ХСН и улучшить функциональный класс: в исследуемой группе больных ХСН в 55,3% наблюдений был достигнут 2 ФК СН и в 44,7% - 3 ФК СН, в то время как в контрольной группе 2 ФК СН был зарегистрирован в 46,2%, 3 ФКСН - в 53,8% .

Одновременно, учитывая антиоксидантные и гиполипидемические свойства коэнзима <3ю и витамина Е, нами было принято решение оценить динамику липидного спектра сыворотки крови: общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, показателей процессов ПОЛ - малонового диальдегида и диенового конъюгата.

Согласно данным литературы Кудесан способен оказывать нормализующее влияние на липидный обмен за счет входящих в его состав коэнзима О)0 и витамина Е, которые благодаря своей антиоксидантной активности способны тормозить окисление ОХС, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ТГ, препятствуя образованию их перекисей.

Таким образом, в исследуемой группе через четыре недели от начала лечения отмечалось достоверное уменьшение ОХС на 9% (р<0,05), достоверное увеличение концентрации ХСЛПВП на 11% (р<0,05), уменьшение ИА на 23,3% (р<0,05). В то же время отмечалось статистически недостоверное снижение ХСЛПНП на 6.6% (р>0,05) и ТГ на 6.3% (р>0,05). Результат представлен на диаграмме 8.

ОХС, % ХСЛПВП, ХСЛНП, % ТГ, % Иа, %

%

Диаграмма 8. Динамика показателей липидного спектра крови у больных ХСН исследуемой группы на фоне терапии Кудесаном (в % по отношению к исходной

величине).

В процессе формирования ХСН запускаются процессы активации провоспалительных цитокинов и протоонкогенов, которые в свою очередь приводят к развитию воспаления в кардиомиоцитах. На фоне воспаления усиливаются процессы оксидативного стресса, активируется апоптоз клеток. Поэтому включение комплекса антиоксидантов может быть перспективным направлением в оптимизации лечения пациентов с ХСН.

Активность процессов ПОЛ в крови оценивали по уровню содержания продуктов их деградации: МДА и ДК. К концу четвертой недели терапии Кудесаном наблюдалось существенное снижение содержания МДА в плазме крови больных ХСН в исследуемой группе на 44,5% (р<0,05), понижение ДК составило 27,9 % (р<0,05), что свидетельствует о выраженном антиоксидантном эффекте Кудесана и уменьшении выраженности оксидативного стресса у пациентов с ХСН В контрольной группе статистически значимых изменений аналогичных показателей отмечено не было.

Представленные данные свидетельствуют о положительном влиянии Кудесана на сократительную способность миокарда левого желудочка за счет его участия в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцитов. Нарушение энергетических процессов в миокарде, возникающих вследствие хронической ишемии и недостаточного поступления субстратов энергетических процессов, является одним из важных аспектов в патогенезе прогрессирования нарушения функции миокарда и прогрессировании ХСН. Уровень коэнзима Qi0 играет ключевую роль в функционировании дыхательной цепи митохондрий, оказывая существенное влияние на синтез АТФ. Добавление Кудесана к стандартной терапии больных ХСН улучшает процессы окислительного фосфорилирования и способствует улучшению сократительной функции миокарда, что подтверждается нашими данными - увеличением ФВ, уменьшением КДОЛЖ и КСОЛЖ.

Помимо биоэнергетической функции Кудесан обладает антиоксидантным действием, что благоприятно влияет на липидный спектр крови и снижает интенсификацию процессов ПОЛ, о чем можно судить по показателям вторичных продуктов ПОЛ - малоновому диальдегида и диеновому конъюгату, что так же замедляет прогрессирование ХСН.

ВЫВОДЫ

1. Включение антиоксидантов, а именно Кудесана (5 мл в сутки - 150 мг Коэнзима Qio и 22,5 мг витамина Е), в стандартную схему лечения больных ХСН позволило более эффективно купировать клинические признаки сердечной недостаточности и улучшить функциональный класс: у больных ХСН исследуемой группы количество баллов по ШОКС уменьшилось на 39,1%, в 55,3 % наблюдений был достигнут 2 ФК СН и в 44,7 % 3 ФК СН.

2. На фоне включения Коэнзима QI0 и витамина Е в стандартную схему лечения больных ХСН толерантность к физической нагрузке возросла на 62,7 %.

3. Добавление Коэнзима Qi0 и витамина Е в стандартную схему лечения больных ХСН способствовало улучшению сократительной способности миокарда по данным ЭХО-КГ исследования: ФВ в целом по группе увеличилась на 16,8 % , КДОЛЖ уменьшился на 8,8 %, КСОЛЖ также уменьшился после проведенного лечения на 19,3 %.

4. Включение антиоксидантов Коэнзима Q10 и витамина Е влияет на содержание конечных продуктов перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (МДА) и диенового конъюгатов (ДК). Наблюдалось существенное снижение содержания МДА в плазме крови больных ХСН на 44,5 % , также снижение содержания ДК на 27,9 %.

5. В результате включения Кудесана в стандартную схему лечения больных ХСН отмечено улучшение показателей липидного обмена: снижение ОХС на 9%, увеличение ХСЛПВП на 11% и снижение индекса атерогенности на 23,3%.

6. Применение комбинированной терапии ХСН с включением антиоксидантов в течение четырех недель доказало наибольшую эффективность по сравнению со стандартной схемой лечения, а именно: способствовало улучшению показателей центральной гемодинамики миокарда, увеличению толерантности к физической нагрузке, снижению содержания конечных продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови больных ХСН, более эффективному купированию клинических признаков сердечной недостаточности и достижению более благоприятного ФК ХСН.

7. При приеме Кудесана побочных реакций отмечено не было.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем больным ХСН И-Б стадии рекомендуется к стандартной терапии сердечной недостаточности добавлять Кудесан 5 мл в суткой (150 мг- коэнзима Q)0, 22,5 мг - витамина Е) в течение месяца.

2. Больным ХСН И-Б стадии рекомендуется определять содержание продуктов ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) и диенового конъюгатов (ДК) на фоне стандартной терапии с добавлением Кудесана 5 мл в сутки. Продукты ПОЛ следует контролировать не ранее чем через месяц лечения Кудесаном.

3. При достижении показателей ПОЛ: МДА ниже 4.8 мкмоль/л и ДК ниже 4.6 мкмоль/л следует перейти на поддерживающую дозу Кудесана - 1мл в сутки пожизненно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шилов A.M., Мельник М.В., Гаврина В.Н., Воеводина Е.С., Исаков Д.В. Комплексные антиоксиданты (Кудесан) в практике лечения хронической сердечной недостаточности // Медицина и качество жизни. - 2006.-Т.1, №3- С. 48-53.

2. Шилов A.M., Воеводина Е.С., Исаков Д.В., Грязнов Д.А. Кудесан -комплексный антиоксидант в практике лечения сердечно - сосудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. -2006.- Т. 14, №20 - С. 1462-1466.

3. Шилов A.M., Мельник М.В., Воеводина Е.С. Комплексные антиоксиданты (Каротино) в практике лечения сердечно - сосудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. -2007.- Т. 15 №22 - С. 1609-1613.

4. Шилов A.M., Мельник М.В., Воеводина Е.С. Коэнзим Qi0 в лечения сердечно - сосудистых заболеваний // Врач.-2010.- №10- С. 35-37

5. Шилов A.M., Мельник М.В., Воеводина Е.С. Коэнзим Q10 и витамин Е в комплексной терапии пациентов с ХСН // Врач.-2011.- №1 - С. 45-48.

Подписано в печать: 10.02.11

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 775 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru