Автореферат и диссертация по медицине (14.00.00) на тему:Возможности поликлинического звена нейроонкологической службы в диагностике и лечении больных с множественным метастатическим поражением головного мозга

На правах рукописи

ВИНИДЧЕНКО Михаил Александрович

ВОЗМОЖНОСТИ ПОЛИКЛИНИЧЕСКОГО ЗВЕНА НЕЙРООНКОЛОГИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МНОЖЕСТВЕННЫМ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□3467514

Ростов-на-Дону 2009 г.

003467514

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ

«РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук,

С.В. Григоров

Официальные оппоненты: -доктор медицинских наук,

профессор В.А. Бялнзип

- доктор медицинских наук,

профессор Л.Ю. Владимирова

Ведущая организация: -Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится « » ¡/¿ОиЯ, 2009 г. в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан: «

» 0/пр&<лЯ2009г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

А|сгуалыгость темы. Метастатическое поражение головного мозга является важной проблемой современной нейроонкологии, актуальность которой возрастает вместе с повышением частоты злокачественных опухолей и постепенным улучшением диагностики этого грозного осложнения системного он-копроцесса с внедрением нейроонкологической службы (Сидоренко Ю.С., 2005; Айрапетов К.Г., 2006; Григоров C.B., 2007).

Нейроонкологические больные с множественным метастатическим поражением головного мозга - группа пациентов с генерализованным, часто неконтролируемым течением опухолевого процесса, нередко с развитием осложнений как со стороны первичной опухоли, так и церебральных метастазов. Множественные (от 2-х и более) метастазы в головной мозг встречаются чаще солитарных, составляя 55-65% от общего числа случаев метастатического поражения головного мозга (Войнаревич А.О., 2002; Карахан В.Б. и соавт., 2005), и считаются резко неблагоприятным прогностическим фактором, рассматриваются как возможная причина неудачи лечения (Войнаревич А.О. 2002; Михина З.П.и соавт., 2003). В 73,7% случаев множественное метастатическое поражение головного мозга присутствует нерезектабельный местно-распространеннный процесс, высока частота и первично-генерализованного рака - 66,7% (Сидоренко Ю.С., 2005; Айрапетов К.Г., 2006). Продолжительность жизни таких больных, получающих консервативную терапию в среднем, не превышает 5-6 месяцев. (Клющина О.Н. и соавт. 1997), а без лечения составляет всего 4 недели (Wen P.Y.et al., 2000).

Первая в России интегральная нейроонкологическая служба на базе Ростовского научно-исследовательского онкологического института (РНИОИ) была реализована академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в 2002 году. Одним из важных звеньев нейроонкологической службы является кабинет нейроонкологии поликлиники РНИОИ, где происходит отбор больных с подозрением на метастатическое поражение головного мозга и направление на нейровизуализа-цию, а затем на лечение в отделение нейрохирургии. Поликлиническим звеном

выявляется 60% случаев метастатического поражения головного мозга, также значительная часть больных (15%) диагностируется в стационаре при консультациях.

Исследования, проведенные в РНИОИ, показали, что у больных с множественными церебральными метастазами системная многокомпонентная ауто-биотерапия позволяет достигнуть стабилизации и ремиссии при церебральной метастатической болезни, значительно превосходя стандартные режимы системной полихимиотерапии (Айрапетов К.Г., 2006). Более того, эффективность аутобиотерапии обеспечивает условия для расширения лечебных мероприятий у больных с множественным метастатическим поражением головного мозга, в том числе и за счет лучевого лечения.

Существует концепция, согласно которой дистанционная гамматерапия по методике тотального облучения головного мозга потенциирует действие хи-миотерапевтических методик, модифицируя гематоэнцефалический барьер (Михина З.П., 2002).

Минимизация затрат при сохранении объема лечебно-диагностических мероприятий возможна путем создания и расширения дневных стационаров ней-роонкологической службы. На поликлиническое звено может быть возложена не только диагностика и наблюдение больных с метастатическим поражением головного мозга после комплексного лечения, но и амбулаторное консервативное лечение компенсированных и субкомпенсированных больных с множественными нерезектабельными церебральными метастазами. Актуальность исследования продиктована возможностью проведения комплексного паллиативного лечения без отрыва больных от привычной обстановки и без использования коечного фонда института с сохранением эффективности метода. В связи с этим определены цели и задачи исследования.

Цель исследования. Улучшить результаты лечения и качество жизни неоперабельных больных с множественным метастатическим поражением головного мозга.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Определить возможности и эффективность амбулаторной аутобиотерапии в лечении онкобольных с множественным метастатическим поражением головного мозга.

2. Определить возможности и эффективность последовательного применения амбулаторной дистанционной гамматерапии и системной многокомпонентной аутобиотерапии при лечении онкобольных с множественным метастатическим поражением головного мозга,

3. Разработать критерии отбора больных для амбулаторного комплексного лечения при множественном метастатическом поражении головного мозга.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

1. Разработана и внедрена новая модель последовательного патогенетического лечения множественного метастатического поражения головного мозга в амбулаторных условиях.

2. Исследовано применение методов лучевого и аутобиотерапевтического лечения у онкобольных с множественным неоперабельным метастатическим поражением головного мозга в условиях амбулаторного кабинета единой ней-роонкологической службы.

Практическая значимость работы

Разработанный нами метод паллиативного амбулаторного лечения неоперабельных церебральных метастазов позволит проводить эффективную терапию у специально отобранного контингента онкобольных без использования коечного фонда стационарных отделений, расширит возможности пациентов с метастатическим поражением головного мозга к получению адекватного лечения в РНИОИ, улучшит качество и продолжительность жизни данной категории больных.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод амбулаторного лечения неоперабельного метастатического поражения

головного мозга внедрен в работу поликлинического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Комплексная паллиативная амбулаторная терапия больных с генерализованными злокачественными новообразованиями, осложненными множественным неоперабельным метастатическим поражением головного мозга, улучшает непосредственные результаты лечения в сравнении с традиционной химиотерапией.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 5 марта 2009 г. на заседании ученого совета при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 9 научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель литературы содержит 102 отечественных и 92 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 57 таблицами и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

Для оценки возможности амбулаторной химиотерапии как метода лечения нейроонкологических больных с метастатическим поражением головного мозга, необходимо изучить его эффективность, переносимость, частоту осложнений, сравнить возможные тактики амбулаторной помощи нейроонкологиче-ским больным: амбулаторную системную многокомпонентную аутобиотера-пию и химиотерапию пероральными цитостатиками по классическим схемам.

Исследование включало диагностику больных в амбулаторных условиях, амбулаторное лечение, наблюдение и регулярный контроль пролеченных больных.

С целью изучения клинических особенностей исследуемых случаев, характера заболевания и полноты информации о больном использовалась «Карта первичной регистрации пациента с метастатическим поражением центральной нервной системы», предложенная академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко.

В исследование были включены больные, соответствующие основным критериям:

1. Наличие множественного метастатического поражения головного мозга в стадии компенсации или субкомпенсации при генерализованном опухолевом процессе.

2. Отсутствие возможности хирургического лечения (неоперабельность, нерезектабельность, отказ от хирургического лечения).

3. Возможность обеспечения регулярной явки в РНИОИ больных для получения плановых лечебных и диагностических мероприятий, а также экстренной явки в случае возникновения любых осложнений.

Были сформированы следующие группы больных:

1. Основная группа - 21 пациент с генерализованными злокачественными новообразованиями с множественным метастатическим поражением головного мозга, получающие комплексную амбулаторную терапию (дистанционная гамматерапия на метастатические очаги в головном мозге по методике тотального облучения головного мозга и химиотерапия на аутосредах включающая аутоплазмохимиотерапию).

2. Контрольная группа - 21 пациент с генерализованными злокачественными новообразованиями с множественным метастатическим поражением головного мозга, получающие химиотерапевтическое лечение химиотерапевтиче-скими средствами перорально (темодалом или ломустином) на дому при амбулаторном контроле.

Больные распределялись по группам в зависимости от возможности регулярной ежедневной явки в РНИОИ для получения дистанционной гамматера-пии с последующей химиотерапией (основная группа) или возможности явки только для обследования и контроля один раз в 1-2 месяца (контрольная группа).

Сравнительная характеристика групп представлена в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика групп больных с множественным

метастатическим поражением головного мозга

Группы Основная Контрольная

Абс. число % Абс. число %

Количество 21 100% 21 100%

Средний возраст 51,9 ±1,85 54,6±1,53

Рак молочной железы 5 23,8% 2 9,5%

Рак легкого 3 14,2% 10 47,6%

Рак почки 2 9,5% 0 0%

Меланома 4 19% 2 9,5%

Без выявленного первичного очага 7 33,3% 7 33,3%

Число очагов в головном мозге 4,09 ±0,37 4,38±0,21

Экстракраниальные очаги 5 23,8% 6 28,5%

Неконтролируемый первичный процесс 4 19% 4 19%

Тендерное отношение Мужчины: Женщины 11:10 52,3% мужчин 47,7% женщин 9:12 42,9% мужчин 57,1 % женщин

Распределение по прогностическим классам: 1-й 4 19% 4 19%

2-й 17 81% 17 81%

3-й 0 0% 0 0%

Локализация очагов Супратенториальное расположение 17 81% 16 76,2%

супра - и субтенто-риальное расположение 4 17% 5 23,8%

Как следует, из таблицы 1, группы различны по локализации источников метастазирования в головной мозг. По основным критериям для настоящего исследования (возраст, пол, распространенность процесса, общее состояние, прогноз) группы сопоставимы. Симптоматология метастатического поражения головного мозга у больных основной группы и контрольной группы указана в таблице 2.

Таблица 2

Симптоматология метастатического поражения головного мозга в исследуемых группах

Показатели Основная группа М±ш Контрольная группа М±ш

Общемозговая симптоматика (О-Зст.) 1,47±0,1 1,47±0,1

Головная боль по ВАШ 3,71±0,21 3,71±0,21

Неврологический дефицит (0-3 ст.) 0,86±0,48 0,95±0,48

Индекс Карновского 72,8±0,52 72,3±0,52

Симптомы Абс. ч. % Абс.ч. %

Вестибуло -атактический синдром (количество больных и %) 18 85,7% 17 81%

Диплопия (количество больных и %) 6 28,5% 4 19%

Эпилептический синдром (количество больных и %) 5 23,8% 4 19%

Утомляемость, общая слабость (количество больных и %) 21 100% 21 100%

Тошнота, рвота центральная (количество больных и %) 5 23,8% 5 23,8%

Корковые / психические нарушения (количество больных и %) 2 9,5% 2 9,5%

Из таблицы 2 видна аналогичность тяжести неврологических нарушений со стороны метастатического поражения головного мозга в исследуемых группах. Схема обследования больных обеих групп включала: осмотр, компьютерную томографию головного мозга, обзорную рентгенографию грудной клетки, ультрасонографию органов малого таза и брюшной полости, электрокардио-

графию. При наличии эпилептического синдрома выполнялась электроэнцефалография. Исследование повторяли после второго и четвертого курсов химиотерапии, а также после завершения лечения и для основной группы после завершения лучевой терапии. Дополнительно 3 раза в месяц больные проходили общий анализ крови.

Методы лечения, применяемые у больных с множественными г/еребраль-ными метастазами Метод введения химиопрепаратов на аутоклеточной взвеси (аутоэрит-

ротромболейкохшшотерапия) У больного из периферической вены производился забор 200 мл крови в стерильный флакон с 50 мл глюгицира, центрифугировали в течении 30 минут при скорости 1500 оборотов в минуту и эвакуировали плазму. В аутоэритротромболейкомассу вводили цитостатик и затем инкубировали в термостате течение 30-40 минут при температуре 37°С, производилась внутривенная капельная реинфузия.

Метод аутогемохимиотерапии. Непосредственно перед лечением в процедурном кабинете у больного из периферической вены производили забор 200 мл крови в два стерильных флакона со стабилизатором («Глюгицир»), по 100 мл в каждый. В первый флакон с аутокровью вводились 5-фторурацил и цик-лофосфан, во второй - доксорубицин и метотрексат, предварительно растворенные в физиологическом растворе. После инкубации флаконов в термостате в течение 30-40 минут при температуре 37°С производилась внутривенная капельная реинфузия аутокрови с цитостатиками.

Метод аутоплазмохимиотерапии. Аутоплазму получали методом центрифугирования. Полученную аутокровь 250 мл с гемоконсервантом центрифугировали при скорости 1500 оборотов в минуту в течение 30 минут, после чего собранную аутоплазму инкубировали с цитостатиком в течение 30—40 минут при температуре 37° С, после чего внутривенно капельно вводили пациенту. Больные в обеих группах получали 2-4 курса химиотерапии.

Комбинации химиопрепаратов, используемые для лечения генерализованных форм рака, осложненных метастазированием в головной мозг представлены в таблице 3.

Комбинации химиопрепаратов, используемые в исследовании

Препарат Рак легкого Рак молочной железы Мслапома Кожи Рак почки

Кармустин 100 мг- 1 день 100 мг - 1 день 100 мг - 1 день 100 мг - 1 день

Карбоплатин 150 мг- 2 и 9 дни - 150 мг-2 день 150 мг-2 день

Этопозид 200 мг - 1,3 и 5 дни — — —

Циклофосфан - 600 мг-1,8 ДНИ — -

Метотрексат - 40 мг- 1,8 дни 25 мг- 1 и 8 дни -

5-фторурацил — 750 мг-1,8 дни — -

Доксорубицин - 50 мг-1,8 дни - -

Винкристин - — 2 мг - 1 и 8 дни -

Блеомицин - - 15 мг - 4 день -

Вннбластин - - — 15 мг- 1, 8 дни

Базовая терапия + + + +

Схемы и дозовые режимы аналогичны таковым при химиотерапевтическом

лечении первичных злокачественных опухолей соответствующей локализации. Химиотерапия в контрольной группе проводилась по следующей схеме:

- темодал 250 мг 1раз в день 5 дней, интервал 28 дней, или ломустин 120-160 мг 1 раз в день однократно, интервал 6 недель

Противоотечная (базовая) терапия назначалась всем больным в объеме:

- дексаметазон 8 мг в/м 2 раза в день длительно

- лазикс 40мг в/м 1раз в день длительно

- панангин 1т 2 раза в день длительно

- финлепсин или другое противоэпилептическое средство адекватно тяжести судорожного синдрома, (финлепсин 400 ретард - 1-2 раза в день или депакин хроно до 1000 мг/сутки, ламолеп 25 мг 2-4 раза в сутки).

Оценка эффективности для каждого метода химиотерапии осуществлялась согласно критериям Европейской организации по исследованию и лече-

нию рака (EORTC, 1994) с учетом числа случаев объективного эффекта (ОЭ), полной ремиссии (ПР), частичной ремиссии (4P) опухоли, стабилизации процесса и прогрессирования. Объективный лечебный эффект (ОЭ) - количество случаев полной и частичной ремиссии опухоли. Полная ремиссия - полное исчезновение всех проявлений болезни на срок не менее 4 недель. Частичная ремиссия - большее или равное 50% уменьшение суммы площадей измеримых очагов на срок не менее 4 недель, при этом отсутствуют данные о прогрессиро-вании хотя бы одного очага или появлении новых. Стабилизация процесса -уменьшение менее чем на 50% суммарной площади всех измеряемых очагов поражения или увеличение менее чем на 25% хотя бы одного или нескольких опухолевых очагов. Прогрессирование процесса - увеличение размеров опухолей на 25% площади одного или нескольких опухолевых очагов. Болевой синдром оценивался по визуально-аналоговой и вербальной шкалам и выражался в баллах от 0 до 10. Оценка токсичности проводилась нами согласно рекомендациям СТС - NCIC (Clinical Trial National Cancer Institute Canada).Общее состояние больных перед началом каждого курса химиотерапии оценивалось по шкале ECOG (Переводчикова Н.И., 2000). Оценку качества жизни пациентов проводили на основании шкал Карновского и Всемирной Организации Здравоохранения. Неврологический дефицит оценивался по 4-бальной шкале от 0 -нет нарушений до 3 - грубые нарушения. Общемозговой синдром также оценивался по 4бальной шкале от 0 - нет нарушений до 3 - грубые нарушения. Динамика индекса Карновского рассчитывалась по сравнению с результатами предыдущего этапа лечения. Также исходно оценивался индивидуальный прогноз для каждого больного, согласно прогностическим классам. Рекурсивный класс I включал пациентов до 65 лет, в общем состоянии по шкале Карновского >70%, излеченной или контролируемой основной опухолью и отсутствием внечереп-ных метастазов. Эта группа составляла меньше 20% от общей численности пациентов с метастазами в мозг. Класс III включал пациентов в общем состоянии по шкале Карновского <70% независимо от других прогностических факторов, а в класс II вошли все оставшиеся больные. Пациенты I класса имели медиану

продолжительности жизни 7.1 мес., III класса - 2.3 мес., II класса - 4.2 мес (Vogelbaum and Suh J Clin, 2006).

Статистическая обработка данных. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel, Statistica 6.0 согласно общепринятым методикам с помощью параметрических (t-критерий Стъюдента) и непараметрических методов. Z-критерий применялся для статистической обработки качественных (нечисловых) данных, в частности, сравнения частоты проявления диплопии, судорожного синдрома, токсических эффектов в двух группах. Производилась оценка общей выживаемости (Survival Analysis) и расчет медианы выживаемости по методике Kaplan - Meier с оценкой Log Rank test. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты исследования

Лучевую терапию все больные из основной группы (п=21) перенесли удовлетворительно, коррекция базовой противоотечной терапии не требовалась, у 9 (42%) больных купирование головной боли осуществлялось инъекциями кето-напа. Суммарные очаговые дозы больных основной группы представлены на рисунке!.

24 Гр 37 Гр

33% \ . jr

Рис. 1. Дозовые режимы больных при дистанционной гамматерапии по схеме тотального облучения головного мозга, распределение больных.

Оценка непосредственного результата лучевого лечения производилась нами спустя 2 недели после завершения дистанционной гамматерапии по результатам нейроонкологического осмотра, компьютерной томографии. У

большинства, 19 (90%) пациентов, к моменту окончания дистанционной гамма-терапии отмечалось снижение выраженности цефалгического, уменьшение общемозгового синдрома. У больных основной группы наблюдалось улучшение общего состояния, снижение утомляемости и регресс астенизации.

Большая часть больных 12 (57%) получала лучевую терапию до суммарной очаговой дозы 40 Гр. Влияние проводимого лучевого лечения на частоту и степень выраженности симптомов мультифокального метастатического поражения головного мозга в основной группе, после дистанционной гамматерапии представлено в таблице 4.

Таблица 4

Результаты дистанционной гамматерапии больных с множественным

метастатическим поражением головного мозга основной группы

Основная Основная

Показатели группа до лечения М±т группа после лечения М±т

Общемозговая симптоматика (0-Зст.) 1,47±0,1 1,14±0,1

Головная боль (0-10) 3,71±0,21* 2,19±0,21*

Неврологический дефицит (0-3 ст.) 0,86±0,1 0,76±0,1

Индекс Карновского 72,8±0,52* 76,1±0,52*

Симптомы Абс.ч % Абс.ч %

Вестибуло -атактический синдром (количество больных и %) 18 85,7% 16 76,2%

Диплопия (количество больных и %) 6 28,5% 5 23,8%

Эпилептический синдром (количество больных и %) 5* 23,8% 0* 19%

Утомляемость, общая слабость (количество больных и %) 21* 100% 16* 100%

Тошнота, рвота центральная (количество больных и %) 5 23,8% 4 23,8%

Корковые / психические нарушения (количество больных и %) 2 9,5% 2 9,5%

Примечание: * - статистически достоверные различия частоты симптомов после лечения от исходных данных. р<0,05 .Для статистической обработки качественных данных применялся 2-критерий.

Таким образом, мы видим значительное улучшение со стороны как головной боли, так и очаговой симптоматики, в том числе и уменьшение судорожного синдрома, в основной группе после лучевого этапа лечения. Качество жизни, измеряемое индексом Карновского, улучшилось незначительно. Heno-

средственные результаты лечения больных метастатическим поражением головного мозга после дистанционной гамматерапии по результатам компьютерной томографии представлены в таблице 5.

Таблица 5

Непосредственные результаты лечения больных основной группы с метастатическим поражением головного мозга после дистанционной гамматерапии по результатам компьютерной томографии

Результат Абс. число больных %

Полная регрессия (ПР) 2 9,5%

Частичная регрессия (ЧР) 3 14,2%

Объективный эффект (ПР+ЧР) 5 23,8%

Стабилизация 16 76.2%

Прогрессировать 0 0%

Из таблицы 5 видно, что дистанционная гамматерапия привела к улучшению объективной картины у 5 (23,8%) больных, отсутствие прогрессирова-ния отмечено у 16 (76,2%) больных.

Нежелательные явления наблюдались как местно - алопеция у всех больных, так и со стороны гемопоэза. У 4 (19%) больных отмечено развитие анемии 1 степени, регрессировавшей после 2х недель терапии препаратами железа (фенюльс, феррум-лек).

Влияние проводимого лечения на выраженность и частоту симптомов мультифокального метастатического поражения головного мозга в основной группе, после 2-х курсов химиотерапии представлен в таблице б.

Поскольку в контрольной группе за первый месяц лечения был проведен только один курс химиотерапии (в основной группе за это время выполнены дистанционная гамматерапия, обследование перед началом системная многокомпонентная аутобиотерапия), адекватная оценка проводилась после завершения двух курсов цитостатиков в обеих группах.

Непосредственными результатами лечения в нашем исследовании оценивались после 2-го и 4-го курсов химиотерапии.

Влияние проводимого лечения на характер и частоту симптомов мультифокального метастатического поражения головного мозга, после 2-х курсов химиотерапии

Показатели Основная группа М±ш Контрольная группа М±ш

Общемозговая симптоматика (0-Зсг.) 1,04±0,1* 1,48±0,1 *

Головная боль (0-10) 2,38±0,1* 3,04±0,1*

Неврологический дефицит (0-3 ст.) 1,14±0,1 1,38±0,1

Индекс Карновского 75,7±0,52 72,8±0,52

Динаика индекса Карновского (в сравнении с предыдущим осмотром) +2,9 ±0,52* +0,5±0,52*

Симптомы Абс.ч % Абс.ч %

Вестибуло -атактический синдром (количество больных и %) 16 76,2% 16 76,2%

Диплопия (количество больных и %) 5 23,8% 5 23,8%

Эпилептический синдром (количество больных и %) 1 4,8% 1 4,8%

Утомляемость, общая слабость (количество больных и %) 14 66,6% 16 76,2%

Тошнота, рвота центральная (количество больных и %) 4 19% 5 23,8%

Корковые / психические нарушения (количество больных и %) 2 9,5% 2 9,5%

Примечание: * - статистически достоверные различия частоты симптомов после лечения от исходных данных. р<0,05 Для статистической обработки качественных данных применялся г-критерий.

В основной группе головная боль и неврологический дефицит у части больных незначительно усилились по сравнению с результатами лучевого этапа лечения, что объясняется продолжающимся воздействием метастатических очагов и их перифокальных зон на окружающую ткань мозга. Тем не менее степень выраженности общемозгового синдрома в основной группе в целом несколько снизилась за счет отсутствия выраженного эметогенного эффекта у системной многокомпонентной аутобиотерапии, уменьшения астенического синдрома. Непосредственные результаты лечения больных метастатическое поражение головного мозга после 2-х курсов химиотерапии по результатам контрольной компьютерной томографии представлены в таблице 7.

Непосредственные результаты лечения больных метастатическое поражение головного мозга после 2-х курсов химиотерапии по результатам компьютерной томографии

Результат Основная группа Контрольная группа

Абс. чис. % Абс. чис. %

Полная регрессия (ПР) 2 9,5% 1 4,7%

Частичная регрессия (ЧР) 3* 14,2% 0* 0%

Объективный эффект (ПР+ЧР) 5* 23,8% 1* 4,7%

Стабилизация 16 76.2% 13 61,9%

Прогрессирование 0 0% 6* 28,6%

Примечание: * - статистически достоверные различия частоты результатов при р<0,05.

Из данных таблицы 7 следует, что в основной группе после лучевой терапии и 2х курсов аутобиотерапии прогрессирования церебральных метастазов не выявлено на контрольной рентгеновской компьютерной томографии, тогда как у 6 (28,6%) больных контрольной группы отмечено прогрессирование. Полное исчезновение метастатических очагов на плановых томограммах отмечено у 3 больных - 2-х (9,5%) из основной и 1 (4,7%) из контрольной группы. Непосредственные результаты 2х курсов аутобиотерапии в комплексном паллиативном лечении множественных церебральных метастазов значительно превосходят таковые при монохимиотерапии после 2-х курсов.

У всех больных, кроме церебрального статуса оценивался и общесоматический, в связи с наличием генерализованного онкологического и паране-опластического процессов у немолодых пациентов с сопутствующей патологией. Показатели прогрессирования экстракраниального онкопроцесса при генерализованных злокачественных опухолях с мультифокальным вторичным поражением мозга после 2-х курсов химиотерапии представлены в таблице 8. Экстракраниальное прогрессирование произошло в обеих группах, преимущественно за счет метастазирования в легкие и лимфоузлы, что являлось предсказуемым. В контрольной группе экстракраниальный процесс прогрессиро-

вал у 9(42,9%) больных, что достоверно больше, чем в основной группе 6(28,6) за счет очагового поражения лимфоузлов и печени.

Таблица 8

Показатели прогрессирования экстракраниального онкопроцесса после 2-х курсов химиотерапии у больных с множественными церебральными

метастазами

Показатель прогрессии Основная группа Контрольная группа

Абс. чис. % Абс. чис. %

Метастазирование в печень (de novo и увеличение имеющихся) 1 4,7 1 4,7

Метастазирование в легкие (de novo и увеличение имеющихся) 2* 9,5 4* 19

Метастазирование в лимфоузлы (de novo и увеличение имеющихся) 2 9,5 3 14,3

Паранеопластическая гиперакцелерация СОЭ (более 40 мм/ч) 1 4,7 1 4,7

Примечание: * - статистически достоверные различия частоты результатов при р<0,05.

Данные таблицы 8 свидетельствуют о лучшем контроле всех компонентов течения заболевания в основной группе.

В исследовании оценивалась динамика также после 4-х курсов химиотерапии. Необходимо отметить, что в период после 2-х курсов химиотерапии из исследования выбыли 8 (19%) пациентов, из основной -2 (9,5%), из контрольной группы -6 (28%). У всех выбывших из исследования больных произошло прогрессирование онкологического процесса, не позволившее им продолжать специальное лечение. В основной группе увеличение числа и размеров очагов в головном мозге к моменту окончания 2-х курсов химиотерапии не произошло даже у выбывших больных. В этих 2-х случаях экстракраниальное прогрессирование наблюдалось с массивным поражением печени и развитием гепато-целлюлярной недостаточности - у одного больного, и с обширным метастази-рованием в парааортальные, забрюшинные лимфоузлы у другого с развитием интенсивных нейропатических болей и кахексии. В катамнезе в течение месяца после перевода на наркотические аналгетики - прогрессирование в мозге, инфекционных осложнений (аспирационная, гипостатическая пневмония). В

контрольной группе у выбывших больных отмечалось интракраниальное про-грессирование, и параллельно - экстракраниалыюе с преимущественным поражением легких и плевры, с развитием дыхательной недостаточности.

Таблица 9

Влияние проводимого лечения на степень выраженности и частоту симптомов мультифокалыюго метастатического поражения головного

Показатели Основная Группа М±ш Контрольная группа М±ш

Общемозговая симптоматика (0-Зст.) 1,16±0,15* 1,8±0,2*

Головная боль (0-10) 2,52±0,2* 3,93±0,2*

Неврологический дефицит (0-3 ст.) 1,28±0,2* 1,87±0,2*

Индекс Карновского Динамика индекса Карновского 71,6±1,42 68,7± 1,26

(в сравнении с предыдущим осмотром) -4,1 ±0,52 -4,1±0,52

Симптомы Абс.ч. % Абс.ч. %

Вестибуло -атактический синдром (количество больных и %) 16 0,84% 14 93,3%

Диплопия (количество больных и %) 6 31,5% 6 40%

Эпилептический синдром (количество больных и %) 1 5,2% 3 20%

Утомляемость, общая слабость (количество больных и %) 16 84,2% 15 100%

Тошнота, рвота центральная (количество больных и %) 5* 26,3% 8* 53,3%

Корковые / психические нарушения (количество больных и %) 2 10,5% 2 13,3%

Примечание: * - статистически достоверные различия частоты симптомов после лечения от исходных данных. р<0,05 Для статистической обработки качественных данных применялся ¿-критерий.

Данная черта течения процесса согласуется с патогенетической моделью церебральной метастатической болезни (Сидоренко Ю.С., 2005). Влияние проводимого лечения на выраженность и частоту симптомов мультифокального метастатического поражения головного мозга в основной группе, после 4-х

курсов химиотерапии представлено в таблице 9. В основной группе наблюдаются 19 больных, в контрольной -15 пациентов.

Таким образом, из таблицы мы видим значительные различия между группами в выраженности общемозговой и локальной симптоматики после 4х курсов химиотерапии. В обеих группах спустя 5-6 месяцев от момента выявления метастатическое поражение головного мозга отмечается ухудшение неврологического статуса, однако в основной группе ухудшение достоверно менее выражено, а качество жизни (определяемое индексом Карновского и степенью выраженности головной боли, эпилептического синдрома) несколько лучше. Наименьшая выраженность неврологического дефицита отмечалась в основной группе после дистанционной гамматерапии и тенденция к меньшей выраженности дефицитарности сохранялась на всех этапах лечения. В целом динамика общемозгового синдрома положительная, в основной группе от начала лечения до завершения 4-го курса химиотерапии он был меньше, чем в контрольной группе на каждом этапе. Демонстративна динамика головной боли с момента начала лечения показатель уменьшался в обеих группах, но снижение их интенсивности было более выраженным в основной группе и к 4-му курсу был ниже исходного, а в контрольной группе несколько выше. Непосредственные результаты лечения больных метастатическое поражение головного мозга после 4-х курсов химиотерапии по результатам рентгеновской компьютерной томографии представлены в таблице 10.

После завершения 4-х курсов химиотерапии наблюдается отчетливая положительная динамика в основной группе. После 4 курсов аутобиотерапии в основной группе отмечается 1 случай интракраниального прогрессирования (5,5%), в контрольной группе - 4 случая (26,7%). Объективный эффект в основной группе, достигнутый у 4 (22,2%) больных, также превосходит таковой в контрольной группе, где он по данным КТ отмечен у 1 (6,7%) больного.

Непосредственные результаты лечения больных метастатическое поражение головного мозга после 4-х курсов химиотерапи по результатам КТ

Результат Основная группа Контрольная группа

Абс. чис. % Абс. чис. %

Полная регрессия (ПР) 1 5,5% 1 6,7%

Частичная регрессия (ЧР) 3* 16,7% 0* 0%

Объективный эффект (ПР+ЧР) 4* 22,2% 1* 6,7%

Стабилизация 13 72,2% 10 66,7%

Прогрессирование 1* 5,5% 4* 26,7%

Примечание: * - статистически достоверные различия частоты результатов р<0,05

Из таблицы 10 следует, что комплексное амбулаторное применение дистанционной гамматерапии и системной многокомпонентной аутобиотерапии обладает более выраженным стабилизирующим действием на метастатическое поражение головного мозга, достоверно замедляя прогрессирование метастатического процесса, что доказывается значительным сокращением числа больных с интракраниальным прогрессированием после 4х курсов химиотерапии по сравнению с контрольной группой, получающей пероральную химиотерапию. Оценивалась динамика экстракраниального процесса, результаты представлены в таблице 11.

Таблица 11

Показатели прогрессировать! экстракраниального онкопроцесса после 4х курсов химиотерапии у больных с множественными церебральными __метастазами

Показатель прогрессии Основная группа Контрольная группа

Абс.чис. % Абс.чис. %

Метастазирование в печень (de novo и увеличение имеющихся) 1* 5,5% 3* 20,0%

Метастазирование в легкие (de novo и увеличение имеющихся) 2 11,1% 1 6,7%

Метастазирование в лимфоузлы (de novo и увеличение имеющихся) 1 5,5% 2 13,3%

Паранеопластическая гиперакцелерация СОЭ (более 40 мм/ч) 2 11,1% 2 13,3%

Примечание: * — статистически достоверные различия частоты результатов р<0,05

Метастазирование в печень, продемонстрировавшее отрицательную динамику у 3 (20%) больных контрольной группы достоверно превосходит про-грессирование вторичных очагов в печени у 1 больного (5,5%) основной группы. Из показателей экстракраниального прогрессирования после 4 курсов химиотерапии, следует, что пероральные химиотерапевтические схемы значительно меньше препятствуют экстракраниальному прогрессированию, чем системная многокомпонентная аутобиотерапия.

Основной причиной прекращения паллиативной химиотерапии стала дыхательная недостаточность на фоне прогрессирования онкопроцесса в легких и плевре, в обеих группах - 9 (21,4%) случаев. Так же в 6 (14,2%) случаях про-грессирование с массивным метастазированием в печень (развитие гепатоцел-люлярной недостаточности). Наибольшее количество случаев прогрессирования после 2 -го курса химиотерапии представлено генерализованным раком легкого (4 больных), среди больных, проживших менее б месяцев, также доминирует рак легкого (б случаев).

Наиболее позитивные результаты достигнуты при лечении больных раком молочной железы (3 больных) и БВПО (2 больных). Полный и частичный регресс наблюдался в основной группе у 5 (23,8%) больных, трое из которых -имели генерализованный онкопроцесс БВПО, двое - генерализованный рак молочной железы, в контрольной группе единственный случай полного регресса метастатическое поражение головного мозга отмечен при генерализованном раке легкого. При меланоме и раке почки даже частичного регресса не достигалось, но стабилизация при меланоме с метастатическое поражение головного мозга достигалась преимущественно в основной группе (4) при 1 случае длительной стабилизации в контрольной группе.

Среди гематологических нарушений имели место лейко- и нейтропении 1 и II степени. Глубоких панцитопений (IV степени) не было отмечено ни в одном случае. Создается впечатление, что и в основной и в контрольной группе гематологическая токсичность значительно ниже предполагаемой. Известно,

что к 4 курсу химиотерапии при диссеминированном раке легкого цитостати-ками на аутосредах значительное количество больных страдает от нейтропений I и II степени, до 77,7 и 66% случаев соответственно, анемия такой же степени выраженности - в 17,5%. (Ващенко А.А., 2008). Токсические явления амбулаторной химиотерапии представлены в таблице 12.

Таблица 12

Побочные токсические явления амбулаторной химиотерапии у больных генерализованными злокачественными опухолями с мультифокальными церебральными метастазами

Исследуемые группы После курса химиотерапии Токсические эффекты

Лейкопения Анемия Гастроинтестинальный синдром

№ Степень, количество больных Степень, количество больных Количество больных

Дстанционная гаммате-рапия системная многокомпонентная аутобио-терапия 1 Нет Нет Нет

2 Нет Нет Нет

3 1 степень -2 больных 1 степень - 2 больных 2 больных

4 1 степень -2 больных 1 степень - 2 больных 5 больных

Химиотерапия(ломустин/ темодал) 1 Нет Нет Нет

2 1 степень -1 больной 2 степень -1 больной Нет 1 больной

3 1 степень -1 больной 2 степень -1 больной 1 степень - 2 больных 1 больной

4 2 степень -2 больных 1 степень - 2 больных 4 больных

Вероятно, разница обусловлена не только невысокой токсичностью выбранных схем и дозовых режимов, но и преимущественно действием базовой противоотечной терапией, содержавшей 16 мг дексаметазона в сутки. Более того, у 5 больных на фоне лечения отмечались стойкие лейкоцитозы до

10х10*9/л, обусловленные глюкокортикоидным действием. У 4-х больных (по 2 в обеих группах) после 3-х курсов химиотерапи отмечалась анемия 1 степени, не поддававшаяся терапии препаратами железа. Тромбоцитопений не отмечалось. При проведении аутогемохимиотерапии не отмечено значимых кардио-токсических эффектов («доксорубициновое сердце» или токсическая кардио-миопатия), характерных для цитостатиков группы противоопухолевых антибиотиков. В единичных случаях, при электрокардиографическом исследовании у 2 больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца было выявлено негрубое нарушение процессов реполяризации и в одном случае нарушение ритма по типу суправентрикулярной экстрасистолии (самостоятельно регрессировавших через 7-10 дней). Клинических проявлений (кардиологических жалоб) при этом не отмечалось. Среди медикаментозных осложнений доминировал гастроинтестинальный синдром, отмеченный у 9 больных, чаще в основной группе (5 случаев), что может быть следствием суммации токсических эффектов цитостатиков с ульцерогенным действием глюкокортикоидов. У всех больных с диспептическими жалобами (7 из 9), они регрессировали после назначения омепразола в дозе 20 мг 2 раза в день. Необходимости в снижении доз цитостатиков из-за токсичности не возникало. Отсутствие выраженных токсических осложнений доказывает безопасность и реальность применения данной методики лечения в амбулаторных условиях.

Дальнейшее наблюдение показывает различные медианы выживаемости и максимальную продолжительность жизни в сравниваемых группах показанных на рисунке 2.

Статистически достоверна большая средняя продолжительность жизни в основной группе (составила 7,9±0,53 месяцев, а в контрольной группе 5,2±0,63 месяцев), не учитывая больных, наблюдающихся по настоящее время (по 1 в каждой группе).

1.0 0,9 « 0,8

!и

2 о.б

I

0,4 0,3 0,2 0.1 0.0 -0,1

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Время от начала лечения, мес.

Рис. 2. Общая выживаемость больных основной группы и контрольной (группы сравнения) после паллиативного амбулаторного лечения

Проведенный анализ выживаемости позволяет достоверно доказать, что с помощью комплексного паллиативного лечения улучшается продолжительность жизни неоперабельных больных с множественным метастатическим поражением головного мозга (медиана выживаемости составила 7 месяцев), по сравнению с традиционной химиотерапией пероральными средствами (медиана выживаемости 5 месяцев), различие достоверно (р=0,0147).

В основной группе отмечается достоверно более благоприятная динамика как со стороны объективной картины заболевания, так и субъективной оценки пациентами выраженности основных симптомов болезни, в том числе наиболее тяжких - судорожного и цефалгического. У части больных паллиативное лечение привело к нормализации жизнедеятельности, положительной динамике степени активности пациентов на протяжении 2-4 месяцев (3 в основной группе, 2 в контрольной группе). Динамика индекса Карновского была более позитивной на протяжении всего лечения в основной группе.

Таким образом, проведенные в нашей работе исследования свидетельствуют о том, что комплексное паллиативное амбулаторное лечение (дистанци-

о complete censored

онная гамматерапия в режиме тотального облучения головного мозга и системная многокомпонентная аутобиотерапия) является высокоэффективным методом в лечении множественного метастатического поражения головного мозга. Данный метод имеет ряд преимуществ перед традиционной химиотерапией: обеспечивает уменьшение неврологического дефицита, болевого синдрома, улучшает качество жизни, более эффективен при сравнении непосредственных результатов лечения метастатическое поражение головного мозга и обеспечивает большую продолжительность жизни.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное амбулаторное лечение, включающее тотальное облучение головного мозга и 4 курса системной многокомпонентной аутобиотерапии, улучшает продолжительность жизни неоперабельных больных с множественным метастатическим поражением головного мозга (медиана выживаемости составила 7 месяцев), по сравнению с традиционной химиотерапией пероральны-ми средствами (медиана выживаемости 5 месяцев) (р=0,0147).

2. Проведенное в амбулаторных условиях двухэтапное комплексное паллиативное лечение при мультифокальном метастатическом поражении головного мозга обладает большей эффективностью, вызывая объективный эффект у 19% пациентов, стабилизацию 61,9% больных, по сравнению с традиционной химиотерапией перорапьными средствами, обеспечивающими объективный эффект у 4,7%пациента, стабилизацию у 47,6% больных (р<0,05).

3. Амбулаторная системная многокомпонентная аутобиотерпия обладает более выраженным действием на экстракраниальные проявления генерализованного онкопроцесса, обеспечивая стабилизацию у 52,4% больных, по сравнению с монохимиотерапией перорапьными средствами, при которой стабилизация достигалась только у 33,3% пациентов (р<0,05).

4. Амбулаторное применение системной многокомпонентной аутобиотерапии не обладает большей токсичностью по сравнению с пероральными схемами химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При мультифокальном метастатическом поражении головного мозга целесообразно проведение комплексного лечения амбулаторно при уровне индекса Карновского выше 60.

2. При проведении амбулаторного тотального облучения головного мозга целесообразно назначение базовой противоотечной и противосудорожной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Винидченко М.А. Статистическая оценка метастатического поражения ЦНС (10-летний период наблюдения) / Ю.С. Сидоренко, Т.В. Шелякина, Ю.Г. Кириченко, C.B. Григоров, П.Г. Сакун, Д.П. Атмачиди, С.Э. Кавицкий, М.А. Винидченко // Вопросы онкологии. 2005. -№1. - С. 19-20.

2. Винидченко М.А.Проблемы и перспективы диагностики метастатического поражения центральной нервной системы (МПЦНС) / C.B. Григоров,Т.В. Шелякина,П.Г. Сакун, A.B. Емшанов, Т.А. Горбунова, Д.О. Рябуха, М.А. Ви-нидчекно // IV Съезд онкологов СНГ.: Материалы съезда. Баку 28 сент.-01 окт. 2006г. - Баку:2006 - С. 256.

3. Винидченко М.А. Особенности распространенности метастатических опухолей центральной нервной системы у жителей Ростовской области / П.Г. Сакун, М.А. Винидченко // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии: Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых провод, в рамках IV съезда онкологов России. Ростов-на-Дону: 12 окт 2005г. НИА - Природа - 2005 - С. 229.

4. Винидченко М.А. Неврологический статус больных при амбулаторной химиотерапии метастатического поражения головного мозга/М.А. Винидченко // 62-я итоговая научная конференция молодых ученых: Аннот. докл. и матер. Дня науки. - Ростов-на-Дону; 2008-С. 118-119

5. Винидченко М.А. Статистическая оценка метастатического поражения ЦНС (десятилетний период наблюдения / Ю.С. Сидоренко, Т.В. Шелякина, Ю.Г.Кириченко, С.В.Григоров, П.Г. Сакун, Д.П. Атмачиди, С.Э. Кавицкий,

М.А. Винидченко // Петровские чтения. - 2005; Тезисы Росс. конф. по фундаментальной онкологии. - СПб ,15 апр.2005г.

6. Винидченко М.А Амбулаторная диагностика метастатического поражения головного мозга (МПГМ) в условиях единой нейроонкологической службы (НОС) / Л.Н.Ващенко, М.А. Винидченко // Тактика лечения первично-множественных и распространенных форм злокачественных опухолей- Ростов-на-Дону; 2008-С. 21-26.

7. Винидченко М.А. Метастатическое поражение ЦНС у онкологических больных г.Ростова-на-Дону / Ю.С.Сидоренко, Т.В. Шелякина, Ю.Г. Кириченко, С.В.Григоров, П.Г. Сакун, Д.П. Атмачиди, С.Э. Кавицкий, М.А. Винидченко // Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии. - Ростов-на-Дону 2005 - С 12-13.

8. Винидченко М.А. Закономерность и частота метастазирования опухолей в центральную нервную систему по данным протоколов вскрытий / Ю.Г.Кириченко, С.В.Григоров, Г.Л. Резникова, М.А. Винидченко // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. -Приложение №4. - Ростов н/Д, 2006. - С. 82-87.

9. Винидченко М.А. Метастазы опухолей в центральную нервную систему по данным протоколов вскрытий / Ю.Г.Кириченко, С.В.Григоров, Г.Л. Резникова, М.А. Винидченко // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Естественные науки, приложение №3. Ростов н/Д, 2006. -С. 60-63.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1204. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88