Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Воспалительные заболевания кишечника у женщин репродуктивного возраста



На правах рукописи

Успенская Юлия Борисовна

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14 00 47 - гастроэнтерология 14 00 01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Московской медицинской академии им И М Сеченова Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Григорьева Галина Алексеевна доктор медицинских наук, профессор Никонов Андрей Павлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Халиф Игорь Львович, ФГУ ГНЦ колопроктологии Росмедтехнологий.

доктор медицинских наук Пучко Татьяна Кимовна, ФГУ «НЦАГиП» Росмедтехнологий

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится ^-^/¿-£007 г в часов на заседании

диссертационного совета Д208 04010 при Московской медицинской академии им ИМ Сеченова по адресу 119992 г Москва, ул Трубецкая, д 8 стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинско" академии им ИМ Сеченова(117998, Москва, Нахимовский проспект, д 49)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Актуальность темы диссертации определяется ростом заболеваемости язвенным колитом и болезнью Крона во всем мире, преимущественным поражением лиц молодого возраста в период их социальной и профессиональной активности, когда создается семья и планируется рождение детей Увеличение частоты ЯК и БК подтверждается результатами крупных контролируемых исследований, проведенных в Великобритании, Швеции, Ирландии, Дании, согласно которым за последнее десятилетие заболеваемость, ЯК и БК выросла в 3 раза и достигла 225 на 100000 населения

Важно отметить, что пик заболеваемости ЯК и БК приходится на возрастную группу от 20 до 40 лет Учитывая, что пациенты, страдающие данной патологией, относятся преимущественно к детородному возрасту, настоятельно необходимыми являются исследования, направленные на разработку тактики ведения женщин репродуктивного возраста, страдающих ВЗК, и их лечения в период планирования беременности, во время беременности и после родов Анализ источников литературы и патентной документации показывает, что влияние воспалительных заболеваний кишечника на течение беременности недостаточно изучено, не разработана тактика диагностики ЯК и БК во время беременности, нет четкого алгоритма лечения Многоцентровых контролируемых исследований, посвященных этому вопросу в нашей стране и за рубежом не проводилось Все вышеизложенное определило актуальность темы

Цель исследования:

Определение особенностей клинического течения ВЗК у женщин репродуктивного возраста и разработка алгоритмов диагностики и лечения

Задачи исследования:

1 Выявить особенности клинического течения ЯК и БК у женщин репродуктивного возраста по отдаленным результатам (1978-2006г), используя базу данных сектора консервативной колопроктологии НИЦ ММА им И М Сеченова,

2 Провести анализ результатов комплексного обследования женщин репродуктивного возраста, страдающих ЯК и БК,

3 Изучить влияние ВЗК на течение беременности и влияние беременности на течение ЯК и БК,

4 Определить возможности применения современных методов диагностики ЯК и БК в период беременности,

5 Разработать алгоритм лечения женщин, страдающих ВЗК, в различные периоды репродуктивного возраста

Научная новизна

Определены особенности клинического течения ВЗК у женщин репродуктивного возраста

Впервые разработана программа ведения и лечения ВЗК у женщин в различные периоды репродуктивного возраста Определены дифференцированные схемы лечения ВЗК 1 у женщин, не планирующих беременность, 2 планирующих беременность, 3 в период беременности, 4 после родов

Впервые на основании многофакторного анализа разработана модель оценки прогноза ВЗК Определена статистически достоверная связь между наличием ПСХ и уровнем летальности (30,9% - при ПСХ и 0,5% - без ПСХ)

Показана связь распространенных и тяжелых форм ВЗК с началом заболевания в молодом возрасте

Обнаружен повышенный риск развития осложнений беременности у женщин, страдающих ВЗК, с высокой активностью воспалительного

процесса в кишечнике во время беременности и при отсутствии лечения основного заболевания

Практическая значимость

Разработанные в процессе исследования алгоритмы лечения и мероприятий по поддержанию ремиссии ВЗК у женщин репродуктивного возраста будут способствовать повышению эффективности лечения

Дифференцированный подход к ведению беременных пациенток или планирующих беременность позволит снизить риск развития осложнений беременности у женщин с ВЗК

Формула оценки прогноза ВЗК может использоваться для определения наиболее оптимальной схемы лечения ЯК и БК Основные положения, выносимые на защиту:

Женщины, страдающие ВЗК, составляют группу высокого риска развития осложненной беременности, если эта беременность протекает на фоне высокой активности воспалительного процесса в кишечнике Оптимальным временем для зачатия у пациенток с ВЗК является период стойкой ремиссии, т к в этот период риск развития осложнений беременности не отличается от общепопуляционного

Пациентки детородного возраста требуют применения дифференцированных схем лечения, в зависимости от репродуктивного плана женщины, наличия беременности или послеродового периода

Апробация и внедрение результатов работы:

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры терапии и профболезней мед проф факультета ММА им И М Сеченова 28 06 2007 г Материалы работы доложены и обсуждены на IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2004 г , на 32-й конференции «Ошибки» природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения Перспективы гастроэнтерологии», Смоленск, 2004 г, на VI съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2006, на

научно-практической конференции «Современные достижения в гастроэнтерологии и гепатологии", Москва, 2006 г, на 8-м Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2006», Санкт-Петербург, 2006 г, на 9-м Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2007», Санкт-Петербург, 2007 г, на Falk Symposium 140, Dubrovnic (Croatia), 2004 г, на Falk Symposium 154 «Inflammatory bowel disease - diagnostic and therapeutic strategies», Москва, 2006 г

Внедрение в практику

Программа лечения женщин репродуктивного возраста и программа мероприятий по поддержанию ремиссии используется в клинике акушерства и гинекологии и в гастроэнтерологических отделениях клиник ММА им И М Сеченова Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ Объем и структура диссертации

Работа изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, библиографического списка литературы

Работа иллюстрирована 18 таблицами, 28 рисунками, 4 клиническими примерами Список литературы содержит 156 источников, в том числе 29 отечественных и 127 зарубежных СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Базу данных составили 252 женщины, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника (ЯК-152 , БК-100), наблюдавшихся за период с 1978 по 2006 год У всех пациенток диагноз ЯК и БК был подтвержден результатами эндоскопического, рентгенологического и морфологического исследований Вся база данных использовалась в работе для выделения

групп углубленного исследования с целью изучения особенностей течения ВЗК, репродуктивной функции, течения беременности, родов и послеродового периода

Из общего числа пациенток 209 заболели в репродуктивном возрасте (ЯК-127, БК-82) Распределение больных по возрасту представлено в таблице 1

Таблица 1

Распределение пациенток по возрасту

Диагноз Возраст Всего

0-10лет 11-20лет 21-30лет 31-40лет 41-45 лет

ЯК 2 26 50 41 8 127

БК 2 25 33 16 6 82

Всего 4 51 83 57 14 209

Из таблицы следует, что в группе больных ЯК у наибольшего числа пациенток начало заболевания приходилось на возрастную группу от 21 до 40 лет (71,7%) Средний возраст этой группы составил 29,8±5,5 лет

Группа БК включала 82 женщины У большинства пациенток возникновение заболевания приходилось на возрастную группу 11-30 лет (70,7%) Средний возраст этой группы 21,2±5,2 года

Как показали результаты исследования из общего числа наблюдаемых больных с ЯК у 58(45,7%) отмечено тотальное поражение кишечника, у 35(27,6%) - левостороннее и у 34 пациенток (26,7%) в процесс были вовлечены дистальные отделы толстой кишки

В соответствии с современной классификацией характер течения ЯК определялся как хронически непрерывный у 32(25,2%) больных и как хронический рецидивирующий у 95(74,8%) пациенток

В группе пациенток с болезнью Крона воспалительный процесс в кишечнике локализовался в 35(42,8%) случаях в тонкой кишке, в 12(14,3%) -в толстой кишке, в 35(42,9%) случаев - отмечено сочетанное поражение толстой и тонкой кишок

Поражение кишечника при болезни Крона у 4(4,9%) больных сочеталось с поражением верхних отделов ЖКТ

Из общего числа больных ВЗК у 54(19,6%) были выявлены внекишечные проявления (ЯК - 24, БК - 20)

С целью углубленного изучения особенностей репродуктивной функции, течения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с ЯК и БК методом случайной выборки была выделена группа численностью 54 человека

В зависимости от наличия ВЗК на момент наступления беременности было выделено две подгруппы Первая подгруппа включала 26 женщин, имевших беременность до возникновения ВЗК (48,2%) Во вторую подгруппу вошли 28 женщин (51,8%), у которых беременность наступила при установленном диагнозе ВЗК или заболевание возникло во время беременности

Контрольную группу составили 40 женщин репродуктивного возраста, не страдающих ВЗК

Для решения поставленных в работе задач пациенткам, находящимся под наблюдением, проводилось клиническое и лабораторное обследование

Всем пациенткам наблюдаемой группы вне беременности диагностические исследования проводились в полном объеме Для верификации диагноза ЯК и БК применялось колоноскопическое исследование с осмотром толстой кишки и терминального отдела подвздошной С целью выяснения состояния верхних отделов ЖКТ при БК выполнялась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) При ЭГДС производилась прицельная биопсия макроскопически измененных и неизмененных участков слизистой оболочки для морфологического исследования Кроме того, проводилось микробиологическое исследование на Н pylori

В состав комплексного обследования входило также ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, целью

которого было уточнение состояния печени, внутри- и внепеченочных желчных протоков и динамический контроль за течением процесса в кишечнике

При невозможности выполнения колоноскопии проводилось рентгенологическое исследование пассаж бария по тонкой кишке и ирригоскопия с одномоментным двойным контрастированием толстой кишки

Для обнаружения осложнений при болезни Крона (межкишечные абсцессы, стриктуры и т д) использовался метод мультиспиральной компьютерной томографии с внутривенным контрастированием

При лабораторных исследованиях оценивались показатели общего и биохимического анализа крови с определением общего белка, белковых фракций и билирубина Определялся уровень аминотрансфераз (ACT, AJIT), щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы (у-ГТ) Эти показатели использовались в качестве скрининговых для определения возможности поражения печени и исключения первичного склерозирующего холангита (ПСХ)

Беременным пациенткам в первом и втором триместрах беременности при наличии строгих показаний проводилась сигмоскопия с одновременным назначением препаратов со спазмолитическим и Р-миметическим действием Целью УЗИ в период беременности было как динамическое наблюдение за состоянием и развитием плода, так и контроль эффективности лечения ЯК и БК Определение состояния кишечника при УЗИ в период беременности проводилось в I и до середины II триместра беременности Во второй половине беременности проведение УЗИ крайне затруднено в связи со смещением кишечника растущей маткой Для оценки состояния плода в поздних сроках беременности (34-35 недель) и в родах применялся метод кардиотокографии

Оценивались срок родов, вес и рост новорожденных, состояние по шкале Апгар по стандартным методикам

Лабораторные исследования беременным пациенткам проводились в полном объеме Кроме этого проводилось определение состояния влагалищной и кишечной микрофлоры путем посева на широкий спектр питательных сред по стандартным методикам Идентификацию микробов проводили на основании микроскопии полученных культур с последующей оценкой их культуральных и ферментативных свойств Подсчет числа колоний каждого вида микроогранизмов производили в колонеобразующих единицах (КОЕ) в 1гр исследуемого материала

С целью изучения КЖ женщин репродуктивного возраста использовался международный опросник по определению КЖ больных ВЗК (IBDQ) Пациентки проходили анкетирование каждые 6 мес для определения изменений КЖ в динамике Анкета была модифицирована за счет включения в нее специальных вопросов по оценке КЖ женщин репродуктивного возраста с целью определения влияния ВЗК на течение беременности и беременности на ВЗК

Для объективной оценки активности заболеваний в работе были использованы 1) индекс клинической активности (CAI) по Рашмиевичу для больных ЯК и 2) индекс клинической активности (ИКА) БК по Бесту

Величина ИКА при легкой степени ЯК составляла от 4 до 8 баллов, при средней степени тяжести - от 8 до 15 баллов и при тяжелом течении - более 15 баллов

При малоактивном течении БК, индекс Беста составлял 150, при активном - более 150 баллов Значение индекса Беста выше 450 баллов свидетельствовало об очень высокой активности процесса

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного комплекса Epilnfo 5 0, который является свободно распространяемым продуктом, рекомендованным для использования ВОЗ

Анализ различий частот проводили при помощи критерия %2 (для таблиц 2 на 2 - в точном решении Фишера) Достоверность различия средних по группам определяли при помощи дисперсионного анализа Для проверки применимости дисперсионного анализа исследовали характер распределения и размеры групп, в сомнительных случаях использовали методы непараметрического анализа Для прогнозирования исхода использовали методы линейного многомерного регрессионного анализа Клиническую эффективность полученного прогноза проверяли при помощи анализа соотношения чувствительность/специфичность

Результаты исследования и их обсуждение.

Анализ результатов ретроспективного исследования, изложенный в третьей главе, позволил выявить ряд особенностей течения ВЗК у женщин детородного возраста

Было установлено, что у женщин в возрасте 33,9±12,9 лет ВЗК имеют высокую активность При ЯК преобладают тотальные и левосторонние формы поражения Тотальный ЯК характеризуется хроническим непрерывным течением, левосторонний колит - хроническим рецидивирующим Болезнь Крона у женщин в возрасте 20,9±8,8 лет отличалась тяжестью течения Выявлена статистически достоверная связь тяжести течения заболевания с возрастом на момент первой атаки БК (р=0,026)

У 77 пациенток (36,9%) из 209 отмечены осложненные формы заболевания. Среди них выделялись формы, характеризующиеся выраженными внекишечными проявлениями, кишечными осложнениями и сочетанием внекишечных проявлений и кишечных осложнений

Особое место в спектре внекишечных проявлений занимал ПСХ, на долю которого пришлось 47,6% всех внекишечных поражений

Из числа больных воспалительными заболеваниями кишечника, сочетающимися с первичным склерозирующим холангитом, в 36,7% случаев

процесс в печени прогрессировал и в 7 случаях привел к летальному исходу Причинами летального исхода были возникновение холангиокарциномы на фоне ПСХ (1), исход ПСХ в цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности (6) Стабильное состояние процесса в печени на фоне консервативного лечения наблюдалось у 17 (56,7%) пациенток

Полученные результаты свидетельствуют, что до настоящего времени ПСХ относится к тяжелым, фатальным заболеваниям, определяющим неблагоприятный прогноз у пациентов с ВЗК Частота летального исхода среди пациенток с ВЗК, осложненных ПСХ составила 30,9%, а среди пациенток с ВЗК без ПСХ - 0,5% (р< 0,001)

При анализе риска летального исхода в изучаемой группе были выявлены положительные связи с наличием внекишечных проявлений (р=0,001), стадией воспалительного процесса на момент начала наблюдения (р=0,002) и перенесенными операциями (р=0,017) Многофакторный анализ полученных данных позволил разработать модель оценки прогноза у пациенток с ВЗК, согласно которой хороший прогноз имели 199 (95,2%) пациенток, плохой - 10 (4,8%) При этом вероятность летального исхода при плохом прогнозе составила 71,43%, при хорошем - 1,32% См табл 2

Таблица 2

Прогноз летального исхода в группе пациенток с ВЗК

ПРОГНОЗ ИСХОД Всего

Жив Умер

Хороший 198 1 199

Плохой 2 8 10

Всего 200 9 209

Чувствительность прогноза 83,33%

Специфичность прогноза 97,40%

Вероятность смерти при хорошем прогнозе 1,32%

Вероятность смерти при плохом прогнозе 71,43%

Четвертая глава диссертации посвящена проблеме беременности при ВЗК В ней рассматриваются вопросы влияния ВЗК на детородную функцию, течение и исход беременности и влияния беременности на ВЗК

Из числа женщин репродуктивного возраста (209), страдающих ВЗК, с целью углубленного изучения особенностей репродуктивной функции, течения беременности, родов и послеродового периода была выделена группа численностью 54 человека В эту группу вошли 26 женщин, имевших беременность до возникновения ВЗК (48,2%) -1 подгруппа и 28 женщин (51,8%), у которых беременность наступила либо на фоне ВЗК либо заболевание возникло во время беременности - II подгруппа

В целом женщины наблюдаемой группы суммарно имели 165 беременностей Из этого числа 98 беременностей (59,4%) наступили до развития ВЗК и 67 (40,6%) - на фоне ВЗК По результатам проведенного анкетирования были выявлены причины меньшего числа беременностей во второй подгруппе нежелание женщины иметь беременность, проблемы с наступлением беременности и изменения в сексуальной сфере на фоне активного заболевания Ограничения в сексуальной жизни на фоне ВЗК имели 75(35,9%) женщин (ЯК -33,9%, БК - 39%)

Трудности с наступлением беременности при ВЗК чаще наблюдались у пациенток второй подгруппы (28,6%) и сочетались с тотальным поражением кишечника при ЯК (75%) и с илеоколитом при БК (100%) В первой подгруппе снижение фертильности имело место в 15,4% случаев

Отмечено, что желанными были и пролонгировались лишь 75 беременностей (45,5%) Из этого числа 50 (66,7%) возникли до появления первых симптомов ВЗК, и 25 (33,3%) - на фоне установленного ВЗК Доля желанных беременностей в первой подгруппе составила 47,9% и 41,9% -во второй

Желанные беременности закончились нормальными родами в 41 случае (54,6%), в контрольной группе в 89% Осложненная беременность имела место в 50,0% в группе наблюдения и в 30,1% - в контрольной В группе

женщин с ВЗК был выявлен широкий спектр осложнений (невынашивание беременности, врожденные пороки развития плода, антенатальная гибель плода, гипотрофия плода) Рис 1 У 26 женщин, имевших беременность до развития ВЗК, в тот период родилось 40 детей, в то время как у 28 женщин, имевших беременность на фоне ВЗК, родился 21 ребенок В первой подгруппе осложненная беременность наблюдалась в 11 случаях (42,3%), во второй подгруппе - в 16 (57,1%) Врожденные пороки развития плода наблюдались в 3,8% случаев в первой подгруппе и в 7,2% - во второй Прерывание беременности по медицинским показаниям проводилось в 3,8% случаев в первой подгруппе и в 14,3% - во второй Случаи развития гипотрофии плода в первой подгруппе выявлены в 19,2% случаев, во второй - в 28,6% случаев Во второй подгруппе средний вес новорожденных был ниже, чем в первой у пациенток с ЯК это отличие составило 436+113г, у пациенток с БК - 373±132г См рис 2

Невынашивание беременности у пациенток первой подгруппы наблюдалось в 14,2% случаев, и было представлено самопроизвольными выкидышами и преждевременными родами Во второй подгруппе процент невынашивания беременности был выше и составил 42,9% Антенатальная гибель плода не отмечалась в первой подгруппе, в то время как во второй подгруппе она составила 7,2% Значительный процент осложнений беременности у женщин, страдающих ВЗК, наблюдался, в основном, на фоне выраженной активности воспалительного процесса в кишечнике (75% случаев) См рис 3

Таким образом, женщины, имеющие постоянно активные формы ВЗК, составляют группу высокого риска развития осложнений беременности.

Рисунок 1

Осложнения бсременностл в наблюдаемой группе

17,9%

Нсамопроизвольные выкидыши □ преждевременные роды Е! внутриутробная задержка роста плода ■ прерывание беременности по медицинским показаниям ЕЭ антенатальная гибель плода В врожденные по-роки развития плода

Рисунок 2

Вес новорожденных при ВЗК и в контрольной группе

Да ВЗК СВЗК Контрольная

гдоппэ

□ ЯК □ БК

Рисунок 3

Осложнений беременности у пациенток с ВЗК (но йод группам).

(1<НОТрО[|)||>1 плодя

ант^матальмляг гибель плодя

ие&М наши зим и'. беременности [Г)П'рЫ(^ППС беремен мости пе> медицинским

ПОК;ПНННйМ

пнутриутрпбные пороки развития плода

0,0% 111,0% 20,0% 30,0% 4(1,0% 50,0%

Я разнИТИС ВЗК до или во время беременности Ш беременность до ря1н» 1ин НЭК

В серии наших наблюдений в 39,2% случаев обострение возникло по иремя беременности. В 8 случаях оно развилось и I триместре беременности, в 3% - во II и в 1% - В 111 триместре. При этом и 72,7% случаев заболевание сохраняло активность на протяжении всей беременности, 13 27,3% случаев возникла спонтанная ремиссия ВЗК.

Дебют ВЗК в период беременности отмечен и 7,4% случаен. Ё этой ситуации заболевание отличалось хроническим непрерывным характером течения, плохо поддавалось медикаментозной терапии, Сопровождалось большим числом осложнений беременности.

В течение первого года после родов обострение ВЗК возникло у 6 пациенток, что составило 21,4% от общего числа родивших женщин с установленным до беременности диагнозом ВЗК.

Процент оперативных родов у женщин с ВЗК незначительно отличался от общепопуляционного (до 14%) И составил 17,2%. Во всех случаях кесарево сечение проводилось по акушерским показаниям, не связанным с

основным заболеванием и осуществлялось чаще при ЯК (16,7%), чем при БК (9,1%) Самопроизвольные роды имели место в 86,2% случаев

Таким образом, анализ результатов, изложенных в четвертой главе, дал основание считать, что ВЗК оказывают негативное влияние на течение беременности и определяют повышенный риск развития осложнений в том случае, если беременность наступает или протекает на фоне высокой активности воспалительного процесса в кишечнике Беременность не оказывает существенного влияния на течение ВЗК Однако, если обострение возникает на фоне беременности, то при отсутствии адекватного лечения

активность воспалительного процесса в кишечнике сохраняется, может сопровождаться развитием осложнений, особенно в послеродовом периоде Исходя из этого, беременность следует планировать на период ремиссии ВЗК, а при возникновении обострения - проводить соответствующую терапию

Тактика медикаментозного лечения ВЗК у женщин репродуктивного возраста изложена в пятой главе диссертации Разработаны и обоснованы схемы дифференцированного лечения пациенток в зависимости от репродуктивных планов женщин

Терапия ВЗК у женщин репродуктивного возраста, не планирующих беременность, не отличается от стандартных схем лечения В лечении больных ВЗК предусматривается два этапа достижение ремиссии и ее поддержание Стандартная терапия включает препараты 5-АСК (легкие и среднетяжелые формы), кортикостероиды (среднетяжелые и тяжелые формы), иммуносупрессанты (среднетяжелые и тяжелые формы при неэффективности стероидов)

В наблюдаемой группе женщин, не планирующих беременность, на разных этапах лечения стероиды назначались в 45,5% случаев Наряду с традиционными стероидами использовался новый синтетический глюкокортикоид топического действия будесонид, обладающий высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, выраженной

противоспалительной активностью и низкой системной биодоступностью Данный международного двойного слепого, мультидентрового рандомизированного исследования оценки эффективности и безопасности будесонида с участием 17 пациентов нашего центра (в тч 7 женщин репродуктивного возраста, не планировавших беременность) показали эффективность будесонида в суточной дозе не менее 9 мг

Таким образом, будесонид, являющийся кортикостероидом местного действия и не обладающий системными побочными эффектами, может считаться препаратом выбора в лечении активной формы БК у женщин, не планирующих беременность, учитывая, что в будущем их репродуктивные планы могут измениться

При осложненных формах ВЗК, сочетающихся с ПСХ, в комплексную терапию включались препараты УДХК (Урсофальк) в суточной дозе 15-20 мг/кг Использование урсофалька дало возможность стабилизировать процесс в печени и увеличить число пациентов со стабильным течением этого заболевания

Таким образом, алгоритм лечения женщин, страдающих ЯК и БК и не планирующих беременность, предусматривает стандартную терапию, проводимую в зависимости от тяжести заболевания

Для поддержания ремиссии ВЗК обычно применяются препараты 5-АСК, азатиоприн, циклоспорин, метатрексат Однако длительное использование ряда поддерживающих средств связано с возникновением побочных токсических эффектов, и их применение у женщин репродуктивного возраста следует избегать

По полученным нами данным для поддержания ремиссии ВЗК в группе женщин детородного возраста эффективным и безопасным является метод ГБО В ММА им И М Сеченова этот метод используется для поддержания ремиссии ВЗК с 1980 года

У пациенток наблюдаемой группы ГБО включалась в комплекс лечебных мероприятий на стадии затухающего обострения и в период ремиссии

Положительный эффект ГБО наблюдался в 92,7% случаев Отмечено постепенное уменьшение размеров пораженного отдела толстой кишки, снижение выраженности воспалительной реакции в слизистой оболочке вплоть до ее полного восстановления после 6 ежегодных курсов, состоящих из 10 сеансов

В 7,3% случаев применения ГБО клинически выраженного положительного эффекта получено не было Основной причиной неэффективности было позднее включение ГБО в программу лечения и длительный прием больными кортикостероидных препаратов

Для пациенток, планирующих беременность, оптимальным для зачатия является период ремиссии ВЗК. Это снижает риск развития, как осложнений беременности, так и осложнений ВЗК При подготовке к наступлению беременности безопасными являются поддерживающие дозы 5-АСА до 2 г/сут и проведение курса ГБО для продления ремиссии ВЗК

В качестве базовой терапии ВЗК в период беременности могут использоваться препараты 5-АСК (салофальк, пентаса, сульфасалазин) в безопасной для матери и плода дозе, не превышающей 3 г в сутки

Решение о возможности применения глюкокортикоидных гормонов и циклоспорина должно приниматься индивидуально в каждом конкретном случае совместно гастроэнтерологом и акушером-гинекологом

Лечение женщин в послеродовом периоде до настоящего времени остается окончательно нерешенным вопросом Основным фактором, определяющим допустимость приема препаратов стандартной терапии ВЗК кормящими матерями, является безопасность для ребенка

Неблагоприятное действие препаратов может быть обусловлено способностью секретироваться в грудное молоко, и вызывать токсические и аллергические реакции у ребенка

В наблюдаемой группе лишь 47% женщин кормили детей грудью Причиной отказа от грудного вскармливания явились как недостаточная лактация, медицинские противопоказания, рекомендации врачей, так и

нежелание самой женщины Родовой стресс может провоцировать реактивацию заболевания, а неадекватное лечение - способствовать развитию тяжелого обострения ВЗК В этой ситуации особую роль играет проведение соответствующей терапии с сохранением, по возможности, грудного вскармливания

Схема лечения ВЗК для кормящих матерей предусматривает следующее допускается прием препаратов 5-АСК в дозах, не превышающих 3 г/сут в период обострения ВЗК, поскольку данная доза является безопасной для ребенка

Глюкокортикоиды могут быть использованы в небольших дозах, с соблюдением четырехчасового интервала между приемом препарата и кормлением, что позволяет избежать возникновения побочных эффектов у ребенка Но, поскольку, лечение тяжелых форм ВЗК требует применения высоких доз стероидов (40-60 мг/сут), целесообразно в этих случаях переводить ребенка на искусственное вскармливание как из-за тяжести состояния женщины, так и из-за опасности развития неблагоприятных эффектов терапии

Выводы

1 У женщин в возрасте 33,9±12,9 лет воспалительные заболевания кишечника имеют высокую активность при ЯК преобладают тотальные формы поражения кишечника с хроническим непрерывным течением процесса и левосторонние формы с хроническим рецидивирующим течением Тяжелые формы болезни Крона наблюдаются преимущественно у женщин в возрасте 20,9±8,8 лет Выявлена статистически достоверная связь тяжести течения заболевания с возрастом на момент первой атаки БК (р=0,026)

2 Определена статистически достоверная связь воспалительных заболеваний кишечника, сочетающихся с первичным склерозирующим холангитом, и уровнем летальности (30,9% - при ПСХ и 0,5% - без ПСХ)

3 Женщины, страдающие ВЗК, имеют значительно меньшее суммарное число беременностей Снижение фертильности у пациенток с ЯК преимущественно сочетается с тотальными формами поражения толстой кишки (75%), у пациенток с БК - с илеоколитом (100%)

4 ВЗК оказывают негативное влияние на течение беременности и определяют повышенный риск развития осложнений, если беременность наступает или протекает на фоне высокой активности воспалительного процесса в кишечнике Поэтому беременность необходимо планировать на период ремиссии ВЗК

5 Влияние беременности на течение ВЗК неоднозначно Обострение ЯК и БК на фоне беременности возникает в 39,2% случаев При отсутствии адекватного лечения в 72,7% случаев активность воспалительного процесса в кишечнике сохраняется как во время беременности, так и в послеродовом периоде В 27,3% случаев возникает спонтанная ремиссия ВЗК

6 Обострения ВЗК чаще возникают в I триместре беременности (72,7%), реже во II и III триместрах (18,2% и 9,1%, соответственно)

7 Программа ведения пациенток репродуктивного возраста должна предусматривать дифференцированные схемы лечения в зависимости от репродуктивных планов женщин и наличия беременности

Практические рекомендации

1 Разработанные в процессе исследования алгоритмы диагностики, лечения и мероприятий по поддержанию ремиссии ВЗК у женщин репродуктивного возраста будут способствовать повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни

2 Дифференцированный подход к ведению беременных пациенток или планирующих беременность позволит снизить риск развития осложнений беременности у женщин с ВЗК

3 Беременность следует планировать на период ремиссии ВЗК, а при возникновении обострения - проводить адекватную терапию

4 Предлагается алгоритм диагностики ВЗК в период беременности, который включает лабораторные исследования в полном объеме, ЭГДС - при подозрении на БК верхних отделов ЖКТ на любом сроке беременности Выполнение сигмоскопии и УЗИ органов брюшной полости возможно в I и начале II триместра беременности Лучевые методы диагностики противопоказаны и могут применяться только при развитии ургентных ситуаций

5 В комплексную терапию на исходе обострения ВЗК и в дальнейшем для поддержания длительной ремиссии следует включать метод ГБО ежегодными курсами на протяжении не менее 6 лет

6 Высокий риск развития осложнений беременности у женщин, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, диктует необходимость совместного наблюдения гастроэнтеролога и акушера-гинеколога в течение всего репродуктивного периода жизни женщины

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Успенская Ю Б , Григорьева Г А , Никонов А П Воспалительные заболевания кишечника и беременность (состояние проблемы и ошибки в тактике ведения) // Материалы 32-й конференции ««Ошибки» природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения Перспективы гастроэнтерологии » -Смоленск -2004 - С 282-286

2 Григорьева Г А , Мешалкина Н Ю , Репина И Б , Успенская Ю Б Долгосрочное наблюдение в группе больных воспалительными заболеваниями кишечника (результаты 25-летнего проспективного исследования) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы IV съезда Научного общества гастроэнтерологов России -2004 -Т 1 - С 97

3 Голышева С В , Успенская Ю Б , Григорьева Г А Качество жизни больных с воспалительными заболеваниями кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы IV съезда Научного общества гастроэнтерологов России - 2004 -Т 1 -С 96

4 Успенская Ю Б , Григорьева Г А Воспалительные заболевания кишечника и беременность (ведение и диспансеризация) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы IV съезда Научного общества гастроэнтерологов России - 2004 -Т 1 -С 107

5 Yu В Uspenskaya, G A Grigorieva The course and outcome of pregnancy in inflammatory bowel diseases // Congress short report Falk Symposium 140 -2004 -Dubrovnic (Croatia) -P 81

6 S V Golisheva,Yu В Uspenskaya, G A Grigorieva The quality of life of patients with inflammatory bowel diseases before and surgery // Congress short report Falk Symposium № 140 - 2004 - Dubrovnic (Croatia) -

P 141

7 Успенская Ю , Григорьева Г , Никонов А Беременность при воспалительных заболеваниях кишечника // Врач -2005 - №11 - С 4043

8 Григорьева Г А , Мешалкина Н Ю , Голышева С В , Успенская Ю Б Дифференциальная диагностика болезни Крона и гастроинтестинального туберкулеза // Материалы VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России -2006 -Москва - С 152

9 Успенская Ю Б , Григорьева Г А , Голышева С В Течение и прогноз воспалительных заболеваний кишечника у беременных // Материалы VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России - 2006 -Москва - С 186

10 Голышева С В , Успенская Ю Б , Мешалкина Н Ю Наш первый опыт в изучении качества жизни при воспалительных заболеваниях кишечника // Материалы 8-го Международного Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург - Гастро-2006» - Санкт-Петербург, 2006 -С 33

11 Успенская Ю Б , Григорьева Г А , Голышева С В Особенности диагностики и лечения ВЗК в период беременности // Материалы 8-го Международного Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург -Гастро-2006» - Санкт-Петербург, 2006 - С 33

12 Y В Uspenskaya, G A Grigorieva, S V Golysheva Specific features of the diagnosis and treatment of inflammatory bowel diseases m the period of

pregnancy//Congress short report Falk Symposium 154 -2006 -Moscow -P 94

13 Язвенный колит и болезнь Крона у женщин репродуктивного возраста Успенская Ю , Григорьева Г , Никонов А // Врач -2007 - №1 - С 1923

14 Успенская Ю Б , Никонов А П , Григорьева Г А Беременность при болезни Крона В кн Болезнь Крона / Григорьева Г А , Мешалкина НЮ - М Медицина,2007 -С 165

15 Голышева С В , Успенская Ю Б , Григорьева Г А , Мешалкина Н Ю Сравнительная оценка КЖ при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2007» -2007 -№1-2 - С 29

16 Успенская Ю Б , Григорьева Г А , Голышева С В Воспалительные заболевания кишечника у женщин репродуктивного возраста (тактика ведения пациенток) // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2007» -2007 -№1-2 - С 111

17 Успенская Ю Б , Григорьева Г А , Никонов А П Беременность у пациенток с язвенным колитом и болезнью Крона // Фарматека - 2007 -№13 - С 23-29

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-АСА 5-аминосалициловая кислота ЖКБ желчнокаменная болезнь

у-ГТ у-глутамилтранспептидаза ПСХ первичный склерозирующий холангнт

АЛТ аланиновая аминотрансфераза УЗИ ультразвуковое исследование

ACT аспартатаминотрансфераза ЭГДС эзофагогастро-дуоденоскопия

БК болезнь Крона ЯК язвенный колит

ВЗК воспалительные заболевания кишечника

ЖВП желчевыводящие пути

Подписано в печать 13 09 07 г Типография ордена "Знак Почета" издательства МГУ 119899, Москва, Ленинские горы Заказ № 459 Тираж 100 экз

Актуальность темы

Воспалительные заболевания кишечника поражают преимущественно лиц молодого возраста в период их социальной и профессиональной активности, когда создается семья и планируется рождение детей. Актуальность данной проблемы определяется еще и тем, что в последние три десятилетия отмечается высокий рост заболеваемости ЯК и БК, особенно среди лиц молодого возраста. Это подтверждается результатами крупных контролируемых исследований, проведенных в Великобритании, Швеции, Ирландии, Дании, согласно которым за последнее десятилетие заболеваемость ЯК и БК выросла в 3 раза и достигла 225 на 100000 населения. Распространенность составила 300 на 100000 и распределилась поровну между обоими заболеваниями. Сведения о распространенности ЯК и БК в России весьма скудные. По опубликованным сводным данным известно лишь, что из 1000 больных, госпитализированных в специализированные гастроэнтерологические клиники, 7 страдают НЯК. С 1981 по 2000гг. произведена попытка проведения эпидемиологических исследований по ВЗК в Московской области (А.Р. Златкина с соавт., 2003 г.) Результаты работы авторов свидетельствуют о высоком проценте тяжелых и среднетяжелых форм воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) в этом регионе (ЯК-73%, БК-75%).

Важно отметить, что пик заболеваемости ЯК и БК приходится на возрастную группу от 20 до 40 лет. Учитывая, что пациенты, страдающие данной патологией, относятся преимущественно к репродуктивному возрасту, настоятельно необходимыми являются исследования, направленные на разработку тактики ведения женщин репродуктивного возраста, страдающих ВЗК, и их лечения в период планирования беременности, во время беременности и после родов. Анализ источников литературы и патентной документации показывает, что влияние воспалительных заболеваний кишечника на течение беременности недостаточно изучено, не разработана тактика диагностики ЯК и БК во время беременности, нет четкого алгоритма лечения. Многоцентровых контролируемых исследований, посвященных этому вопросу в нашей стране и за рубежом, не проводилось. Все вышеизложенное определило актуальность темы. Цель настоящей работы:

Определение особенностей клинического течения ВЗК у женщин репродуктивного возраста и разработка алгоритмов диагностики и лечения. Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения ЯК и БК у женщин репродуктивного возраста по отдаленным результатам долгосрочного наблюдения (1978-2006г.), используя базу данных сектора консервативной колопроктологии НИЦ ММА им И.М. Сеченова;

2. Провести анализ результатов комплексного обследования женщин репродуктивного возраста, страдающих ЯК и БК;

3. Изучить влияние ВЗК на течение беременности и влияние беременности на течение ЯК и БК;

4. Определить возможности применения современных методов диагностики ЯК и БК в период беременности;

5. Разработать алгоритм лечения женщин, страдающих ВЗК, в различные периоды репродуктивного возраста.

Научная новизна

Определены особенности клинического течения ВЗК у женщин репродуктивного возраста.

Впервые разработана программа ведения и лечения ВЗК у женщин в различные периоды репродуктивного возраста. Определены дифференцированные схемы лечения ВЗК: 1. у женщин, не планирующих беременность; 2. планирующих беременность; 3. в период беременности; 4. после родов.

Впервые на основании многофакторного анализа разработана модель оценки прогноза ВЗК. Определена статистически достоверная связь между наличием ПСХ и уровнем летальности (30,9% - при ПСХ и 0,5% - без ПСХ),

Показана связь распространенных и тяжелых форм ВЗК с началом заболевания в молодом возрасте.

Обнаружен повышенный риск развития осложнений беременности у женщин, страдающих ВЗК, с высокой активностью воспалительного процесса в кишечнике во время беременности и при отсутствии лечения основного заболевания.

Практическая значимость

Разработанные в процессе исследования алгоритмы лечения и мероприятий по поддержанию ремиссии ВЗК у женщин репродуктивного возраста будут способствовать повышению эффективности лечения.

Дифференцированный подход к ведению беременных пациенток или планирующих беременность позволит снизить риск развития осложнений беременности у женщин с ВЗК.

Формула оценки прогноза ВЗК может использоваться для определения наиболее оптимальной схемы лечения ЯК и БК.

Основные положения, выносимые на защиту

Женщины, страдающие ВЗК, составляют группу высокого риска развития осложненной беременности, если эта беременность протекает на фоне высокой активности воспалительного процесса в кишечнике. Оптимальным временем для зачатия у пациенток с ВЗК является период стойкой ремиссии, т.к. в этот период риск развития осложнений беременности не отличается от общепопуляционного.

Пациентки детородного возраста требуют применения дифференцированных схем лечения в зависимости от репродуктивного плана женщины, наличия беременности или послеродового периода.

Внедрение в практику

Программа лечения женщин репродуктивного возраста и программа мероприятий по поддержанию ремиссии используется в клинике акушерства и гинекологии и в гастроэнтерологических отделениях клиник ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на заседании кафедры терапии и профессиональных болезней мед. проф. факультета ММА им. И.М. Сеченова 28.06.2007 г.

Материалы работы доложены и обсуждены на IV съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2004 г.; на 32-й конференции «Ошибки» природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения. Перспективы гастроэнтерологии.», Смоленск, 2004 г.; на VI съезде Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 2006 г.; на научно-практической конференции «Современные достижения в гастроэнтерологии и гепатологии", Москва, 2006 г.; на 8-м Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2006», Санкт-Петербург, 2006 г.; на 9-м Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2007», Санкт-Петербург; на Falk Symposium 140, Dubrovnic (Croatia), 2004 г.; на Falk Symposium 154 «Inflammatory bowel disease — diagnostic and therapeutic strategies», Moscow, 2006 r.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, библиографического списка литературы.

Работа иллюстрирована 18 таблицами, 28 рисунками, 4 клиническими примерами. Список литературы содержит 156 источников, в том числе 29 отечественных и 127 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. У женщин в возрасте 33,9±12,9 лет воспалительные заболевания кишечника имеют высокую активность: при ЯК преобладают тотальные формы поражения кишечника с хроническим непрерывным течением процесса и левосторонние формы с хроническим рецидивирующим течением. Тяжелые формы болезни Крона наблюдаются преимущественно у женщин в возрасте 20,9±8,8 лет. Выявлена статистически достоверная связь тяжести течения заболевания с возрастом на момент первой атаки БК (р=0,026).

2. Определена статистически достоверная связь воспалительных заболеваний кишечника, сочетающихся с первичным склерозирующим холангитом, и уровнем летальности (30,9% - при ПСХ и 0,5% - без ПСХ).

3. Женщины, страдающие ВЗК, имеют значительно меньшее суммарное число беременностей. Снижение фертильности у пациенток с ЯК преимущественно сочетается с тотальными формами поражения толстой кишки (75%), у пациенток с БК - с илеоколитом (100%).

4. ВЗК оказывают негативное влияние на течение беременности и определяют повышенный риск развития осложнений, если беременность наступает или протекает на фоне высокой активности воспалительного процесса в кишечнике. Поэтому беременность необходимо планировать на период ремиссии ВЗК.

5. Влияние беременности на течение ВЗК неоднозначно. Обострение ЯК и БК на фоне беременности возникает в 39,2% случаев. При отсутствии адекватного лечения в 72,7% случаев активность воспалительного процесса в кишечнике сохраняется как во время беременности, так и в послеродовом периоде. В 27,3% случаев возникает спонтанная ремиссия ВЗК.

6. Обострения ВЗК чаще возникают в I триместре беременности (72,7%), реже во II и III триместрах (18,2% и 9,1%, соответственно).

7. Программа ведения пациенток репродуктивного возраста должна предусматривать дифференцированные схемы лечения в зависимости от репродуктивных планов женщин и наличия беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Разработанные в процессе исследования алгоритмы диагностики, лечения и мероприятий по поддержанию ремиссии ВЗК у женщин репродуктивного возраста будут способствовать повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни.

2. Дифференцированный подход к ведению беременных пациенток или планирующих беременность позволит снизить риск развития осложнений беременности у женщин с ВЗК.

3. Беременность следует планировать на период ремиссии ВЗК, а при возникновении обострения - проводить адекватную терапию.

4. Предлагается алгоритм диагностики ВЗК в период беременности, который включает лабораторные исследования в полном объёме, ЭГДС - при подозрении на БК верхних отделов ЖКТ на любом сроке беременности. Выполнение сигмоскопии и УЗИ органов брюшной полости возможно в I и начале II триместра беременности. Лучевые методы диагностики противопоказаны и могут применяться только при развитии ургентных ситуаций.

5. В комплексную терапию на исходе обострения ВЗК и в дальнейшем для поддержания длительной ремиссии следует включать метод ГБО ежегодными курсами на протяжении не менее 6 лет.

6. Высокий риск развития осложнений беременности у женщин, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, диктует необходимость совместного наблюдения гастроэнтеролога и акушера-гинеколога в течение всего репродуктивного периода жизни женщины.