Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа A в лечении больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью, рефрактерной к антихолинергической терапии

Васильев Андрей Викторович

ВНУТРИДЕТРУЗОРНЫЕ ИНЪЕКЦИИ БОТУЛИНИЧЕСКОГО ТОКСИНА ТИПА А В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ИДИОПАТИЧЕСКОЙ И НЕЙРОГЕННОЙ ДЕТРУЗОРНОЙ ГИПЕРАКТИВНОСТЬЮ, РЕФРАКТЕРНОЙ К АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

14.01.23 -урология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 8 АПР 2011

Москва - 2011

4844789

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Кривобородов Григорий Георгиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Зайцев Андрей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Забродина Наталья Борисовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова МЗ и СР РФ»

Защита состоитс^?_» 2011 года в_часов на заседании диссертационного

совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан 0У2011 года

Учёный секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюуальность исследования. Детрузорная гиперактивность - это непроизвольные сокращения детрузора во время наполнения мочевого пузыря. Выделяют идиопатическую и нейрогенную детрузорную гиперактивность. Причина идиопатической детрузорной гиперактивности неизвестна. При нейрогенной детрузорной гиперактивности причиной непроизвольных сокращений детрузора являются различные неврологические заболевания и повреждения с супрасакральным уровнем поражения (Abrams Р. и соавт., 2000). Идиопатическая и нейрогенная детрузорная гиперактивность - основные причины гиперактивного мочевого пузыря - часто встречающегося состояния, характеризующегося ургентным мочеиспусканием в сочетании или без ургентного недержания мочи, учащенным мочеиспусканием (более 8 раз в сутки) и ноктурией (мочеиспускание в период от засыпания до пробуждения) (Abrams Р. и соавт., 2002).

Проведенные эпидемиологические исследования показали, что гиперактивный мочевой пузырь входит в десятку самых распространенных заболеваний, опережая такие хорошо известные болезни как сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Значимость указанного заболевания определяется не только его высокой частотой, но и существенным снижением качества жизни больных (Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2002; Трапезникова М.Ф. и соавт., 2005; Пушкарь Д.Ю., 2005; Milsom I. и соавт., 2001; Steward W.F. и соавт., 2003).

По мнению P. Reeves и соавт. (2006), частота гиперактивного мочевого пузыря будет увеличиваться год от года. Авторы указывают, что если в 2000 году в 5 европейских странах больных гиперактивным мочевым пузырем в возрасте старше 40 лет насчитывалось 20,2 миллионов человек, из которых у 7 миллионов имелось ургентное недержание мочи, то к 2020 году их число увеличится до 25,5 миллионов, включая 9 миллионов человек с ургентным недержанием мочи.

Основным методом лечения идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивности является медикаментозная терапия, главным образом, препаратами с М-холинолитическим эффектом (Chappie С., 2006; Nabi G. и соавт., 2006).

Однако, несмотря на значительное число используемых М-холиноблокаторов, у многих больных имеет место недостаточная эффективность их применения с последующим рецидивированием заболевания. В таких случаях говорят о детрузорной гиперактивности рефрактерной к антихолинергической терапии. Кроме этого у 18-40% больных наблюдают побочные эффекты, такие как сухость во рту, нарушение опорожнения кишечника, головная боль и др. (Drutz H. и соавт., 1997; Appel R.A., 1997). Поэтому в последние годы имеет место устойчивая тенденция поиска новых эффективных методов лечения больных с детрузорной гиперактивностью, у которых антихолинергическая терапия не имеет положительных результатов. В связи с этим, дальнейшее изучение новых методов лечения идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивности является актуальной проблемой, требующей своего решения. Сравнительно недавно для лечения больных с функциональными нарушениями накопления мочевого пузыря с успехом применяют ботулинический токсин типа А. Однако, многие вопросы, касающиеся применения ботулинического токсина типа А у больных с детрузорной гиперактивностью, требуют дальнейшего изучения.

Изучение эффективности применения ботулинического токсина типа А, в том числе с точки зрения длительности положительного эффекта, определения оптимальных доз препарата, а так же оценки его безопасности у больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью явились предметом нашей работы.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения и качества жизни больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность инъекций ботулинического токсина типа А в 20 точек детрузора у больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью, рефрактерной к лечению холинолитиками.

2. Провести сравнительный анализ эффективности внутридетрузорных инъекций разных доз ботулинического токсина типа А у больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью.

3. Определить продолжительность положительного эффекта внутридетрузорного введения разных доз ботулинического токсина типа А у больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью.

4. Провести анализ возможных побочных эффектов при введении ботулинического токсина типа А в детрузор.

5. Оценить качество жизни больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью до и после лечения ботулиническим токсином типа А.

Научная новизна

Впервые на основании всестороннего анализа статистически достоверно доказана высокая эффективность применения инъекций ботулинического токсина типа А в детрузор у больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью, рефрактерной к традиционной терапии холинолитиками.

Выявлено, что эффективность и длительность клинического эффекта напрямую зависит от величины используемой дозы ботулинического токсина типа А.

Установлено, что внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А не восстанавливают утраченный контроль за накопительной способностью детрузора, а являются симптоматическим методом лечения.

Показано, что внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А значительно улучшают качество жизни больных с детрузорной гиперактивностью.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования выявлены наиболее целесообразные дозы ботулинического токсина типа А для лечении больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью с точки зрения выраженности положительного эффекта, его длительности, а также вероятности развития снижения сократительной активности детрузора.

Доказана высокая эффективность методики введения ботулинического токсина типа А в 20 точек детрузора у больных с детрузорной гиперактивностью.

Выявлена необходимость выполнения комплексного уродинамического исследования всем неврологическим больным с симптомами ургентного и учащенного мочеиспускания для определения сократительной способности детрузора и состояния поперечно-полосатого сфинктера уретры.

Установлена необходимость выполнения мониторинга остаточной мочи после внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А.

Показана целесообразность и необходимость обучения больных с детрузорной гиперактивностью, которым планируются внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А, методике периодической самокатетеризации мочевого пузыря.

Положения, выносимые на защиту

1. Внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А представляют собой новый, высокоэффективный метод лечения больных с детрузорной гиперактивностью, рефрактерной к лечению холинолитиками.

2. Внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А не обладают нейромодулирующим эффектом, а приводят к уменьшению сократительной активности детрузора, что может вызвать нарушение функции опорожнения мочевого пузыря.

3. Эффективность и продолжительность действия внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А, а также вероятность

нарушения сократительной активности детрузора у больных с детрузорной гиперактивностью имеют прямую зависимость от дозы препарата.

4. Применение ботулинического токсина типа А у больных с детрузорной гиперактивностью приводит к значительному улучшению качества жизни.

Внедрение результатов исследования

Применение ботулинического токсина типа А в лечении больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью внедрены в практику урологических отделений городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова (главный врач - профессор А.П. Николаев) и Филиала ГОУ ВПО РГМУ Росздрава «НКЦ Геронтологии» (и.о. главного врача - Н.В. Журавлева).

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на 1-й Всероссийской урологической видеоконференции (Москва, 25-26 февраля 2009), Российско-китайской научно-практической конференции (Москва, 25 марта 2010), 2-ом международном конгрессе «Нейрореабилитация - 2010» (Москва, 2 июня 2010), Пленуме Правления Российского общества урологов (Краснодар, 29 сентября -01 октября 2010), на заседании сотрудников кафедры урологии ГОУ ВПО РГМУ «Росздрава», сотрудников 36 урологического отделения городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова 24 июня 2010 года, протокол №9/1.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых изданиях ВАК РФ.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 121 источника, 21 - на русском и 100 - на иностранных языках. Работа изложена на

146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 31 рисунком.

Материалы и методы исследования

В основу настоящего исследования положены данные клинико-лабораторных исследований и результаты применения ботулинического токсина типа А у 50 больных (29 женщин и 21 мужчина) в возрасте от 18 до 75 лет с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью. Средний возраст больных составил 33,2±4,1 года.

В работе были выделены два этапа. На первом этапе выполняли клиническое обследование больных, которое включало сбор анамнеза и жалоб, общий осмотр, инструментальные и лабораторные методы исследования.

На втором этапе выполняли инъекции ботулинического токсина типа А в детрузор, оценивали клинический эффект его применения на основании дневника мочеиспусканий, шкалы I-PSS, объёма остаточной мочи, данных уродинамического исследования. Так же оценивали время наступления клинического эффекта, и его длительность.

Дополнительные методы обследования включали: неврологическое обследование, УЗИ органов мочевой системы и комплексное уродинамическое исследование с определением вида нарушения функции нижних мочевых путей. Качество жизни оценивали по шкале Quality of life (QOL) [1970]. Неврологическое обследование включало: выполнение компьютерной или магнитно-резонансной томографии, консультация соответствующих специалистов.

Комплексное уродинамическое исследование включало: определение максимальной цистометрической емкости мочевого пузыря, объема жидкости, вызывающего первое непроизвольное сокращение детрузора, амплитуды максимального сокращения детрузора, электромиографию мышц тазового дна.

В соответствии с результатами обследования, больные были разделены на 2 группы. В первую группу было включено 28 больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью, во вторую 22 - с нейрогенной детрузорной

гиперактивностью. Причиной нейрогенной детрузорной гиперактивности явились следующие неврологические заболевания и повреждения: рассеянный склероз у 6 больных, ишемический инсульт спинного мозга - у 1, травма спинного мозга у 10 больных, инсульт головного мозга - у 2 больных, остеохондроз поясничного и грудного отдела позвоночника у 2 больных и болезнь Паркинсона - у 1 больного.

Учитывая тот факт, что мы использовали три дозировки ботулинического токсина типа А, а именно 100, 200 и 300 Ед, каждая группа была разделена на три подгруппы в зависимости от используемой дозы препарата.

После обследования всем больным выполняли внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А.

В своей работе мы использовали два коммерческих препарата ботулинического токсина типа А, а именно препарат Ботокс (Botox, Allergan США) и препарат Лантокс (Lantox China). Фармакологические исследования установили, что 1 Ед Лантокса по своей биологической активности эквивалентна 1 Ед Ботокса (Xinhua W., Xiaofu Т., Liying С. et al. 1999).

По своей структуре ботулинический токсин состоит из нейротоксина и нетоксичных белков. Механизм действия ботулинического токсина типа А заключается в блокировании транспортного белка SNAP-25, который осуществляет транспорт ацетилхолина к пресинаптической мембране.

Методика введения ботулинического токсина типа А в детрузор В своей работе для лечения больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью мы использовали 100, 200 и 300 Ед ботулинического токсина типа А, который всегда разводили в 20 мл физиологического раствора. Полученный после разведения раствор вводили по 1 мл в 20 точек детрузора, при этом принимали во внимание тот факт, что раствор должен быть равномерно введён в заднюю, а также левую и правую боковые стенки мочевого пузыря (зоны со значительной плотностью нервных волокон) за исключением верхушки и зоны треугольника Льето.

Внутридетрузорные инъекции препарата проводили под общей или местной анестезией, во время выполнения уретроцистоскопии. Для введения препарата использовали эндоинжектор с дистальной иглой № 5 по Шарьеру (N-DO Physion).

Иглу проводили по манипуляционному каналу уретроцистоскопа. Ботулинический токсин типа А вводили при помощи шприца, соединённого с эндоинжектором в 20 точек детрузора, на глубину примерно 3-5 мм при объеме наполнения мочевого пузыря 150-200 мл жидкости. Для точного определения необходимого объема мочевого пузыря во время процедуры предварительно всем больным при помощи ультразвукового исследования определяли толщину стенки мочевого пузыря при разных объемах наполнения.

Во время цистоскопии использовали такие ориентиры как устья мочеточников и шейка мочевого пузыря. Проводили две воображаемые линии, которые соединяли шейку мочевого пузыря с устьями левого и правого мочеточников. Третью линию проводили от шейки мочевого пузыря через середину расстояния между устьями мочеточников. Таким образом, эти три линии находятся в области задней стенки мочевого пузыря.

На расстоянии 1,5-2,0 см латеральнее от мочеточниковых устьев также проводили воображаемые линии по левым и правым боковым стенкам мочевого пузыря параллельно линиям соединяющим шейку мочевого пузыря и устья мочеточников.

По направлению от шейки мочевого пузыря к его верхушки в каждую из пяти описанных линий выполняли по 4 инъекции раствора ботулинического токсина типа А в точках находящихся на удалении 1,0-1,5 см от межмочеточниковой складки и на расстоянии 1,5-2,0 см от друг друга, (рис. 1).

В течение первых суток после лечения всем больным проводили дренирование мочевого пузыря уретральным катетером Folly СН16. После удаления уретрального катетера контролировали параметры мочеиспускания, определяя показатели урофлоуметрии, и объём остаточной мочи при помощи ультразвукового исследования. В случае, если в послеоперационном периоде

отмечалось нарушение функции опорожнения мочевого пузыря, больному выполняли интермиттирующую катетеризацию.

Рис. 1. Схематическое изображения мест введения ботулинического токсина типа А в детрузор.

Результат оценивали как хороший при улучшении симптомов накопления нижних мочевых путей более чем на 75%. При снижении указанного показателя более чем на 50 % и менее чем на 75 % результат лечения оценивали как удовлетворительный. Отсутствие результата лечения оценивали как снижение среднего значения симптомов накопления нижних мочевых путей менее чем на 50 %.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты применения внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А у больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью Из 28 (12 мужчин, 16 женщин) больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью у 14 использовали 100 Ед ботулинического токсина типа А, у 8 - 200 Ед и у 6 - 300 Ед препарата.

Через 1 мес после инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А в детрузор у 11 из 14 больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью отмечен положительный результат. Так, 5 больных имели хороший результат, удовлетворительный отметили 6 больных. Через 3 и 6 мес после внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А хороший результат отмечен у 7 больных, у 4 удовлетворительный и у 3 неудовлетворительный результат. Через 12 мес хороший результат наблюдали у 3 больных, у 5 удовлетворительный и у 6 неудовлетворительный.

Через 1 мес после лечения у больных первой подгруппы среднее число мочеиспусканий в сутки снизилось с 17,1±3,8 (13-29) до 7,4±1,5 (5-12) [р < 0,05], через 3 мес составило 6,9±1,7 (4-11) [р < 0,05], через 6 мес 7,8±2,0 (5-13) [р < 0,05] и через 12 мес 14,6±3,2 (7-27) [р > 0,05].

Среднее число ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи через 1 мес после лечения снизилось с 5,3±1,8 (2-8) до 1,2±0,6 (0-2) [р < 0,05], через 3 мес составило 1,4±0,7 ( 0-3) [р < 0,05], через 6 мес - 1,7±1,2 (0-5) и через 12 мес 3,3±1,6 (0-8) [р > 0,05].

Среднее значение показателя качества жизни до лечения составило 4,6 ± 0,8 (3-6), через 1 мес после лечения 1,6±0,6 (0-2) [р < 0,05], через 3 мес 1,3±0,9 (0-2) [р < 0,05], через 6 мес 1,9±0,9 (1-4) [р < 0,05] и через 12 мес 2,9±0,8 (1-6) [р > 0,05].

При применении 100 Ед ботулинического токсина типа А положительный результат в виде ликвидации или значительного уменьшения эпизодов ургентного недержания мочи и снижения частоты ургентного и учащенного мочеиспускания отмечали у 78% больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью на протяжении не менее 6 мес наблюдения. После указанного срока имел место постепенный рецидив симптомов.

У больных этой подгруппы не отмечали каких-либо значимых побочных эффектов.

Динамика изменения показателей цистометрии до, через 1 и 3 мес после лечения показана в таблице 1.

Таблица 1.

Динамика изменения цистометрических показателей у 14 больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью после внутридетрузорного введения 100 Ед ботулинического токсина типа А.

Изучаемые показатели Идиопатическая детрузориая гиперактивность (п=14)

До лечения Через 1мес Через Змее

Максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря (мл). 156±28,5 (93-230) 235±20,5* (116-410) 262±34,2* (128342)

Объгм жидкости вызывающий первое непроизвольное сокращение детрузора (мл). 71±18,2 (51-189) 152±24,3* (99-240) 139±21,3* (84-193)

Амплитуда максимального сокращения детрузора, см водн. ст. 63±12,5 (21-112) 31±8,2* (0-54) 36±10,3 (0-78)

Примечание: *- р < 0,05 при сравнении с соответствующим показателем до лечения.

Через 1 мес после инъекций 200 Ед ботулинического токсина типа А в детрузор все 8 больных второй подгруппы имели положительный результат лечения. Так, 5 больных имели хороший результат и 3 больных удовлетворительный результат лечения. Через 3 мес после внутридетрузорных инъекции 200 Ед ботулинического токсина типа А хороший результат отмечен у б больных и удовлетворительный у 2 больных, через 6 мес у 5 и у 3 больных соответственно, а через 12 мес хороший результат отмечен у 3 больных, удовлетворительный у 3 и неудовлетворительный у 2 больных.

Через 1 мес после лечения у больных второй подгруппы среднее число мочеиспусканий в сутки снизилось с 17,8 ± 3,2 (14-28) до 8,1 ± 1,8 (4-11) [р <

0,05], через 3 мес составило 7,8 ± 1,9 (5-12) [р < 0,05], через 6 мес 9,2 ± 2,0 (712) [р < 0,05], через 12 мес 11,3 ± 2,2 (5-23) [р > 0,05].

Среднее число ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи через 1 мес после лечения снизилось с 6,7±1,9 (3-10) до 1,6±0,8 (0-2) [р < 0,05], через 3 мес составило 1,8±0,7 ( 0-2) [р < 0,05], через 6 мес 2,0±1,9 (0-3) [р < 0,05] и через 12 мес равнялось 2,8±2,0 (0-8) [р > 0,05].

Среднее значение показателя качества жизни до лечения составило 4,8 ± 0,7 (3-6), через 1 мес после лечения 1,4±0,5 (0-2) [р < 0,05], через 3 мес 1,2±0,7 (0-2) [р < 0,05], через 6 мес 1,9±0,6 (0-3) [р < 0,05] и через 12 мес этот показатель равнялся 2,9±0,7 (0-5) [р > 0,05].

Анализ клинических результатов внутридетрузорного введения 200 Ед ботулинического токсина типа А показывает, что данная дозировка через 1, 3 и 6 мес после лечения привела к улучшению параметров мочеиспускания у всех (100%) больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью.

Через 12 мес наблюдения положительный результат наблюдали у 6 из 8 больных, что составило 75%.

Динамика изменения показателей цистометрии была следующей. Максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря у больных 2 подгруппы с идиопатической детрузорной гиперактивностью до лечения составила 179,01±31,8 (86-212) мл, через 1 мес этот показатель составил 274±26,3 (149-473) мл [ р < 0,05], через 3 мес - 289±28,5 (158-448) мл [р < 0,05].

Только у одного из 8 больных по результатам цистометрии через 1 мес после лечения отмечали непроизвольные сокращения детрузора. Так, через 1 мес после лечения при введении 59 мл физиологического раствора имело место непроизвольное сокращение детрузора с максимальной амплитудой 62 см водн. ст. Через 3 мес эти показатели составили 72 мл и 58 см водн. ст. соответственно.

Ультразвуковой мониторинг выявил появление остаточной мочи в первые сутки после удаления уретрального катетера у двух больных данной подгруппы. Так у одной больной выявлено 158 мл, а у другой 211 мл

остаточной мочи. Обеим больным назначали альфа-блокатор (омник 0,4 мг в сутки) и проводили ежедневный мониторинг объема остаточной мочи. К счастью, отмечена положительная динамика в отношении объема остаточной мочи в течение первых трех суток наблюдения. Это позволило нам воздержаться от применения метода периодической самокатетеризации мочевого пузыря. У первой больной остаточная моча исчезла к 6 суткам наблюдения, а у второй к 11 суткам и в последующем не рецидивировала.

Через 1 мес после инъекций 300 Ед ботулинического токсина типа А в детрузор у всех 6 больных третьей подгруппы отмечен положительный результат лечения. 4 из 6 больных имели хороший результат и 2 удовлетворительный результат лечения. Через 3 и 6 мес после лечения у 5 больных имел место хороший результат и у 1 больной удовлетворительный результат лечения. Через 12 мес хороший результат имели 3 больных и удовлетворительный 3 больных.

Через 1 мес после лечения у больных третьей подгруппы среднее число мочеиспусканий в сутки достоверно (р < 0,05) снизилось с 18,2±3,5 до 5,4±2,0, через 3 мес этот показатель составил 6,2±1,9, через 6 мес - 6,8±1,9 и через 12 мес этот показатель составил 7,2±1,8.

Среднее число ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи через 1 мес после лечения снизилось с 5,8±1,7 (3-9) до 1,4±0,5 (0-1) [р < 0,05], через 3 мес составило 1,2±0,4 ( 0-1) [р < 0,05], через 6 мес 1,2±0,4 (0-1) [р < 0,05] и через 12 мес равнялось 1,6±0,7 (0-2) [р < 0,05].

Среднее значение показателя качества жизни до лечения составило 4,4 ± 0,7 (3-6), через 1 мес после лечения 3,2±0,5 (0-6) [р > 0,05], через 3 мес 2,8±0,9 (0-6) [р > 0,05], через 6 мес 1,8±0,7 (0-2) [р < 0,05] и через 12 мес этот показатель равнялся 1,8±0,7 (0-2) [р < 0,05].

Как следует из представленных данных улучшение клинических показателей имело место у всех 6 больных третьей подгруппы с идиопатической детрузорной гиперактивностью на протяжении 12 мес наблюдения. Однако, у 2 из 6 больных имела место острая задержка

мочеиспускания, что потребовало у одной больной установки постоянного уретрального катетера, а другая больная выполняла периодическую самокатетеризацию мочевого пузыря. Самостоятельное мочеиспускание без остаточной мочи восстановилось у первой больной через 18 и у второй больной через 28 суток после лечения. Это обстоятельство негативно сказалось на качестве жизни больных.

Динамика изменения показателей цистометрии была следующей. Максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря у 6 больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью до лечения составила 164±29,7 (101-210) мл, через 1 мес этот показатель составил 298,1±22,5 (180-540) мл [р < 0,05], через 3 мес -303,04±26,4 (171-460) мл [р < 0,05].

Амплитуда максимального непроизвольного сокращения детрузора до лечения равнялась 60,12±11,4 (31-101) см водн. ст. Через 1 мес после внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А у одного больного отмечены непроизвольные сокращения детрузора с максимальной амплитудой 14,0 см водн. ст. Через 3 мес этот показатель составил 12,2 см водн. ст.

Объем жидкости, вызывающий первое непроизвольное сокращение детрузора до лечения, равнялся 81,0±17,0 (48-193) мл и через 1 мес у 1 из 6 больных составил 189 мл, а через 3 мес 194 мл.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют, что внутридетрузорные инъекции 200 и 300 Ед ботулинического токсина типа А у больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью, приводят к более значимому положительному клиническому результату, чем доза 100 Ед. Однако необходимо отметить, что при использовании 200 и 300 Ед имеет место высокая вероятность нарушения функции опорожнения мочевого пузыря. Данное обстоятельство ограничивает применение внутридетрузорных инъекций 200 и 300 Ед ботулинического токсина типа А у больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью и напротив, указывает на преимущество использования дозы 100 Ед.

Результаты применения внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А у больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью

Из 22 (9 мужчин, 13 женщин) больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью у 9 использовали 100 Ед ботулинического токсина типа А, у 8 - 200 Ед и у 5 - 300 Ед препарата.

Из 9 больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью через 1 мес после инъекции 100 Ед ботулинического токсина типа А в детрузор хороший результат отметили 3 больных, удовлетворительный 2 и неудовлетворительный 4 больных. Через 3 мес хороший результат не отметили ни у одного больного, удовлетворительный у 3 и неудовлетворительный у 6 больных. Через 6 мес после лечения удовлетворительный результат наблюдали у 2 больных, неудовлетворительный у 7 больных. Через 12 мес после лечения все 9 больных первой подгруппы с нейрогенной детрузорной гиперактивностью отмечали неудовлетворительный результат лечения.

Через 1 мес после лечения среднее число мочеиспусканий в сутки снизилось с 16,9±1,7 (8-24) до 10,1±1,5 (5-15) [р < 0,05], через 3 мес составило 12,6±1,3 (5-17) [р > 0,05], через 6 мес 13,9±1,6 (5-18) [р > 0,05] и через 12 мес 14,4±1,7 (7-21) [р> 0,05].

Среднее число ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи через 1 мес после лечения снизилось с 4,3±1,1 (1-9) до 1,5±0,5 (0-3) [р < 0,05], через 3 мес составило 2,8±0,9 (1-6) [р > 0,05], через 6 мес 3,1±0,8 (1-7) [р > 0,05] и через 12 мес 3,6±0,9 (1-7) [р > 0,05].

Среднее значение показателя качества жизни до лечения составило 4,9 ± 0,5 (4-6), через 1 мес после лечения 2,8±0,5 (1-5) [р < 0,05], через 3 мес 4,1±0,5 (2-6) [р > 0,05], через 6 мес 4,3±0,5 (2-5) и через 12 мес 4,8±0,5 (3-6) [р > 0,05].

Динамика изменения показателей цистометрии до, через 1 и 3 мес после лечения представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Динамика изменений цистометрических показателей у 9 больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью после внутридетрузорного введения 100 Ед ботулинического токсина типа А.

Изучаемые показатели Нейрогенная детрузорная гиперактивность (п=9)

До лечения Через 1мес Через Змее

Максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря (мл). 90±20,2 (35-185) 177±31,5» (85-380) 171±46,2 (62-501)

Объём жидкости вызывающий первое непроизвольное сокращение детрузора (мл) 59,6±8,6 (34-115) 130,8±35,5* (44-378) 100,3±23,2 (29-201)

Амплитуда максимального сокращения детрузора, см водн. ст. 75± 10,42 (40-153) 62±13,5 (18-117) 58±15,1 (18-134)

Примечание:*- р < 0,05 при сравнении с соответствующим показателем до лечения.

Таким образом, оказалось что, внутридетрузорные инъекции 100 Ед ботулинического токсина типа А лишь вызывают кратковременное улучшение симптомов нейрогенной детрузорной гиперактивности в течение первого месяца наблюдения с последующим рецидивом симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания и показателей цистометрии. В данной группе больных не было отмечено случаев острой и хронической задержки мочи.

Через 1 мес после введения 200 Ед ботулинического токсина типа А в детрузор из 8 больных 2 группы с нейрогенной детрузорной гиперактивностью хороший результат отметили 4 больных, удовлетворительный - 3 больных и

неудовлетворительный 1 больной. Через 3 мес после лечения хороший результат наблюдался у 5 больных, удовлетворительный у 2 и неудовлетворительный у 1 больного. Через 6 мес после лечения хороший результат отметили 4 больных, удовлетворительный 3 и неудовлетворительный 1 больной. Через 12 мес после лечения хороший результат имели 2 больных, удовлетворительный 3 и неудовлетворительный 3 больных.

Через 1 мес после лечения среднее число мочеиспусканий в сутки снизилось с 18,4 ± 2,6 (9-32) до 9,2 ± 2,4 (5-12) (р < 0,05), через 3 мес составило 7,9 ± 1,8 (5-11) (р < 0,05), через 6 мес 8,6 ± 1,9 (5-12) (р < 0,05) и через 12 мес 12,2 ±2,1 (6-21) (р> 0,05).

Среднее число ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи через 1 мес после лечения снизилось с 6,2 ± 1,2 (2-12) до 2,3 ± 0,9 (0-5) (р < 0,05), через 3 мес составило 3,1 ± 1,1 (0-6) (р < 0,05), через 6 мес 2,9 ± 0,8 (04) (р < 0,05) и через 12 мес равнялось 3,9 ± 1,1 (0-7) (р > 0,05).

Среднее значение показателя качества жизни до лечения у больных этой подгруппы составило 5,2 ± 0,6 (4-6). Через 1 мес после введения в детрузор 200 Ед ботулинического токсина типа А среднее значение показателя качества жизни равнялось 2,4 ± 0,3 (1-4) (р < 0,05), через 3 мес - 2,5 ± 0,4 (1-4) (р < 0,05), через 6 мес 2,1 ± 0,3 (1-3) (р < 0,05) и через 12 мес 3,7 ± 0,4 (1-5) (р > 0,05).

Динамика изменения показателей цистометрии до, через 1 и 3 мес после лечения представлена в таблице 3.

У 4 из 8 больных данной подгруппы отмечено нарушение функции опорожнения мочевого пузыря. Так, у 3 больных имела место острая задержка мочеиспускания и у одной больной зафиксирована остаточная моча в объеме 280 мл. На фоне периодической самокатетеризации мочевого пузыря

адекватное самостоятельное мочеиспускание восстановилось у всех больных, а именно на 6, 8, 12 и 14 сутки после внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А.

Через 1 мес после внутридетрузорного введения 300 Ед ботулинического токсина типа А в детрузор все 5 больных 3 группы с

нейрогенной детрузорной гиперактивностью имели положительный результат, так хороший результат отметили 4 больных и удовлетворительный - 1 больной.

Таблица 3.

Динамика изменения цистометрических показателей у 8 больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью после внутридетрузорного введения 200 Ед ботулинического токсина типа А

Изучаемые показатели Нейрогенная детрузорная гиперактивность (п=8)

До лечения Через 1мес Через Змее

Максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря (мл). 74,6±16,3 (23-172) 183±38,2* (101-460) 199,3±41,2* (158-448)

Объем жидкости вызывающий первое непроизвольное сокращение детрузора (мл). 87±17,4 (43-173) 165±25,2* (109-290) 179±27,8* (0-78)

Амплитуда максимального сокращения детрузора, см водн. ст. 57±10,2 (19-123) 17±5,6* (0-34) 22±7,3 (0-47)

Примечание:*- р < 0,05 при сравнении с соответствующим показателем до лечения.

Через 3 и 6 мес после лечения хороший результат наблюдали у 3 больных и удовлетворительный у 2 больных. В период наблюдения до 12 мес хороший результат отметили 2 больных, удовлетворительный - 2 больных и неудовлетворительный - 1 больной.

Через 1 мес после лечения у больных 3 группы с нейрогенной детрузорной гиперактивностью среднее число мочеиспусканий в сутки снизилось с 22,8 ± 5,6 (17-30) до 6,6 ± 2,3 (5-8) [р < 0,05], через 3 мес составило 6,4 ± 1,3 (5-8) [р < 0,05], через 6 мес 6,8 ± 1,3 (5-8) [р < 0,05] и через 12 мес -11,3 ±1,7 (5-18) [р> 0,05].

Среднее значение показателя качества жизни до лечения у больных этой группы составило 5,4 ± 0,6 (5-6). Через 1 мес после введения в детрузор 300 Ед ботулинического токсина типа А среднее значение показателя качества жизни равнялось 1,2 ± 0,6 (0-2) [р < 0,05], через 3 мес - 1,2 ± 0,4 (1-2) [р < 0,05], через 6 мес - 1,4 ± 0,6 (1-2) [р < 0,05] и через 12 мес -2,6 ± 0,6 (1-3) [р < 0,05].

При контрольном обследовании через 1 и 3 мес после лечения у всех больных отсутствовала детрузорная гиперактивность. Максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря через месяц после лечения увеличилась с 64,8±15,6 (36-144) до 255,2±36,4 (210-430) мл [р < 0,05] и через 3 мес составила 268,0±40,3 (205-506) мл [р < 0,05].

У 2 из 5 больных 3 подгруппы с нейрогенной гиперактивностью после внутридетрузорного введения 300 Ед ботулинического токсина типа А имело нарушение функции опорожнения мочевого пузыря. На фоне периодической самокатетеризации мочевого пузыря адекватное самостоятельное мочеиспускание восстановилось на 6 и 11 сутки после лечения.

При сравнении терапевтической эффективности внутридетрузорного введения различных доз ботулинического токсина типа А оказалось, что доза в 100 Ед приводит к кратковременному улучшению симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания у больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью. Иными словами рецидив симптомов отметили все больные в период наблюдения до 6 мес, что требует повторного введения препарата. Такие короткие сроки терапевтической эффективности при использовании дозы в 100 Ед ботулинического токсина типа А у больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью не позволяет рекомендовать дозу 100 Ед для лечения данной категории больных. Оценка результатов внутридетрузорного введения 200 и 300 Ед показывает, что указанные дозировки приводят к значимому клиническому результату с точки зрения терапевтической эффективности и продолжительности положительного эффекта. Все больные этих подгрупп отмечали сохранение положительных результатов лечения на протяжении более чем 6 мес наблюдения.

Таким образом, на основании анализа полученных результатов было установлено, что внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А являются эффективным методом лечения больных как с идиопатической так и с нейрогенной детрузорной гиперактивностью рефрактерной к лечению холинолитиками. При этом данный метод лечения не приводит к полному восстановлению утраченного контроля за накопительной функцией детрузора, а является симптоматическим методом лечения с дозазависимым результатом.

Наш опыт свидетельствует о важности и необходимости предоставления больным, которым планируются внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А, предоставления подробной информации о возможном риске нарушения функции опорожнения мочевого пузыря и обучения всех больных методике самостоятельной периодической катетеризации мочевого пузыря.

Длительное динамическое наблюдение за больными с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью после внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А не входило в задачи нашего исследования. Тем не менее, наш опыт показывает, что у всех больных в разные сроки после лечения имеет место рецидив симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания, что требует повторного лечения. В ходе нашего исследования мы не наблюдали каких либо значимых системных или местных побочных эффектов после внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А у больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью, за исключением нарушения функции опорожнения мочевого пузыря.

ВЫВОДЫ

1. Инъекции ботулинического токсина типа А в 20 точек детрузора не приводят к восстановлению утраченного контроля над накопительной способностью детрузора и являются эффективным методом симптоматического лечения ургентного и учащенного мочеиспускания у больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью рефрактерной к лечению холинолитиками.

2. Инъекции ботулинического токсина типа А в детрузор обладают дозазависимым эффектом. Положительный результат лечения прямо пропорционален величине используемой дозы.

3. Продолжительность положительного эффекта внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А у больных с детрузорной гиперактивностью зависит от дозы.

4. Применение ботулинического токсина типа А у больных с детрузорной гиперактивностью приводит к значительному улучшению качества жизни.

5. Единственным клинически значимым побочным эффектом внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А является снижение сократительной активности детрузора в виде появления остаточной мочи или острой задержки мочеиспускания. Данное осложнение носит временный характер и является обратимым.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью с точки зрения терапевтической эффективности и снижения риска развития нарушения сократительной активности детрузора рекомендуем вводить 100 Ед ботулинического токсина типа А в 20 точек детрузора.

2. У больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью внутридетрузорные инъекции 100 Ед ботулинического токсина типа не приводят к длительному положительному эффекту в отношении улучшения симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания. У данной категории больных рекомендуем вводить 200 или 300 Ед ботулинического токсина типа А в 20 точек детрузора.

3. Комплексное уродинамическое исследование показано всем неврологическим больным с симптомами ургентного и учащенного мочеиспускания для исключения нарушения сократительной способности детрузора и оценки адекватности расслабления поперечно - полосатого сфинктера уретры.

4. Мониторинг остаточной мочи (ежедневно в течение первой недели после лечения) показан всем больным с детрузорной гиперактивностью после внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А для контроля сократительной активности детрузора.

5. Все больные с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью должны быть обучены методике периодической самокатетеризации мочевого пузыря, принимая во внимание риск развития нарушения функции опорожнения мочевого пузыря.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мазо Е.Б., Кривобородов Г., Васильев A.B. Принципы диагностики и лечения нейрогенной детрузорной гиперактивности. // Русский медицинский журнал,- 2007,- №29.- с.2248-2251.

2. Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., Васильев A.B. Применение ботулинического токсина типа А у больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью. // Consilium Medicum.- 2008.- №4,- с. 11-13.

3. Кривобородов Г.Г., Васильев A.B. Ботулинический токсин типа А в лечении больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью. // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - Нижний Новгород. -2009.-с. 105.

4. Кривобородов Г.Г., Шумило Д.В., Васильев A.B. Первый опыт применения препарата Лантокс (Ботулинический токсин типа А) при синдроме хронической тазовой боли в сочетании с нарушением функции опорожнения мочевого пузыря. // Урология.- 2010.- №2.- с.60-62.

5. Krivoborodov G.G., Shumilo D.V., Vasilev A.V., Tur. E.I. Botulinum toxin type A in men with chronic pelvic pain syndrome (CPPS) in combination with obstructive voiding // European Urology Supplements.- 2010.- Vol.9(2).- p.213.

6. Кривобородов Г.Г., Васильев A.B., Шумило Д.В. Внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А у больных гиперактивным мочевым пузырем. // Урология.- 2010.- №3.- с.36-38.

7. Кривобородов Г.Г., Васильев A.B., Шумило Д.В., Тур Е.И. Ботулинотерапия у больных нейрогенной детрузорной гиперактивностью рефрактерной к антихолинергической терапии. // Материалы международного конгресса Нейрореабилитация 2010. - Москва 2010.- с.114-115.

8. Кривобородов Г.Г., Васильев A.B., Шумило Д.В. Ботулинический токсин типа А у женщин с синдромом хронической тазовой боли.// Материалы пленума правления Российского общества урологов. - Краснодар. - 2010. - с. 394-395.

Подписано в печать:

17.03.2011

Заказ № 5287 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru