Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние сульфоновых препаратов на печень при лепре (клинико-экспериментальное исследование)

.ШНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ВОЛГОГРАДСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО 3HAi.ic.ffii

ЛОЗОВСМ АЛЕКСАНДР РОБЕРТОВИЧ

ВЛИЯНИЕ СУЛЬФОНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ПЕЧЕНЬ ПРИ ЛЕПРЕ (1ШАШК0-ЭКСПЕРЮ;ЯЗНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на.соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РГ6 ОД

г 7 (В ^

МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

Волгоград 199

о

Работа выполнена б НИИ по изучению лепры МЗ РФ, г. Астрахань

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор В. К. Логинов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор 3. В. Недогода доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Богоявленские Ведущая организация: Казанский медицинский институт им. С. В. Курашова

Защита состоится б октября 1993 года в 14 часов не заседании Специализированного Совета Д. 084. 54.01 при Волгоградском ордена Трудового Красного Знамен* медицинском институте

(4Со066, г.Волгоград, Площадь Павших Борцов, 1) С диссертацией мо?кчо ознакомиться в библиотек« института

Автореферат разослан "_" _ 1993 года

Ученый секретарь Специализированного Совета, кандидат медицинских наук,

доцент Ю. К Константинове

ОГСЦЛЯ ХАРЛ!П'КРНСТНКЛ PAIIOTU ■

актуальность тын

За последние несколько десятилетия в химиотерапии л<.;при tuw достигнуты значительные успехи. Если еще сравнительно недавно л</н-рологи не имели ни одного элективного противолепронного срс-дстга, то теперь для лечения больных лепрой успешно применяют сулы;оно1'!.:е препарати, рифампицин, лампрен, этионамид и протионамид ( Д. А. Кч■ vч • ко, 1083; Ч. Л. Лбдироз и соавт. , 1937). Однако длите лм..,е падение противолепрозных средсми нередко сопровождается р'.-уличиши побочными реакциями, затрудняющими эффективное этиотропное лечение заболевания к ухудиающши физическое состояние больных.

Печень может поражаться при введении сульфоиоп, рифамгншима, тиоамидов; только лампрен не оказывает ла нее отрицательного действия (W. Н. Jopling, 1933). Если учесть, что лепрозниЛ процесс такие приводит к поражению печени, то становится понятной необходимость совершенствования диагностики, профилактики и лечении гепатопатиЛ у больных лепроП при длительной протшюлопронноП химиотерапии.

Наиболее актуальна эта проблема у Сольных лепроматоэной леп-port в стадии регресса, выписанных на амбулаторное лечение и продолжающих В течение многих лет принимать антил^прооние препараты преимущественно сульфонового ряда. В результате изменения чгш-демиологической ситуации в стране (регистрируются спорадические случаи заболевания лепрой) и увеличения длительности пинии тгих больных они составляют большую часть от стояа^х на учете в пропг волепроошах учреждениях страны.

Отрицательное влияние сульфонових препаратов на печ'-ш, у больных лепроП и возможности ее защиты ыедшеаментоиными и т^.-ди-каме птоз ними средствами ранее изучались отечестг.енншя телятНИ^ Логинов, Юб'З; О. Б. Випнег.ецкий, 196ÍO.

0":!Г!1:о «¡упчшкцктное состояние печ-^ш у больше: с p'-rpe;'<v:M - прочеса. i¡¡ пштомх т-':пií-; многих Л'-'Т ¡viiar-v ■■■••■: !;;■•_-,. .р" iiay.vi,.') ;:;>;;-:.o?;¡'íV'i!ir), И"' илуча.уич. ; /:ь ../п. re'iPí ¡: дагскеиклцчи '-у.'иф'^-в, оотагад^сл до н?>-"¡ч■;(•

!цего времени основным средством лечения депри. Не ралработани экспериментальные подходы к решении проблемы генатотсжсичности сульфонових препаратов.

- 3 -

' ЦКЛ1. И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего исследования - клиническое и экспериментальное* изучений влияния на печень противолелрозних препаратов сульфо-ноного ряда.

Дли достижении этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клтшко-биохимические показатели состояния печени у больных лепроматогишм типом лепры в стадия регресса, длительно получающих сульфоношлз препараты;

Исследовать выработку антител к диафенилсульфону (ДДС) и их клиническое значение у этих больных;

а 13 эксперименте на животных изучить гепатотропное действие ДДС при хроническом введении;

4. Разработать модель хронического токсического поражения печени ДДС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучено участие иммуннологического механизма в поддержании химического гомеостаза у лечащихся сульфо-нопими препаратами больных лепроматозной лепрой и установлено клиническое значение антител к ДДС. Обнаружена связь между уровнем антител к ДДС и Функциональными нарушениями печени, что является новым доказательством отрицательного влияния сульфонов на печень. Ьш'рпии разработана модель хронического токсического поражения печени с морфометрической оценкой тяжести повреждения органа

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТ П. Полученные в результате исследовании новые данные позволили рекомендовать методику определения антител к ДДС для установления повышенного риска лекарственного' ноьрождепин печени и модель хронического токсического поражения печени ДДС для использования при экспериментальном изучении проб-л. ми гепатотоксичности сульфоновых препаратов.

ЫЕДРЕНИЕ Ь ПРАКТИКУ. Разработанные автором иммуноферментная теет-опстома для определения антител к ДДС и модель хронического токсического поражгния печени используются при обследовании больных и поучении сульфонов в НИИ по изучению лепры.

ООЮ1ШЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ЕШОС;а.ЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Длительное введение препаратов сульфонового ряда больным л< п;оиато;»Н'">й лепрей приводит к выработке антител к ДДС, что ука-зикает на участие иммунной системы в поддержании химического гоме-оет;^а г; и поступлении в организм этих препаратов.

Биохимические исследования выполняли в клинико-Снохимической лаборатории ШИ по изучении лепры по общепринятым унифицированным методам. Б сыворотке крови у больных определяли содержание обцего и конъюгированного билирубина, общего белка и его фракции, активность аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), ставили тимоловую и сулемовую пробы (ЕВ. Меньшиков и др., 1987).

Часть больных (5а человек) дополнительно были обследованы с привлечением иммунологических методов. В сыворотке крови у них определяли антитела к ДДС, антигенам печени человека и микобактериям допри. Больные были разделены на две группы в зависимости от устойчивости регресса. Среди 30 больных с устойчивым безрецидивным течением лепрозного процесса (мужчин - 18, жаницц - 12), имевшие средний возраст 55,31-7-2,0 года, длительность противолепрозного лечения составила 28,0+/-1,8 года.. У 29 больных с рецидивирующим течением заболевания (мужчин - 14, женвдн - 15) средний возраст составил 58,6+/-2,2 года, а длительность противолепрозного лечения - 31 ,б<7-1,5 года.

Определение антител в сыворотке крови осуществляли непрямым пммуна^рмонтнкм методом (А. Еоллер и др., 1977). При определении антител к ДЦС в качестве антигена на планшет сорбировали ДДС, ко-и.-ипчнтко связанный с бычьим сывороточным альбумином. В качестве антигена печени использовали водно-солевой экстракт печеночной тк-ши человека, погибшего от травмы. При определении гштител к ми-|'чоОактериям лепры в качестве антигена использовали водно-солевой ■жотрсжт ультразвукового дезинтеграта пассированных на крысах ми-кобактерий лепры человека.

Изучение гепатотропного действия ДЦС в эксперименте было выполнено на 146 мывах линии СБА. ДЦС вводили мышам интрагастрально через зонд в виде водной суспензии в дозах 12, 25 и 50 мг/кг массы тела, йкк'й забивали декапитацией согласно требованиям зфтаназии и бр;ьчи для исследования плазму крови и печень.

Клохимпческое исследование включало в себя определение в плазме крови активности АлАТ по методу Райтмана, 5-нуклеотидазы (ЬНК1 , содержания альбумина по реакции с бромкрезоловым .леным; в гомогенате печени исследовали активность АлАТ и 5НК (ЕЕ Меньшиков и др. , 1937).

Морфологическое исследование печени экспериментальных кивот-

ных проводили в световом микроскопе на парафиногнх и кр-^статных срезах, окрашенных гематоксилином и эозином и суданем-И. Стереометрический показатель относительного объема некрозов печени определяли при помощи 100-точечной окулярной системы Г. Г. АвтандилоЕи.

Резистентность печени мьией, получавших ДДО в дозо 25 мг/кг ежедневно в течение месяца, определяли путем моделирования у них через трое суток после последнего введения препарата острого токсического поражения печени. Для этого вводили од.^кратно подкожно 20%-ный раствор четыреххлористого углерода в вазелиновом масле в дозе. 4 г/кг массы тела. Через 24 часа мьп;:ей заопгалп и брали для исследования печень. Изготавливали парафиновце сре^ы, окрашивали их. гематоксилином и эозином и в полученных гистологических препаратах определяли относительный объем некрозов печени при помощи 100-точечной окулярной системы Г. Г. Автандилова. Ре' зистентность печени к гепатогропному яду определяли по величина-стереометрического показателя некрозов печени у ж;вотных опытной и контрольной групп.

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере "СоратГ и на микрокалькуляторе "Электроника МК-54" с использованием программ для статистического анализа. По исходным данным вычисляли основные статистические параметр»: среднюю арифметическую (М), ошибку средней (т ), стандартное отклонение (с/), ассиметрию (А), эксцесс (Е). Для определения связи между различными показателями использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (КЗ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИОУШДОВАНИЯ И ИХ ОБСУВДЕШЖ В результате оценки ггалоб, анамнеза и объективного статуса у 59 болышх из 152 (38,8%) были зафиксированы симптомы, характерные для патологии печени. Отмечались жалобы на тупые боли и тяжесть в правом подреберье, ' диспепсические нарушения (плохой аппетит, тошнота, горечь во рту). Периодически обнаруживалось увеличение печени и болезненность ее при пальпации. Характерно, что симптомы патологии печени были вираэтгны умеренно; периодически отмечалось ухудшение состояния.

При анализе показателей белкового обмена мы часто констатировали гипоальбуминемию, являюцуюся одним из индикаторов синдрома

малой гепатодепрессик. Снижение содержания альбуминов в сыворотке крови ниже 30 г/л обнаружено у 87 больных из 152 (57,2%). Нередко отмечались патологические значения осадочных проб. Так, повышение показателя тимоловой пробы наблюдалось у 54 (35,4%), сн...йэнке показателя сулемовой пробы - у 4) (27,ОХ) больного. Часто отмечалось повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови. Повышение .активности АсАТ белее чем в два раза выпе нормы имелось у 11 (7,27.), менее чем в два раза - у 67 (44,1%) больных. Повышение активности АлАТ более чем е два раза Еше нормы отмечено у 27 (17,8%), менее чем в два раза у 52 (34,2%) больных. Таким образом, обрашрет па себя внимание доеолько частое, хотя и .относительное небольшое повксекио активности аминотрансфераз. Нередко патологические биохимические тесты обнаруживались у больных при отсутствии каких-либо жалоб или данных объективного исследования, позволяющих заподозрить г.оражгние печени.

У части больных с выраженными клинико-бидхимическими признаками поражения печени в анамнезе имелись указания на употребление алкоголя. Сочетанное действие нескольких гепатотропных факторов у этих больных приводит, по-видимому, к более выраженному поражению почини.

Таким образом, в ходе клпнико-биохимического обследования больных лепроматозной лепрой в неактивной стадии, длительно полу-чакзд1х противолепрозное лечение преимужетвенно сульфоновыми препаратами, часто выявляются признаки поражения печени. При обнаружении признаков патологии этого органа клиницист-лепролог оказывается в затруднении при решении Еопроса этиологии обнаруживаемых нарушений,так как отрицательное воздействие на печень этих больных могут оказывать не только сульфоновые препараты, но и другие факторы (лепрозный .процесс, алкогольная интоксикация и т.д.),

Для решения вопроса о роли сульфоновых препаратов в поражении печени у больных лепрой, длительно лечащихся ими, нами был использован иммунологический подход. Поступление в организм лекарственного средства может приводить к образованию конъюгированных антигенов, состоящ« из собственных макромолекул и гаптенг или его метаболитов (Я Е. Ковалев, 1977). Индукция иммунного ответа этим конгхгатом может приводить либо к состоянию толерантности, либо к иммунопатологическим реакциям.

Определение антител к ДЦС проводили в сыворотках кр^чи больных лепроматозным типом лепры (LL), которых разделили па ;т.е группы в зависимости от устойчивости'регресса. В первую вошли 30 Сольных, не имевших в прошлом рецидивов лепрсзного процесса, во вторую - 29 человек, у.которых были рецидивы заболевания. Группой сравнения служили 27 практически здоровых доноров.

При тестировании сывороток больных лепрой на антитела к средние величины их оптической плотности з нммунсферм.лтном анзли-зе оказались достоверно выше, чем у донороЕ. Специфичность выявляемых антител к ДЦС была подтверждена блокированием псложтельпьис в иммуноферментом анализе сывороток свободны;.; гаптен:.':.: в концентрации 1,25 мг/мл. Существенной разницы мекду группами больных по среднему значению оптической плотности обнаружено ке было.' В сбеих группах больных средняя величина этого показателя превышала донорский уровень примерно в 1,4 раза.

Однако при анализе частоты встречаемости повышенного уровня 'антител к ДЦС обнаружена тенденция к более частому повышению их у больных с неустойчивым регрессом заболевания. Так, у больных с безрецидивньм течением содержание антител к ДЦС выше нормы отмечено в 3 (10%), а у больных с рецидивами - в б (20,7%) случаях.

У обследованных больных лепрой обнаружилось также достоверное повышение уровня антител к другим антигенам. Так, при определении антител к антигену печени показатели оптической плотности сывороток у больных первой группы оказались повышены в 1,6, а у больных второй - в 1,7 раза по сравнению с донорами.

Содержание антител к микобактериям лепры так-ге оказалось повышенным в обеих группах больных, однако несколько больше во второй группе. Так, показатели оптической плотности сывороток у больных с рецидивирующим течением.лепрозного процесса превышали показатели контрольной группы в 2,1 раза, а у больных с устойчивые, регрессом - в 1,8 раза.

Для установления возюкяой связи моащу образованием антител к ДЦС и состоянием печени у длительно г?'г:ряпгсся сульфоног,:.::*:: средствами больных лопроматозной лепрой в perp-roon ном::

проводился корреляционный анализ по методу Спирмзна. Изучали связь между уровнем антител к ДДС и биохимическими показателями, отражающими функциональное состояние печени (содержание билирубина и

альбумина, тимолоЕая и сулемовая проба, активность АсАТ и АлАТ). Определяли. также коэффициент корреляции между антителами к ДЦС и некоторыми иммунологическими (антитела к печени, и микобактериям лепры) и клиническими (возраст больных и длительность г.^отиволеп-розного лечения) показателями.

Проведенный анализ показал, что ни длительность противолеп-роэного лечения, ни возраст больных в обеих группах не били связаны с выработкой антител к ДЦС. Кз показателей, характеризующих ленрозный процесс, только уровень антител к микобактериям лепры коррелировал с содержанием сывороточных антител к ДДС. Достоверная положлтельсвязь между этими показателям! имелась у больных с реци-дивируютам течением заболевания (RS=0,4121). В другой группе такая связь отсутствовала (RS=0,0189).

Е обеих группах больных была обнаружена положительная связь мс.хду выработкой антител к ДЦС и к антигену печени. Причем при рецидивирующем течении заболевания коэффициент кореляции между этими двум' показателями был вьше, чем у больных с устойчивым регрессом лепры (R3=0,6001 и RS=0,4948 соответственно).

Отмечена также сеязь между уровнем антител к ДДС и показателями белкового обмена. Так, у больных с рецидивирующем течением лепрозного процесса имелась достоверная отрицательная связь между уровнями антител к ДДС и содержанием альбумина в сыворотке крови í RS=-0,4458). Однако у пациентов с устойчивым регрессом заболевания такая связь прослеживалась лишь как тенденция, не достигающая достоверности (RS=-0,2S00). В этой же группе больных была обнаружена положительная связь между содержанием антител к ДДС и показателем тимоловой пробы (RS=0,5261), в то время как у больных с рецидивами ее не было (RS--0,0316). Имелась зависимость показателя сулемовой проби от уровня антител к ДДС у больных рецидивирующей лепрой (RS=0,6112); сбязи у больных с устойчивым регрессом заболевания не обнаружено (RS=0,2046).

Достоверной зависимости между активностью аминотрансфераз в сыворотке крови и антителами к ДДС у больных неактивной лепрома-тозной лепрой наш не обнаружено.

Показатели билирубинового обмена (общий и конъюгированный билирубин в сыЕорстке крови) не коррелировали с уровнем антител к ДДС ни е одной из обследованных групп.

Таким образом, у больных лепроматозной лепрой в стадии регресса, длительно получавших преимущественно препараты сульсенового ряда, обнаружен повышенный уровень антител к ДДС, что свидетельствует об участии иммунной системы в детоксикации сульфонов. Определение антител к ДДС у этих больных имеет клиническое значение для оценки степени риска лекарственного поражения печени, так гак повышенный уровень антител 'коррелирует с функциональными нарушениями ее. Эта связь является еще одним доказательством отрицательного влияния сульфонов на печень.

Экспериментальная часть иследования выполнена на 1-16 мшпх линии СБА. ДДС веодили жвотным интрагаотрально в виде суспензии через зонд ежедневно в течение 4 недель. 1&ией разделили л а л группы. Первая группа (контроль) не получала препарата; во второй группе мышам вводили 12 мг/к. ДДС; в третьей группе - 25 мг/кг; в четвертой группе - 50 мг/кг.

Патогистологическое исследование печени мъшей второй группы, получавших наименьшую дозу ДДС в течение 4 недель, не еыявило значительных изменений. Было отмечено лишь небольшое увеличение количества двухядерных гепатоцитов и слабо выраженная пролиферация купферовских клеток, размеры которых были увеличены, ядра окрашивались более бледно и имели 1-2 ядрьшка.

У мышей третьей группы, получавших 25 мг/кг ДДС в течение ме-' сяца, были обнаружены признаки легкого повреждения печени в виде очаговой зернистой дистрофии гепатоцитов центров печеночных долек. Нередко встречали« некрозы отдельно лежащих печеночных плеток. Имелись клетки с гигантскими ядрами. Со стороны купферовских клеток отмечалась умеренная гиперплазия и пролиферация. Сосуды центральных вен и портальных трактов были в большинстве случаев полнокровны.

В печени мышей, получавших ДДС в наибольшей дозе (50 мг/кг), через месяц развилось выраженное повреждение паренхимы и стромы. Наблюдалась умеренная дискомплексация печеночных долек. Зернистая дистрофия гепатоцитов приобрела диффузный характер. В центре печеночных долек, а также на периферии наблюдались мелкие очаги некроза, захватывающие по несколько гепатоцитов. Отмечалась выраженная гиперплазия и пролиферация купфровских клеток. Имелось повышенное кровенаполнение-центральных вен, сосудов портальных траотов и меж-

балочных капилляров. Исследование печени мышей из этой группы, забитых в более ранние сроки, показало, что морфологические признаки повреждения печени появляются через ДЕе недели после начала введения препарата, постепенно нарастая в дальнейшем.

При исследовании окрашенных суданом-Ш криостатных срезов печени мышсР, получавших ДДС, признаков ж. , овой дистрофии гепатоци-тов обнаружено не было.

Величина относительного объема некрозов печени у мышей, получавших в течение месяца 50 мг/кг ДДС, варьировала от 18,9% до 24,9 %, составляя в среднем 21,2+/-1,0%.

Таким образом, в печени у мышей, получавших в течение месяца . различные дозы ДДС, развиваются морфологические изменения от незначительных до выраженной патологии. Тяжесть повреждения органа находится в прямой зависимости от дозы препарата. Количественную оценку повреждения печени у мышей, получавших 50 мг/кг ДДС, можно осуществлять, опредс яя стереометрический показатель относительного объема некрозов печекк.

Активность АлАТ в плазме крови у мышей второй группы, получавши: наименьшую дозу ДДС и не имевших значительных морфологичес- ' ких изменений в печени, на 1-й неделе после начала эксперимента достоверно снизилась (46,0% от контроля), затем постепенно повысилась к 3-й неделе (137,4% от контроля), после чего пришла к норме.

У мышей третьей группы, имевших умеренные морфологические изменения п печени, показатель активности АлАТ в плазме имел тенденцию к снижению через две недели после начала введения препарата (81,1% от контроля), еще более снизился череа три недели (60,3% от контроля) и вернулся к норме в конце эксперимента

У мышей четвертой группы, получавших наибольшую дозу ДДС и имевших" выраженные патогистологическке признаки токсического повреждения печени, активность АлАТ в плазме крови оказалась достоверно сниженной на 2-й и 3-й неделях после начала введения препарата (58,6% и'60,0% от контроля соответственно).

При исследовании активности АлАТ в гомогенате печени повышение актиыюрти этого фермента было обнаружено через неделю после начала эксперимент;', в 3-й и 4-й группах (141.9Х и 140,9% от контроля соответственно). Однако на следующей неделе эксперимента этот показатель уменьшился в обеих группах.

Активность 5НК в плазме кроЕи у мышей при введении ДДС оказалась сниженной у мышей второй группы, получавших наименьшую дозу препарата, на 2-й неделе эксперимента (40,3% от контроля) и повышенной на 3-й неделе (205,4% от контроля).

У мъкей третьей группы, получавших 25 мг/кг ДЛ'"1. имелась тенденция к снижению активности 5НК в плазме в первые три недели ведения препарата и достоверное повышение активности фермента в конце эксперимента (60,4% от контроля).

В группе мышей, получавших наибольшую дезу НДС, активность 5НК в плазме кроеи была достоверно сниженной на 2-й неделе после начала введения препарата (43,9% от контроля), нормальной на з-я неделе и повышенной па 4-й неделе (206,9% от контроля).

При исследовании активности этого фермента в гомогенате печени у мышей 2-й группы было отм дано значительное повышение активности его на 3-й неделе эксперимента (319,2% от контроля).

У мышей 3-й группы этот показатель был значительно выше, чем у животных к'чтрольной группы на 2-й, 3-й, 4-й неделях эксперимента (250,0/., 249,6%, 185,3% от контроля соответственно).

У мыяей 4-й группы, получавших наибольшую дозу ДДС и имевших выраженные морфологические признаки токсического повреждения печени, активность 5НК в гомогенате печени не отличалась достоверно от контроля; однако имелась тенденция к снижению этой величины на 3-й неделе после начала эксперимента.

Исследование концентрации альбумина в плазме крови не выявило достоверных отличий челичины этого -показателя у мышей опытных групп от контроля в ходе всего эксперимента. Даже при выраженном токсическом повреждении паренхимы печени у мышей 4-й группы уровень альбумина в плазме оставался таким же, как и в контрольной группе.

Полученные данные показывают, что ни один из использованных.в нашем эксперименте биохимических тестов не позволяет адекватно оценить тяжесть токсического повреждения печени при хронической интоксикации ДДС. Можно полагать, что это объясняется адаптационными процессами, включающимися при длительном поступлении токсиканта в организм. Первоначально возникающие отклонения в обменных процессах, обусловленные токсическим действием препарата, довольно быстро возвращаются к норме вследствие актиг.мзашт механизмов ком-

пенсации.' Поэтому биохимические критерии, тонко отражающие нарушения в обмене веществ, не всегда отзываются информативными б оценке поражения органа при хронической интоксикации.

Гепатотропное действие ДДС при хроническом введении его в дс зах до 25 мг/кг проявляется развитием в печени умеренно выраженных признаков повреждения паренхимы (оча вая зернистая дистрофия, некрозы отдельно лежащих гепатоцитов), количественная оценка которых затруднительна. Биохимические критерии (АлАТ, 5НК, альбумин) также не позволяют адекватно оценить степень повреждения органа. Рами была поставлена задача изучить резистетность печени к четы-реххлористому углероду у мыакй этой группы и возможность ее^ использования для количественной оценки степени повреждения органа при хроническом воздействии ДДС в этой относительно небольшой дозе.

Для этого у мышей линии СВА, получавших в течение месяца ДДС в дозе 25 мг/кг (7 ивотных), и мышей контрольной группы (8 животных) моделировали острый токсический гепатит, веодя четыреххлорис-тый углерод, ч результате гепатотоксического действия четиреххло-ристс 'о углерода на печень экспериментальных животных в ней развились массивные очаги чекроза, расположенные Еозле центральных Бен. Через 24 часа проводили стереометрическое определение относительного объема некрозов печени. Средняя величина объемной доли некрозов печени в опытной группе оказалась достоверно выше, чем е контрольной (35,6+/-2,9Х и 25,5+/-2,5X соответственно, р < 0,05).

Этот результат указывает на снижение резистентности печени м^шей, получавших в хроническом эксперименте ДДС, к гепатотокси-ческому действию четыреххлористого углерода. По изменении этого показателя можно количественно оценивать воздействие ДДС на печень экспериментальных животных.

ВЫВОДЫ

1. Установлено,' что у больних лепроматоэной лепрой при длительном лечен^ч сульфоновыми препаратами часто отмечается гипера-мипотрапсфераземия, гипоальСуминемия, патологические показатели тимоловой и сулемовой проб. Клинические проявления патологии печени (болевой и диспепсический ьлндром, гепатомегалия) встречаются часто, но выра&ени умеренно. Этиологическая диагностик выявляемых

нарушений затруднена из-за одновременного действия на печень сулъфоповых средств и других факторов.

2. Показана выработка антител х ДДС у бальных лепроматозной лепрой при длительном лечении сульфоновыми препаратами, что свидетельствует об участии иммунологического мехапизма в поддержании химического гомеостаза в отношении этих препаратов.

3. Обнаружена прямая корреляционная связь между уровнем антител к ДДС и функциональными нарушениями печени, что доказывает отрицательное влияние сульфонов на этот орган у больных лепроматозной лепрой, длительно принимающих их.

4. В эксперименте на мышах доказана способность ДДС вызывать хроническое токсическое поражение печени. Развиваются зернистая дистрофия и некроз гепатоцитов. прошферагивная реакция стромы, нарушения кровообращения в органе. Истощаются компенсаторные возможности печени, о чем свидетельствует снижение резистентности к четыреххлористому углероду. Продемонстрирована зависимость тяжести токсического повреждения органа от дозы препарата. Установлена возможность оценки выраженности токсического поражения печени методом количественной морфологии.

5. Разработан способ моделирования токсического поражения печени у мышей путем хронического введения ДДС в дозе 25-50 мг/кг в сутки в течение 2-4 недель. Разработанная модель может быть использована при экспериментальном изучении генатотоксич-ности сульфонов (поиск гепатопротскторов, изучение механизма токсического действия и др.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложено у больных лепроматозной лепрой в ходе длительного лечения сульфоновыми препаратами регулярно проводить исследование печеночных проб для. раннего выявления отрицательного действия сульфонов на печень. Однако часто выявляете у этих больных признаки патологии печени могут быть обусловлены хак побочным действием противолеп розных средств, так и собственно лепрозпым процессом.

В качестве дополнительного критерия лекарственного повреждения печени следует определять иммуноферментным методом уровень антител к ДДС. Повышенный уровень антител, к ДДС коррелирует с гипоальбуминемней, диспротеиие;.шческими пробами, антителами к печенн, что позволяет оценивать риск лекарственного поражения печени длительно лечащихся больных лепроматозной лепрой.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРАЦИИ

1. Логанов В.К., Лозовский "А.Р., Резаева В.В. Висцеральные нарушения у больных лепрой. Обзор литературы (1981-1985)// Мед. реф, журн., раздел XI. - 1987. - № 6. с. 4-8.

2. Логинов В.К., Лозовский А.Р., Резаева В.В. Побочное воздействие антилепрозных средств па внутренние органы. Обзор литературы (1982-1986)// Мед. реф. журн., разделХ1. - 1987. - № 10. с. 4-6.

3. Лозовский А.Р. Влияние ДДС на функциональное состояние печени// Областная науч.-практ. конф. сотр. мед. ин-та и врачей Астраханской области: Тезисы докладов. - Астрахань, 1990. -с. 203-204.

4. Лозовский А.Р., Лопгаов В.К., Бочановский В.А. Ауто-сенсибилизация к антигену печени у длительно лечившихся больных лепроматозной лепрой// Областная науч.-практ. конф. сотр. мед. шма и врачей Астраханской облаете: Тезисы докладов. -Астрахань. 1989. - с. 172-173.

5. Лозовский А.Р., Логинов В.К., Урляпова Н.Г.. Васильев А.Э., Аюпова А.К. Влияние сульфоновых препаратов на печень при лепре// Областная науч.-практ. конф. сотр. мед. ин-та и врачей Астраханской области: Тезисы докладов. - Астрахань, 1991. - с. 161-162.

6. Лозовский А.Р., Логинов В.К. Клиническое значение антител к диафениясульфону при поражении печени у больных лепрой// Мат-лы науч.-практ. конф., посвященной 75-летию Астраханского мед. ня-та. - Астрахань. 1993. - с. 235-237.