Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние субклинического гипотиреоза на достижение контроля бронхиальной астмы с холодовой бронхиальной гиперреактивностью

На правах рукописи

МАЛЬЦЕВА Татьяна Анатольевна

ВЛИЯНИЕ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА НА ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ХОЛОДОВОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005559491

2 5ШШ5

Владивосток - 2015

005559491

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор, член-корреспондент РАН Колосов Виктор Павлович

Официальные оппоненты:

Павленко Валентина Ивановна - доктор медицинских наук, доцент, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской терапии, профессор кафедры.

Молчанова Ольга Викторовна - доктор медицинских наук, доцент, Краевое государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края, кафедра внутренних болезней, профессор кафедры.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «27» марта 2015 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.007.04 при ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (690002, г. Владивосток, пр-т Острякова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на веб-сайте www.vgmu.ru. Автореферат разослан 015 года.

Учёный секретарь

диссертационного совета Кондрашова Надежда Михайловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последнее десятилетие наблюдаются определённые достижения в диагностике и лечении бронхиальной астмы (БА) и её обострений (А.Г. Чучалин, 2010; Л.М. Огородова, 2010; A.A. Woodcock, 2007; S.E. Pedersen et al., 2007; M.C. Hoshino, 2010; E.D. Bateman et al., 2010). Фармацевтический рынок предлагает высокоэффективные препараты для базисной терапии и средства их ингаляционной доставки. Получили признание в реальной клинической практике международные основополагающие документы, регламентирующие терапию и профилактику БА (GINA, 2011; Рекомендации рабочей группы АТО/ЕРО, 2009). С другой стороны, в широкомасштабных доказательных клинико-эпидемиологических исследованиях (В.В. Архипов и др., 2011; K.R. Chapnan, L.P. Boulet, 2008; R. Hupper et al., 2010; A.W. Muski et al., 2010) продемонстрировано недостаточное достижение (20-30%) и поддержание контроля заболевания у больных астмой.

В условиях низких сезонных температур Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера у подавляющей части больных БА (в 60-70%) в качестве основного патофизиологического фактора, определяющего несостоятельность достижения полного или, по меньшей мере, хорошего контроля астмы, выступает так называемый феномен холодовой бронхиальной гиперреактивности (хБГР). Факторы развития и поддержания холодовой бронхоконстрикции у больных БА на вдыхание холодного воздуха до настоящего времени являются предметом изучения и дискуссии (Ю.М. Перельман, А.Г. Приходько, 2010; Н.М. Смирнова, 2012; Д.Л. Нахамчен, 2013; Н.О. Koskela, 2007). Доказана ведущая регуля-торная роль нейроэндокринной системы, в частности, функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы в моделировании хБГР и влияние тиреоидной системы на приверженность больных БА к базисной противовоспалительной терапии (А.Б. Пирогов, 2008; В.П. Колосов, А.Б. Пирогов. Ю.М. Перельман, 2009; Е.В. Ушакова, 2009).

Повышенный риск неконтролируемого течения БА у лиц с хБГР усугубляется функциональной недостаточностью щитовидной железы (манифестный гипотиреоз) с присущим нарастанием холодового бронхоспазма, бронхиального воспаления и оксидативного стресса (Э.А. Ильина. 2011; О.Н. Конрат. О.В. Шевченко, 2013). Насколько субклинические изменения функциональной активности щитовидной железы при бронхиальной астме с хБГР влекут за собой преобразование процессов регуляции воспаления и свободнорадикального окисления бронхиальных тканей в клинической пульмонологии не установлено.

3

Можно предположить, что именно на дисбалансе оксидативного стресса, сопряжённого с минимизацией тиреоидной функции при субклиническом гипотиреозе (СГ), базируется эскалация клинико-функциональных проявлений БА, инертность воспаления в слизистой оболочке бронхов и снижение достижения контролируемого течения болезни. С учётом предполагаемых факторов, ограничивающих достижение контроля астмы, у больных бронхиальной астмой с хБГР в сочетании с субклиническим гипотиреозом приобретает актуальность поиск наиболее оптимальных режимов и средств фармакотерапии основного заболевания.

Цель исследования

Изучить влияние субклинического гипотиреоза у больных персистирую-щей БА на достижение и поддержание контроля астмы в условиях реальной клинической практики для оптимизации патогенетически обоснованной фарма-котерапевтической тактики ведения больных БА.

Задачи исследования

1. Определить распространённость СГ у больных БА с хБГР и его значение как предиктора неконтролируемого течения заболевания.

2. Изучить взаимосвязи СГ и хБГР у больных БА по результатам выполнения холодовой бронхопровокационной пробы.

3. Изучить особенности местного воспаления и прооксидантно-антиоксидантной системы у больных БА с хБГР на фоне СГ.

4. Определить клинико-функциональные особенности достижения контролируемого течения астмы у больных БА с хБГР в сочетании с СГ на фоне применения комбинированного препарата базисной противовоспалительной терапии сальметерола / флутиказона в течение периода наблюдения (24 недели).

5. Установить факторы риска, ассоциированные с низким контролем бронхиальной астмы.

Научная новизна

Впервые изучены особенности функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы при СГ в популяции больных персистирующей БА с хБГР. Обнаружено повышение тиреотропной функции гипофиза, возрастающее в зависимости от степени бронхоконстрикции в ответ на холодовой стимул.

Впервые раскрыты ключевые звенья патофизиологического механизма усугубления бронхиальной обструкции и недостижения контролируемого течения болезни у больных БА с хБГР и субклиническим гипотиреозом в зависимо-

сти от интенсификации процессов оксидативного стресса, активации ТЫ-типа цитокинов, увеличения количества нейтрофилов среди клеток воспаления дыхательных путей и снижения функциональной активности гормонов щитовидной железы на фоне инертности клинико-функциональных проявлений астмы в ответ на проводимую стандартную противовоспалительную терапию.

Доказано, что сочетание высокой активности воспаления и свободнора-дикального окисления тканей бронхов, препятствующее улучшению клинических, функциональных параметров, снижению гиперреактивности дыхательных путей, восстановлению тиреоидного гомеостаза, обусловливает длительное использование у больных БА с хБГР на фоне СГ более высоких доз комбинированного препарата сальметерола / флутиказона для оптимального достижения контроля астмы по завершении 24-недельного периода наблюдения.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность включения в комплексное клинико-функциональное обследование больных БА с хБГР выявление СГ, как одного из факторов ограничения достижения контроля астмы.

Обосновано, что применение режима увеличения объёма комбинированного препарата сальметерола/флутиказона пропионата в высокой дозе 640,87±26,76 мкг в сутки по флутиказону пропионату (ФП) у больных бронхиальной астмой с хБГР в сочетании с субклиническим гипотиреозом повышает достижение контролируемого течения болезни на 56%.

Разработана математическая модель, которая может быть использована для прогнозирования эффективности контроля бронхиальной астмы у больных с хБГР при наличии СГ. Вероятность правильной классификации при прогнозировании отсутствия контроля БА составляет 96,45%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Текущий клинический контроль проявлений иерсистирующей БА ассоциируется с наличием субклинического гипотиреоза и хБГР.

2. Изменения функционирования системы гипофиз - щитовидная железа у больных БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью оказывают усугубляющее влияние на процессы окислительного стресса и воспаления тканей бронхов, тем самым ограничивая достижение критериев контроля астмы в течение всего периода наблюдения (24 недели).

3. В условиях реальной клинической практики тактика увеличения объёма комбинированной противовоспалительной терапии является наиболее при-

5

оритетной с позиции обеспечения повышения контроля астмы и улучшения клинико-функциональных показателей к окончанию периода наблюдения в 51% случаев у больных БА с хБГР на фоне субклинического гипотиреоза.

4. Восстановление гормонального баланса в функционировании гипофи-зарно-тиреоидной системы больных БА с хБГР и СГ сопряжено с достижением контроля над болезнью, изменением характера воспаления в бронхах, снижением оксидативного стресса и уменьшением степени выраженности хБГР.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы, в том числе 7 - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад соискателя. Автором диссертационного исследования были разработаны протокол исследования и тематическая карта пациента, проведено собеседование с больными и осмотр включенного в исследование контингента; выполнены клинические и функциональные исследования. Автором самостоятельно проведена статистическая обработка материала. Доля участия автора в сборе материала - 90%, в анализе и систематизации полученных данных- 100%.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации были представлены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН (2011), на научной конференции «Молодые ученые - науке» (Благовещенск, 2012, 2013, 2014), V Съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2013), XXIII Ежегодном Конгрессе Европейского респираторного общества (Барселона, 2013), молодежной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2012, 2013).

Объём н структура диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы и 12 рисунков. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, материалы и методы исследования, 2 главы собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, содержащего 84 работы отечественных и 141 работу зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование больных БА проводилось на базе пульмонологического отделения клиники Федерального государственного бюджетного учреждения

«Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН) с применением общеклинических, функциональных, рентгенологических, ультразвуковых, аллергических, бактериологических, лабораторных и статистических методов. Все исследования были проведены с учётом требований Хельсинкской декларации «Рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях 1964, 1975», Международных согласительных документов по проблеме диагностики и лечения астмы (1998) и одобрено Комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН.

Исследование больных проводилось в 2011-2013 годы в зимне-весенний период в три этапа с интервалом в 12 недель. Общая продолжительность периода наблюдения составила 24 недели. Первый визит (вводный период) включал скрининг, 2 и 3 визиты - лечебные периоды (1 и 2 этап). Для решения поставленных задач обследовано 324 больных БА, у которых в соответствии с клини-ко-анамнестическими данными, результатами осмотра эндокринолога, результатами ультразвукового и функционального исследования состояния щитовидной железы была исключена тиреоидная патология. У 104 (32%) пациентов диагностировали СГ (уровень ТТГ в крови > 4,12 мЕд/л и < 10 мЕД/л), среди них -у 75 (72%) зарегистрировано наличие хБГР.

В исследовании приняли участие 120 пациентов с хБГР больных БА средней степени тяжести неконтролируемого течения (результат теста ACT по контролю над астмой от 10 до 19 баллов). На основании установленных уровней тиреотропного гормона (ТТГ) в крови выделены две группы пациентов: I группа - 57 (47%) больных БА с хБГР и уровнем ТТГ в крови от 0,74 до 4,01 мЕд/л); II группа (основная) - 63 (53%) больных БА с хБГР в сочетании с СГ (ТТГ в крови - от 4,12 до 7,4 мЕд/л). В I группе было 26 (46%) мужчин и 31 (54%>) женщина, во II группе - 26 (41%) мужчин и 37 (59%) женщин. Средний возраст в I группе составил 32,07±0,86 лет; во II группе - 33,81±1,04 лет.

Группу контроля составили 25 практически здоровых добровольцев. Из них 10 (40%) мужчин и 15 (60%) женщин в возрасте от 18 до 45 лет.

Критерии включения: верифицированный диагноз персистирующей БА с хБГР средней степени тяжести неконтролируемого течения болезни согласно результатам ACT, возраст от 18 до 45 лет, длительность заболевания - от 1 года до 10 лет, показатель объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ|) > 60% от должного, отсутствие патологии щитовидной железы, монотерапия препаратом беклометазона дипропионатом не менее 4-х недель на мо-

7

мент включения в исследование в дозе < 1000 мкг/сут., письменное информационное согласие от пациента на участие в исследовании.

Диагноз БА, выделение её форм, степени тяжести и течение болезни определяли в соответствии с учётом Международной классификации болезней ВОЗ (МКБ-10), пакетом Международного соглашения «Глобальная стратегия по лечению и профилактике БА» (GINA 2002-2011) и Рекомендациями рабочей группы АТО/ЕРО (2011). Смешанная форма БА диагностирована среди больных I группы у 38 (67%) и II группы - у 50 (79%) человек. Аллергическая форма - у 19 (33%) пациентов I группы и у 13 (21%) больных II группы.

Протоколом обследования пациентов на этапах исследования предусматривался мониторинг клинических симптомов БА и потребности в препаратах ß2-агонистах короткого действия (КДБА), оцениваемых суммарно по 5-ти балльной шкале, и оценка контроля астмы при помощи стандартизированного метода ACT, значений пиковой скорости выдоха (ПСВ) и дополнительных лабораторных и функциональных исследований в клинике: оценка вентиляционной функции лёгких, активности воспаления в бронхах и оксидативного стресса.

Параметры функции внешнего дыхания (ФВД) оценивали методом спирографии на спироанапизаторе «EasyOne Pro» («NDD Medizintechnik AG», Швейцария) по данным кривой «поток-объём» форсированного выдоха: ОФВь Суточную ПСВ измеряли утром и вечером с помощью пикфлоуметров «Пуль-мотест» (Россия) и «MicroPeak» (Германия).

С целью выявления хБГР проводилась проба изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ). Проба считалась положительной, если после ингаляции холодного воздуха ОФВ, уменьшался более чем на 10% от исходной величины или через 5 минут после ингаляции - более чем на 15%. Для степенной оценки хБГР использовали статистические критерии отклонения от нормальных значений (H.H. Канаев, 1980): уровень хБГР рассматривался как низкий (I степень) при значениях ДОФВ, в пределах от -10 до -13%, умеренный (II степень) - от -14 до -17%, высокий (III степень) от -18% и ниже.

Для изучения активности воспаления в бронхах исследовали клеточный состав индуцированной мокроты (ИМ), забираемой после ингаляции с помощью ультразвукового небулайзера с 3% раствором NaCl. Из клеточного осадка готовили мазки, их фиксировали в абсолютном метаноле, окрашивали по Романовскому и при увеличении х 40 исследовали на микроскопе «Micros МС-10» (Австрия). В мазках определяли процентное соотношение воспалительных клеток (С.Н. Авдеев и соавт., 1998).

Для оценки гормонального статуса гипофизарно-тиреоидной системы исследовали уровни ТТГ и свободного тироксина (сТ4) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реактивов «Ти-роидИФА-ТТГ-1» и «ТироидИФА-свободный Т4» фирмы ЗАО «Алкор Био» (Россия). СГ диагностировали при повышении уровня ТТГ в сыворотке крови от 4,12 до 10 мЕд/л. (В.В. Фадеев, 2012; J.R. Garberetal., 2012).

Исследование стуктуры щитовидной железы производилось на ультразвуковом сканере «Logiq Е9» (GE, США). Состояние щитовидной железы оценивалось «без особенностей» при нормальном её объёме, с однородной мелкоячеистой структурой или наличием гипоэхогенных включений диаметром менее 1 мм (Д.Е. Шилин, 2001).

Уровень цитокинов (интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерферон-гамма (ИФН-у)) в сыворотке крови определяли методом твердофазного ИФА, с использованием набора реактивов «ИФА-1Ь-4» и «ИФА-IFN-gamma» фирмы «Вектор-Бест» (Россия).

Показатели оксидативного стресса (содержание тиобарбитуровой кислоты - активных продуктов - ТБК-АП) и ферментативной антноксидантной защиты организма (уровень супероксиддисмутазы - СОД) в крови изучали методом ИФА, используя набор реактивов «ИФА-СОД» фирмы ООО «Цитокин» и «ТБК-АГАТ» фирмы «Биоконт», Россия.

Больным БА, включенным в исследование, назначили комбинированную терапию препаратом сальметерол ксинафоат / флутиказон пропионат (дозирующий аэрозольный ингалятор Серетид™, ГлаксоСмитКляйн, Великобритания). В I и II группах доза препарата сальметерол / флутиказон составила по ФП > 250-500 мкг в сутки. Больные применяли КДБА (дозирующий аэрозольный ингалятор Сальбутамол 100 мкг/доза, Биннофарм, Россия) «по требованию» до 8 доз в сутки (GINA 2011). Применяемые дозы сальбутамола в неделю между I и II группами не отличались и составили 928,07±70,08 мкг и 1150,79±97,74 мкг.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета «IBM SPSS Statistics», версия 20 (IBM Corp., 2011). Количественные параметры представлены в виде М±ш, где М - среднее арифметическое, m - ошибка среднего. Разницу значений считали значимой при р<0,05. Для сравнения частот альтернативного распределения использовали критерий Пирсона (fc). Оценка связи признаков выполнялась с использованием корреляционного анализа с расчётом коэффициента корреляции по методу Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследование достаточно высокой репрезентативной выборки больных БА без патологии щитовидной железы - 324 пациента - позволили внести определённый вклад в изучении распространённости субклинического гипотиреоза при астме. Из общей выборки больных БА у 175 (54%) диагностировали феномен хБГР, среди последних - у 75 (43%) пациентов встречался СГ. Ретроспективно установлено, что у больных БА с хБГР в сочетании с СГ на фоне предварительно проведённой четырёх месячной базисной терапии по данным ACT доля больных с неконтролируемым течением астмы выше в отличие от больных с контролируемым течением (87 и 13%, соответственно); как и уровни ТТГ в крови (стратегического маркёра СГ) - 5,53±0,12 мЕд/л и 4,65±0,11 мЕД/л (р<0,001). Выявлена отрицательная корреляционная связь между величинами ACT и ТТГ (г=-0,86; р<0,001).

Для разработки способа прогнозирования неконтролируемого течения БА с хБГР и СГ после стандартной базисной терапии с помощью дискриминантно-го анализа выделен параметр (ТТГ), наилучшим способом разделяющий неконтролируемое и контролируемое течение. Выведено дискриминантное уравнение: d =+3,949*ТТГ. Граничное значение дискриминантной функции составляет 21,64. При d равном или большем граничного значения прогнозируется неконтролируемое течение БА. Вероятность правильной классификации составляет 59%. Таким образом, уровень ТТГ определяемого в крови у больных БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью и субклиническим гипотиреозом выступает в роли предиктора неконтролируемого течения болезни, что подтверждается результатами настоящего исследования.

На момент начала периода наблюдения сформированные группы (табл. 1) не отличались по показателям балла ACT, начальной дозе комбинированного противовоспалительного препарата сальметерола / флутиказона пропионата, потребности в КДБА и по клинико-функциональным показателям. Однако параметры хБГР (АОФВ,) у больных II группы достоверно превышали таковые у больных I группы (р<0,01).

Данные литературы свидетельствуют о возможном изменении функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы у больных БА под влиянием холодового бронхоспазма (А.Б. Пирогов, 2008; В.П. Колосов и соавт., 2009). С этих позиций представляет интерес рассмотрение результатов исследования особенностей функциональной активности щитовидной железы у больных БА с хБГР на фоне субклинического гипотиреоза в условиях выполнения «острой» бронхопровокационной пробы с холодным воздухом.

10

Таблица 1

Сравнительная клинико-функциональная характеристика сформированных групп больных БА (1 визит)

Показатели Группы сравнения Значимость

I группа (п=57) II группа (п=63)

Дневные симптомы, баллы 2,98±0,05 1_ 3,09±0,12 р>0,05

Ночные симптомы, баллы 2,77±0,14 L 2,87±0,14 р>0,05

Потребность КДБА, баллы 3,54±0,09 3,81±0,12 р>0.05

Ограничение активности (включая физическую нагрузку) Определённое время Определённое время

ACT, балл 15,12±0,23 14,31±0,35 р>0,05

Утреннее значение ПСВ, % 70,21±0,75 68,27±0,73 р>0,05

ОФВь % 73,93±0,49 72,38±0,64 р>0,05

ДОФВь% -13,53±0,29 -15,32±0,49 р<0,01

Доза препарата сальметерол /флутиказон, мкг в сутки по ФП 434,21±8,34 454,3±7,64 р>0,05

Примечание: Здесь и далее: р - достоверность различим между показателями у больных I и II групп.

Установлено (табл. 2), что у пациентов БА с хБГР под воздействием хо-лодового триггера по сравнению с исходным уровнем происходит статистически значимое повышение показателей продукции ТТГ: на фоне СГ - на 26,57±2,03%, без СГ - на 18,01% (р<0,01). Одновременно обнаруживается снижение величин секреции сТ4 менее выраженное в I группе нежели во II группе (на 16,72±2,13 и 29,04±3,12%, соответственно, р<0,01). Выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между степенью хБГР и уровнем ТТГ крови у больных как в I группе 0=-0,32; р<0,05), так н во II группе (1=-0,37; р<0,01).

Таблица 2

Изменения показателей активности гипофизарно-тиреоидной системы при выполнении холодовой бронхопровокационной пробы у пациентов исследуемых групп БА (1 визит)

Показатели I группа II группа Контроль Значимость

ТТГ, мЕд/л 2,42±0,12 2,81±0,14+-* 5,46±0.1l"* 5,97±0,11^-*** 2.21 ±0,22 2,24±0,21 р<0,001 р<0,001

сТ4, пмоль/л 15,93±0,44 14,72±0,36+ 14,52±0,36 12,84±0,33+++'"* 16,08±0,73 15,97±0,69 р<0,05 р<0,001

Примечание: в числителе - исходные значения; п знаменателе - после пробы ИГХВГ" - р <0,05^ - р <0,0- р <0,001 для всех значений по сравнению с исходными данными: * -Р <0,05, - р <0,01, - р <0,001 достоверность различий в сравнении с контрольной группой.

Действительно у больных I группы преобладал низкий уровень хБГР (в 54% случаев), в меньшей мере отмечалась умеренная хБГР (в 46% случаев). У больных II группы диагностировали три степени хБГР: I степень - у 24 (38%) больных, II степень - у 21 (33%) и III степень - у 18 (29%) больных.

В целом, полученные данные относительно особенностей картины срочной перестройки отдельных звеньев гипофизарно-тиреоидной системы под воздействием острого стрессорного фактора - пробы ИГХВ у пациентов I и II групп свидетельствуют о снижении функциональной активности щитовидной железы и повышении тиреотропной функции гипофиза, направленное на поддержание в стрессорной ситуации адекватного уровня тиреоидных гормонов - сТ4.

Есть основание утверждать, что патофизиологический механизм гиперреактивности бронхов к холодовому стимулу неразрывно связан с воспалением слизистой оболочки бронхов и компонентами воспалительной реакции - баланса цитокинов Th2- и Thl - типов и системы прооксиданты - антиоксиданты (В.П. Колосов и соавт., 2011).

Как следует из таблицы 3 во II группе больных показатель индекса сывороточных концентраций ИЛ-4 / ИФН-у был достоверно ниже, чем у пациентов I группы (р<0,001) и лиц группы контроля (р<0,001). У больных I группы индекс ИЛ-4 / ИФН-у не отличался от аналогичного показателя в контроле.

Таблица 3

Сравнительная характеристика активности гипофизарно-тиреоидной системы, СОД, ТБК, цитокиновых показателей и клеточного состава индуцированной мокроты сформированных групп популяции (I визит)

Показатели Группы сравнения значимость

I группа п=57 II группа п=63 контроль п=25

ТТГ, мЕд/л 2,42±0,12 5,46±0,1 Г" 2,21 ±0,22 р<0,001

сТ4, имоль/л 15,93±0,44 14,52±0,36 16,08±0,73 р<0,05

СОД у.е./мл 14,56±0,31'" 13,45±0,34*" 20,31±0,59 р<0,05

ТБК-АП мкмоль/л 5,63±0,16'" 6,21±0,19*" 2,71±0,14 р<0,05

ИЛ-4 / ИФН-у 0,78±0,01 0,54±0,02'" 0,87±0,05 р<0,001

п=45 п=51 п=15

Эозинофилы, % 14,80±0,56*" 10,08±0,63*" 0,68±0,13 р<0,001

Нейтрофилы, % 23,18±0,57" 29,82±0,74"' 17,90±1,43 р<0,001

Представленные данные дали возможность утверждать, что у больных БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью при наличии субклинического

12

гипотиреоза имеет место дисбаланс продукции цитокинов Thl- и Th2- типов, сопровождающийся сдвигом поляризации иммунного ответа в сторону Thl-типа и эозинофильно-нейтрофильным типом воспаления с высоким содержанием нейтрофилов в ИМ. У больных БА с хБГР без субклинического гипотиреоза тип иммунного ответа оставался типичным для астмы - гуморальным.

Анализ показателей оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой I-II групп (табл. 3) выявил статистически значимое повышение средних значений ТБК-АП в обеих исследуемых группах на фоне снижения средних значений ферментативной активности СОД по сравнению с таковыми у лиц контрольной группы (р<0,001). При этом более значимо высокий уровень ТБК-АП и низкий - СОД установлены во II группе пациентов, нежели у пациентов I группы (р<0,05). Установлена взаимосвязь между уровнем активности СОД и ТТГ в сыворотке крови больных бронхиальной астмой I (i=-0,28; р<0,05) и II (г=-0,83; р<0,001) групп. Выявлена зависимость между показателем ТБК-АП и уровнем ТТГ в I (j—0,49; р<0,001) и II (г=0,68; р<0,001) группах.

При анализе изменений клинико-функциональных показателей и достижения уровня контроля астмы по окончанию первого 12 недельного периода наблюдения у больных I-II групп, получавших комбинированную терапию препаратом сальметерол / флутиказон пропионат и р2-агонистов «по требованию» в промежутке между первым и вторым визитами, зарегистрированы различия положительной динамики рассматриваемых показателей на предложенный объём базисных средств терапии по сравнению с полученными данными на момент включения в исследование (табл. 4).

Заслуживает внимания то, что в I группе больных в отличие от II группы терапия комбинированным препаратом обеспечила статистически наибольшие изменения значений отдельных показателей (р<0,001), характеризующих снижения интенсивности клинических и функциональных проявлений астмы: уменьшение числа дневных и ночных симптомов болезни, потребности в препаратах симптоматической терапии, повышение ФВД (ОФВь ПСВ), а также прирост балла ACT, отражающего уровень контроля БА. У больных II группы прослеживалась менее выраженная положительная динамика со стороны показателей снижения ночных симптомов (р<0,05), потребности в препаратах неотложной помощи (р<0,05), увеличения ОФВ, (р<0,05), уровней ПСВ (р<0,001) и прироста ACT (р<0,05). Одновременно зарегистрировано статистически значимое снижение параметров ДОФВ, у больных I группы (р<0,001) и менее выраженное во II группе больных (р<0,05).

Таблица 4

Динамика изменений клинико-функциональных показателей групп больных БА на этапах 12- и 24 недельного курса терапии (2 и 3 визиты)

Показатели I группа (п=57) II группа (п=63) значимость

Pi Р2 Рз

Дневные симптомы, баллы 2.12±0,09 2,02±0,07 2,75±0,09 2,21±0,08 р<0,001 р<0,001 р<0,05

р>0,05 р>0,05 р<0,001

Ночные симптомы, баллы 1.64±0,11 1,61±0,13 2.06±0,15 1,87±0,11 р<0,05 р>0,05 р<0,001 р>0,05 р>0,05 р<0,001

Потребность КДБА, баллы 2.14±0,13 2,07±0,13 3.38±0,14 2,39±0,12 р<0,001 р>0,05 р<0,001 р>0,05 р<0,05 р<0,001

Ограничение активности (включая физическую нагрузку) Немного время 0 Определённое время Немного времени

ACT, балл 20.28±0,48 20,35±0,47 15,97±0,54 19,03±0,46 р<0,001 р<0,05 р<0,001 р>0,05 р<0,05 р<0,001

Утреннее значение пев, % 81.97±1,32 85,72±1,47 73.06±1,07 р<0.001 р<0,001 р<0,001

81,52±1,38 р<0,05 р>0,05 р<0,001

ОФВ,, % 87.97±1,89 91,08±2,26 76,68±1,57 89,93±1,79 р<0,001 р>0,05 р<0,001 р>0,05 р<0,05 р<0,001

ДОФВь% -10,33±0,32 -9 48±0.34 -13,66±0,42 р<0,001 р<0,001 р<0,05 п<0 001

-11 07+0.36 п<0 01 r^nns

Доза препарата сальметерол / флу-тиказон, мкг в сутки по ФП 440.79±8,34 447,37±8,25 464,29±7,17 640,87±26,76 р>0,05 р<0,001 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,001

Примечание. л да.1*.^. о -ш^.и.-------------

- 24 недели; р[ - достоверность различии между показателями у больных I и II групп; р2 -достоверность различий для I группы (в числителе между показателями I и 2 визитов, в знаменателе - между показателями 2 и 3 визитов); р., - достоверность различий для II группы (в числителе между показателями 1 и 2 визитов, в знаменателе - между показателями 2 и 3 визитов).

Количество пациентов I группы с низкой и умеренной степенью хБГР уменьшилось и составило соответственно 26% и 19% случаев, во II группе количество пациентов с низкой, умеренной и высокой степенью хБГР осталось на прежнем уровне (29%; 36% и 22%, соответственно). Сохранялась связь между уровнем ТТГ в крови и ДОФВ, во II (г=-0,34; р<0,01) группе, в I групп взаимосвязи не было.

Прослеживалась и положительная динамика активности воспаления, проявляющаяся выраженным снижением количества эозинофилов в ИМ и повы-

14

шением индекса ИЛ-4 / ИФН-у в I группе пациентов, во II группе только уменьшилось число нейтрофилов в мокроте, индекс ИЛ-4 / ИФН-у остался прежним (табл. 5). По сравнению с контролем количество лейкоцитов в ИМ и индекс ИЛ-4 / ИФН-у в обеих группах не изменились.

Значение показателя оксидативного стресса (табл. 5) содержание в крови ТБК-АП у больных I группы по сравнен ню с исходным достоверно снизилось, на фоне увеличения концентрации фермента антиоксидантной защиты - СОД. У больных II группы уровень напряжения оксидативного стресса и активность антиоксидантов не отличались от исходных данных. Сохранялась корреляционная связь между уровнем ТТГ и СОД в крови у больных II группы (г=-0,62; р<0,001), в I группе аналогичная ассоциация отсутствовала. Кроме того, зарегистрирована зависимость между уровнем ТБК-АП и ТТГ во II группе (г=0,45; р<0,001), менее выраженная в I группе (г=0,32; р<0,05).

Таблица 5

Динамика изменений показателей активности гипофизарно-тиреоидной системы, СОД, ТБК и клеточного состава индуцированной мокроты на этапах 12- и 24 недельного периода наблюдения (2 и 3 визиты)

Показатели Группы сравнения значимость

I группа (п=57) II группа (п=63) Pi Р2 Рз

ТТГ, мЕд/л 2,37±0,12 2,09±0,13 5,15±0ЛЗ*" 3,91±0,09*** Р<0,001 р<0,001 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,001

сТ4, пмоль/л 16,75±0.50 17,18±0,52 15,53±0.37 16,17±0,35 Р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05

СОД у.е./мл 16,55±0.56*** 18,42±0,76 14,58±0.47*" 17,55±0,89* р<0,01 р>0,05 р<0,01 р>0,05 р>0,05 р<0,01

ТБК-АП мкмоль/л 4,06±0,23"* 3,26±0,21 5,59±0.24"* 3,32±0,25 р<0,001 р>0,05 р<0,001 р<0,05 р>0,05 р<0,001

ИЛ-4/ ИФН-у 0,84±0,025 0,87±0,021 0,57±0.019*** 0,86±0,028 р<0.001 р>0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,001

п=45 п=51

Эозинофи-лы, % 10,11±0.56*" 8,84±0.61*" р>0,05 р<0,001 р>0,05 р>0,05

9,09±0,58*** 7,86±0,58*" р>0,05 р>0,05

Нейтрофи-лы, % 21,09±0.58* 19,58±0,61 22,16±0.69" 20,65±0,68 Р>0,05 р>0,05 р <0,05 р>0,05 р<0,001 р>0,05

Примечательно, что к окончанию первых 12 недель терапии контролируемое течение (ACT 20-25 баллов) зарегистрировано в I группе пациентов в 53%

15

случаев, во И группе статистически значимо меньше - в 22% случаев (х"=Ю,64; р<0,01). Для повышения «адекватности» ответа на предложенную базисную терапию в следующие 12 недель у больных II группы назначены высокие дозы комбинированного препарата сальметерола / флутиказона - 640,87±26,76 мкг в сутки по ФП. У больных I группы назначенная доза сальметерола / флутиказона оставалась прежней (440,79±8,34 мкг в сутки по ФП). При этом применение КДБА значительно уменьшилось у пациентов I группы по сравнению с больными II группы (на 65,67±4,21 и 33,46±4,73%, соответственно; р<0,001), что составило 336,84±52,37 мкг / нед. и 773,01±110,17 мкг / нед. по сальбутамолу.

Направленность улучшений динамики клинико-функциональных показателей болезни, снижение степени хБГР, активности воспалительного процесса в бронхах, оксидативного стресса и уровня контроля у больных I группы в следующие 12 недель терапии оставались неизменёнными (табл. 4, 5).

Во II группе на фоне увеличенной дозы комбинированного препарата сальметерола / флутиказона пропионат по сравнению с данными 2 визита отмечалось нарастание положительной динамики как клинических, так и функциональных показателей болезни (табл. 4): уменьшение дневных (р<0,001) и ночных симптомов (р<0,001), сокращение потребности в препаратах неотложной помощи (р<0,001), повышение балла ACT (р<0,001), рост ПСВ и ОФВ, (при р<0,001). На этом фоне зарегистрировано достоверно значимое снижение параметров ДОФВ, (р<0,001), уменьшилось число пациентов с низкой, умеренной и высокой степенями хБГР, составляющие 24%, 19% и 16% случаев, соответственно. Следует отметить, что связь между уровнем ТТГ в крови и ДОФВ, во II группе, регистрируемая на 1 и 2 визитах, отсутствовала.

Применение КДБА между 2 и 3 визитами у пациентов II группы уменьшилось на 33,46±4,73%, у больных I группы - на 2,56±1,21%, что составило 428,57±38,62 мкг / нед. и 321,05±49,86 мкг / нед. по сальбутамолу.

Одновременно у больных II группы (табл. 6) произошли изменения в функционировании гипофизарно-тиреоидной системы: в отличие от исходного уровня снизились концентрации ТТГ в крови на 27,59±1,25%, а уровень сТ4 повысился на 13,81±2,78 %. При этом из 63 больных содержание в крови ТТГ не отличалось от контрольных в 48% случаев.

При оценке характера ответных реакций функционирования гипофизарно-тиреоидной системы на холодовой бронхоспазм при выполнении пробы

ИГХВ в крови обнаружены (табл. 6) снижение темпов нарастания концентрации ТТГ и повышение сТ4, проявляющиеся снижением концентрации ТТГ на 16,47±2,18% и повышением уровня сТ4 на 12,89±2,18%. Значения ТТГ совпали с контрольными в 37% случаев. В I группе реакция гипофизарно-тиреоидной системы в ответ на холодовой стимул не отличалась от контроля.

Таблица 6

Динамика изменений показателей активности гипофизарно-тиреоидной системы при выполнении холода вой бронхопровокационной пробы у пациентов исследуемых групп на этапе 24 недельного курса терапии (3 визит)

Показатели I группа II группа Значимость

ТТГ, мЕд/л 2,09±0.13 2,37±0,13 3,91±0.09"* 4,24±0,Г"* Р,<0,001 Pi <0,001

сТ4, пмоль/л 17,18±0,52 16,06±0,39 16,17±0,35 15,08±0,34+ Pi>0,05 Pi>0,05

Активность воспаления в бронхах во II группе больных к окончанию исследования снизилась, о чем свидетельствовало статистически достоверное уменьшение в ИМ числа воспалительных клеток обоих типов (табл. 5). Однако тип воспаления остался прежним - эозинофильно-нейтрофильным. Выявлено повышение индекса ИЛ-4 / ИФН-у (р<0,001).

Показатель оксидативного стресса (концентрация ТБК-АП) во II группе достоверно снизился (р<0,001) на фоне повышения антиоксидатной защиты (уровень СОД) (р<0,01) по сравнению с аналогичными показателями 2 визита (табл. 5). Имело место снижение взаимосвязи уровней ТТГ и ТБК-АП (г=0,30-р<0,05), активности СОД и уровня ТТГ (г=-0,41; р<0,01). Подобные ассоциации в I группе не прослеживались.

При анализе результатов достижения больными БА контролируемого течения болезни на предложенный объём терапии комбинированным препаратом сальметерол / флутиказон пропионат установлено, что к окончанию периода наблюдения пациенты I и II групп в равном количестве достигли критериев контроля болезни (ACT 20-25 баллов). Контролируемое течение БА зарегистрировано в I группе у 36 (63%) и во II группе - у 32 (51%) больных.

Следует отметить, что применение высоких доз комбинированного препарата у больных II группы между 2 и 3 визитами обеспечивало наибольший прирост уровня контроля (56%) от общей динамики. У больных I группы при

стабильном объёме терапии средними дозами комбинированного препарата динамика данного показателя в анализируемый период была минимальной (17%).

Анализ динамики показателей достижения контроля БА и нормализации функциональной активности гипофизарно-тиреоидной системы у пациентов II группы в течение 24-недель наблюдения продемонстрировал следующие ассоциации. На момент заверщения 12 недель лечения уровень контроля болезни в данной группе диагностирован в 22% случаев, при этом нормализация параметров гипофизарно-тиреоидной системы наблюдалась у 18% пациентов. В последующие три месяца наблюдения зарегистрировано увеличение уровня контроля болезни у 51% больных БА и восстановление функциональной активности ги-пофизарно-тиреоидной системы у 48% пациентов БА.

При ретроспективном анализе установлено, что факторами риска недостижения контроля БА с хБГР на фоне субклинического гипотиреоза по истечении 24 недель следует считать исходный уровень ТТГ крови > 6,11 мЕд/л„ ДОФВ, < -17,29%, ТБК-АП > 7,51 мкмоль/л, СОД < 11,4 у.е./мл. На основании установленных данных в качестве дополнительного объективного инструмента возможности прогнозирования неконтролируемого течения БА у больных с хБГР в сочетании с СГ в режиме увеличения дозы комбинированного препарата сальметерол / флутиказон пропионат построено дискриминантное уравнение:

а =. 1977 х ТТГ-0,112 У-А ОФВ,+6,547х ТБК-АП-0,116х СОД, где с! - дискриминантная функция с граничным значением 33,11. При значении с! > 33,11 с вероятностью 96,45% прогнозируется неконтролируемое течение астмы через 6 месяцев базисной терапии с применением комбинированного препарата. Вероятность правильной классификации составляет 96,45%.

Кроме того, построено упрощённое дискриминантное уравнение прогнозирования неконтроля БА с хБГР на фоне СГ:

с1 =3,949*ТТГ,

где а - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 21,64. При значении а > 21,64 с вероятностью 76,82% прогнозируется неконтролируемое течение БА. Вероятность правильной классификации составляет 76,82%.

ВЫВОДЫ

1. В общей популяции больных БА в 32% случаев встречается субклинический гипотиреоз, который у пациентов с хБГР в 43% случаев и является

предиктором неконтролируемого течения астмы.

18

2. У больных БА с хБГР на фоне СГ после выполнения бронхопровока-ционной пробы с холодным воздухом отмечается повышение продукции ТТГ и снижение секреции тиреоидных гормонов (сТ4), свидетельствующие о причастности холодового бронхоспазма к поддержанию СГ.

3. Субклинический гипотиреоз у больных БА с хБГР ассоциируется с активацией эозинофильно-нейтрофильного типа воспаления бронхов, сдвигом баланса цитокинов в сторону ТЫ типа и повышения уровня активности окси-дативного стресса.

4. Достижение контролируемого течения БА с холодовой бронхиальной гиперреактивностью на фоне СГ сопряжено с наибольшей положительной динамикой клинико-функциональных проявлений астмы и приростом уровня контроля болезни к окончанию периода наблюдения (24 недели) при использовании более высоких доз комбинированного препарата сальметерола / флутика-зона пропионата в средней суточной дозе по ФП 640,87±26,76 мкг и длительной терапии в стабильной дозе (12 недель).

5. Факторами ограничения достижения контроля болезни у больных БА с хБГР на фоне СГ являются высокая степень обструкции бронхов на холодовой триггер и более выраженный уровень оксидативного стресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование больных БА с хБГР рекомендуется включить скрининг СГ (уровень ТТГ в крови > 4,12 мЕд/л и < 10 мЕд/л).

2. Для лечения больных БА с хБГР на фоне СГ рекомендуется применять длительную (12 недель) базисную противовоспалительную терапию высокими фиксированными дозами комбинированного препарата сальметерола / флутиказона пропионата > 500-1000 мкг/сут по ФП.

3. Для прогнозирования специалистами-пульмонологами неконтролируемого течения БА у больных с хБГР в сочетании с СГ рекомендуется использовать дискриминантное уравнение, в которое вошли исходные параметры четырёх предикторов (ТТГ, ДОФВь СОД, ТБК-АП):

с1 =-1,977* ТТГ-0,112 хАОФВ,+б,54 7 х ТБК-АП-0,116х СОД, где (1 - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 33,11. При значении с! > 33,11 прогнозируется неконтролируемое течение астмы через б месяцев базисной терапии. Вероятность правильной классификации составляет 96,45%.

Для врачей общей практики с целью использования на амбулаторном этапе построено упрощённое дискриминантное уравнение прогнозирования неконтроля БА с хБГР на фоне СГ:

а=3,949*ТТГ,

где (1 - дискриминантная функция, граничное значение которой составляет 21,64. При значении ё > 21,64 с вероятностью 76,82% прогнозируется неконтролируемое течение БА. Вероятность правильной классификации составляет 76,82%.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСТ - тест по контролю над астмой

БА - бронхиальная астма

игхв - изокапническая гипервентиляция холодным воздухом

ил - интерлейкин

им - индуцированная мокрота

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН-у - интерферон-гамма

К ДБ А - короткодействующие (32-агонисты

ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 секунду

пев - пиковая скорость выдоха

сТ4 - свободный тироксин

СГ - субклинический гипотиреоз

сод - супероксиддисмутаза

ТБК-АП - тиобарбитуровая кислота - активные продукты

ТТГ - тиреотропный гормон

ФВД - функция внешнего дыхания

хБГР - холодовая бронхиальная гиперреактивность

ДОФВ1 - снижение ОФВ, после пробы холодным воздухом

ФП - флутиказон пропионат

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Мальцева, Т. А. Влияние стероидных гормонов коры надпочечников на функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева, В. П. Колосов, А. Б. Пирогов // Бюл. физпол. и патол. дыхания. - 2012. - № 44. - С. 41-45.

2. Мальцева, Т. А. Особенности функционального состояния тнреонд-ного статуса у больных бронхиальной астмой (обзор литературы) / Т. А. Мальцева II Бюл. фнзиол. н патол. дыхания. - 2012. - № 44. - С. 117-123.

3. Результативность вариабельности уровней тнреотропного гормона в крови в оценке изменённой реактивности бронхов у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева, В. П. Колосов, А. Б. Пирогов, С. Д. Чжоу, Ц. Ли, Ю. М. Перельман//Бюл. фнзиол. и патол. дыхания.-2012.-№46.-С. 19-24.

4. Колосов, А. В. Оксндатнвный стресс п возможность его коррекции N-ацетилцистеином у больных хронической обструкгивной болезнью лёгких с холодовой бронхиальной гнперреактивностью / А. В. Колосов, Т. А. Мальцева II Уральский медицинский журнал. - 2012. - № 13. - С. 5-9.

5. Состояние цитокннового статуса п его патогенетическое значение при тиреондной недостаточности у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева, В. П. Колосов, А. Б. Пирогов, М. Ю. Щеглова, Е. В. Ушакова // Бюл. физиол. и патол. дыхания. - 2013. - № 48. - С. 22-27.

6. Возможность достижения н поддержания контроля над бронхиальной астмой у больных с холодовой гнперреактивностью бронхов / В. П. Колосов, А. Б. Пирогов, Ю. М. Перельман, Т. А. Мальцева, А. Г. Приходько // Тер. архив. - 2014. - № 3. - С. 40-44.

7. Эффективность режимов противовоспалительной терапии у больных бронхиальной астмой с холодовой бронхиальной гнперреактивностью в сочетании с субклиническим гипотиреозом, ассоциированным с достижением ограничения оксидативного стресса и воспаления бронхов / Т. А. Мальцева, В. П. Колосов, А. Б. Пирогов, Ю. М. Перельман, Е. В. Ушакова, А. В. Колосов // Бюл. физнол. и патол. дыхания.-2014.-№ 52.-С. 16-22.

8. Maltseva, Т. A. Cell composition of induced sputum in patients with uncontrolled asthma and its participation in the formation of cold airway hyperresponsive-ness / T. A. Maltseva, A. B. Pirogov, V. P. Kolosov, E. V. Ushakova, S. V. Narysh-kina // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 401s. - P. 2022.

9. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsive-ness at different variants of basic therapy / V. P. Kolosov, A. B. Pirogov, J. M. Perel-man, S. V. Naryshkina, T. A. Maltseva // Eur. Respir. J. - 2013 - Vol 400s - P 2017.

10. Роль синдрома низкого трийодтиронина (ТЗ) в изменении функциональной активности бета-адренергической рецепции бронхов у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева, В. П. Колосов, А. Б. Пирогов, Ю. М. Перельман //

Сб. трудов XXII Нац. конгр. по болезням органов дыхания, г. Москва, 23-26 октября 2012 г. / ред. А. Г. Чучалин. - М„ 2012. - С. 43-44.

11. Уровни тиреотропного гормона и функциональное состояние бета-адренергической рецепции бронхов у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева, В. П. Колосов, А. Б. Пирогов, Е. В. Ушакова // Сб. трудов XXII Нац. конгр. по болезням органов дыхания, г. Москва, 23-26 октября 2012 г. / ред. А.

Г. Чучалин. - М„ 2012. - С. 44.

12. Взаимосвязь уровня тиреотропного гормона и холодовой бронхиальной гиперреактивности у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева, В. П. Колосов, А. Б. Пирогов, Ю. М. Перельман, Г. А. Макарова // Сб. трУД°в XXII Нац. конгр. по болезням органов дыхания, г. Москва, 23-26 октября 2012 г. /

ред. А. Г. Чучалин. - М., 2012. - С. 45.

13. Особенности организации функциональной активности щитовидной железы у больных неконтролируемой бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева, А. Б. Пирогов, В. Б. Приходько, Е. В. Ушакова // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири : мат. науч.-практ. конф., г. Красноярск, 5-6 июня 2012 г. / ред. В. Т. Манчук, С. В. Смирнова. - Красноярск, 2012.

-С. 131-132.

14. Мальцева, Т. А. Показатели стероидов коры надпочечников и гормонов щитовидной железы у больных бронхиальной астмой и их взаимосвязь с реактивностью бронхов / Г. А. Мальцева II Молодёжь XXI века : шаг в будущее : мат. XIII региональной науч.-практ. конф. с междунар. участием, г. Благовещенск, 17-18 мая 2012 г. - Благовещенск, 2012. - С. 46-47.

15. Мальцева, Т. А. Патогенетическая роль цитокинового профиля при ти-реоидной недостаточности у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева,

A. Б. Пирогов // Дни иммунологии в Сибири : Всероссийская науч.-практ. конф. с междунар. участием, г. Кызыл, 20-21 июня 2013 г. / ред. В. А. Козлов, С. В. Смирнова, В. Т. Манчук. - Кызыл, 2013. - С. 79-80.

16. Мальцева, Т. А. Маркёры воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью / Т. А. Мальцева, А. Б. Пирогов // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири : науч.-практ. конф., г. Красноярск, 10-И июня 2013 г. / ред.

B. Т. Манчук, С. В. Смирнова. - Красноярск, 2013. - С. 50-51.

П.Мальцева, Т. А. Влияние надпочечниковых стероидов на функциональное состояние щитовидной железы у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева, В. Б. Приходько // Актуальные вопросы охраны здоровья населения

регионов Сибири : XI науч.-практ. конф, г. Красноярск, 10-11 июня 2013 г. / ред. В. Т. Манчук, С. В. Смирнова. - Красноярск, 2013. - С. 64-65.

18. Мальцева, Т. А. Патогенетическая роль цитокинового профиля при ти-реоидной недостаточности у больных бронхиальной астмой / Т. А. Мальцева // Мат. V съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока, г. Благовещенск, 22-23 мая 2013 г. / ред. В. П. Колосов. - Благовещенск, 2013. - С. 13-15.

19. Мальцева, Т. А. Цитокиновый статус у больных бронхиальной астмой при тиреоидной недостаточности / Т. А. Мальцева И Молодёжь XXI века : шаг

1 в будущее : мат. XIV региональной науч.-практ. конф. с междунар. участием, Благовещенск, 22 мая 2013 г. - Благовещенск, 2013. - С. 83-85.

Ю.Мальцева, Т. А. Влияние тиреоидной недостаточности на контроль бронхиальной астмы / Т. А. Мальцева, Г. В. Семенова // Молодёжь XXI века : шаг в будущее : мат. XV региональной науч.-практ. конф., г. Благовещенск, 22 мая 2014 г. / Благовещенск, 2014. - С. 92-93.

21. Семенова, Г. В. Клеточный состав индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью в условиях климата Дальневосточного региона / Г. В. Семенова, Т. А. Мальцева // Молодёжь XXI века : шаг в будущее: мат. XV региональной науч.-практ. конф, г. Благовещенск, 22 мая 2014 г. - Благовещенск, 2014. - С. 116-117.

22. Прогнозирование субклинического гипотиреоза у больных бронхиальной астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью / Т. А. Мальцева, А. Б. Пирогов, В. П. Колосов, Е. В. Ушакова // Системный анализ в медицине (САМ 2014): мат. VIII междунар. науч.-практ. конф, Благовещенск, 29-30 мая 2014 г. / ред. В. П. Колосов. - Благовещенск, 2014. - С. 192-197.

23. Прогнозирование холодовой бронхиальной гиперреактивности по показателям индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмы / Г. В. Семенова, Т. А. Мальцева, А. Г. Приходько, С. С. Целуйко, С. В. Зиновьев, Д. А. Семенов // Системный анализ в медицине (САМ 2014) : мат. VIII междунар. науч.-практ. конф, г. Благовещенск, 29-30 мая 2014 г. / ред. В. П. Колосов - Благовещенск, 2014. - С. 203-206.

Мальцева Татьяна Анатольевна ВЛИЯНИЕ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА НА ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ХОЛОДОВОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬЮ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 25.09.2014 г. Формат 60х84\16. Бумага писчая. Усл. печ. л. 1,03. Тираж 100 экз. Заказ № 4799. ООО «Типография» 675000, г. Благовещенск, ул. Политехническая, 55 Тел.: (416-2) 21-40-83,54-72-34, e-mail:amurtipograf@yandex.ru