Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Клинико-морфологическая характеристика и тактика ведения пациентов с бронхиальной астмой и синдромом обструктивного апноэ сна.

На правах рукописи

Исакова Ирина Игоревна

Клинико-морфологическая характеристика и тактика ведения пациентов с бронхиальной астмой и синдромом обструктивного апноэ сна

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2013

Работа выполнена в ФГБУ «ГТЩ Институт иммунологии» ФМБА России

Научные руководители: Польнер Сергей Александрович

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Тардов Михаил Владимирович доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Московского научно-практического центра отоларингологии им. Л.И. Свержевского департамента здравоохранения города Москвы

Официальные оппоненты: Ревякина Вера Афанасьевна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУ НИИ питания РАМН

Сокуренко Сергей Иванович, доктор медицинских наук, руководитель иммунологического центра ФГБУ Федеральный научно-клинический центр ФМБА России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный

исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

Защита диссертации состоится « 2 » уу « \ и. \ 2014 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.01^7.01 в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: (115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Автореферат разослан « \ ^ » г~Л С- 2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

7. Гупимя Г.о.

РОССИЙСКАЯ I ОС/, Ji--,rl'i : г-ЧАЯ

ЫН-ЛгНЯ i

■ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В современном обществе болезни органов дыхания входят в тройку лидеров среди заболеваний, приводящих к инвалидизации и летальным исходам. Одним из наиболее часто встречающихся является бронхиальная астма (БА). Распространенность БА составляет от 5,6 до 7,3% населения России (Хаитов P.M., Ильина Н.И., 2012). Не менее клинически значимой патологией является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). Это состояние не только нарушает нормальный сон и снижает качество жизни, проявляясь в виде остановок дыхания во сне, храпа и повышенной дневной сонливости, но и нередко приводит к смертельному исходу, примерно в 6-8% случаев (Зильбер А.П., 1994). В клинической практике СОАС и БА часто сочетаются, что значительной мере усиливает степень дыхательной недостаточности в ночные часы.

Тот факт, что больные с БА испытывают респираторный дискомфорт ночью и страдают нарушениями сна, известен давно, однако особенности функционирования организма при сочетании СОАС и БА, взаимное влияние этих двух заболеваний не достаточно изучены. Ночные приступы удушья, пробуждения от ночного дыхательного дискомфорта, потребность в ингаляционных короткодействующих бронхолитических препаратах в ночные часы являются показателем нестабильного, неконтролируемого течения БА (международный консенсус по астме GINA-2011). При сочетании Б А с СОАС трудно установить истинную причину обструкции дыхательных путей. Не вызывает сомнений, что СОАС является составной частью «тригтерного» механизма дыхательной недостаточности вследствие развивающейся окклюзии верхних дыхательных путей, а хроническая гипоксия, являющаяся результатом СОАС, резко ухудшает деятельность всех жизненно важных органов. Несмотря на множество предлагаемых ранее методов купирования обструкции дыхательных путей, не существует подходов, гарантирующих поддержание стабильности дыхательной функции в ночные часы и улучшающих прогноз заболевания. Не существует рекомендаций и по тактике ведения больных БА при наличии апноэ.

Принимая во внимание все вышеизложенное, целесообразным было изучить особенности БА при сочетании с СОАС, выделить и применить на практике

наиболее точные методы современной диагностики СОАС при БА, а также предложить новые, эффективные методы лечения данной категории больных, с учетом взаимного влияния обоих заболеваний.

Цель исследования: дать клинико-иммунологические, функциональные, аллергологические и морфологические характеристики больных с сочетанной патологией системы органов дыхания - БА и СОАС и определить основные принципы их терапии.

Задачи исследования:

1. Определить клинико-иммунологические и функциональные особенности БА при сочетании БА и СОАС.

2. Дать клиническую и лабораторно-инструментальную характеристику апноэ у больных с сочетанием БА и СОАС

3. Выявить морфологические особенности элементов периферической крови у пациентов с БА и СОАС.

4. Разработать основные направления лечения пациентов с сочетанием БА и СОАС с учетом патогенетических механизмов обоих заболеваний.

Научная новизна исследования

Впервые раскрыты клинико-лабораторные, иммунологические, аллергологические, функциональные и морфологические особенности СОАС в сочетании с БА.

Установлено, что обструктивные механизмы, лежащие в основе БА и СОАС, при сочетании этих заболеваний суммируется, что приводит к выраженной и стойкой хронической дыхательной недостаточности.

Показано, что уровень гипоксии, являющейся следствием хронической дыхательной недостаточности, при сочетании СОАС и БА значительно превышает соответствующий показатель при тяжелых формах астмы, но без апноэ.

Впервые исследована распространенность СОАС у больных БА; получены данные, указывающие, на высокую частоту встречаемости СОАС при БА (47,4%).

Определено усиливающее влияние хронической гипоксии при синдроме обструктивного апноэ на аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхиального дерева при бронхиальной астме, выражающееся в эозинофильной инфильтрации, привлечении лимфоцитов, нарастающем отеке слизистой оболочки и гиперсекреции слизи в бронхиальном древе.

Впервые дана морфологическая характеристика элементов периферической крови пациентов с сочетанной патологией - БА и СОАС; обнаружены морфологические изменения элементов периферической крови, свидетельствующие о глубокой степени гипоксии. Показано, что при сочетании двух заболеваний изменения формы клеток периферической крови, появление патологических форм, их агрегация значительно более выраженные, чем у пациентов с тяжелым течением БА, но без СОАС.

Выявлено, что наиболее значимые нарушения липидного, углеводного обмена, свидетельствующих о глубоких метаболических нарушениях, проявляются в группе пациентов с сочетанием БА и СОАС по сравнению с пациентами других групп.

Установлено, что торпидность к терапии БА при наличии СОАС определяет совокупность необратимых изменений как на органном, так и на клеточном уровне, причиной которых является хроническая дыхательная недостаточность и гипоксия.

Впервые в настоящем исследовании был применен метод СИПАП-терагши у больных с сочетанной патологией системы органов дыхания: БА и СОАС.

Научно-практическая значимость работы

Показано, что при сочетании СОАС и БА резко усиливается гипоксия всех органов и тканей.

Проведенный анализ клинических, иммунологических и функциональных данных, позволил обнаружить, что низкий уровень диагностики сочетанной патологии (СОАС и БА) является причиной неадекватного лечения и низкой эффективности контроля над обоими заболеваниями.

Представлены данные о том, что гиподиагностика и отсутствие адекватной терапии СОАС при БА ухудшают клинический прогноз для пациента.

При анализе сопутствующей патологии обнаружено преобладание заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной системы и ожирения; показано, что успех лечения СОАС в сочетании с БА зависит от адекватной курации сопутствующей патологии.

Дана развернутая аллергологическая характеристика больных БА с преимущественно ночными проявлениями обструкции, обнаружено, что у большинства таких больных имеется сенсибилизация к аллергенам рода

Dermatophagoides и другим бытовым аллергенам, что обосновывает проведение элиминационных мероприятий у данной группы пациентов.

Разработан алгоритм лечения сочетания СОАС и БА, заключающиеся в одновременном подборе адекватной базисной терапии БА и назначении СИПАП-терапии, который позволяет улучшить степень оксигенации организма, снизить среднесуточный уровень бронхообструкции, уменьшить амплитуду его колебаний.

Подготовлены методические рекомендации для проведения СИПАП-терапии у больных БА, позволяющие оптимизировать лечение больных с сочетанной патологией, достичь максимального клинического эффекта и полного контроля над симптомами заболевания и сделать более благоприятным клинический прогноз.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации внедрены в отделении «Бронхиальная астма» ФГБУ «ГНЦ Института иммунологии» ФМБА России.

Материал получен, обработан и проанализирован лично автором.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы были представлены на XII Всероссийской школе-семинаре с международным участием "Экспериментальная и клиническая физиология дыхания» (Санкт-Петербург, 2013 г.).

Полнота публикаций научных результатов по теме диссертации

Соискатель имеет 9 печатных работ, из них по теме диссертации опубликовано 9 научных работ общим объемом 38 печатных листов, в том числе 6 статей в научных журналах и изданиях из перечня, российских рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных для опубликования основных результатов диссертаций, 3 работы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов, подготовлены методические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста и состоит из введения, 4 глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результатов исследования», «Обсуждения полученных результатов», заключения, выводов, приложения и списка литературы. Библиографический указатель включает 195 источников, из них 160 зарубежных, 35 отечественных. Работа содержит 12 таблиц, 7 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе отделения «Бронхиальная астма» клиники «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (руководитель, профессор Н.И. Ильина).

Для осуществления цели и выполнения задач, поставленных в работе, были использованы следующие методы обследования: скрининг-анкетирование, стандартные клинико-лабораторные обследования, функциональные, инструментальные, аллергологические, иммунологические и морфологические исследования элементов периферической крови.

Клиническим объектом для комплексного научного исследования явились пациенты с жалобами на приступы затрудненного дыхания, преимущественно в ночные часы, храп, дневную сонливость, которые проходили обследование и лечение на базе клиники Института иммунологии ФМБА России.

В соответствии с целями и задачами исследования была разработана карта обследования, в которой был отражен: характер жалоб, анамнез жизни и заболевания, данные объективного обследования, данные функциональных, инструментальных и клинических обследований за весь период лечения и наблюдения.

Скрининг-анкетирование состояло в анкетировании лиц, давших информированное согласие и заполнивших анкеты. В анкете содержались вопросы

0 возрасте, росте, весе, вредных привычках, сопутствующей патологии, а также 2 опросника. Первый опросник был составлен с целью выявления апноэ во сне, где каждое из трех часто встречающихся проявлений синдрома (храп, дневная сонливость, утренняя головная боль) принимался за 1 балл. Такие специфичные для СОАС проявления, как превышение утреннего АД над вечерним, оценивались в 2 балла. Второй опросник заполнялся с целью выявления дневной сонливости, («шкала сонливости» Эпфорта в модификации Левина). Осуществлялась бальная оценка степени дневной сонливости по 5 - бальной шкале, где

1 бал означал отрицательный ответ (отсутствие дневной сонливости), 5 баллов -наивысшую степень выраженности дневной сонливости. Баллы суммировались. Пациенты, страдающие БА, отвечали на вопросы стандартного опросника «Тест по контролю над астмой - asthma control test (AST)».

Критерии включения в исследование были следующие: возраст от 45 до 65 лет; установленный диагноз СОАС, БА или сочетания БА и СОАС; продолжительность заболевания БА не менее 12 месяцев; полученное информированное согласие и комплаентность пациентов.

Критериями исключения являлись: возраст моложе 45 и старше 65 лет; наличие острых или хронических заболеваний влияющих на результаты исследования, некомплаентность пациента.

Клинико-лабораторные исследования проводились по общепринятым методикам и включали: клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи.

Инструментальные и функциональные методы обследования:

В работе проводилось исследование: ЭКГ; ФВД; ПСГ.

ПСГ проводилась в сомнологической лаборатории Городской клинической больницы № 83.

Аллергологическое обследование включало: сбор аллергологического, анамнеза, кожные рпск-тесты с атопическими аллергенами, определение специфических IgE-антител в сыворотке крови. Все пациенты были проконсультированы отоларингологом для исключения патологии ЛОР-органов, которая может приводить к дополнительным нарушениям дыхания в ночные часы - полипоз носа, синуситы, дефекты носовой перегородки, аденоиды, гипертрофия миндалин и другие. Консультации других специалистов (невропатолог, кардиолог, эндокринолог) проводились по показаниям.

Морфологические исследования элементов периферической крови.

Морфологическое исследование проводилось в Институте морфологии РАМН, лаборатория морфологии человека (руководитель - профессор Т.Г. Бархина).

Морфологические исследования эритроцитов и тромбоцитов при помощи СЭМ осуществлялся на сканирующем электронном микроскопе «Hitachi S-500» (Япония) при ускоряющем напряжении 20 кВ.

Методы лечения.

Лечение БА проводилось в соответствии с международными и отечественными рекомендациями. Всем пациентам назначалась базисная ингаляционная терапия,

отдавалось предпочтение комбинированными препаратами (ИГКС+БДДД). Суточная доза определялась индивидуально и зависела от степени тяжести БА, уровня ее контролируемости и времени проявления приступов удушья.

Всем пациентам с подтвержденным диагнозом СОАС, проводилась СИПАП-терапия (от англ. Constant Positive Airway Pressure, CPAP). Режим проведения процедур подбирался для каждого пациента индивидуально. Процедуры проводились каждую ночь, в течение всего периода исследований.

Методы статистической обработки.

Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакетов STATISTICA 7.0 и SigmaStat 3.5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика обследованных групп больных

Работа состояла из двух этапов - из скрининг-анкетирования пациентов (п=400) и целенаправленного углубленного обследования группы отобранных пациентов(п=55)

Результаты скринингового обследования пациентов.

Всего по данному опроснику 318 из 400 пациентов (79,5%) дали 5 и более положительных ответов на поставленные вопросы, что квалифицировалось, как вероятный диагноз «СОАС».

Результаты целенаправленного исследования больных с СОАС и БА

Для углубленного исследования методом случайной выборки было отобрано 55 пациентов (35 мужчин и 20 женщин), соответствующих критериям включения и подписавших дополнительное информированное согласие на проведение углубленного научного исследования. Были выделены 3 группы: пациенты с сочетанием Б А и СОАС - 1 группа (18 человек), больные СОАС без БА - 2 группа (17 человек), БА без СОАС - 3 группа (20 человек). Диагноз БА на догоспитальном этапе был верифицирован у всех пациентов (диагноз устанавливался в соответствии с критериями Национального института Здоровья, 2007), длительность анамнеза БА составляла не менее 1 года.

В результате анализа результатов проведенного исследования было установлено, что в группах с обструктивными нарушениями дыхания во сне

достоверно чаще отмечались жалобы на одышку при незначительной физической нагрузке сонливость, головные боли, быструю утомляемость, пробуждение в ночные часы.

Во всех группах с СОАС согласно тендерной характеристике преобладали мужчины, что совпадает с данными литературы (табл. 1).

Таблица!. Тендерная характеристика обследованных больных (п-55)

1 группа 2 группа 3 группа

Характеристика (п-20) (п-17) (п-18)

число % число % число %

лиц лиц лиц

Мужчины 13 23,7 13 23,7 13 23,7

Женщины 5 9Д 4 7,3 7 12,7

Всего 18 32,8 17 31,0 20 36,4

Таблица 2. Основные антропометрические данные обследованных пациентов

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3

Средний возраст (в годах) 56,3±7,1 57,2+6,1 54,4+8,5

ИМТ 34,2±4,4 29,2+5,4 26,3±5,2

Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 56,1±8,1 лет. Отмечено, что ИМС был достоверно выше в первой и второй группах, то есть в группах с СОАС (табл. 2).

Большинство пациентов из всех групп страдали табакокурением - 32 человека (58,2%), регулярно злоупотребляли алкоголем - 12 человек (21,8%) - без существенной разницы по группам.

При биохимическом исследования крови у пациентов всех групп обнаружена гиперхолестеринемия и гипергликемия. Наиболее высокий уровень общего холестерина выявлен в 1 группе (7,8±1,4 ммоль/л), наиболее низкий у больных без СОАС (4,3±1,3 ммоль/л), (р<0,05). В группе пациентов страдающих СОАС зарегистрированы промежуточные результаты.

Таблица 3. Сопутствующие заболевания у обследованных больных с СОАС (п-35)

Сопутствующее заболевание Число лиц %

Ожирение 35 100

Сахарный диабет 2 типа 17 48,7

Хронический аутоиммунный тиреоидит 16 48,7

Гипертоническая болезнь 16 45,7

Сердечная недостаточность 5 14,2

Ишемическая болезнь сердца 7 20

При анализе сопутствующей патологии установлено, что все больные с СОАС страдали ожирением (100%), сахарным диабетом 2 типа - 17 пациентов (48,7%), хроническим аутоиммунным тереоидитом - 16 пациентов (45,7%), гипертонической болезнью - 16 пациентов (45,7%), ишемической болезнью сердца - 7 пациентов (20%), хроническая сердечная недостаточность была обнаружена у 5 пациентов (14,2%) (табл. 3). Таким образом, ожирение, патологию эндокринной и сердечно-сосудистой систем можно считать не только локомотивными, но и участвующими в патогенезе дыхательной недостаточности при СОАС заболеваниями.

Таблица 4. Степень контроля БА.

Степень контроля БА Группа 1 Группа 3

Неконтролируемая БА 65% 24%

Частично контролируемая БА 22% 47%

Контролируемая БА 13% 29%

Установлено, что значительная часть пациентов из первой группы (65%) не имели необходимого контроля над астмой, т.е. БА носила нестабильный, неконтролируемый характер, несмотря на регулярно принимаемую предписанную врачом базисную терапию (табл. 4). Таких пациентов часто беспокоили явления ночного дыхательного дискомфорта, который трактовался, как поверхностный, неполноценный, не восстанавливающий силы сон. Можно предположить, что у

таких пациентов ночная гипоксия обусловлена не только проявлениями астмы и недостаточной дозой принимаемого ингаляционного препарата базисной терапии, но и клиническими проявлениями СОАС.

При проведении аллергологического обследования у пациентов с Б А (1 и 3 группы) в спектре выявленных аллергенов преобладала сенсибилизация к клещам домашней пыли, а также пыльце деревьев и сложноцветных трав (табл. 5).

Таблица 5. Спектр причинно-значимых аллергенов у обследованных пациентов 1 и 3 групп (п -38)

Положительные рпск-тесты с аллергенами 1 группа 3 группа

число лиц % число лиц %

Клещи домашней пыли 13 23,6 12 21,8

Перо подушек 3 5,4 3 5,4

Библиотечная пыль 4 7,3 5 9,1

Шерсть кошки 5 9,1 8 14,5

Шерсть собаки 3 5,4 5 9,1

Шерсть овцы 2 3,6 0 0

Перхоть лошади 0 0 0 0

Семейство деревьев 4 7,3 4 7,3

Семейство злаковых трав 2 3,6 2 3,6

Семейство сорных трав 5 9,1 5 9,1

В группе пациентов страдающих БА и СОАС отмечается более низкие показатели ФВД, чем в двух других группах (р < 0,05). Причем отмечалось существенное снижение скорости потока по бронхам всех калибров у этих пациентов (табл. 6).

Таблица 6. Основные показатели ФВД у обследованных групп больных

Показатель ФВД (% от должного) 1 группа 2 группа 3 группа

ФЖЕЛ (РУС) 104,1+6,1* 111,4+3,2* 109,1+7,2*

ОФВ 1 (РЕУ1) 81,2+4,2 95,2+7,1* 98,1+8,1*

Индекс Тиффно (РЕУ1%-Р) 62,1+4,1 70,1+4,2 84,2+5,2*

МСЭП75 (МЕР75) 64,0+5,1 67,1+6,2 72,4+4,5

МСЭП50 (МЕР30) 34,6+7,0 49,1+6,0 56,4+6,5*

МСЭП25(МЕР25) 17,9+4,1 31,8+4,8 48,1+6,5**

- различия достоверны достоверны * (р < 0,05), ** р < 0,01

Данные показатели ФВД соответствовали клинической выраженности заболевания, количеству применяемых медикаментов и степенью жалоб у этих больных. Таким образом, самые низкие показатели вентиляции отмечены у больных с сочетанием БА и СОАС, которые имеют более высокий уровень гипоксии вследствие одновременного наличия этих двух заболеваний, и характеризуются высокой торипидностью к проводимой противоастматической терапии.

Таблица 7. Результаты ПСГ у обследованных групп пациентов

Основные показатели ПСГ 1 группа 2 группа 3 группа

Общее время сна (в мин.) 436,2+31,4* 370,5+29,3 369,8+34,7

Общее количество эпизодов храпа за ночь 233+55,7** 102+30,5** 24+10,7

Количество апноэ за ночь 189,6+45,2** 60,7+21,9** 1,8+3,5*

Количество гипопноэ за ночь 112,5+44,8* 77,3+27,7** 24,3+3,7

ИАГ 39,8+23,7*** 32,7+21,7*** 4,6+4,6

Средний уровень 8р02 84,1%+ 10,9 91,2%+11,2 94,0%±13,1

Количество эпизодов десатураций ньо2 229+11,0** 129+7,5* 73+3,1*

ид 54,7+29,1*** 47,3+25,7*** 12,5+17,6

Общее количество эпизодов храпа за ночь 233+55,7** 102+30,5** 24+10,7

Общее количество дыхательных нарушений за ночь 301+28,5** 137+14,7** 25+3,1

- различия достоверны * (р < 0,05), **р<0,01,***р< 0,0001

Пациенты основной группы имели достоверно более высокие ИАГ и ИД. Наиболее выраженные различия между группами наблюдались при оценке кислотно-основного состояния крови: в частности, проявления гипоксемии 3р02 менее 90 мм.рт.ст. отмечены только у пациентов 1 группы, (табл. 7). Таким образом, сочетание БА и СОАС приводит к утяжелению расстройств газообмена, по сравнению с нарушениями газообмена при БА или СОАС в отдельности, и, как следствие, расширению показаний к респираторной терапии.

Длительное динамическое наблюдение осуществлялось за пациентами с сочетанной дыхательной патологией (группа пациентов с БА и СОАС). Через 3 месяца после начала респираторной терапии была оценена динамика клинической картины, степень контроля над астмой, показателей ФВД и ПСГ. Все пациенты этой группы получали лечение неинвазивной вентиляцией легких с постоянным положительным давлением (СИПАП-терапию). На фоне проводимой респираторной терапии все пациенты отмечали субъективное улучшение состояние. При повторном анкетировании отмечалось достоверное снижение дневной сонливости.

Таблица 8. Степень контроля Б А.

Степень контроля БА До лечения Через 3 месяца от начала терапии

Неконтролируемая БА 65% 24%

Частично контролируемая БА 22% 45%

Контролируемая БА 13% 31%

При повторной оценке степени контролируемости БА через 3 месяца от начала респираторной терапии выявлено, что процент пациентов с неконтролируемой БА уменьшился на 41% (табл. 8).

Таблица 9. Показатели ФВД у пациентов 1 группа (БА и СОАС) через 3 месяца от начала терапии

Показатель ФВД (% от должного) До лечения После лечения

ФЖЕЛ (БУС) 104,1+6,1* 111,4+5,3 р > 0,05

ОФВ 1 (РЕУ1) 81,2+4,2 92,2+3,2*

Индекс Тиффно (ТЕУ1/РУС) 62,1+3,1 68,0+2,1 *

МСЭП75 (МЕБуз) 62,1+3,5 68,1+11 р> 0,05

МСЭП50 (МЕР50) 34,6+7,0 39,8+6,1 р> 0,05

МСЭП25(МЕР25) 17,9+2,9 27,9+2,5 *

• - различия достоверны * (р < 0,05), * ** р < 0,01

Применение СИПАП-терапии у пациентов с сочетанием БА и СОАС через 3 месяца от начала респираторной терапии позволило достоверно снизить степень обструкции и увеличить показатель ФЖЕЛ (табл. 9).

Таблица 10. Показатели ПСГ у пациентов 1 группы (БА и СОАС) через 3 месяца от начала терапии на фоне СИПАП

Основные показатели ПСГ До лечения На фоне лечения

Общее количество эпизодов храпа за ночь 233+55,7** 31+30,5***

Количество апноэ за ночь 189,6+45,2** 4,4+4,5***

Количество пшопноэ за ночь 112,5+44,8* 17,7+5,7***

ИАГ 39,8+23,7*** 5,2+13,1***

Средний уровень вр02 84,1%±13,1 94,2%+11,2 р > 0,2

Количество эпизодов десатураций НЬ02 229+11,0** 112+7,4***

ид 54,7+29,1*** 17,1+19,1***

Общее количество дыхательных нарушений за ночь 301+28,5 22,1+10,2***

- различия достоверны * р < 0,05, **р<0,01,***р< 0,0001

Применение СИПАП-терапии у пациентов с сочетанием БА и СОАС через 3 месяца от начала респираторной терапии позволило достоверно снизить ИАГ и ИД (табл. 10).

При морфологическом изучении образцов периферической крови при помощи СЭМ обнаружено, что наибольшие изменения наблюдаются у пациентов 1 группы с четким увеличением процента патологических форм эритроцитов, которое пропорционально зависело от степени тяжести основного заболевания (СОАС или БА). В группе сравнения наблюдаются как эритроциты-нормоциты, в основном дискоциты (рис. 1а), так и единичные эхиноциты (рис. 16). В 1 группе наблюдалась агрегация эритроцитов с преобладанием их патологических форм: макроцитов, микроцитов, эхиноцитов, стоматоцитов и др. (рис. 2а,б). Следует заметить, что увеличение количества микроцитов обусловлено усилением гипоксических явлений, а преобладание макроцитарньгх форм свидетельствует о повышенном гемолизе. Появление патологических форм эритроцитов обусловлено проявлением всех патологических изменений, связанных с нарушениями гемодинамики как в периферической крови, так и в органах, особенно обеспечивающих дыхательные функции. Помимо этого отмечались набухание эритроцитов, частая отслойка плазмалеммы; при значительной степени тяжести заболевания наблюдались «тени» эритроцитов и полное отделение их мембраны.

Выявленные изменения эритроцитов свидетельствуют о повышенном гемолизе, который усугубляет гипоксию тканей, что приводит к толерантности к проводимой противоастматической терапии.

При изучении тромбоцитов наблюдалась их агрегация и скопление групп агрегированных тромбоцитов, наиболее выраженные изменения наблюдались у пациентов 3 группы (рис. За,б). Измененные формы тромбоцитов отличались вычурностью очертаний, локальными выпячиваниями мембран и отделением мембран от основной цитоплазмы. В отдельных участках измененные формы тромбоцитов с многочисленными отростками, имели значительную протяженность и агрегацию с другими тромбоцитами. Эти изменения, наряду с лимфоцитарной инфильтрацией, создают картину морфофункциональных перестроек, ведущую к значительным деструктивным изменениям в органах и тканях.

Рис. 1а. Пациент П., 51 год. Группа 2. СЭМ. Периферическая кровь. Эритроциты, в основном дискоциты. Ув.х8000

Рис. 16. Пациент П., 51 год. Группа 2. СЭМ. Периферическая кровь. Эхиноцит в окружении дискоцитов, Ув.х8000

Рис. 2а. Пациент Ч., 50 лет. БА и СОАС. Периферическая кровь. Резкая агрегация эритроцитов. Различные их патологические формы. Ув.х1500

Рис. 26. Пациент Ч., 50 лет. БА и СОАС. Резкая агрегация эритроцитов. Преобладают микроциты, стоматоциты и вычурные формы клеток. Ув.х3500

00В35 25К1.1 5и

Рис. За . Пациент Ч., 50 лет. БА и СОАС. Резкая агрегация тромбоцитов. Слияние их с помощью псевдоподий. Гемолиз эритроцитов. Ув.х2000

Рис. 46,. Пациент Ч., 50 лет. БА и СОАС. Резкая агрегация тромбоцитов. Слияние их в конгломераты. Гемолиз эритроцитов. Ув.х4000

Изучение клеток периферической крови необходимо для понимания механизмов развития клинических форм сочетанной патологии (БА и СОАС) и оценки степени тяжести как апноэ, так и БА Выявленная повышенная проницаемость сосудов микроциркуляторного русла является обязательным компонентом воспалительной реакции при БА, которая в дальнейшем приводит к нарушениям

19

нормального функционирования верхних и нижних дыхательных путей и наблюдающейся гиперреактивностью этой области. Изменения структуры и функции эритроцитов и тромбоцитов усугубляет этот процесс и приводит к значительным изменениям гипоксического, а нередко и к аноксическим перестройкам.

Таким образом, данные морфологических исследований подтверждают результаты клинико-функциональных исследований и свидетельствуют о глубоких органических изменениях клеток периферической крови, являющихся следствием хронической длительной гипоксии максимально проявляющихся у больных с сочетанием СОАС и БА.

Основные принципы лечения пациентов с сочетанием БА и СОАС.

Лечение пациентов с сочетанием БА и СОАС носило комплексный характер, включало в себя: изменение образа жизни, диетические мероприятия и фармакотерапию. Прежде всего, всем пациентам рекомендовали устранить факторы, способные вызвать или утяжелить обструкцию ВДП во время сна. Больной должен максимально уменьшить употребление алкоголя, и количество выкуриваемых сигарет особенно перед сном, переедания в вечерние часы, по возможности избегать приема лекарственных средств со снотворным и седативным действием. Некоторым пациентам можно рекомендовать спать в полусидящем положении под углом порядка 30-60°. Эта мера даст результат в том случае, если имеется значимая зависимость тяжести дыхательных расстройств от позы во время сна. У пациентов с патологией верхних дыхательных путей, следует провести лечение у ЛОР-специалиста. Не возможно так же представить лечение СОАС и БА без эффективного и адекватного лечения эндокринной и сердечно-сосудистой патологии у соответствующих специалистов. Так же необходимо проводить активные мероприятия, направленные на коррекцию ожирения, в любом случае это положительно скажется на состоянии здоровья в целом. Фармакотерапия БА назначалась по показаниям и в соответствии с рекомендациями США. Оценивалась степень тяжести БА на основании жалоб пациента, аускультативной картины в легких, данных клинико-лабораторного исследования, наличия сопутствующей патологии.

Применялись стандартные терапевтические схемы лечения БА, однако с учетом преимущественно ночного характера клинических проявлений. Затем проводили оценку тех же показателей, что и до лечения.

Основными направлениями в терапии рассматриваемой сочетанной патологии являлись: рациональная фармакотерапия БА и лечение СОАС. Рациональная фармакотерапия имела свои особенности, которые заключались в применении комбинированных (ИГКС + БДДЦ) препаратов, максимально более позднем их приеме, увеличении вечерней дозы, доступности короткодействующих бронходилятаторов в ночное время, своевременная профилактика обострений БА.

Основными принципами лечения СОАС являлись: изменение образа жизни пациента, снижение веса, повышение двигательной активности, лечение сопутствующей патологии. Логичным является то, что основным в лечении СОАС в настоящее время считается устранение причин, приводящих к его развитию: борьба с ожирением, хирургическое лечение СОАС только по строгим показаниям, лечение сопутствующих: гипертонической болезни, ишемической болезни сердца и сахарного диабета. Борьба с ожирением рассматривается многими авторами, как высокоэффективный метод лечения СОАС, однако на практике снижение веса является труднодостижимым у таких пациентов, так как гипоксия и нарушение структуры сна снижает продукцию соматотропного гормона, что, в свою очередь, вызывает нарушение обмена жиров, приводящее к еще большей полноте. Основным методом лечения, компенсирующим нарушение дыхательной функции при средне-тяжелом и тяжелом СОАС является СИПАП-терапия.

Всем пациентам из первой и второй группы проводился подбор режима проведения СИПАП-терапии под контролем ПСГ с оценкой следующих показателей: ИАГ, ИД, средней и минимальной сатурации кислорода. Уровень давления в аппарате подбирался индивидуально до достижения ИАГ<10 событий в час. Таким образом, всем пациентам проводимая СИПАП терапия эффективно купировала СОАС. Впервые в настоящем исследовании был применен метод СИПАП-терапии у больных с сочетанной патологией системы органов дыхания: Б А и СОАС. Уже после первой процедуры пациенты отмечали уменьшение головных болей, дневной сонливости. Через 3 месяца проведения СИПАП -терапии пациенты отметили восстановление нормального, полноценного сна, устранение храпа, снижение вялости и дневной сонливости. Достоверно увеличились объективные показатели: при ФВД - достоверно повысились показатели бронхиальной проходимости (табл.9), при ПСГ - улучшались

физиологические показатели всех органов во время сна (табл.10), отмечалась тенденция к снижению АД, улучшались реологические свойства крови.

Следует подчеркнуть, что больным с сочетанием БА и СОАС проводилась ежедневная СИПАП- терапия и была назначена адекватная, соответствующая тяжести и времени клинических проявлений, терапия БА, поскольку только при условии одновременного и эффективного лечения обоих заболеваний возможно достичь снижения обструкции дыхательных путей и улучшить прогноз заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного клинического, иммунологического, функционального и морфологического научного исследования сочетанной патологии - БА и СОАС, и разработки на основании полученных данных практических рекомендаций, прошедших клиническую проверку и внедренных в практику, можно заключить, что ранняя и современная диагностика, комплексное и адекватное лечение расстройств дыхания во время сна позволяет остановить прогрессирующее течение заболевания, компенсировать дыхательные расстройства, существенно снизить уровень гипоксии, избавить пациента от угрожающих жизни осложнений, а также улучшить качество жизни и прогноз.

ВЫВОДЫ

1. Впервые выявлено, что хроническая гипоксия, наблюдаемая при сочетании бронхиальной астмы и синдрома обструктивного апноэ сна, оказывает усиливающее влияние на аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхов, которое выражается в эозинофильной инфильтрации, гиперсекреции и нарастающем отеке.

2. Впервые у пациентов с сочетанием бронхиальной астмой и обструктивного апноэ сна обнаружено выраженное снижение оксигенации всех жизненно-важных органов, что является основным звеном патогенеза и определяет ведущее направление терапии обоих заболеваний.

3. При бронхиальной астме в сочетании с обструктивным апноэ сна выявлены морфологические изменения эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови, характеризующиеся нарушением их формы, размеров и образованием скоплений, что свидетельствует о тканевой гипоксии и повышенном внутрисосудистом гемолизе.

4. Установлено, что при сочетании бронхиальной астмы с синдромом обструктивного апноэ сна, в 2 раза снижается степень контроля симптомов бронхиальной астмы.

5. В отличие от пациентов, только с бронхиальной астмой, у пациентов с бронхиальной астмой страдающих синдромом обструктивного апноэ сна, среди сопутствующих заболеваний преобладают: ожирение (100%), сахарный диабет 2 типа (50%), гипертоническая болезнь (50%), что усиливает степень тяжести нарушений дыхательной функции и определяет торпидносгь к проводимой терапии.

6. У пациентов, страдающих обструктивным апноэ сна в сочетании с бронхиальной астмой, обнаружены следующие особенности апноэ: увеличение частоты эпизодов остановки дыхания и храпа, повышение уровня десатурации и индекса апноэ/гипопноэ, что свидетельствует об усилении тяжести данного заболевания.

7. У пациентов с сочетанием бронхиальной астмы с синдромом обструктивного апноэ сна коррекция терапии астмы совместно с СИПАП-терапией позволяет увеличить степень контроля симптомов на 40%, а так же снизить риск внезапной смерти во сне.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исакова, И.И. Особенности течения и тактика ведения пациентов с бронхиальной астмой и апноэ / И.И. Исакова, М.В. Тардов, Т.Г. Бархина, С.А. Польнер // Российский аллергологический журнал. - 2010. - №1. - Вып. 1. -С.76-77.

2. Исакова, И.И. «Маски» бронхиальной астмы: не всегда легко распознать. Описание клинического случая / И.И. Исакова, С.А. Польнер, И.С. Гущин // Российский аллергологический журнал. - 2011. - №6. - Вып. 1. - С.17-20.

3. Исакова, И.И. Целесообразность проведения полисомнографического исследования у пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с синдромом обструктивного апноэ сна / И.И. Исакова, С.А. Польнер // Российский аллергологический журнал. - 2011. - №4. - Вып. 1. - С. 155-156.

4. Исакова, И.И. Клинико-морфологическая характеристика и тактика ведения пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна и бронхиальной астмой

23

/ И.И. Исакова, С.А. Польнер // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т.11, №3. - С.92-94.

5. Гуменюк, С.А. Эпидемиологические, клинико-аллергологические и клеточно-гуморальные особенности течения бронхиальной астмы у пациентов с сочетанной патологией / С.А. Гуменюк, И.И. Исакова, С. А. Польнер, Т.Г. Бархина, М.Ю. Гущин // Российский аллергологический журнал. - 2012. - №5. - Вып. 1. -С.62-64.

6. Гуменюк, С.А. Эпидемиологические, клинические и морфологические особенности клеток периферической крови при бронхиальной астме в сочетании с внебольничными пневмониями и синдромом обструктивного апноэ сна / С.А. Гуменюк, И.И. Исакова, Т.Г. Бархина, С.А. Польнер, В.Е. Голованова,

B.Е. Кондратьев // «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии». Сборник научных трудов. -М.: Издательство «4Мпресс», 2012. - С.51-56.

7. Исакова, И.И. Клинико-аллергологические и клеточно-гуморальные особенности ведения бронхиальной астмы у пациентов с сочетанной патологией / И.И. Исакова, С.А. Гуменюк, С.А. Польнер, Т.Г. Бархина, М.Ю. Гущин // Российский аллергологический журнал. - 2013. - №1. - С.93-96.

8. Исакова, И.И. Клиническая характеристика и тактика ведения пациентов с бронхиальной астмой и синдромом обструктивного апноэ сна / И.И. Исакова,

C.А. Польнер // Российский аллергологический журнал. - 2013. - №2. - Ч. 2. -С.125-129.

9. Гуменюк, С.А. Клинико-эпидемиологические и морфофункциональные особенности течения бронхиальной астмы с сочетанной патологией / С.А. Гуменюк, С.А. Польнер, Т.Г. Бархина, И.И. Исакова, М.Ю. Гущин // Вестник Тверского Г.У.: Серия «Биология и экология». - 2013. - №2. - С. 72-79.

Используемые сокращения в работе:

А/Г - апноэ/гипоапноэ, АД - артериальное давление, БА - бронхиальная астма, ВДП - верхние дыхательные пути, ГКС - глюкокортикостертероид, ЖЕЛ - жизненная емкость легких, ИА/Г - индекс апноэ/пшопноэ, ИЛ - интерлейкин, ИМТ - индекс массы тела, ИД - индекс десатураций, ОНДС - обструктивные нарушения дыхания во сне, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду, ПСГ - полисомнография, СОАС - синдром обструктивного апноэ сна, СР - суммарный результат, СЭМ - сканирующая электронная микроскопия. ФВД - функция внешнего дыхания, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ЭЭГ - электроэнцефалография

Подписано в печать 17.03.14. Формат 60x84/16. Бумага офисная «5уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № 137. Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

U--50 1Î

2014066162