Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние сочетанного применения амлодипина и аторвастатина на эндотелиальную функцию у больных со стабильной стенокардией напряжения

На правах рукописи

003057528

Карсаков Борис Вячеславович

ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ АМЛОДИПИНА И АТОРВАСТАТИНА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003057528

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кузин В. Б.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чистяков С. И

доктор медицинских наук, профессор Гараев Р. С.

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов, Москва

заседании диссертационного совета Д 212 117 08 в ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, 68)

Автореферат разослан Ю7

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор С. А. Козлов

Защита диссертации состоится <

года в

часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Многочисленные исследования, проведенные в России и за рубежом, указывают на высокую распространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего ишемической болезни сердца (ИБС) (Оганов Р Г , Масленникова Г Я , 2000, Карпов Ю А , 2006) В последнее время она является основной причиной смертности и инвалидизации населения У половины больных ИБС впервые проявляется в форме стабильной стенокардии, значительно ограничивая повседневную активность и профессиональную возможность у многих сотен тысяч людей В связи с этим, в современных руководствах по лечению больных со стабильной стенокардией особенно подчеркивается необходимость ее лечения даже при отсутствии угрозы сердечно-сосудистой смерти (Карпов Ю А , 2006, Williams SV et al, 2001)

В настоящее время все большее внимание уделяется вопросам патогенеза данного заболевания с целью наиболее полноценной коррекции определенных патофизиологических звеньев Гиперхолестеринемия, повышение содержания липопротеидов низкой плотности, образование свободных радикалов и пере-кисное окисление липидов нарушают антитромбогенную активность стенки сосудов (Ивлева АЯ, 1998, Ланкин ВЗ, Тихазе АК, Беленков ЮН, 2000, Алиева Г H , Журавлева M В , 2005, Кобалава Ж Д с соавт, 2006)

В этой связи трудно переоценить роль дисфункции эндотелия, которая занимает одно из ключевых мест в развитии и прогрессирования атеросклероза и его осложнений - ИБС (Бувальцев В И , 2001, Домашенко M А с соавт, 2006, Widlansky ME et al, 2003, Yang Z, Ving X E , 2006)

Эндотелий принимает участие непосредственно в поддержании сосудистого тонуса, атромбогенности сосудистой стенки, регуляции адгезии и агрегации тромбоцитов, проявляет про- и антикоагулянтную, фибринолитическую активность, участвует в процессах воспаления и ангиогенеза (Сорокин Е В , Карпов Ю А , 2001; Петрищев H H , 2003, Белоусов Ю Б , Насараев Ж H , 2004, Арутюнов Г П , 2005, Затейщиков Д А , 2006, Landmesser U, Hornig В , Drexler H , 2004, Noto AT et al, 2006) Точками приложения терапии эндотелиальной дисфункции являются восстановление равновесия описанных выше факторов (Беленков Ю H , Мареев В Ю , 2000, Чазов Е И , Беленков Ю H , 2004, Романовская Г А с соавт, 2005, Чучалин А Г , 2005, Закирова А H , Габидуллин Р Р , Закирова H Э , 2006)

В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональное состояние эндотелия Однако остается неизученным действие многих препаратов на различные звенья патогенеза ишемической болезни сердца, включая эндотелиальную дисфункцию Это обусловило проведение настоящего исследования, посвященного изучению влияния сочетанного применение антагониста кальция группы дигидропириди-нов (амлодипина) и статина группы ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы (аторвастатина) на эндотелиальную функцию у больных со стабильной стенокардией напряжения

Цель исследования. Оценить влияние амлодипина и сочетания амлоди-пина с аторвастатином на динамику липидного профиля, интенсивность пере-кисного окисления липидов, уровень С-реактивного белка и функциональную активность эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения 11 функционального класса

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи1

1 Изучить действие амлодипина и сочетание амлодипина с аторвастатином на динамику липидного профиля у больных с ишемической болезнью сердца

2 Исследовать действие амлодипина и сочетание амлодипина с аторвастатином на интенсивность перекисного окисления липидов у данных больных

3 Изучить действие амлодипина и сочетание амлодипина с аторвастатином на уровень С-реактивного белка у исследуемых пациентов

4 Оценить влияние амлодипина и его сочетания с аторвастатином на содержание оксида азота у больных с ишемической болезнью сердца

5 Оценить влияние амлодипина и его сочетания с аторвастатином на динамику эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с ишемической болезнью сердца

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование влияния амлодипина на динамику липидного профиля, интенсивность перекисного окисления липидов, уровень С-реактивного белка, содержание оксида азота, эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии у больных со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса

Показано, что амлодипин и его сочетание с аторвастатином способствует при длительном применении у данной категории больных более выраженной и в более ранние сроки нормализации исследуемых показателей

Выявлена корреляция между уровнем содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности, показателями перекисного окисления липидов, уровнем С-реактивного белка и функциональной активностью эндотелия у данной категории больных в процессе проводимой терапии

Практическая ценность работы. Полученные результаты позволяют оптимизировать терапию у больных со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса

Материалы исследования являются основанием для рационального выбора препаратов с учетом липидного профиля, уровня С-реактивного белка и функциональной активности эндотелия у данной категории больных

Результаты исследования внедрены в деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьков-ской железной дороге дирекцией медицинских учреждений филиала ОАО «Российские железные дороги»

Основные положения внедрены и используются в процессе обучения студентов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Росздрава

Основные положения выносимые на защиту:

1 Производное дигидропиридина - амлодипин оказывает положительное действие на липидньтй профиль, снижает интенсивность перекисного окисления липидов, уровень С-реактивного белка у больных со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса

2 При сочетанием применении амлодипина с аторвастатипом изменения исследуемых показателей происходят более выражено и в более ранние сроки наблюдения

3 Амлодипин и его сочетанное применение с аторвастатином у больных со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса способствует процессу восстановления функциональной активности эндотелия

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Второй Российско-Китайской международной научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация — клиническая практика (Пермь, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), опубликованы и обсуждены в материалах ежеквартального научно практического журнала «Нижегородский медицинский журнал» (Нижний Новгород 2004, 2006)

Публикации По теме диссертации опубликовано 5 научных работ

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка Работа изложена на 109 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 10 рисунками, 12 таблицами Библиографический список содержит 187 названий работ, из них 73 отечественных и 114 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе кафедры общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «НижГМА» Росздрава, стационара «Городская клиническая больница №33» г Нижнего Новгорода, кардиологического отделения «Дорожная клиническая больница на ст Горький» филиала ОАО «Российские железные дороги»

Для решения поставленных задач была обследована группа пациентов с диагнозом ишемическая болезнь сердца (ИБС) Согласно Российской рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии, разработанной Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов в 2004 году, были выявлены 103 пациента со стенокардией напряжения И функционального класса Верификация диагноза, оценка динамики функционального состояния обследованных проводились с использованием следующих методов

детальный квалифицированный опрос, изучение данных анамнеза, физикальное обследование, электрокардиография (ЭКГ), велоэргометрическая проба (ВЭП), эхокардиоскопия (ЭХОКС), Стресс-ЭХОКС (Мухарлямов H M с соавт, 1987, Орлов В H,1997)

Среди 103 больных ИБС в возрасте от 43 до 68 лет, включенных в исследование, мужчин было 42,86%, женщин - 57,14% Все пациенты были разделены на две группы

Первая фуппа включала 47 человек (45,63% всех обследованных) Среди них было 15 мужчин (31,91%) и 32 женщин (68,09%) Данной группе пациентов помимо базисной терапии нитратами и антитромбоцитарным препаратом -клопидогрелем было проведено 3-х месячное лечение пролонгированным антагонистом кальция - амлодипином (Норваск) в дозе 5 мг 1 раз в сутки

Вторая группа включала 56 больных (54,37% всех обследованных), среди которых было 25 мужчин (44,64%) и 31 женщин (55,36%) Данной группе пациентов помимо базисной терапии нитратами и антитромбоцитарным препаратом - клопидогрелем было проведено 3-х месячное лечение пролонгированным антагонистом кальция - амлодипином (Норваск) в дозе 5 мг 1 раз в сутки и ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатином (Липримар) в дозе 20 мг 1 раз в сутки

Средний возраст больных первой группы составил 51,32±1,73 года, второй — 53,16±2Д 1 года У всех обследованных была выявлена стабильная стенокардия напряжения II функционального класса по ВОЗ

Сопутствующая патология была близка по характеру и встречаемости в обеих группах Наиболее часто встречаемыми заболеваниями в обеих группах больных явились артериальная гипертония (37,12% больных в первой группе и 41,56% - во второй), ожирение (24,37% - в первой группе и 19,79% - во второй)

На протяжении всего исследования всем пациентам в 1-е, 30-е и 90-е сутки были проведены мероприятия по изучению липидного спектра крови Состав липопротеидов оценивали с помощью энзимагического колориметрического метода по конечной точке на анализаторе «Screen master» (Марцевич С Ю, 2004, Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена, 2004) Состояния про- и антиоксидантной систем сыворотки крови определялось у 60 больных, путем оценки перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) и активности антиоксидантной системы Оценка активности антиоксидантной системы (АОС) осуществлялась методом индуцированной биохеми-люминесценции (ИБХЛ) (Кузьмина Е И с соавт, 1983) Определение маркеров первичных молекулярных продуктов ПОЛ - гидроперекисей, которыми являются диеновые (ДК) и триеновые (ТК) конъюгаты, проводилось по методике F S Shenstone (1971) Конечные продукты ПОЛ - полимерные флюоресцирующие соединения — основания Шиффа (ОШ), определяли с помощью флуометрического метода D L Fletcher et al (1973)

Уровень С-реактивного белка (СРБ) определяли в сыворотке крови у 103 пациентов полуколичественным методом латекс-агглютинации с использованием реактива, выпускаемого фирмой «Ольвекс Диагностикум» (Шевченко О П с соавт, 2001, Насонов Е Л с соавт , 2002)

У 60 пациентов уровень содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови определяли, учитывая содержание конечных метаболитов оксида азота (NO) Количество нитритов (N02~) определяли с помощью реактива Gness, перед определением проводили конверсию нитратов (N03~), содержащихся в сыворотке крови, с помощью мелкодисперсного металлического кадмия У 60 пациентов была проведена проба с реактивной гиперемией Исследование эндотелиальной вазомоторной функции проводили в исходном состоянии, в ответ на увеличивающийся поток крови (эндотелийзависимая реакция) Изменения диаметра артерии оценивали с помощью линейного и анулярного датчиков 7 МГц с фазированной решеткой УЗ - системы Acusón 128 ХР 10 (США), SIGMA 44 HVCD (KONTRON, Франция) Фиксировали исходный диаметр плечевой артерии, а также скорость кровотока

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием алгоритмов статистического анализа, реализованных в статистическом пакете «Statistica W 6 0», в операционной среде Windows ХР Pro на персональном компьютере IBM PC Для оценки достоверности результатов с нормальным распределением использовали разновидности критерия Стьюден-та, отличных от нормального распределения - критерий Вилкоксона, Манна-Уитни, Batí дер Вардена Для оценки достоверности качественных признаков использовали точный двусторонний критерий Фишера и Использовали также рекомендации по статистической обработке результатов медицинских исследований (Добротина Н А , Ежова Г П, 1986, Мерков А М , Поляков JI Е , 1974, Гланц С,1998)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенных исследований выявили, что у пациентов первой группы, применявших амлодипин в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 3-х месяцев, происходило уменьшение содержания липпдов в сыворотке крови Так на 30-е сутки наблюдения в большей степени отмечалось снижение содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (на 4,23%) и увеличение липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП) (на 4,36%) Была выявлена тенденция к снижению содержания общего холестерина (ОХ) - на 2,33%, и триглицеридов (ТГ) - на 2,79% К концу 3-го месяца наблюдения у данных пациентов уровень ЛПНП, ОХ и ТГ снизился на 7,52%, 11,61%, 4,48% соответственно, а содержание ЛПВП увеличилось на 8,53% (табл 1)

Полученные и имеющиеся в современной научной литературе данные показывают, что антагонисты кальция пролонгированного действия оказывают положительное влияние на липидный профиль у больных со стабильной стенокардией (Карпов Ю А , Соболева Г Н , 1997, Nilsson-Ehle Р , 1988, Houston М С et al, 1991, Nielsen М К et al, 1992, Burns JE et al, 1998, Phillips J E , Mason R P, 2003)

Таблица 1

Динамика содержания лнпидов в сыворотке крови у лиц со стенокардией напряжения И функционального класса (М±ш; р)

Показатель Этапы исследования Группы обследованных Р

1 группа 2 группа

Амлодипин Амлодипин + атор-вастатин

Общий холестерин (ОХ), мг/дл 1 сутки 250,00+5,95 253,45±4,91

30 сутки 244,17±6,93 219,00±7,04 Pi <0,001 р2<0,05

90 сутки 220,97±7,99 р,<0,001 211,24±6,56 р,<0,001

Триглицериды (ТГ), мг/дл 1 сутки 191,27±2,86 194,31±1,99

30 сутки 185,93±4,95 167,34±3,19 р,<0 001 р2<0,05

90 сутки 182,70±3,97 152,24±6,49 р, <0,001 р2<0,001

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), мг/дл 1 сутки 155,90±3,98 155,26±2,25

30 сутки 149,30±3,42 138,31±4,11 р, <0,001 Р2<0,05

90 сутки 144,17±3,43 Pi<0,05 131,10±4,03 р, <0,001 р2<0,05

Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), мг/дл 1 сутки 48,90±1,70 48,24±1,48

30 с> тки 51,03±1,29 57,93±0,97 pi<0,001 р2<0,001

90 сутки 53,07±1,64 59,03±1,08 р,<0,001 р2<0,01

Примечание р! — статистическая значимость различий по сравнению с исходными результатами, р2 - статистическая значимость различий при межгрупповом сравнении

В группе больных, получавших дополнительно к амлодипину аторваста-тин в дозе 20 мг 1 раз в сутки, к 30-м суткам наблюдения, по сравнению с первой группой, более значимо снижалось содержание ОХ, ТГ, ЛПНП (на 13,6%, 13,88% и 10,9% соответственно) и повышалось содержание ЛПВП на 20% На 90-е сутки в данной группе сохранялся процесс дальнейшего снижения уровня ОХ, ТГ и ЛПНП (на 16,65%, 21,65% и 15,56% соответственно), содержание ЛПВП увеличивалось на 22,37% Все эти различия были статистически значимыми по отношению как к исходным данным, так и к результатам первой группы по содержанию ТГ, ЛПНП и ЛПВП Таким образом, при сочетанном применении амлодипина с аторвастатином у больных со стабильной стенокардией

напряжения II функционального класса отмечается наиболее выраженная динамика в нормализации липидного спектра,

В патогенезе ИКС серьезное значение придают так называемому «окислительному стрессу». Накопление продуктов ПОЛ способствует повреждению клеточных мембран, апоптозу кардномиоцитов, нарушает функциональную активность эндотелия. Поскольку у больных ИБС измененные показатели пере-кисного окисления ЛШИДОВ коррелируют с уровнем ОХ, ТГ, ЛПНП и ЛПВП, то представляет интерес исследование влияния дигидропИридиновых антагонистов кальция и их сочетания со ста тинам и на активность данного процесса (Марцевич С.Ю., 2004; Алиева Г.Н., Журавлева М.В., 2005; Кобалава Ж.Д. с соавт., 2006; Anderson TL et ai., J 996; Homig B. et al., 1997; Ambrosio G., 1998; Dzau V.J. et al., 2001; Kaíaoka H. et al., 2001).

Исследование содержания диеновых конъюгатов в сыворотке крови у пациентов. получавших только амлодипин и амлодипин в сочетании с аторваста-тином, показало тенденцию к их снижению уже на 30-е сутки (па 5,56% и 5,88% соответственно). К концу 3-го месяца в первой группе содержание диеновых конъюгатов снизилось на 11,11%. а во второй группе - на 17,65%, что явилось статистически значимым при межгрутшовом сравнении (рис. 1).

Рис. I. Динамика содержания диеновых конъюгатов в сыворотке крови улиц со стенокардией напряжения 11 функционального класса.

Примечание: р| - статистическая значимость различий по сравнению с исходными результатами; р: - статистическая значимость различий при межгрупповом сравнении.

Одновременное изучение содержания триеновых конъюгатов, являющихся также первичными молекулярными продуктами перекисного окисления ли-пидов, показало также снижение интенсивности процессов ПОЛ у больных, принимавших амлодипин и амлодипин с аторвасгатином. Так, к 90-м суткам наблюдения в группе пациентов, принимавших амлодипин, содержание триеновых конъюгатов снизилось на 12%, а в группе принимавших амлодипин и аторвастатин - на 12,20%.

о.м 0,02

Ш 1 сутки iä 30 сутки □ 90 сутки

группа № I амлодипин

группа №2 амлодипин и аторвастатин

Поскольку основания Шиффа являются конечными продуктами ПОЛ. они в полной мере отражают его интенсивность (рис. 2).

УХ

25

группа № 1 группа №2

амлодипин амлодипин и аторвастатин

Р и с. 2, Динамика содержания оснований Шиффа в сыворотке крови у лиц со стенокардией напряжения 11 функционального класса.

Примечание: р| — статистическая значимость различий по сравнению с исходными результатами; р2 - статистическая значимость различий при меж-груиновом сравнении.

Данный показатель также снижался к 30-м суткам у всех пациентов. Однако, если у получавших только амлодипин он снижался на 5,44%, то у получавших амлодипин в сочетании с агорвастатином - на 9.5!%. К концу срока наблюдения тенденция к снижению содержания оснований Шиффа в сыворотке крови у больных со стенокардией напряжения продолжалась. При этом, данный показатель был значительно ниже и имел достоверные отличия в группе пациентов, принимавших амлодипин с аторвастатином (на 9,83% в первой группе, и на 28.17% во второй группе).

Исследования максимальной интенсивности хемилюминесценции (1тах) - показателя, отражающего потенциальную способность биологического объекта к окислению, а также светосуммы (5) - показателя, свидетельствующего о содержании свободных радикалов, также показало, что у всех больных в процессе лечения происходило снижение данных показателей (рис. 3 и рис. 4).

Наиболее выраженным оно отмечалось к концу наблюдения. Таким образом, динамика различных показателей, характеризующих активность процессов свободнорадикальногО окисления, свидетельствует о том, что амлодипин - производное дигидропиридина !Н поколения - у больных со стабильной стенокардией II функционального класса способен снижать интенсивность процессов ПОЛ. содержание свободных радикалов л активировать антиоксидантную систему.

группа К« 1 амлодипин

группа №2 амлодипин и аторвастатин

Рис. 3. Динамика показателей максимальной интенсивности хем (¡люминесценции в сыворотке крови у лиц со стенокардией напряжения 11 функционального класса.

Примечание: Р1 - статистическая значимость различий по сравнению с исходными результатами,

группа №1 группа №2

амлодипин амлодипин и аторвастатин

Р и с. 4. Динамика показателей светосуммы в сыворотке крови у лиц со стенокардией напряжения II функционального класса.

Примечание: р| - статистическая значимость различий по сравнению с исходными результатами.

Сочетание амлодипина с аторвастатином - представителем Ш поколения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - приводит к усилению данного эффекта. 'Это, вероятно, связано со способностью амлодипина, как представителя класса олокаторов кальциевых каналов, снижать окисление ЛП11П и мембранных ли-пидов. Кроме того, это обусловлено его высокой липофнльностыо и мембран-

ным аффинитетом, приводящим к его накоплению в мембранах клеток, их стабилизации Особенности химической структуры способствуют торможению свободнорадикальных реакций Антиоксидантный эффект усиливается с применением аторвастатина, поскольку последний способствует защите ЛПВГТ от окисления, воздействуя на высокую активность свободнорадикального окисления (Mason R Р et al, 1991, McMurray Н F , Chahwala S В , 1992, Mason R P, 1993, Berndge M J, 1995, Tomas et al, 2000, Tulenko TN et al, 2001, Phillips J E , Mason R P, 2003)

Поскольку состояние сосудистой стенки напрямую связано с процессом воспаления (Карпов Ю А с соавт , 2003, Арутюнов Г П , 2005), то для оценки его выраженности в последнее время используют метод, позволяющий определить динамику уровня С-реактивного белка Являясь маркером воспалительной реакции, С-реактивный белок принимает активное участие в стимуляции высвобождения провоспалительных цитокинов, активируя аутоиммунное звено атерогенеза (Кьювин Д Т , 1999, Шевченко О П , 2001; Карпов Ю А с соавт , 2003, Затейщиков Д А , 2004)

Полученные нами результаты позволяют предположить наличие у исследуемых препаратов противовоспалительной активности (табл 2)

Таблица2

Динамика показателей С-реактивного белка в сыворотке крови у лиц со стенокардией напряжения II функционального класса (М±т; р)

Показатель Этапы исследования Группы обследованных Р

1 группа 2 группа

Амлодипин Амлодшшн 1- атор-вастатин

Содержание С-реактивного белка (СРБ), (мг/л) 1 сутки 13,74±0,70 14,33±0,58

30 сутки 8,42±0,60 pi<0,001 5,39±0,29 Pi<0,001 р2<0,001

90 сутки 4,39±0,39 р, <0,001 4,09±0,39 р, <0,001

Примечание р] - статистическая значимость различий по сравнению с исходными результатами, р2 - статистическая значимость различий при межгрупповом сравнении

Так, применение амлодипина у больных со стабильной стенокардией привело на 30-е сутки наблюдения к достоверному снижению уровня С-реактивного белка по сравнению с исходными данными на 38,72% Дальнейшее применение препарата позволило снизить данный показатель к концу 3-го месяца наблюдения на 68,05% В сочетании с аторвастатином содержание С-реактивного белка у больных также снижалось и этот процесс был более выражен на 30-е сутки (на 62,39%) При этом разница в показателях была достоверна с первой группой К концу 3-го месяца наблюдения различия между двумя группами пациентов были не столь значимы (снижение на 71,46%) Таким

образом, более выраженное снижение данного показателя, свидетельствующего об активности процессов воспаления, происходит в более ранние сроки в результате сочетанного применения амлодипина и аторвастатина

Механизм противовоспалительного действия аторвастатина, вероятно, заключается в снижении продукции провоспалительных цитокинов, которые подавляют продукцию сосудами эндотелиальной >Ю-синтетазы (Васюк Ю А с соавт , 2006), а также за счет иммуномодулирующего действия, позволяющего снизить активность цитотоксических Т-лимфоцитов (Ка17пе1Боп Б е1 а1, 1998) У антагониста кальциевых каналов - амлодипина - противовоспалительный эффект может быть объяснен также способностью тормозить процессы образования свободных радикалов, снижением активности макрофагов, уменьшением агрессии тромбоцитов, то есть снижением активности воспалительного процесса (Романовская Г А с соавт , 2005)

Одним из методов, характеризующих функцию эндотелия периферических и коронарных сосудов, является оценка продукции оксида азота (N0) в ответ на фармакологические (ацетилхолин, мелахолин, брадикинин, гистамин или физические (изменение кровотока) стимулы, а так же прямое определение уровня N0 Поскольку сам оксид азота - это короткоживущее соединение, которое быстро инактивируется растворенным кислородом, супероксидными анионами и гемоглобином, чаще всего определяют его конечные метаболиты Это нитраты и нитриты, возможно также определение суммарного содержания нитритов и нитратов Эти две методики были использованы нами для определения динамики оксида азота у пациентов с стенокардией напряжения II функционального класса в процессе применения одного амлодипина и его комбинации с аторвастатином В ходе эксперимента было установлено, что содержание нитритов достоверно увеличивается на протяжении всего срока наблюдения у пациентов двух наблюдаемых групп (рис 5)

Так у больных, принимавших только амлодипин, на 30-е и 90-е сутки наблюдения определялось увеличение М02~ в сыворотке на 16,49% и 32,49% соответственно, что было достоверно выше исходных показателей Сочетание амлодипина и аторвастатина более значительно влияло на изменение данных показателей Так к 30-м суткам содержание М02~ увеличилось на 31,42%, а к 90-м суткам - на 37,46%), что оказалось достоверно выше результатов, полученных в группе применения амлодипина на всех этапах исследования Изменение общего содержания нитритов и нитратов в сыворотке крови у данных пациентов имело ту же динамику Более быстрое и значительное нарастание данных показателей происходило в группе сочетанного применения амлодипина и аторвастатина

Ультразвуковая манжеточная проба на эндотелийзависимую вазодилата-цию является показателем, характеризующим множество процессов, происходящих в сосудистой стенке Это и выраженность атеросклеротического процесса, адекватность синтеза и чувствительность рецепторов к вазодилатирующим и вазоконстрикторным факторам, выраженность процессов свободнорадикаль-ного окисления Ее динамика может служить прогностическим фактором проводимой терапии (Сорокин Е В , Карпов Ю А , 2001, Регисопе Ё е1 а1, 2000,

Wassmann S. et al„ 2002; The ENCORE Investigator, 2003). Изучение изменения диаметра плечевой артерии (Dnpo6a-D1,MWll,ug/DHi;!!(MHbIfi) в процессе лечения показало положительную динамику данного показателя у всех пациентов (рис. 6).

группа №I группа №2

амлодипин амлодипин и аторвастатин

Р и с. 5. Динамика содержания нитритов в сыворотке крови у лиц со стенокардией напряжения Н функционального класса.

Примечание: р, статистическая значимость различий по сравнению с исходными результатами; р: - статистическая значимость различий при межгрупповом сравнении.

группа №1 группа №2

амлодипин амлодипин и аторвастатин

Р и с. 6. Изменение диаметра плечевой артерии в результате пробы с реактивной гиперемией у лип со стенокардией напряжения II функционального класса.

Примечание: р| - статистическая значимость различий по сравнению с исходными результатами.

Однако, если на 30-е сутки при применении амлодипина прирост данного показателя составил 25,5%, то у принимавших амлодипин и аторвастатин -51,5% На 90 сутки исследования данная тенденция сохранялась и прирост уже составил 42,5% и 84% соответственно

Использование для оценки проводимой терапии другого показателя - коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига, являющегося математическим критерием ряда составляющих, которые характеризуют эндотелийзависимую вазодилатацию, позволило выявить наличие первоначальной вазомоторной дисфункции эндотелия у пациентов всех наблюдаемых групп (дисфункция эндотелия считается при коэффициенте ниже 0,61, а в группах исходно 0,27 — 0,18) В процессе лечения происходило увеличение данного показателя наиболее существенно и достоверно в группе пациентов, которым назначался амлодипин и аторвастатин При этом к 90-м суткам исследования в данной группе показатель соответствовал 0,7, что может свидетельствовать о его нормализации

Таким образом, применение у больных со стабильной стенокардией напряжения второго функционального класса на протяжении 90 суток блокатора кальциевых каналов, производного дигидропиридина - амлодипина - в дозе 5 мг/сут достоверно снижает к концу срока наблюдения содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности При комбинации амлодипина в дозе 5 мг/сут с аторвастатином в дозе 20 мг/сут уже на 30-е сутки исследования отмечается достоверное снижение содержания общего холестерина, триглице-ридов, липопротеидов низкой плотности и увеличение липопротеидов высокой плотности Применение амлодипина способствует снижению содержания диеновых, триеновых конъюгатов, оснований Шиффа в сыворотке крови, а также увеличение активности антиоксидантной системы Однако достоверное различие данных показателей с исходными данными отмечается в группе пациентов, принимавших одновременно аторвастатин на 90-е сутки исследования Динамика уровня С-реактивного белка, являющегося индикатором воспалительной реакции, отражает снижение активности данного процесса в обеих группа пациентов и практически не отличается на 90-е сутки исследования Однако следует все же отметить, что на 30-е сутки наблюдения достоверно быстрее содержание С-реактивного белка снижалось при сочетанном применении препаратов Положительное влияние на липидный спектр, процессы свободноради-кального окисления, процессы воспаления у изучаемых препаратов нашли свое отражение в улучшении функциональной активности эндотелия Об этом свидетельствует увеличение содержания оксида азота, определяемое путем регистрации его конечных метаболитов, а так же комплексного показателя эндотелий-зависимой вазодилатации, проявляющейся в увеличении диаметра плечевой артерии в ответ на изменение кровотока Наиболее достоверная разница по сравнению с исходными данными была получена в группе пациентов, принимавших амлодипин с аторвастатином, уже на 30-е сутки наблюдения Со временем при межгрупповом сравнении данных эта разница становилась все меньше

ВЫВОДЫ

1 При применении блокатора кальциевых каналов, производного дигид-ропиридина - амлодипина у больных со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса установлено достоверное снижение к 90-м суткам наблюдения общего холестерина (на 11,61%) и липопротеидов низкой плотности (на 7,52%)

2 При сочетании амлодипина с аторвастатином снижение общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (на 13,6%, 13,88% и 10,9% соответственно) и увеличение липопротеидов высокой плотности на 20% наблюдается уже на 30-е сутки

3 Амлодипин и в большей степени его сочетание с аторвастатином снижают интенсивность перекисного окисления липидов и повышают активность антиоксидантной системы у больных с ишемической болезнью сердца

4 При лечении амлодипином, а также при его сочетании с аторвастатином выявлено достоверное уменьшение уровня С-реактивного белка (в 1,6 и 2,7 раза соответственно) с 30-х суток наблюдения Более выраженное снижение данного показателя наблюдается при совместном применении препаратов

5 У больных со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса при применении амлодипина и амлодипина с аторвастатином происходило увеличение конечных метаболитов оксида азота, начиная с 30-х суток наблюдения (на 16,49% и 32,49% соответственно) При этом достоверно в группе больных, принимающих сочетание данных препаратов, содержание нитритов в процессе лечения было выше

6 Применение амлодипина и его сочетание с аторвастатином в процессе исследования у данной категории больных приводило к увеличению показателя, характеризующего изменение диаметра плечевой артерии (на 25,5% и 51,5% на 30-е сутки соответственно, на 42,5% и в 1,7 раза на 90-е сутки соответственно), что свидетельствовало об улучшении функционального состояния эндотелия Достоверно этот показатель был выше у пациентов, принимавших амлодипин с аторвастатином

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для уменьшения эндотелиальной дисфункции у больных со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса рекомендуется включать в состав терапии производное дигидропиридина — амлодипин и ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы - аторвастатин

2 Лечение амлодипином в сочетании с аторвастатином должно продолжаться длительно (не менее трех месяцев), только в этом случае можно добиться уменьшения выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ИБС

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Шахов Б Е Применение статинов в клинической практике /БЕ Шахов, Е И Матусова, В Б Кузин, Б В Карсаков // Нижегородский медицинский журнал -2004 - № 2 - С 128-133

2 Карсаков Б В Влияние сочетанного применения амлодипина и аторва-статина на биохимические показатели крови у пациентов с ишемической болезнью сердца / Б В Карсаков, Е В Малинок, В Б Кузин, Л В Ловцова, В В Дугина // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва, 2006 - С 534

3 Карсаков Б В Изучение влияния комбинированного применения антагониста кальция группы дигидропиридинов амлодипина и статина группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина на показатели липидограммы и перекисного окисления липидов у пациентов со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса / Б В Карсаков, В Б Кузин, Л В Ловцова, Д В Тепаев // Материалы Второй Российско-Китайской международной научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация - клиническая практика» - Пермь, 2006 - С 79-80

4 Карсаков Б В Влияние сочетанного применения амлодипина и аторвастатина на показатели липидограммы и уровень С-реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца / Б В Карсаков, В Б Кузин, Е Б Шахов, Д В Тепаев // Нижегородский медицинский журнал Здравоохранение ПФО -2006 -№2 -С 182-186

5 Карсаков Б В Влияние сочетанного применения амлодипина и аторвастатина на некоторые показатели функции эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца / Б В Карсаков // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов - Москва, 2007 - С 112

Подписано в печать 02 04 2007 г Гарнитура Тайме Бумага офсетная Печать RISO 570 RZ Заказ №62 Тир 100 экз

Отпечатано ООО «Стимуд-СТ» 603155 г Нижний Новгород, Трудовая,6 тел 36-86-40