Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние препаратов аторвастатина и дерината на состояние эндотелия и некоторые показатели гомеостаза у пациентов, находящихся на программном гемодиализе

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

04201452107 Возова Анна Маркосовна

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ АТОРВАСТАТИН И ДЕРИНАТ НА СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА У ПАЦИЕНТОВ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, Л.В. Ловцова

На правах рукописи

Нижний Новгород - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Список используемых сокращений..............................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................12

1. Эндотелий......................................................................................................................................................12

1.1. Эндотелий. Строение, функциональные особенности....................................12

1.1.1. Оксид азота........................................................................................................................................13

1.1.2. Эндотелии..........................................................................................................................................15

1.1.3. Фактор фон Виллебранда......................................................................................................18

1.2. Дисфункция эндотелия..................................................................................................................19

1.2.1. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры................................19

1.2.2. Перекисное окисление липидов и эндотелиальная дисфункция ... 20

1.3. Хроническая болезнь почек......................................................................................................22

1.3.1. Хроническая болезнь почек и подходы к лечению........................................22

1.3.2. Дисфункция эндотелия и программный гемодиализ....................................24

1.4. Коррекция эндотелиальной дисфункции....................................................................27

1.4.1. Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции............27

1.4.2. Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической болезнью почек............................................................31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ........................40

2.1. Общая характеристика исследований..............................................................................40

2.2. Схема проведения исследований........................................................................................43

2.3. Характеристика групп обследованных..........................................................................44

2.4. Характеристика проводимой терапии............................................................................46

2.5. Характеристика методов исследования........................................................................51

2.5.1. Методы исследования показателей адекватности гемодиализа .... 51

2.5.2. Биохимические исследования нутритивного статуса..................................52

2.5.3. Биохимические исследования электролитного баланса............................54

2.5.4. Методы исследования гематологических показателей............... 55

2.5.5. Биохимические исследования показателей перекисного окисления липидов................................................................... 57

2.5.6. Биохимические исследования показателей состояния эндотелия... 59

2.6. Статистические методы обработки полученных данных............... 61

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТОВ АТОРВАСТАТИН И ДЕРИНАТ НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГОМЕОСТАЗА 62

3.1. Исследование влияния препаратов аторвастатин и деринат на показатели адекватности гемодиализа, нутритивного статуса и электролитного баланса............................................................... 62

3.2. Исследование влияния препаратов аторвастатин и деринат на динамику гематологических показателей..................................... 78

3.3. Исследование влияния препаратов аторвастатин и деринат на активность процесса перекисного окисления липидов..................... 87

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТОВ АТОРВАСТАТИН И ДЕРИНАТ НА ПОКАЗАТЕЛИ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ..................................96

4.1. Исследование влияния препаратов аторвастатин и деринат на показатели, характеризующие состояние эндотелия........................ 96

4.2. Исследование корреляционной связи изменений показателей состояния эндотелия, электролитного баланса, гематологических показателей и перекисного окисления липидов.............................. 103

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ................... 109

ВЫВОДЫ.............................................................................. 124

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................... 126

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК........................................ 127

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АК - антагонисты кальция

АОС - антиоксидантная система

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

БАР - блокаторы ангиотензиновых рецепторов

гд - гемодиализ

ГМГ-КоА - З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзимА

дк - диеновые конъюгаты

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

жкт - желудочно-кишечный тракт

ИБХЛ - индуцированная биохемилюминесценция

лпвп - липопротеины высокой плотности

лгтнп - липопротеины низкой плотности

ош - основания Шиффа

пгд - программный гемодиализ

пнжк - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

тк - триеновые конъюгаты

ХБП - хроническая болезнь почек

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХПН - хроническая почечная недостаточность

эт - эндотелии

Ег - эритроциты

нь - гемоглобин

ДО - иммуноглобулин О

1тах - максимальная интенсивность свечения индуцированной хеми-

люминесценции

Kt/V - коэффициент фракционного клиренса мочевины по отношению

к объему ее распределения M - средняя арифметическая величина

m - стандартная ошибка средней величины

NO - оксид азота

NOS - ферменты NO-синтазы

Pb,c,f,k,s,w,z - уровень значимости по критериям Ван-дер-Вардена, Спирмена, Фишера, Кенделла, Стъюдента, Вилкоксона, знаков соответственно

S - светосумма хемилюминесценции

Тг - тромбоциты

URR - коэффициент снижения уровня мочевины в крови после диализа

vWF - фактор фон Виллебранда

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - симптомокомплекс, обусловленный постепенной и необратимой потерей функционирующей почечной ткани, характеризующийся нарастанием азотемии и другими гомеостатиче-скими нарушениями (Киселева H.H., 2009). Почечная дисфункция - независимый предиктор кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, и чем сильнее она выражена, тем выше риск развития сердечно-сосудистой патологии (Суворов A.B., Суслова O.A., Горшенкова А.Г., 2010; Cianciolo G. et al., 2012).

Пациенты с хронической почечной недостаточностью, находящиеся на программном гемодиализе (ПГД), подвержены воздействию различных факторов риска, таких как оксидативный стресс, эндотоксикоз, обусловленный накоплением уремических токсинов, не удаляемых диализом, анемия и системное воспаление (Hojs R., Bevc S., Ekart R., 2012). При этом первым органом-мишенью, реализующим различные звенья патогенеза многочисленных заболеваний, является эндотелий сосудов, участвующий в процессах гомеостаза, гемостаза и воспаления (Петухов В.А., 2008). Механизмы повреждающего действия на эндотелий сосудов программного гемодиализа, с одной стороны, и уремии, с другой, до настоящего времени остаются малоизученными (Diskin С.J., 2010; Zafeiropoulou К. et al., 2012).

Дисфункция эндотелия - многогранный процесс, основными проявлениями которого являются снижение активности сосудорасширяющих факторов, прежде всего, оксида азота и/или повышение синтеза эндотелина-1 и других вазоконстрикторных субстанций (Головченко Ю.А., Трещинская М.А., 2008; Marti C.N. et al., 2012).

С целью коррекции эндотелиальной дисфункции используются препараты различных фармакологических групп (Briasoulis А., 2012; Ghiadoni L., Taddei S., Virdis А., 2012). В литературе имеются данные об эндотелийпротек-

тивном действии статинов (Фесенко Э.В. с соавт., 2012), а также иммуномоду-лирующих средств, в частности, препарата деринат (Сидорова Н.М., 2009).

Однако фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, до настоящего времени не разработана. В ряде исследований установлено, что препараты, имеющие выраженную эндотелиотроп-ность у пациентов без патологии почек, показывают различную эффективность у диализных пациентов (Александров А.А., 2011; Fellstrom B.C. et al., 2009; Baigent С. et al., 2011), что обуславливает актуальность продолжения исследования данной проблемы.

Цель исследования. Изучение влияния курсового применения препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, на некоторые показатели, характеризующие гомеостаз и состояние эндотелия.

В соответствии с поставленной целью решались следующие

задачи:

1. Изучить влияние препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на показатели адекватности гемодиализа, нутритивного статуса и электролитного баланса в динамике трех месяцев наблюдения.

2. Исследовать влияние препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на динамику гематологических показателей и активность процесса перекисного окисления липидов.

3. Изучить влияние препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на показатели, характеризующие состояние эндотелия (содержание оксида азота и эндотелина (1-21), активность фактора фон Виллебранда).

4. Исследовать зависимость изменений показателей состояния эндотелия, электролитного баланса, гематологических и перекисного окисления липидов у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, при применении препаратов аторвастатин и деринат.

Научная новизна работы. Показано, что курсовое применение препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, не ухудшает показатели адекватности гемодиализа, белково-энергетического нутритивного статуса, обмен кальция и натрия.

Установлено, что препарат аторвастатин через 3 месяца применения в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, не влияет, по сравнению с базовой терапией, на содержание калия и активность перекисного окисления липидов, но корригирует снижение количества эритроцитов, гиперфибриногенемию, уменьшает количество тромбоцитов и функциональную активность эндотелия сосудов, способствует увеличению гиперфосфатемии и скорости оседания эритроцитов. При этом регистрируется обратная корреляционная связь изменений содержания оксида азота и фибриногена, а также прямая корреляционная связь изменений активности фактора фон Виллебранда и концентрации неорганического фосфора. По сравнению с базовой терапией препарат аторвастатин разобщает корреляционную связь изменений содержания оксида азота, оснований Шиффа и активности ан-тиоксидантной системы, а также активности фактора фон Виллебранда, антиок-сидантной системы и скорости оседания эритроцитов.

Доказано, что курсовое применение препарата деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, уменьшает, по сравнению с базовой терапией, содержание креатинина, корригирует гиперкалиемию и гиперфибриногенемию, предупреждает рост скорости оседания эритроцитов; повышает уровень гемоглобина и количество эритроцитов; снижает содержание оксида азота. При этом на 30-е сутки наблю-

дается снижение количества тромбоцитов, активация фактора фон Виллебран-да и более выраженная гиперфосфатемия. На всем протяжении периода наблюдения регистрируется снижение содержания промежуточных, более высокие уровни конечных молекулярных продуктов перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы. При этом существует обратная корреляционная связь изменений концентраций оксида азота и оснований Шиффа, а также прямая корреляционная связь изменений уровня эндотелина (1-21) и скорости оседания эритроцитов. По сравнению с базовой терапией препарат дери-нат разобщает корреляционную связь изменений содержания оксида азота и активности антиоксидантной системы, а также активности фактора фон Виллеб-ранда, антиоксидантной системы и скорости оседания эритроцитов.

Практическая значимость работы состоит в том, что совокупность полученных данных и теоретических положений позволяют оптимизировать лечение пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. На основании полученных результатов обоснован дифференцированный подход к применению препаратов аторвастатин и деринат у обследованной категории пациентов в составе комплексной базовой терапии с учетом действия изучаемых препаратов на показатели состояния эндотелия, нутритивного статуса, электролитного баланса, гематологические и перекисного окисления липидов.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в практическую работу лечебных учреждений службы медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги». Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии Нижегородской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На фоне базовой терапии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, в динамике трех месяцев наблюдения изменение показателей, характеризующих состояние эндотелия, проявляется в виде увеличения концентрации оксида азота и эндотелина (1-21), а также снижения активности фактора фон Виллебранда; при этом корригируется исходная гиперфосфатемия, повышается активность антиоксидантной системы при снижении интенсивности процесса перекисного окисления липидов.

2. Препарат аторвастатин через 3 месяца применения в составе комплексной базовой терапии обследованной категории пациентов, не ухудшая эффективности гемодиализа, уменьшает функциональную активность эндотелия сосудов, о чем свидетельствуют более низкие по сравнению с базовой терапией уровни оксида азота и эндотелина (1-21), корригирует снижение количества эритроцитов и гиперфибриногенемию, уменьшает количество тромбоцитов.

3. Препарат деринат после его курсового применения в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, не ухудшая адекватности гемодиализа, обусловливает более низкий, по сравнению с базовой терапией, уровень оксида азота, более высокую активность фактора фон Виллебранда, уменьшает содержание креатинина, выраженность гиперкалиемии и количество тромбоцитов, повышает уровень гемоглобина, количество эритроцитов и активность антиоксидантной системы, предупреждает повышение скорости оседания эритроцитов, корригирует гиперфибриногенемию.

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертационного исследования, осуществлялось планирование и организация исследований, отбор больных для исследования, участие в проведении клинических исследований, обследовании 207 пациентов, находящихся на программном гемодиализе, проведена статистическая обработка полученных данных, их анализ и интерпретация.

Подготовлены публикации по результатам работы (авторский вклад составляет 17-25%).

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013); международной научно-практической конференции «Актуальные достижения европейской науки-2013» (София, Болгария, 2013); международной научно-практической конференции «Актуальные научные достижения - 2013» (Прага, Чехия, 2013); IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон, активные формы кислорода, оксида азота и высокоинтенсивные физические факторы в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2013).

Публикации. По теме диссертации имеется 10 публикаций, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследований, двух глав собственных данных, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 148 страницах, иллюстрирована 11 рисунками, 27 таблицами. Библиографический список содержит 226 названий работ, из них 109 отечественных и 117 зарубежных автора.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Эндотелий

1.1. Эндотелий. Строение, функциональные особенност