Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние препаратов аторвастатин и деринат на состояние эндотелия и некоторые показатели гомеостаза у пациентов, находящихся на программном гемодиализе

ня НЬ (на 7%, Р<0,001) и количества Ег (на 15%, Р<0,001), а также увеличение СОЭ (на 13%, Р<0,001) и уровня фибриногена (на 7%, Р<0,01) относительно исходных значений (табл. 1).

Таблица 1.

Влияние препаратов аторвастатин и деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на динамику некоторых гематологических показателей (М±т)

Показатель Этап исследования Группы пациентов, находящихся на гемодиализе

1-я (базовая терапия) 2-я (базовая терапия +аторвастатин) 3-я (базовая терапия +деринат)

Уровень гемоглобина, г/л I обследование 126,70±1,45 126,70±1,53 126,60±1,30

II (30 сутки) 122,70±1,25 P,<0,05w.z 121,40±1,10 Pi<0,001\v,z 122,50±1,37 P,<0,01w.z

III (90 сутки) 117,90±0,88 Pj<0,001w 117,30±1,11 P,<0,001w,z 129,90±0,95 Р,<0,01,v; Pc<0,001s Pa<0,001s

Количество эритроцитов, х1012/л I обследование 4,47±0,08 4,50±0,09 4,50±0,09

II (30 сутки) 4,18±0,11 P,<0,01w.z 4,20±0,08 Pi<0,01vv.z 4,40±0,09 P,<0,01z; Pa<0,05w.B

III (90 сутки) 3,78±0,09 Pi<0,001\v,z 4,20±0,08 Pi<0,01w,z; Рс<0,01в 4,74±0,09 P,<0,001w,z Рс<0,001в;Ра<0,001в

Количество тромбоцитов, х109/л I обследование 241,60±8,28 241,80±8,24 242,10±8,99

II (30 сутки) 254,30±8,41 225,00±6,66 Pi<0,05s 205,00±8,59 Pi<0,001w,z Рс<0,001в; Р„<0,01в

III (90 сутки) 233,70±6,37 178,00±6,98 Pi<0,001w,z Рс<0,001в;Рд<0,001в 234,90±8,80

СОЭ, мм/ч I обследование 23,09±1,13 23,08±1,15 23,09±1,15

II (30 сутки) 27,17±0,98 P,<0,001w,z 30,11±1,15 Pi <0,00 lw 23,88±0,80 Рс<0,01в; Р„<0,001в

III (90 сутки) 26,17±0,94 Pi<0,001z 29,56±1,58 P,<0,001WlZ Pc<0,05w,B; Рд<0,01в 25,06±0,73 Pi<0,05s

Уровень фибриногена, г/л I обследование 4,27±0,10 4,27±0,09 4,27±0,11

II (30 сутки) 4,39±0,14 3,65±0,12 Pi<0,001w; Рс<0,001в 3,55±0,10 Pi<0,001s; Рс<0,001в

III (90 сутки) 4,57±0,13 Pi<0,01z 3,75±0,09 Pi<0,001w; Рс<0,001в 3,66±0,11 Pl<0,001W; Рс<0,001в

Примечания: Pi - уровень значимости различий по сравнению с 1 обследованием; Рс - относительно группы сравнения; Ра - по сравнению с группой пациентов, получавших аторвастатин; Рд - по сравнению с группой пациентов, получавших деринат; W, Z, В, S -критерии Вилкоксона, знаков, Ван-дер-Вардена, Стьюдента соответственно.

Снижение уровня Hb и количества Er у пациентов, находящихся на ПГД, согласуется с данными литературы (Cruz D.N., de Cal М., Ronco С., 2008; Bowry

1 ами исроили иии^дивш!^, нс иишчашщсс^-и V.) 1 изменении ана-

логичных показателей в группе сравнения (рис. 1). Динамика показателя 1тах/5, а именно - его снижение к 30 суткам и повышение относительно исходного значения к 90 суткам, также не отличалось значимо от группы сравнения (рис. 2). Следовательно, на фоне введения препарата аторвастатин изменения активности АОС и интенсивности процесса ПОЛ аналогичны таковым в группе сравнения. Это обусловлено, по-видимому, тем, что гемодиализ препятствует антиоксидантному действию статинов (РеИяМЗт В.С. е1 а1., 2009).

Динамика показателей состояния эндотелия являлась однонаправленной с таковой в группе сравнения и характеризовалась увеличением содержания N0 и ЭТ (1-21), а также снижением активности относительно результатов первого обследования. При этом уровень N0 на 90 сутки применения препарата аторвастатин, хотя и увеличивался по сравнению с исходной величиной, все же оставался существенно ниже аналогичного показателя в группе сравнения (Р<0,001) (рис. 3). Выявленные изменения также согласуются с данными литературы о том, что гемодиализ препятствует эндотелийпротективному действию статинов за счет низкомолекулярных уремических токсинов, плохо выводящихся диализом (1оигёе-СЬ1сИе N. й а1., 2011). Положительным моментом, однако, является тот факт, что одновременно и уровень эндотелина (1-21) был ниже такового в группах сравнения и препарата деринат (Р<0,001) (рис. 3).

У пациентов, получавших препарат аторвастатин в составе комплексной базовой терапии, результаты корреляционного анализа подтверждают наличие значимой корреляции изменений показателей состояния эндотелия, в частно-

на себя внимание, что к 90 суткам содержание ОШ у пациентов, получавших препарат дерипат, уменьшалось практически до исходного уровня (рис. 1). При этом показатель Imax/S уже к 30 суткам увеличивался относительно исходной величины (на 14%, Р<0,05), в отличие от противоположной динамики аналогичного показателя в группах сравнения (Р<0,05) и препарата аторвастатин (Р<0,01) (рис. 2). К 90 суткам регистрировалось значительное увеличение показателя Imax/S как относительно исходного уровня (в 3 раза, Р<0,001), так и групп сравнения и препарата аторвастатин (Р<0,001) (рис. 2).

Выявленные изменения свидетельствуют о повышении интенсивности процесса ПОЛ к 30 суткам наблюдения и его развитии до стадии образования конечных продуктов липопероксидации - оснований Шиффа, которые являются наиболее токсичными. Вместе с тем, одновременно повышалась активность АОС. Последний из указанных эффектов сохранялся и к 90 суткам наблюдения. Выявленные особенности изменения показателей ПОЛ обусловлены наличием антиоксидантной активности у препарата дерипат (Кусельман А.И., 2008).

Динамика исследованных показателей состояния эндотелия у пациентов, находящихся на ПГД и получавших препарат деринат, в течение периода наблюдения являлась однонаправленной с таковой в группах сравнения и препарата аторвастатин. При этом регистрировалось повышение содержания N0 и ЭТ (1-21), а также снижение активности vWF по сравнению с данными первого обследования (рис. 3). Следует отметить, что динамика уровня ЭТ (1-21) не отличалась от таковой в группе сравнения. Увеличение содержания NO на 30 сутки (на 28%, Р<0,01) являлось менее выраженным, чем в группах сравнения и препарата аторвастатин (Р<0,001), а тенденция к его увеличению на 90 сутки -менее выраженной, чем в группе сравнения (Р<0,001), вследствие чего уровень NO на указанных этапах оставался наиболее низким по сравнению с аналогичным показателем в двух других группах пациентов. Активность vWF, хотя и снижалась относительно исходных данных на 30 сутки (на 8%, Р<0,01), но менее значительно, чем в группах сравнения (Р<0,05) и препарата аторвастатин (Р<0,01), а на 90 сутки (на 14%, Р<0,001) - менее значительно, чем в группе препарата аторвастатин (Р<0,05). Вследствие менее выраженной динамики активность vWF у пациентов третьей группы как на 30, так и 90 сутки оставалась наиболее высокой по сравнению с аналогичным показателем в двух других группах пациентов (рис. 3).

После курсового применения препарата деринат у пациентов с ТПН, находящихся на ПГД, отмечалась значимая корреляция изменений такого показателя состояния эндотелия, как уровень оксида азота с изменениями показателя интенсивности процесса ПОЛ - содержания оснований Шиффа (г=-0,23, Р<0,05). Кроме того, выявлена зависимость изменений уровня эндотелина (121) и такого показателя, характеризующего активность воспалительного процесса, как скорость оседания эритроцитов (г=0,32, Р<0,05). При этом деринат (по сравнению с базовой терапией) разобщает корреляционную связь изменений содержания оксида азота и активности антиоксидантной системы, а также активности фактора фон Виллебранда, с одной стороны, скорости оседания

эритроцитов и активности антиоксидаитной системы, с другой. Это может быть обусловлено особенностями фармакодинамики препарата деринат.

Таким образом, курсовое применение препарата деринат в составе комплексной базовой терапии пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, не ухудшает показатели адекватности гемодиализа, динамику сывороточного альбумина, обмен кальция и натрия. По сравнению с базовой терапией позволяет к 30 суткам - уменьшить содержание креатинина, выраженность гиперкалиемии и количество тромбоцитов, предупреждает повышение скорости оседания эритроцитов; к 90 суткам -повышает уровень гемоглобина и количество эритроцитов; корригирует гипер-фибриногенемию к 30 и 90 суткам наблюдения, а также обусловливает более низкий по сравнению с базовой терапией уровень оксида азота (30 и 90 сутки), но более высокую активность фактора фон Виллебранда (30 сутки). На его фоне регистрируется более выраженная гиперфосфатемия (30 сутки), а также интенсификация процесса перекисного окисления липидов до стадии образования конечных молекулярных продуктов - оснований Шиффа и повышение активности антиоксидаитной системы (30 и 90 сутки).

ВЫВОДЫ

1. На фоне базовой терапии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, в динамике трех месяцев наблюдения отмечается снижение концентраций креатинина, неорганического фосфора, молекулярных продуктов липопероксидации и рост активности антиоксидаитной системы в сыворотке крови, что сопровождается снижением уровня гемоглобина и количества эритроцитов, ростом скорости оседания эритроцитов и уровня фибриногена.

2. Применение препарата аторвастатин в составе комплексной базовой терапии обследованной категории пациентов в течение 3 месяцев не изменяет показатели адекватности гемодиализа, белково-энергетического нутритнвного статуса, обмена кальция, натрия, калия, а также перекисного окисления липидов по сравнению с базовой терапией; но ограничивает снижение количества эритроцитов и гиперфибриногенемию; при этом регистрируется снижение количества тромбоцитов, нарастание гиперфосфатемии и скорости оседания эритроцитов.

3. Курсовое применение препарата деринат в составе комплексной терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, не ухудшает показатели сывороточного альбумина, обмена кальция, натрия и адекватности гемодиализа; уменьшает по сравнению с базовой терапией содержание креатинина, выраженность гиперкалиемии, предупреждает гиперфибриногенемию и рост скорости оседания эритроцитов (до 30 суток), повышает уровень гемоглобина, количество эритроцитов и активность антиоксидаитной системы. На 30-е сутки снижает количество тромбоцитов, повышает выраженность гиперфосфатемии и интенсивность перекисного окисления липидов.

4. На фоне базовой терапии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, изменение состояния эндотелия характеризуется повышением со-

держания оксида азота, эндотелина (1-21) и снижением активности фактора фон Виллебранда в сыворотке крови относительно данных первого обследования.

5. Препарат аторвастатин через 3 месяца применения в составе комплексной терапии пациентов, находящихся на программном гемодиализе, обусловливает более низкие по сравнению с базовой терапией уровни оксида азота и эндотелина (1-21) в сыворотке крови, препарат деринат после курсового применения - более низкий относительно базовой терапии уровень оксида азота (30 и 90 сутки), но более высокую активность фактора фон Виллебранда (30 сутки).

6. У пациентов, находящихся на программном гемодиализе, существует зависимость изменений показателей состояния эндотелия, электролитного баланса, гематологических и перекисного окисления липидов. Однако при применении препаратов аторвастатин и деринат спектры показателей, находящихся в корреляционной зависимости, изменяются по сравнению с базовой терапией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать динамический контроль показателей состояния эндотелия, нутритивного статуса, электролитного баланса, гематологических данных и маркеров перекисного окисления липидов у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, в том числе при применении препаратов аторвастатин и деринат.

2. Рекомендовать дифференцированный подход к назначению препаратов аторвастатин и деринат у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, с учетом влияния указанных препаратов на исследованные показатели. Аторвастатин целесообразно назначать в составе комплексной терапии у пациентов с высокой функциональной активностью эндотелия, гиперфибриноге-немией и тромбоцитозом. Перспективность назначения препарата деринат целесообразно рассмотреть у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, с исходно резистентной анемией, а также с гиперфибриногенемией, тромбоцитозом, низкой активностью антиоксидантной системы.

3. Рекомендовать дальнейшие исследования по изучению качества жизни пациентов, находящихся на программном гемодиализе, при применении препаратов аторвастатин и деринат.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Регуляторная роль эндотелия и некоторые аспекты влияния фармакотерапии на его функцию / A.JL Барсук, Л.Р. Обухов, Е.В. Малинок, A.M. Возова, М.А. Пантухова // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 3. - С. 142-146.

2. Особенности изменения уровней артериального давления и гемоглобина при проведении хронического гемодиализа / A.M. Возова, Е.В. Малинок, А.Л. Барсук, Л.В. Ловцова // IV съезд фармакологов России «Инновации в современ-

ной фармакологии»: мат. съезда (Республика Татарстан, г. Казань, 18-21 сентября 2012 г.). - М.: Фолиум, 2012. - С. 37.

3. Динамика гематологических показателей при применении препаратов эритропоэтинов и железа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе / Е.В. Малинок, A.M. Возова, Л.В. Ловцова, А.Л. Барсук // IV съезд фармакологов России «Инновации в современной фармакологии»: мат. съезда (Республика Татарстан, г. Казань, 18-21 сентября 2012 г.). - М.: Фолиум, 2012. - С. 125.

4. Оценка нетрадиционных факторов риска сердечно-сосудистой патологии у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, и их медикаментозная коррекция / А.Л. Барсук, A.M. Возова, Е.В. Малинок, Л.В. Ловцова, Т.О. Чуева // Современные технологии в медицине. - 2012. - № 4. - С. 171-175.

5. Влияние препарата аторвастатин на показатели состояния эндотелия и острой фазы воспаления у пациентов, находящихся на программном гемодиализе / А.Л. Барсук, A.M. Возова, Е.В. Малинок, В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, И.Е. Округ // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2013. - № 1, Т. 9 (январь-март). - С. 39-42.

6. Влияние препарата аторвастатин на показатели состояния эндотелия у пациентов, находящихся на программном гемодиализе / A.M. Возова, А.Л. Барсук, Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин // Юбилейный XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. мат. конгр. (тез. докл.) (Москва, 15-19 апреля 2013 г.).-М., 2013.-С. 37.

7. Динамика и взаимосвязь показателей состояния эндотелия и иммунного статуса у пациентов, находящихся на программном гемодиализе, на фоне лечения препаратом аторвастатин / А.Л. Барсук, A.M. Возова, Е.В. Малинок, Л.В. Ловцова, И.Е. Округ, В.Б. Кузин // Современные технологии в медицине. -2013.-№5(2).-С. 78-83.

8. Влияние препарата деринат на оксидативный статус пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе / A.M. Возова, А.Л. Барсук, Л.В. Ловцова, Д.А. Шакерова, В.Б. Кузин // Найно-вите постижения на Европейската наука - 2013: мат. IX межд. науч.-практ. конф. (София, Болгария, 17-25 июня 2013 г.). - Т. 15 Лекарство. Биологии. - София: Бял ГРАД-БГ ООД, 2013. - С. 28-31.

9. Состояние эндотелия у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе / А.Л. Барсук, A.M. Возова, Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Д.А. Шакерова // Aktualni vymoze-nosti vedy - 2013: mat. IX mez. ved.-prakt. konf. (Praha, Чехия, 27 июня-05 июля 2013 г.). - Dil. 15 Lekarstvi. - Praha: Publishing House "Education and Science" s.r.o., 2013.-C. 47-49.

10. Динамика показателей перекисного окисления липидов у пациентов, находящихся на программном гемодиализе / В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, А.Л. Барсук , А.М. Возова, Е.В. Малинок, Д.А. Шакерова // Медицинский альманах. - 2013. - № 3 (27) август: мат. науч. тр., посвященные IX Всерос. науч.-практ. конф. с межд. уч. «Озон, активные формы кислорода, оксида азота и высокоинтенсивные физические факторы в биологии и медицине». - С. 131-132.