Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Влияние открытой и трансуретральной аденомэктомии на функциональное состояние детрузора у больных с аденомой предстательной железы

004599365 На правах рукописи

Б ел н к Сергей Мартикович

ВЛИЯНИЕ ОТКРЫТОЙ И ТРАНСУРЕТРАЛЬНОЙ АДЕНОМЭКТОМИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ДЕТРУЗОРА У БОЛЬНЫХ АДЕНОМОЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

14.01.23 - Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 Д.ПР 2910

МОСКВА-2010

004599865

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Научно-исследовательский институт урологии Росмедтехнологий»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор ММА им. И.М.Ссченова Доктор медицинских наук, профессор РГМУ им. Н.И.Пнрогова

Камалов Армаис Альбертович Кирпатовский Владимир Игоревич

Григорян Вагаршак Арамаисович Чепуров Александр Константинович

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « ^^л _2010 г. в Т^часов на

заседании диссертационного совета Д.208.056.01 при ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», 105425, Москва, 3-я Парковая ул., 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ НИИ урологии Росмедтехнологий (Москва, 3-я Парковая ул., 51).

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.056.01,

доктор медицинских наук Перепанова Т.С.

Актуальность. Этиологической причиной нарушенного мочеиспускания у больных аденомой предстательной железы является увеличение в объеме предстательной железы, что приводит к механическому сдавлению уретры и сужению ее просвета, что вызывает гипертрофию детрузора. При нарастающей выраженности инфравезикальной обструкции в определенный момент функциональная компенсация оказывается недостаточной, что ставит вопрос о необходимости оперативного лечения.

У большинства больных операция, со временем, приводит к полной ликвидации или существенному уменьшению симптомов расстройств мочеиспускания, однако, почти у половины больных дисфункция мочевого пузыря сохраняется и после операции, несмотря на ликвидацию инфравезикальной обструкции, а у 10 - 20 % больных дизурические расстройства, ухудшающие качество жизни, сохраняются даже через 6 месяцев после операции (Чепуров А.К н др., 2006, Аль-Шукри С.Х. и др., 2009, Kuo Н.С., 1997, Akino Н. et al., 1996). При этом, у большинства пациентов с аденомой предстательной железы выявляли признаки шперактивности мочевого пузыря (Cucchi A. et al., 1994, 1997, Porru D. et al., 2002, Bross S. et al., 2003), и у этих больных эффективность оперативного лечения оказывается существенно хуже, чем у пациентов только с обструктивной симптоматикой (Аль-Шукри С.Х. и др., 2006, Porru D. et al., 2002, Akino H. et al., 1996, Nordling J, et al., 1994).

Основным достоверным методом диагностики выраженности инфравезикальной обструкции, что является основным показанием к оперативному лечению, в настоящее время считается комплексное уродинамическое исследование (Griffits D., 1991, Shafer W„ 1991, Лопаткин Н.А. и др., 1999, Аль-Шукри С.Х. и др., 1998, Сивков А.В. и др., 1999, Kranse R et al., 2003, Пушкарь Д.Ю. и др., 2007). Не подвергая сомнению значимость этого исследования, ряд авторов все же считают, что его нн-вазивный характер, необходимость наличия дорогостоящего оборудования и профессионально подготовленных сотрудников, делают необходимым разработку не-инвазивных, относительно недорогих и простых в исполнении диагностических ме-

тодов, позволяющих четко отобрать больных так называемой «группы риска», безусловно нуждающихся в проведении комплексного уродинамичепсого исследования, и больных, у которых можЯр обойтись без эгого исследования, без риска выполнения функционально неэффективной операции (Arnolds М. et at., 2009). Однако, эти исследования находятся лишь в стадии разработки и четких рекомендаций по возможности их применения покг( не сделано.

По нашему мнению, как и по мнению ряда Зарубежных исследователей (Uve-lius В. et al., 1984, Pandita R.K, et al„ 2000, Housaini F. et al., 2008) для достижения прогресса в этом направлении необходимо более тщательное изучение патогенеза развития нарушений функционального состояния мочевого пузырй при инфравези-кальной обструкции в экспериментальных исследованиях с экстраполяцией полученных результатов на клиническую ситуацию.

В связи с вышесказанным были поставлены следующие цел)! и задачи нашего исследования;

Цель исследования - изучить роль дисфункции мочевого пузыря в нарушении мочеиспускания при инфраш зикалькой обструкции, вызванной аденомой предстательной желе'$ы, до и после оперативного лечения, и выработать диагностические критерии, прогнрзирующие возможность сохранения выраженной Дизурии в послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. В эксперименте на крыефе с инфравезикарьной обструкцией изучить динамику уродинам1)ческих показателей, характеризующих функцию кочевого пузыря при разных сроках наблюдения и выявить ее связь с формированием компенсаторной гипертрофии детрузора.

2. Изучить факторы патогенеза формирования стойкой дисфункции детрузора при инфравезикйльной обструкции и выбрать показатели, имеющие диагностическое и прогностическое значение.

3. Сопоставить выраженность нарушений функции детрузора с морфологическими изменениями стенки мочевого пузыря у крыс с инфравезикальной обструкцией разной длительности.

4. Изучить возможное влияние типа операции (открытая или трансуретральная аденомэктомия) на сохранение дизурических симптомов после оперативного лечения больных аденомой предстательной железы.

5. Оценить значимость различных уродинамическнх параметров у больных с аденомой предстательной железы для диагностики функционального состояния детрузора

6. Изучить влияние исходных функциональных нарушении детрузора на характер восстановления мочеиспускания после оперативного лечения больных аденомой предстательной железы.

7. На основании данных неинвазивного обследования определить прогностические критерии восстановления адекватного мочеиспускания после оперативного лечения больных с аденомой предстательной железы.

Научная новизна

Изучены особенности патогенеза дисфункции мочевого пузыря при экспериментально вызванной инфравезикальной обструкции в сопоставлении с динамикой формирования компенсаторной гипертрофии детрузора. Выявлено важное значение адекватного прироста массы мышечной оболочки для поддержания нормальной функции мочевого пузыря в условиях повышенной нагрузки. Показано, что в условиях, когда компенсаторно-приспособительные возможности гипертрофии исчерпаны (чрезмерное сужение уретры, длительное существование обструкции), развивается прогрессирующее ухудшение как резервуарной составляющей функции, что проявляется в гиперактивности детрузора, так и эвакуаторной функции мочевого пузыря, проявляющейся в виде снижения сократимости полосок детрузора, появления остаточной мочи, формировании острой задержки мочи. Продемонстрировано,

что в патогенезе дисфункции детрузора важную роль играет изменение профиля лейомиоцитов с увеличением доли функционально неполноценных клеток (атро-фичные миоциты, юные формы, миофибробласты) и склерозирование стенки мочевого пузыря, а также изменение системы регуляции сокращений мочевого пузыря, приводящее к возрастанию функциональной значимости звеньев, усиливающих сокращения, при снижении механизмов, расслабляющих мочевой пузырь.

В эксперименте и в клинических наблюдениях выявлены определенные параметры, характеризующие выраженность патогенетических факторов, ответственных за формирование дисфункции детрузора, которые можно использовать в прогностическом плане для выявления больных с риском сохранения дизурии в послеоперационном периоде. Установлено, что методика операции (открытая или трансуретральная) сама по себе не влияет на частоту сохранения дисфункции детрузора, которая обусловлена, главным образом, биологическими причинами.

Практическая значимость. Определены основные уродинамические показатели, характеризующие функциональное состояние мочевого пузыря, и выявлены критерии, позволяющие прогнозировать характер восстановления мочеиспускания после операции. На основании комплекса неинвазивных методов обследования и предложенных расчетных показателей, возможно выделить группу больных с риском сохранения дисфункции мочевого пузыря в послеоперационном периоде, которые требуют обязательного проведения комплексного уродинамического исследования для уточнения выраженности инфравезикальной обструкции, наличия состояния гиперактивности мочевого пузыря и объективизации показаний для оперативного лечения. Динамическое анкетирование больных, перенесших операцию по поводу аденомы простаты, позволяет при сохранении ирритативной симптоматики начать раннее медикаментозное лечение, что ускоряет реабилитацию этих пациентов и улучшает качество 1гх жизни.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Методика операции (открытая или трансуретральная аденомэктомия) сама по себе не влияет на частоту сохранения ирритативной симптоматики в послеоперационном периоде, требующей медикаментозной коррекции. Сохранение дизурии определяется, главным образом, биологическими факторами, в первую очередь адекватностью процесса компенсаторной гипертрофии детрузора.

2. Нарушение эвакуаторной функции мочевого пузыря при длительно существующей инфравезикальной обструкции в значительной степени связано с изменением спектра лейомиоцитов детрузора с уменьшением доли неизмененных и гипертрофированных (то есть функционально полноценных) клеток, при нарастании количества атрофичных и юных форм, а также миофибробластов - переходной формы от мышечных клеток к соединительнотканным.

3. Формирование ирритативной симптоматики при инфравезикальной обструкции обусловлено нарушениями, происходящими в системе регуляции сокращений детрузора, приводящими к преобладанию функциональной значимости звеньев, ответственных за усиление сократительной активности над звеньями, расслабляющими детрузор.

4. Учет патогенетических факторов, ответственных за формирование дисфункции детрузора при инфравезикальной обструкции, позволил выявить ряд параметров, имеющих прогностическое значение в плане возможности сохранения дисфункции в послеоперационном периоде, на основании которых можно выявить пациентов «группы риска», которым показано комплексное уродннамическое исследования для объективизации показаний к оперативному лечению.

Связь с планом научно-исследовательских работ института и отраслевыми программами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», регистрационный номер 0120.0807029, Межведомственного Научного совета по уронефрологии № 24.08 РАМН и Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику.

Материалы исследования внедрены в практику работы ряда лечебно - профилактических учреждений - Городской клинической больницы № 51 г. Москвы, МУЗ «Ахтырская районная больница №3» Абинского района Краснодарского края.

Уровень внедрения - республиканский, местный (муниципальный).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на V региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы детской и взрослой урологии» (2006, Томск), Пленуме правления Российского общества урологов (Санкт-Петербург, 2008), Всероссийской конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в урологии и нефрологии» (Саратов, 2009), на координационном совете ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий» (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалу и методам исследования, 2 глав собственных исследований (экспериментальных и клинических), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 27 работ отечественных и 99 работ зарубежных авторов, Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 41 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Экспериментальная часть работы выполнена на 40 белых беспородных крысах-самках, содержащихся в стандартных условиях вивария на стандартном рационе питания. У 30 крыс моделировали инфравезикальную обструкцию путем дозированного сужения предпузырного отдела мочеиспускательного канала лавсановой лигатурой, 10 крыс служили контролем.

Через 1 неделю, 1 и 3 месяца животным проводили восходящую уретроцисто-графию с определением остаточной мочи после мочеиспускания, индуцированного болевым раздражителем, для подтверждения наличия и выраженности инфравези-кальной обструкции. Оценку функционального состояния мочевого пузыря проводили путем выполнения цистометрии с постепенным наполнением мочевого пузыря теплым физиологическим раствором при одновременной регистрации внутрипузыр-ного давления на аппарате "Мш1;о£гаЗД04". После измерений мочевой пузырь удаляли и путем взвешивания определяли его массу в наполненном и опорожненном состоянии для расчета соотношения прироста его массы и функционального объема. Из удаленного мочевого пузыря резецировали кольцевидные фрагменты из тела, дна и шейки мочевого пузыря и помещали в термостатируемую камеру (37°С) экспериментальной установки с протекающим оксигенированным раствором Кребса. После периода адаптации регистрировали спонтанную сократительную активность, а также ее изменение в ответ на электростимуляцию (импульсы 100 В с частотой 1-10 Гц длительностью 5-500 мсек) и воздействие норадреналином в концентрации 10' 5М, альфа-адреноблокатором доксазозином в концентрации 10"5М или блокатором холинорецепторов атропином в дозе 10 мг/л.

Для морфологической характеристики процесса гипертрофии детрузора проводили гистологическое и электронно-микроскопическое исследование стенки мочевого пузыря, используя общепринятые методики. Морфометрический анализ про-

водили на установке "МОР-\^с1еор1ап" с использованием специальной компьютерной программы.

В клиническом разделе диссертации анализу подверглись истории болезни 60 мужчин, оперированных по поводу аденомы предстательной железы за период 20052007 гг. У 30 больных выполнили открытую аденомэктомию и у 30 - трансуретральную аденомэктомию. Возраст больных колебался от 57 до 80 лет. Большинству пациентов (73,3%) к моменту операции было 61-75 лет, 75% пациентов болели менее 5 лет, 15% - 6 - 10 лет и 10% - более 10 лет.

По демографическим и большинству клинических параметров (возраст, длительность заболевания, частота развития острой задержки мочи в анамнезе, максимальная и функциональная емкость мочевого пузыря, объем остаточной мочи, максимальная скорость мочеиспускания), группы больных с открытой и трансуретральной аденомэктомией оказалась сопоставимы, за исключением большей доли пациентов, получавших до операции консервативную терапию а-адреноблокаторами (46% при открытой аденомэктомии и 20% при трансуретральной аденомэктомии), размеров простаты (106,8±48,8 и 49,7±25,9 см3 соответственно, р<0,05) и средней скорости мочеиспускания (4,9±0,4 и 6,7±0,5 мл/сек соответственно, р<0,05). Эти данные свидетельствуют о несколько более выраженной обструкции нижних мочевых путей у больных, подвергнутых открытой операции.

Мочевая инфекция выявлена у 27 больных (45%). В большинстве случаев высевалась кишечная палочка (изолированно или в ассоциации со стафилококком), реже - протей. Всем этим больным до операции проводилась профилактическая терапия антибиотиками в соответствии со спектром антибиотикочувствительности возбудителей до полного избавления от возбудителя инфекции.

У всех больных, включенных в исследование, проводилось динамическое анкетирование по опроснику 1Р85 до операции, при выписке больного из стационара, через 1 и 4-6 месяцев после выписки. При этом, помимо общей оценки баллов, характеризующих выраженность нарушения мочеиспускания, проводили раздельную

оценку совокупности баллов, характеризующих обструктивную симптоматику (пункты 1,3,5,6 опросника) и ирритативную симптоматику (пункты 2,4, 7)

Данные анкетирования сопоставляли с результатами общеклинического обследования, которое включало в себя клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, бактериологическое исследование мочи, рентгенологическое исследование, УЗИ простаты и мочевого пузыря, урофлоуметрию.

Полученные в экспериментальных и клинических исследованиях цифровые данные обрабатывали с использованием методов непараметрической и вариационной статистики с помощью компьютерной программы (^а^эйса 6.0».

Результаты исследовании и их обсуждение

Измерение массы гипертрофированного мочевого пузыря у крыс с инфравези-кальной обструкцией и его объема показало, что уже через 1 неделю масса детрузо-ра увеличилась в 2,5 - 5 раз (в среднем - 3,8 раза), составляя 0,88±0,05г, при значительном увеличении его объема (с 0,68±0,02 до 1,94±0,11 мл) (табл.1). Наличие остаточной мочи выявили лишь у 2 из 10 крыс этой серии. Через 1 месяц степень гипертрофии еще больше возрастала. Масса мочевого пузыря увеличивалась примерно в 6 раз, достигая 1,28+0,05 г. Через 3 месяца прирост массы детрузора был незначительный и не достигал статистически значимой разницы по сравнению с 1-месячной инфравезикалыюй обструкцией. В то же время емкость мочевого пузыря прогрессивно возрастала, достигая через 1 месяц 4,37±0,09 мл, а через 3 месяца - 5,52±0,11 мл. Прирост объема мочевого пузыря опережал прирост его массы. В результате отношение «масса/объем» через 1 неделю возросло. Через 1 месяц это отношение снизилось, возвращаясь к значениям, близким к норме, а через 3 месяца снижение было еще более выраженным. Остаточная моча через 1 месяц инфравезикальной обструкции выявлялась у 2/3 животных, а через 3 месяца - у 100%, причем ее объем достоверно возрастал, при этом доля остаточной мочи в общем объеме мочевого пузыря прогрессивно возрастала, свидетельствуя о постепенном снижении объема эффективного мочеиспускания (табл. 1).

Табл. 1. Параметры адекватности гипертрофии мочевого пузыря у крыс после формирования инфравезикальной обструкции.

Норма 1 неделя 1 месяц 3 месяца

Масса мочевого пузыря (г) 0,23±0,03 0,88*0,0,5 1,28*0,05 1,32±0,0б

Объем мочевого пузыря (мл) 0,68±0,02 1,94*0,11 4,37*0,09 5,52±0,11

Отношение «масса/объем» 0,33*0,02 0,45*0,03* 0,28±0,02 0,24*0,02*

Объем остаточной мочи 0 0,81 2,65±0,14 4,13*0,05

(мл) (20% крыс) (70% крыс) (100% крыс)

% объема остаточной мочи от объема моченого пузыря 21,1*3,3 60,5±5,8 74,5*7,2

Отношение «масса дегру-зора/объем остаточной мочи» 1,1±0,2 0,65±0,3 0,32*0,1

* - различия статистически достоверны

Исходя нз этих данных, мы посчитали, что уменьшение отношения «масса/объем» может рассматриваться, как достоверный признак исчерпывания адапто-генных возможностей компенсаторной гипертрофии детрузора и развивающейся его функциональной недостаточности, поскольку прирост массы мышечной оболочки не может компенсировать возросшую функциональную нагрузку, что ведет к ослаблению эвакуаторной составляющей функции мочевого пузыря и его пассивной ди-латации.

При гистологическом исследовании стенки мочевого пузыря уже через 1 неделю после формирования инфравезикальной обструкции выявлялись признаки гипертрофии детрузора с утолщением мышечной оболочки, пучков гладкомышечных волокон и отдельных гладкомышечных волокон, Обнаружено незначительное количество юных клеточных форм (табл. 2).

Наиболее интенсивно процесс изменения соотношения клеточных популяций, в это срок происходил в шейке мочевого пузыря. Через 1 месяц доля измененных лейомиоцитов возрастала. К этому сроку появляются юные формы, развившиеся, очевидно из камбиальных клеточных элементов. Появление этих клеток свидетель-

ствует о новом этапе регенерации - клеточной гиперплазии и о возможности формирования новых клеточных пулов, способных к синтезу коллагена, что проявляется в более отдаленные сроки. Через 3 месяца степень гипертрофии мышечной оболочки еще больше возрастала. Гладкомышечные волокна увеличивались до 24x9 мкм. Возрастает доля юных клеточных форм и появляются миофнбробласты (табл. 2), в норме не выявляющиеся. Наличие миофибробластов приводит к тому, что утолщенные пучки гладкомышечных волокон окружаются прослойками соединительной ткани. В ряде лейомиоцитов наблюдались признаки атрофии. Выраженность морфологических изменений лейомиоцитов была наибольшей в области шейки мочевого пузыря, где доля измененных (функционально неполноценных) типов этих клеток приближалась к 50%.

Таблица 2. Распределение различных субпопуляцнй лейомиоцитов детрузора мочевого пузыря у крыс с инфравезикальной обструкцией (%).

Тип дейомиоцэта

Группы крыс 11орм ильный Гипертрофированный Л'|рофич-ный Миофпб-роблает Юные формы

Дно Иишшше 98,74 1,21 0,13 - -

1 неделя 82,24 16,80 0,91 - 0,05

1 месяц 71,67 17,06 8,52 1,21 1,53

3 месяца 62,34 17,23 8,36 7,58 4,49

ИнтактпьШ 98,42 1,48 0,10 - -

Тело 1 педеля 76,13 22,54 1,02 - 0,31

1 месяц 70,02 20,93 8,24 - 0,81

3 месяца 63,71 19,72 9,17 2,19 5,21

Иитактный 99,73 0,22 0,05 - -

Шейка 1 педеля 61,52 35,14 2,67 - 0,68

1 месяц 58,26 29,17 8,07 2,85 1,71

3 месяца 51,82 24,52 11,76 4,56 7,34

* - различия статистически достоверны

При оценке функционального состояния гипертрофированного мочевого пузыря методом цистометрии, мы подтвердили нарастающую дисфункцию мочевого пузыря, проявляющуюся не только в ухудшении показателей эвакуаторной функции детрузора, но и в нарушении накопительной функции, проявляющейся в повышении возбудимости лейомиоцитов, приводящей к развитию спонтанных сокращений мочевого пузыря в фазу его наполнения (табл. 3).

Таблица 3. Параметры цистометрии крыс с инфравезикальной обструкцией разной длительности.

Показатели Норма 1 неделя инфравезикальной обструкции 1 месяц инфравезикальной обструкции 3 месяца иифраве-зикальиой обструкции

Базальное давление (см. води, ст.) 2±1 2±1 5±1* 6±1*

Максимальное давление (см. води, ст) 31±2 39±3* 51±3* 58±3*

Эластичность стенки (усл. ед.) 0,025±0,001 0,025±0,002 0,022±0,002 0,020±0,001*

Спонтанные сокращения (% крыс) 0 0 30% крыс 60% крыс

Амплитуда спонтанных сокращений (см. водн, ст.) 0 0 18±3 38±4

* - различия статистически достоверны

После формирования инфравезикальной обструкции с увеличением сроков наблюдения возрастали базальное и максимальное внутрнпузырные давления, к 3 месяцам инфравезикальной обструкции снижалась эластичность стенки мочевого пузыря (табл. 3). Через 1 месяц у 30% крыс регистрировали спонтанные сокращения в фазу наполнения мочевого пузыря, а через 3 месяца они регистрировались уже у 60% животных. При этом возрастала амплитуда этих сокращений и во многих случаях она превышала значения, вызывающие мочеиспускание в норме.

Изучив динамику функциональной и гистологической перестройки мочевого пузыря, вызванной инфравезикальной обструкцией, мы посчитали целесообразным оценить состояние его адрено- и холинэргической регуляции, поскольку эти механизмы играют важную роль в поддержании функциональной полноценности гипертрофированного мочевого пузыря (табл. 4).

Таблица 4. Изменение параметров сократимости детрузора при исследовании in vitro после фармакологического воздействия (% к значениям до фармакологического воздействия).

Локализация фрагмента Норадреналин Атрошш

11орма 1 неделя 3 месяца Норм« 1 неделя 3 месяца

Дно -41±20 +25±14* -52±37 90±1 63±3* 53±4*

Тело -66±30 -5±3* +5±4* 96±2 87±3* 46±2*

Шейка -42±1!) -30±17 -8±6* 95±2 84±2* 44.±3*

* - различия статистически достоверны

Исследование адренореактивности детрузора показало, что в норме норадрена-лин вызывал уменьшение амплитуды сокращений всех отделов мочевого пузыря. В опытах с 1-недельной обструкцией уретры норадреналин вместо расслабляющего эффекта вызывал увеличение силы сокращений фрагментов дна пузыря на 25%, практически не влиял на сокращения фрагментов тела и уменьшал амплитуду сокращений фрагментов шейки пузыря на 30%. Через 3 месяца обструкции норадреналин снижал амплитуду сокращений дна мочевого пузыря на 52% и практически не влиял на амплитуду сокращения фрагментов тела и шейки мочевого пузыря.

Состояние холинэргического звена регуляции сокращений детрузора оценивали по изменению параметров его сократимости после блокады М- и Н-холинорецепторов атропином. Оказалось, что в норме воздействие атропином практически полностью подавляло способность фрагментов стенки мочевого пузыря сокращаться под действием электростимуляции (амплитуда сокращений уменьшалась на 90-96%, что свидетельствовало о преимущественно холинэргическом пути инициации сокращений мочевого пузыря. После 1-недельной инфравезикальной об-

струкции ингибирующий эффект атропина несколько снижался, причем в большей степени в области дна мочевого пузыря (до 63%), тогда как в остальных отделах он уменьшал сокращения на 84-87%. Но после 3-месячной обструкции атропин подавлял сократительную активность в гораздо меньшей степени - лишь на 44-53%, причем изменения были примерно одинаковы во всех отделах мочевого пузыря.

Полученные нами данные свидетельствуют о снижении расслабляющего влияния адренэргического звена регуляции сокращений детрузора уже на ранних стадиях развития компенсаторной гипертрофии, и в то же время об уменьшении роли холинэргического звена в инициации сокращений детрузора, что может означать рост функционального значения так называемого «неадренэргического нехо-линэргического» (NANC) механизма регуляции, создающего предпосылки для инициации спонтанной сократительной активности детрузора вне фазы изгнания мочи за счет активации пуринэргических рецепторов, усиленной продукции оксида азота и простагландинов, повышающих возбудимость лейомиоцитов (Pandita R.K. et al., 2000, O'Reilly B.A. et al. ,2001, Felsen D, et al, 2003).

Таким образом, использованная нами экспериментальная имитация состояния мочевых путей, возникающая при аденоме простаты, и изучение патогенеза развивающейся дисфункции мочевого пузыря позволили установить, что одним из ведущих звеньев патогенеза нарушений мочеиспускания в этой ситуации является неадекватность развивающейся гипертрофии детрузора. Показателем функциональной полноценности гипертрофированного детрузора может быть прирост его массы в соотношении с увеличением функциональной емкости мочевого пузыря и с объемом остаточной мочи. Изучению информативности этих критериев в клинике посвящены наши дальнейшие исследования.

Прежде всего, мы должны были установить, влияет ли методика операции (открытая или трансуретральная аденомэктомия) на качество восстановления мочеиспускания у больных с аденомой предстательной железы в послеоперационном периоде. Оценивая функциональную эффективность операции, мы установили, что как

открытая аденомэктомия, так и трансуретральная аденомэктомия приводит практически к полному исчезновению обструктивной симптоматики у всех больных уже в ближайшем послеоперационном периоде. Количество обструктивных баллов по шкале ГРББ через 1 месяц после операции в группе пациентов с открытой аденомэк-томией уменьшалось с 17,1±3,1 до 0,7±0,4, а в группе с трансуретральной аденомэк-томией - с 15,9±3,4 до 1,6±0,6. Показатели урофлоуметрии также практически нормализовались: в группе с открытой аденомэктомией С>шко после операции возросла с 7,1±3,2 до 16,2^3,0 мл/сек, а Осрсд — с 4,8±2,2 до 10,4±1,8 мл/сек. В группе с трансуретральной аденомэктомией <2маю возросла с 8,7±3,6 до 15,4±2,5 мл/сек, а рс[к;, - с 5,0±2,1 до 10,2±2,0 мл/сек. Различия по этим показателям между группами больных с открытой и трансуретральной операцией оказались статистически недостоверными.

В то же время ирритатнвные симптомы у большинства уменьшались значительно медленнее, а у ряда больных сохранялись более 1 месяца, существенно ухудшая качество их жизни. В связи с этим, функциональную эффективность проведенного оперативного лечения мы оценивали по степени сохранности ирритатив-ной симптоматики. Хорошими результатами считали уменьшение количества ирри-тативных баллов до 6 и менее при качестве жизни ~ 1. Удовлетворительными считались результаты при сохранении ирритативной симптоматики равной 7—10 баллам при качестве жизни 1-2. Неудовлетворительным результатом считалось качество жизни 3-4 балла при уровне ирритативной симптоматики >10 баллов.

Такая оценка показала (табл. 5), что существенных различий в эффективности оперативного вмешательства между группами не наблюдалось, то есть, методика операции не является существенным фактором, определяющим сохранение дизурии в послеоперационном периоде. Анализ также показал, что на характер восстановления мочеиспускания не влияли такие факторы, как различия в длительности заболевания, предварительная терапия а-адреноблокаторами, частота выявления мочевой инфекции, размеры аденомы и показатели урофлоуметрии.

Табл. 5. Функциональная эффективность оперативного лечения больных с аденомой предстательной железы.

Группы больных Кол-во больных Функциональный результат

Хороший Удовлетворительный Плохой

Открытая аденомэктомия 30 40,0% 46,7% 13,3%

Трансуретральная аденомэктомия 30 43,3% 43,3% 13,4%

Важное значение в оценке функционального эффекта оперативного лечения больных с аденомой предстательной железы мы придаем объективному анализу субъективного восприятия пациентами изменений своего состояния, что оценивается по данным опросника IPSS, В последнее время ряд авторов признали целесообразность раздельной оценки выраженности обструктивной и ирритативной симптоматики, хотя даже раздельный анализ по их данным не позволяет достоверно определить наличие инфравезикальной обструкции и заменить необходимость проведения комплексного уродинамического исследования (Аль-Шукри и др., 2006, Porru D, et al., 2002, Machino R. et al., 2002, Rodrigues P. et al., 2004, De la Taille A. et al., 2006).

Наши данные все же позволили выявить определенные различия между группами с разным функциональным исходом. До оперативного лечения отношение суммы «обструктивных» баллов к сумме «ирритативных» баллов (СОС/СИС) в группе с хорошими результатами составило 1,85, тогда как в группе с неудовлетворительными результатами - 1,33 (р<0,05), что свидетельствует о большем вкладе функциональных расстройств детрузора в общую симптоматику у больных, у которых эти расстройства сохранились и после операции. Лишь у 1 пациента с хорошим функциональным результатом отношение СОС/СИС было меньше 1,2. У большинства пациентов с сохранением нарушенного мочеиспускания отношение СОС/СИС было ниже 1,2. Таким образом, отношение СОС/СИС может служить определенным

скриннинговым ориентиром, указывающим на необходимость дополнительного обследования этих больных.

Учитывая данные проведенных экспериментов, при дальнейшем анализе мы изучили, могут ли факторы, характеризующие адекватность развития гипертрофии детрузора в ответ на возросшую нагрузку, служить информативными прогностическими критериями сохранения нарушений мочеиспускания в послеоперационном периоде.

Проведенный анализ показал, что функциональный объем мочевого пузыря у пациентов с хорошим результатом открытой аденомэктомии был достоверно выше нормальных значений (табл. 6). У больных с удовлетворительным и неудовлетворительным функциональным результатом операции функциональный объем незначительно отличался от нормы, колеблясь в пределах 250-300 мл. Кроме того, у пациентов с хорошим функциональным результатом оказались более высокие значения остаточной мочи в группах, как с открытой, так и с трансуретральной аденомэктоми-ей.

Таблица 6. Соотношение функционального результата операции и параметров эвакуации мочи.

Показатели Функциональный результат

Хороший Удовлетворительный Неудовлетворительный

Объем мочевого пузыря (мл) 374±26 312±23 27б±18*

Остаточная моча (мл) 113±18 84±11 72±12*

* - различия статистически достоверны

При этом выявилась достоверная прямая зависимость между объемом мочевого пузыря и объемом остаточной мочи (коэффициент корреляции Спирмана 0,700, р<0,05). Такая зависимость полностью совпадает с данными наших экспериментальных исследований, также установивших прямую позитивную зависимость между объемом гипертрофированного мочевого пузыря и объемом остаточной мочи.

Таким образом, меньший функциональный объем мочевого пузыря сопровождается меньшим количеством остаточной мочи, и, по-видимому, это может быть следствием формирования состояния гиперактивности детрузора, не допускающего перерастяжения мочевого пузыря, которое может сохраняться после оперативного лечения и негативно влиять на качество жизни пациентов.

Важную информацию об адекватности процесса компенсаторной гипертрофии мышечной оболочки мочевого пузыря, определяющего его функциональную полноценность, могут давать показатели, характеризующие прирост массы детрузора. В литературе имеются сообщения о высокой прогностической значимости ультразвукового измерения толщины стенки мочевого пузыря (Ое1ке М. е1 а1, 2002, 2007), Наши данные показали, что толщина стенки мочевого пузыря в подгруппах пациентов с хорошими, удовлетворительными и неудовлетворительными функциональными результатами достоверно не различалась (табл, 7)

Таблица 7. Толщина стенкн мочевого пузыря в подгруппах больных с разным функциональным результатом оперативного лечения аденомы предстательной железы.

Функциональный результат Толщина стенки (мм)

Хороший 3,40±0,45

Удовлетворительный 2,78±0,38

Неудовлетворительный 3,83±0,37

Мы предположили, что отсутствие различий могло быть связано с разным наполнением мочевого пузыря у обследуемых больных, что, безусловно, влияет на толщину его стенки. Мы предположили, что более точным индикатором прироста массы детрузора у больных с аденомой предстательной железы может быть определение объема стенки мочевого пузыря, рассчитанное, исходя из данных УЗИ, по разнице между объемами мочевого пузыря, вычисленными с учетом толщины его стенки и без нее. Этот показатель мы назвали «индекс массы детрузора».

В норме «индекс массы детрузора» колебался в пределах 44 - 70 ед. У больных с аденомой предстательной железы выявились значительные колебания этого показателя - от 40 до 130 ед. Интересно, что у 31,6% больных «индекс массы детрузора» не отличался от нормы, что свидетельствовало о неадекватности процессов развития компенсаторной гипертрофии детрузора. Выше нормальных значений «индекс массы детрузора» был у 68,4% пациентов, то есть у них мышечная оболочка подвергалась выраженной гипертрофии.

При раздельном анализе в зависимости от функционального результата операции оказалось, что в целом по группе у больных с хорошим функциональным результатом операции «индекс массы детрузора» был достоверно выше, чем у больных с удовлетворительными и неудовлетворительными результатами (85±6 и 59±5 ед. соответственно, р<0,01).

Индивидуальный анализ соотношения этого показатели и функционального исхода операции для каждого больного показал, что при «индексе массы детрузора» менее 70 ед. (верхняя граница нормы) практически у всех пациентов в послеоперационном периоде сохраняется выраженная ирритативная симптоматика. Лишь у 1 больного достигнут хороший функциональный результат. В то же время при развитии выраженной гипертрофии детрузора у большинства больных достигнут хороший функциональный эффект и лишь у 4 пациентов после операции сохранялись признаки гиперактивности детрузора, ухудшающие качество их жизни.

Мы также оценили значимость еще одного расчетного показателя - отношения «индекса массы детрузора» к средней объемной скорости мочеиспускания («индекс массы детрузора» Л2сргд), который характеризует, насколько развивающаяся гипертрофия детрузора обеспечивает эвакуаторную функцию мочевого пузыря (табл. 8).

Таблица 8. Отношение «индекса массы детрузора» к средней скорости мочеиспускания у больных с различным функциональным результатом после аденомэк-томии.

Вид операции Функциональный результат

Хороший Удовлетворительный Неудовлетворительный

Открытая 22,5±5,6 25,5±5,8 15,5±0,9*

Трансуретральная 13,6±0,6 7,8±0,8* 8,8±0,9*

* - различия статистически достоверны.

Оказалось, что у больных с неудовлетворительными результатами оперативного лечения этот показатель оказался достоверно ниже, чем у больных с хорошим функциональным эффектом. Низкие значения этого показателя могут свидетельствовать о функциональной перегрузке миоцитов детрузора. Более высокие показатели у больных с открытой операций, на наш взгляд, связаны с большей длительностью заболевания этих больных и большими возможностями адаптации детрузора к постепенно нарастающей повышенной нагрузке.

Таким образом, проведенный анализ клинических наблюдений показал, что сохранение дизурических симптомов у больных аденомой предстательной железы в послеоперационном периоде преимущественно зависит не от способа операции, а от ряда биологических факторов, которые обеспечивают развитие компенсаторной гипертрофии детрузора и сохранение его функциональной полноценности в условиях длительно существующей повышенной нагрузки. Неадекватность этого процесса и является основой, лежащей в формировании симптомов дизурии, Возможность сохранения дизурических симптомов после оперативной ликвидации инфравезикаль-ной обструкции можно заподозрить, исходя из данных неинвазивных методов предоперационного обследования, п том числе и предложенного нами показателя «индекса массы детрузора» и его соотношения с функциональным объемом мочевого пузыря, остаточной мочой и данными урофлоуметрии. Определенные нами параметры неинвазивных методов обследования, по нашему мнению, помогут выявить больных «группы риска», которым показано проведение комплексного уродинами-

ческого исследования для выявления наличия и степени инфравезикальной обструкции и уточнения вопроса о наличии состояния гиперактивности мочевого пузыря.

Выводы

1. При хирургическом лечении больных аденомой предстательной железы тип операции (открытая или трансуретральная аденомэктомня) не влияет на частоту сохранения умеренной и выраженной дисфункции детрузора в послеоперационном периоде.

2. Поддержание полноценного функционирования детрузора определяется адекватностью развития его компенсаторной гипертрофии. При истощении возможностей этого адаптивного процесса развивается прогрессирующее нарушение как резервуарной, так и эвакуаторнон составляющих функции мочевого пузыря.

3. Ухудшение эвакуации мочи определяется уменьшением доли функционально активных лейомиоцитов в спектре клеточного состава мышечной оболочки мочевого пузыря (нормальных и гипертрофированных клеток), при увеличении доли функционально неполноценных форм (атрофичные и юные клетки), а также трансформацией части мышечных клеток в переходный тип клеток со свойствами клеток соединительной ткани (миофибробласты). Это сопровождается прогрессирующим увеличением доли соединительной ткани в массе детрузора.

4. По данным экспериментальных исследований степень снижения сократимости детрузора и выраженность морфологических изменений лейомицитов через 3 месяца после формирования инфравезикальной обструкции была наибольшей в области шейки мочевого пузыря, где доля измененных типов клеток приблизилась к 50%, тогда как в области дна сократимость детрузора после периода снижения восстанавливалась до нормы, а области тела уменьшалась не так резко, при том, что доля измененных лейомиоцитов составляла 37-38% от общей популяции клеток.

5. Нарушение резервуарной функции гипертрофированного детрузора проявляется в виде формирования состояния его гиперактивности, что в значительной степени связано с изменением соотношения функциональной значимости звеньев

регуляции сокращений, их активизирующих и подавляющих, в сторону преобладания первых, преимущественно за счет извращенного эффекта адреностимуляции и увеличения функциональной значимости ЫАМС - звеньев, не ингибируемых атропином.

6. Комплекс неинвазивных методов обследования и рассчитанные из их значений показатели, в частности «индекс массы детрузора» и его отношение к функциональному объему мочевого пузыря и средней скорости мочеиспускания, могут служить ориентирами для выявления больных с риском сохранения в послеоперационном периоде выраженной дизурии, ухудшающей качество их жизни, которым показано комплексное уродинамическое исследование для уточнения показаний к оперативному лечению.

7. Динамическое анкетирование больных с аденомой простаты в до- и послеоперационном периоде может способствовать раннему выявлению больных с сохранившейся дизурией, требующих дополнительной медикаментозной терапии.

Практические рекомендации

1. Для изучения патогенеза дисфункции детрузора при инфравезикальной обструкции и методов борьбы с ней ценным инструментом является модель дозированного сужения предпузырного отдела уретры с проведением в последующем целенаправленных физиологических, морфологических и фармакологических исследований.

2. Всем больным с аденомой простаты, которым планируется хирургическое лечение, целесообразно проводить динамическое анкетирование по опроснику ГРЭБ с целью раннего выявления больных, требующих дополнительной медикаментозной терапии для ликвидации сохранившихся в послеоперационном периоде симптомов дизурии,

3. Для выявления больных «группы риска» сохранения дисфункции детрузора в послеоперационном периоде целесообразно ориентироваться на показатели функциональной емкости мочевого пузыря, «индекса массы детрузора» и его отно-

шения к средней скорости мочеиспускания, определенных в предоперационном периоде.

4. Отсутствие увеличения «индекса массы детрузора» или его увеличение при нормальной функциональной емкости мочевого пузыря, а также низкое отношение показателя «индекс массы детрузора»/ QC]№(> особенно в сочетании с преобладанием ирритатпвной симптоматики над обструкт|тной (их отношение > 1,2) является показанием для проведения у этих больных комплексного уродинамического обследования для уточнения показаний к оперативному лечению.

5. Больным с сохранившимися к моменту выписки из стационара умеренными или выраженными ирритативными симптомами показано раннее назначение вспомогательно?! медикаментозной терапии для ускорения нормализации акта мочеиспускания.

Список работ, Опубликованных по теме диссертации.

1. Белпк С.М. Частота П причины сохранений нарушенного мочеиспускания у больных (* аденомой предстательной жслсчы после оперативного лечения. / Кирпатовский ВД, Камалов А,А,, Кудрявцев IO.II., Мудрая И.С., Хромов P.A., Бе-лик С.М. // V региональная научно-практическая конференция урологов Сибири "Актуальные ooilpocbi детской и взрослой урологии". 14-15 сентября 2006, г. Томск, Сборник научны к трудов. - Томск, 2006. - С. 108-110,

2. Белкк С.М. Функциональное состояние детрузора в различных отделах мочевого пузыря крыс при экспериментально вызванной инфравезикальной обструкции. / Кирпатовский В.И., Мудрая И.С., Кудрявцев Ю.В., Хромов P.A., Велик С.М. // V региональная научно-практическая конференция урологов Сибири "Актуальные вопросы детской и взрослой урологии", 14-15 сентября 2006, г. Томск, СборникнаучнЫктрудов. -ТомсН,2006. -С. 110-113.

3. Велик С.М. Изменение роли холино- и адренорецепторов в регуляции сокращений гпперактивного мочевого пузыря. / Кирпатовский В.И., Мудрая И.С.,

Хромов P.A., Велик С.М. // Материалы пленума правления Российского общества урологов. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 156 - 158.

4. Велик С.М. Функциональная и морфологическая перестройка детрузора при инфравезикальной обструкции мочевых путей у крыс. / Кирпатовский В.И., Кудрявцев Ю.В., Сивков A.B., Мудрая И.С., Хромов P.A., Велик С.М. // Материалы Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии». - Саратов, 2009. - С. 363-365.

5. Велик С.М. Гетерогенность морфологических и функциональных изменений разных отделов мочевого пузыря крыс при инфравезикальной обструкции мочевых путей. / Кирпатовский В.И., Кудрявцев Ю.В., Мудрая И.С., Хромов P.A., Велик С.М. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2009,- т. 147, № 1. - С. 108-112.

129 Выводы

1. При хирургическом лечении больных аденомой предстательной железы тип операции (открытая или трансуретральная аденомэктомия) не влияет на частоту сохранения умеренной и выраженной дисфункции детрузора в послеоперационном периоде.

2. Поддержание полноценного функционирования детрузора определяется адекватностью развития его компенсаторной гипертрофии. При истощении возможностей этого адаптивного процесса развивается прогрессирующее нарушение как резервуарной, так и эвакуаторной составляющих функции мочевого пузыря.

3. Ухудшение эвакуации мочи определяется уменьшением доли функционально активных лейомиоцитов в спектре клеточного состава мышечной оболочки мочевого пузыря (нормальных и гипертрофированных клеток), при увеличении доли функционально неполноценных форм (атрофичные и юные клетки), а также трансформацией части мышечных клеток в переходный тип клеток со свойствами клеток соединительной ткани (миофибробласты). Это сопровождается прогрессирующим увеличением доли соединительной ткани в массе детрузора.

4. По данным экспериментальых исследований степень снижения сократимости детрузора и выраженность морфологических изменений лейомицитов через 3 месяца после формирования инфравезикальной обструкции была наибольшей в области шейки мочевого пузыря, где доля измененных типов клеток приблизилась к 50%, тогда как в области дна сократимость детрузора после периода снижения восстанавливалась до нормы, а области тела уменьшалась не так резко при том, что доля измененных лейомоцитов составляла 37-38% от общей популяции клеток.

5. Нарушение резервуарной функции гипертрофированного детрузора проявляется в виде формирования состояния его гиперактивности, что в значительной степени связано с изменением соотношения функциональной значимости звеньев регуляции сокращений, их активизирующих и подавляющих, в сторону преобладания первых, преимущественно за счет извращенного эффекта адреностимуляции и увеличение функциональной значимости NANC- звеньев, не ингибируемых атропином.

6. Комплекс неинвазивных методов обследования и рассчитанные из их значений показатели, в частности индекс массы мочевого пузыря и его отношение к функциональному объему мочевого пузыря и средней скорости мочеиспускания, могут служить ориентирами для выявления больных с риском сохранения в послеоперационном периоде выраженной дизурии, ухудшающей качество их жизни, которым показано комплексное уродинамическое исследование для уточнения показаний к оперативному лечению.

7. Динамическое анкетирование больных с аденомой простаты в до- и послеоперационном периоде может способствовать раннему выявлению больных с сохранившейся дизурией, требующих дополнительной медикаментозной терапии.

Практические рекомендации

1. Для изучения патогенеза дисфункции детрузора при инфравезикальной обструкции и методов борьбы с ней ценным инструментом является модель дозированного сужения предпузырного отдела уретры с проведением в последующем целенаправленных физиологических, морфологических и фармакологических исследований.

2. Всем больным с аденомой простаты, которым планируется хирургическое лечение, целесообразно проводить динамическое анкетирование по опроснику IPSS с целью раннего выявления больных, требующих дополнительной медикаментозной терапии для ликвидации сохранившихся в послеоперационном периоде симптомов дизурии.

3. Для выявления больных группы риска сохранения дисфункции детрузора в послеоперационном периоде целесообразно ориентироваться на показатели функциональной емкости мочевого пузыря, индекса массы мочевого пузыря и его отношения к средней скорости мочеиспускания, определенных в предоперационном периоде.

4. Отсутствие увеличения индекса массы детрузора или его увеличение при нормальной функциональной емкости мочевого пузыря, а также низкое отношение показателя «индекс массы / С)сред» особенно в сочетании с преобладанием ирритативной симптоматики над обструктивной (их отношение > 1,2) является показанием для проведения у этих больных комплексного уродинамического обследования для уточнения показаний к оперативному лечению.

5. Больным с сохранившимися к моменту выписки из стационара умеренными или выраженными ирритативными • симптомами показано раннее назначение вспомогательной медикаментозной терапии для ускорения нормализации акта мочеиспускания.