Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние опиатов, производных ГАМК и бензодиазепинов на агрессию и тревогу лактирующих крыс и общительность детенышей крыс

I ЛЕНИНГРАДСКИЙ ОРДЕНА. ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ЩЩИНШЙ ИНСТИТУТ ИМЕНИ АКАДЕШКА И.П. ПАВЛОВА

На правах рукописи

КОСЕНКОВА Наташи Сергеевна

УЖ 615.212.7:547.943:612,821

ВЛИЯНИЕ ОПИАТОВ, ПРОИЗВОДНЫХ ГАМК И БШ0ДИАЗЕПЖ0В НА АГРЕССИЮ И ТРЕВОГУ ЛАШРЛВДХ КРЫС И ■ОБЩИТЕЛЬНОСТЬ ДЕТЕНЫШЕЙ КРНС

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Ленинград - 1990

Работа выполнена в отделе фармакологии ЦЕШ I Ленинградского ордена Трудового Красного Знамени-медицинского института имени академика И.П.Павлова

Научные руководители: доктор медицинских наук

' [В.Ц.Пошквзлов]

доктор биологических наук,. профессор С.Е.Шлилекя

Научный консультант - доктор медицинских' наук, ..-.':. профессор Ю.Д.Игнатов.

Официальные оппоненты ~ доктор медицинских наук,

профессор И.В.Маркова

доктор медицинских наук, Е.С.Петров

Ведущее учреждение - Научно-исследовательский институт

фармакологии АШ СССР

Защита состоится " » дг^^О^Л хддо г. в /3 — часов.на заседании Специализированного Совета К 074.37.02 при I Ленинградском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте имени академика И.П.Павлова ■ -(Ленинград,' 197089, ул. Л.Толстого, ,6/8) в зале Ученого Совета. .

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан " ^ " 1990 г.

: Ученый секретарь'. Специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор .

Э,Э.Звартау

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время активно разрабатываются различные аспекты экспериментальной психофармакологии и, в том числе, связанные с поиском оптимальных фармакологических средств, регулирующих агрессию и тревогу. С позиций нового, фармакоэтологического подхода проблема коррекции агрессивного и тревожного поведения изучается на основе принципиально новых методов оценки изменений внутривидового поведения. В последние годы в результате таких"исследований получены новые данные об антиагрессивном, анксиолиткческом действии и влиянии на структуру внутривидовых взаимодействий опиатов, производных ГАМК и-бензодиазепинов (Вальдман А.В., Александровский Ю.А., 1987; Пошивалов В.П., 1985; Benton В., 1935; Brain P. et al., 1985; Tonoue T. et a., 1987).

Известно, что каядый вид агрессивного и тревожного поведения имеет собственные механизмы запуска и контроля, отличающиеся у животных о разным гормональным состоянием ( Albert d. et al., 1987; Fraile I. et al., 1987; Miczek K., DeBold J., 1983). Особый гормональный фон периода лактации существенно отличает материнскую агрессию от других видов агрессивного поведения. Однако фармакоэтология агрессии и тревоги тактирующих животных до настоящего времени практически не исследована. Чрезвычайную важность представляет также комплексное изучение взаимодействий мать-детеныш. С позиций этого подхода при изучении изменений материнской агрессии, тревоги существенной является оценка влияния нейротропных средств на поведение детенышей и, в частности, прогнозирование просоциабельных эффектов црепаратов. Однако такие эффекты некоторых нейротропных средств исследованы преимущественно у половозрелых животных (Пошивалов B.Q., 1986; Panksepp j., 1986). Поэтому разработка этологических моделей агрессии и тревоги /¿актирующих 1фыс а общите'льности их детенышей, а также изучение антиагрессивных, анксиолитических свойств опиатов, ГАМК-производ-ных, бензодиазепинов у лактирующих 1фыс и их цросощабелышх свойств у детенышей является весьма актуальной.

Другой весьма важной проблемой современной психофармакологии является исследование поведения детенышей в условиях

цре- и постнатального воздействия фармакологических средств. Однако данные do этому вопросу появились лишь в последние годы, они весьма фрагментарны и ограничены исследованием изменения только индивдцуального поведения ( Leonard в., 1983; Vorhees с,, 1987). Несомненно, что для дальнейшей разработки этого направления, необходимо применение этологических методов изучения последствий фармакологических воздействий на самок-матерей для внутривидового поведения детенышей.

Настоящее исследование является частью комплексных научно-исследовательских работ I .ЕМ им, акад. И.П.Павлова и Ленинградского педиатрического медицинского института (J5 гос. регистрации 01.85.0083585) и выполнено в рамках Всесоюзной программы ^Разработать и внедрить методы профилактики, лечения и реабилитации больных психическими заболеваниями" Госкомитета по науке и технике СССР.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение влияния ГАМК-производных, бензодиазепинов и опиатов на агрессию, тревогу, общительность лактируюцих самок и общительность детенышей. В связи с этим были поставлены следующие за-г. дачи:

1. Разработать методики этологического изучения агрессии и тревоги лактирующих крыс. Разработать методы анализа внутривидового поведения детенышей.

2. Изучить антиагрессивные и анксиолитические свойства опиатов и опиоидов у лактирующих самок и исследовать влияние препаратов на общительность детенышей.

3. Изучить влияние ШЖ-производных и бензодиазепинов на' агрессию, тревогу лактирующих самок и общительность детенышей.

4. Изучить влияние морфина, фенибута, 1ГПИ-115, вводимых самкам-матерям, на поведение потомства.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанные компьютерные методы оценки'агрессии, тревоги лактирующих самок и общительности детенышей позволяют выявить этологические профили действия веществ, не выявляемые на других моделях,

2. Этологическая характеристика поведения агрессивных и тревожных лактирующих самок отличается от таковой самцов тем,

что включает показатели материнской заботы о детенышах. Зтоло-гическая характеристика игровой активности различна у крысят-самцов и крысят-самок.

3. Нарушения ассоциации элементов агрессивного поведения, отображаемые на графах и девдрограшах, являются отологическими маркерами антиагрессивного действия веществ. Критериями ан-ксиолитическкх свойств препаратов служат изменения гиперреактивности лакирующих самок. Показателями просоциабельных свойств веществ у детенышей является облегчение игровой активности.

4. Опиаты различаются по выраженности и избирательности антиагрессивного действия и способности изменять стратегию поведения дампирующих самок в условиях внутривидового конфликта

и противоположно действуют на их тревожное поведение. Просоциа-бельный эффект, оказываемый мю-агонисташ, отличается у детенышей разного пола.

5. ГАЖд-агокист мусцимол и ЕАМН^-агонист фвтбут с разной селективностью подавляют материнскую агрессию. Анксиолитическое действие ГАМКд- и ГАМК^-агонистов сопровождается в разной степени выраженным облегчением материнского поведения. Новые ГАМК-производныо различаются по селективности антиагрессивного действия, способности активировать общительность с самцом, материнское поведение, а также по эффективности антитревожного действия. У детенышей в отличие от половозрелых животных ГАМК-про-изводные подавляют общительность.

6. Морфин, фенибут, ЛП1И-115, вводимые самкам-матерям, изменяют поведение потомства и нарушают разные этапы игровой активности детенышей.

На?чная новизна. Впервые разработана отологическая модель тревожного поведения лактпрующих самок и проведен компьютерный отологический анализ агрессивного и тревожного их поведения и общительности детенышей. Разработаны этологические маркеры антиагрессивных, анксиолитических и просоциабельных свойств веществ. Впервые показано изменение агрессии, тревоги лахткрув-щих крыс, игровой активности детенышей под влиянием ГАГ^И-С—позитивных средств. Выявлено селективное антиагрессивкое действие, мусцимола, флупразина, морфина и облегчение материнской

заботы под влиянием мусщшола, фенибута, дпазепама. Впервые разработаны этологическне модели и критерии оценки последствий введения препаратов самкам-матерям для поведения детенышей. Показаны нарушения в -поведении детенышей, подвергавшихся действию морфина, фенибута, ЛПМ-115 в вре- и лостнаталышп период.

Научно-практическое значащее -работы. Модели материнской агрессии и тревоги могут быть использованы для углубленного изучения антиалгрессивных, анкснолитичесглх свойств веществ и их способности нормализовать внутривидовую общительность. Модель игрового поведения детенышей необходимо использовать для оценки цросоциабельных свойств веществ на одном из этапов онтогенеза. Предлагаемые маркеры антиагреесивных, анксиолитичес-ких, просоциабельшх свойств веществ повышаю? точность данных при углубленном скрининге психотропных средств. Выявлена роль опиатных и ШЖ-ергических систем в регуляции агреосии, тревоги, общительности лактирующих крыс и установлены антиагрессивные и анксиолитическке свойства новых ГАЫК-производных и опиатов. Разработанные методы идентификации нарушений в поведении детенышей, подвергавшихся действию препаратов в пра- и постна-тальный период, могут быть использованы для определения функциональных изменений в ЩС, что открывает возможности для выявления психотропных средств с потенциальной способностью нарушать поведение потомства.

Реализация результатов исследования. Методы изучения агрессии лакирующих самок и игрового поведения детенышей внедрены в практику исследовательской работы в ЛШ.1И и в научно-исследовательскую работу отдела фармакологии I ЛШ (рацпредложение J5 1231, й 1232, Й 1233). Материалы диссертации внедрены в преподавание разделов „Психотропные средства" и »Средства, влияющие на центральную нервную систему" на кафедре фармакологии I ЛМИ, а такяа в лекционный курс „Биология развития" на кафедре биологии ЛПМИ.

Атщобашя работы. Материалы исследований доложены на 1У и У съездах Всесоюзного териологического общества (Москва, 1986, 1990), Л Всесоюзном съезде Фармакологов «Фармакология и научно-технический прогресс" (Таыкент, 1288), Всесоюзной

конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология болеутоляюща средстз" (Ленинград, I98S), Всесоюзном симпозиуме «Химия, фармакология и клиника нейролептиков" (Тарту, 1986), Л1 Съезде Международного общества по изучению агрессия (КОМ) (Чикаго, США, 1986), Всесоюзном совещании „Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 1988), Заседаниях общества физиологов и фармакологов (Ленинград, 1987, 1988), Заседании проблемной комиссии ЛПМИ' (Ленинград, 1987), совместных заседаниях отдела и кафедры фармакологии I ЛШ (1985-1990).

По результатам исследования опубликовано II работ.

Объем работы. Диссертация изложена на страницах ма-

шинописного текста, состоит из введения, У1 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа проиллюстрирована 30 рисунками, 40 таблицами. Список цитируемой литературы включает 241 работ, из них 22 отечественных и 219 зарубеглых авторов.

СОДЕРЕАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И 1.ПЗТ0ДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на '200 лактирующих крысах-самках массой 25С-300 г и на 370 детенышах массой 80-110 г в возрасте 35-40 дней.

Психотропные свойства веществ анализировали на модели материнской агрессии. Беременных крыс размещали изолированно друг от друга в клетках 30 х 45 х 20 см, где впоследствии рождались детеныши. Саджи содержались каздая со своим выводком. Вода и корм предоставлялись в избытке. Поведение самок анализировали с I по 16 день после родов на территории, где они постоянно содержались с выводком. Для этого через 20 минут после введения физиологического раствора или препарата б клетку помещали самца-чулака и в течение 4 минут регистрировали поведение самки. 7 лактирующих самок звделяли две основные группы категорий элементов: внутривидовое (направленное на самца и на детенышей) и индивидуальное поведение.

• Использовалась ташка модель тревоги лактирующих санок в условиях новизны. С этой целью с I по 16 день лактации оценивали поведение „самки. Через 25 минут после введения физиологического раствора или вещества ее помещали в умеренно сове-

¡ценную камеру (100 х 100 см), к ней подсаживали детеныпа и в течение 5 минут регистрировали индивидуальное поведение и направленное на детеныша. Поведение в условиях новизны сопоставляли с поведением на своей территории.

Внутривидовое поведение детенышей изучалось на 35-40 день после ровдення. ОармакоэгологкчэокЕМ исследованиям предшествовала двухсуточная изоляция детенышей от семейной группы. Для оценки внутривидового поведения в клетку (20 х 33 х 10 см) к детенышу, через 20 кинут после введения физиологического раствора или препарата, помещали незнакомого детеныша-самца и в течение 5 минут регистрировали поведение „хозяина". Ивдзвиду-атьное поведение детеныша оценивалось в течение 4-х минут при помещении его в центр „отщжтого поля", т.е. камеры 100 х 100 см, расчерченной на квадрата с отверстия;.?.'! в углах.

Для оценки изменения поведения потомства при введении препаратов самкам-матерям, беременных крыс размещали в отдельные клетки и в течение 4-х дней до родов и 4-х дней после родов самкам ежедневно еводили препараты под коку спины. Глвот-нш контрольной группы в-те же сроки вводили физиологический раствор. Детеныши содержались с матерью до 33-38 дней. Затем' их на двое суток изолировали и изучали внутривидовое поведение при подсаживании незнакомого детеныша и индивидуальное поведение в «открытом поле".'

Для регистрации и анализа поведения использовали компьютерную систему ¿tapo ЭВМ-Электроника ДЗ-28. Все элементы поведения систематизировались по мотивациошшм признакам. Математический анализ проводился по программе, разработанной на языке «БЕЙСИК". Для описания поведения использовалась дискретная стационарная математическая модель (Пошивалов В.П., Ходько С.Т., 1985), основанная на определении вероятности переходов, отдельных поведенческих единиц друг в друга. Вычислялись исходные и упрощенные матрицы вероятностей диаднюс переходов поведенческих элементов, которые отображались в виде направленных графов. Вычислялись коэффициенты подобия пар поведенческих элементов на основании перехода в них всех предшествующих актов и поз. По коэффициентам подобия строились дендро-граммы, отражающие поведенческий спектр, ассоциации подобных элементов ж уровни их подобия. Статистическая обработка про-

водилась с использованием непаракетрических критериев для парных (Т-Билкоксона) и независимых (и-Макна-Уктни) выборок.

Препараты-вводились внутрпбргашнно. В работе были использованы агонисты опиатных рецепторов морфин, ¿упренорфин, каза-морфин, тиушуадом ( Sandoz, Швейцария), бремазоцин ( Sandoz, Швейцария), налоксон ( ando хаъ, США.), налтрзксон ( Endo Lab, США), фенибут, карфздон, фепкрон, ЛШ1-П5, JHIEí-62, гш.моксин, мусцпмол ( serva, ФРГ), бикукултан ( Serva, ОРГ), диазепам («Гедеон Рихтер", Венгрия), ДУ 277IS. (флулразин) и ДУ 28412 ( Dupimr, Нидерланды).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Этологическая характеристика внутривидового поведения лактируюпщх самок и дотенашей крыс

Выявлены два варианта развития агрессии в послеродовый период. В одних случаях она возникала сразу, в других - постепенно нарастала в течение нескольких дней. Стабилизация материнской агрессии происходила с 5-7 дня после родов ж ее выраженность соответствовала длительности контактов о детенышами. -В соответствии с разработанным коэффициентом агрессивности •(К), рассчитываемым как отношение вероятности атак и угроз в период стабилизации агрессии к вероятности контактов с детеныша!.® в этот период, выделено три типа поведения самок при внутривидовом конфликте. У 1фыс о низким уровнем агрессии (К<1), вероятность атак составляла 0,05, угроз - 0,14, контактов с детенышами - 0,41. Илвотные с таким типом поведения составляли 29,6%. У животных со средним уровнем агрессии .(К от I до 10) вероятность атак составляла 0,08, угроз - 0,35, контактов с детеныша!,и - 0,17. Такой зш поведения выявлен у 55,6?* всех животных. У крыс с высоким уровнем агрессии (К>10) вероятность атак - 0,20, угроз - 0,45, контактов с детенышами - 0,02. Такой тип поведения обнаружен у 14,8% самок. Графологический анализ выявил, что у агрессивных животных элекзнты агонистического поведения (атаки, угрозы, циркуляции) обособляются в отдельную ассоциацию элементов, объединенных высоковероятными диаднши переходами. Кластерный анализ свидетельствует о выделении атак, угроз, циркуляции в вотвь, не имеющую четких ассоциаций с другими элементам поведения (ркс.1).

лглтц л ч стлз

■ УгцлАтссгтвпчг

РисД. Графологзивокий (слова) и кластер-анализ (справа) цро-. граммы поведения агрессивных лактирухщих крыс в норме (А) и после йвэдешя морфина (Б).

Светлые кружи - высоковероятные форгы поведения, т емкие - низковероятаые. Обозначения статистических вероятностей переходов в графе: тонкая стрелка - Р < 0,01, средняя - Р в пределах 0,01-0,03, толстая отрел-ка - Р>0,03. Б дондрограша: по оси ординат - коэффициенты кластера. А? - атака, УГ - угрозы. Ц - циркуляция, 3 - защита, ИТ - угроза в гнезде, СГ - сидение в гнезде, ЧГ - чистка в гнезде, 0 - общительность с оам-цом, Л - локомоция, П - подъем на задние лапы, Ч - ау~ тогруминг, С - сидение.

Сопоставление поведения лакирующих крыо на своей территории с поведением на нейтральной территории выявило, что алпссио-гэннов действие фактора новизны приводит к гиперреактивности кивотных. Вероятность взаимодействия с детенышем на нейтральной территории отличается у самок с разными типами агрессивности: 0,36 - у низкоагрессивннх, 0,50 - у среднеагрессивных, 0,27 -у высокоагрессивных.

В поведении крысят из элементов внутривидовой общительности преобладали обншивашэ партнера,- игровая активность включающая приглашение к игра н собственно игру, а из элементов индивидуального поведения - локомогщя. Игровая активность в значительно большой степени присуща крысятам-самцам (вероятность -0,26), чем крысятам-салкам (вероятность - 0,16). Об этом ае свидетельствует графологический и кластер-анализ структуры поведения детенышей. При оценке индивидуального поведения гфысят в „отбытом поле" у самцов в возрасте 35 дней, обнаружена ю. сколько более высокая двигательная активность, чем у самок.

2. Влияние опиатов на материнскую агрессию, тревожное поведение лактирущих крыс и поведение детенышей

Морфин во всем диапазоне исследованных доз оказывал анти-aipeccuBHoe действие, в малых дозах преимущественно за'счет уменьшения атак (табл.1). Как выявлено с помощью графологического и кластер-анализа (рис.1), морфин снижал защитное поведение и облегчал внутривидовую общительность о самцом-чужаком и пассивные контакты с детенышами. Налоксон и налтрексон в дозах 0,1-0,5 мг/кг несколько уменьшали агрессию, а в больших (I-5 мг/кг) подавляли все формы контактов с самцом. Предварительное введение налтрексона (0,5 мг/кг) ■ полностью устраняло антиагрессивное действие морфина. Бупренорфин и каземорфин такие уменьшали агрессию дактирующих самок. Калда-агонисты тифяуадсм и бремазошш уменьшали агрессию по отношению к чуяаку, усиливали поведение защиты, активируя у самок избегание всех форм контактов о самцом как в гнезде, так и вне гнезда (табл.1). Следовательно каппа-агонисты вызывали инверсию агрессии в защиту и снижали внутривидовую общительность с самцом.

Морфин-оказывал анксиолитическое действие, показателем которого служило снижение гллерреактиЕности лаатпрукщих хлвот-

Таблица I

йармако-эт ологичеекая характеристика влияния опиатов на агрессию и тревогу лактирумцих крыс

Препараты Дозы мг/кг

Модель агрессии категории и элементы поведения

атаки

угрозы

контакты с детенЫ' ¡наш

Модель тревоги категории и элементы поведения

двигательная ай~ тнв-ность

активные контакты с детенышем

Но^фян

б'о ю|о

Дупренор-

фИН 0,01 0,10 0,50 Казаморфин 0,5 1,0 5,0 Тис^л^адом

о;ю

Бремазоцин

о:ю

-0,07к -О,II*

-0,05„ -0,10* -0,11й

-0,01 -О 01 -0,03

-0,04* -0,06

-0,02^

-0,05 -0,15,, -О 25й

+0,05„ -0,465 -0,53

-0,03 0 -

-0,04 -0,09*

-о|ов

-0,08,, -0|21*

О

+0,09 +0,20

+0,09 +0 22 -0,10

+0,10* О О

+0,32* +0,31

+0,06 -0,02

-0,07* -0,09 -0,20

+0,07„ -О 10* -0,02

-0,01

О О

+0,09* +0,05

-0,05 -0,01 -0,02

-0,03 -О 05 -0,06

-0,06

-0,03 -о! 07

О * -0,03*

Примечание. (+) и (-) показывают увеличение и уменьшение вероятностей категорий и элементов поведения, соответственно; цифрами обозначена разность статистических вероятностей . (*) - достоверные изменения при Р<0,05.

ных, а также уменьшал их активные и облегчал пассивные контакты с детенышем (табл.1). Налоксон и налтроксон не изменяли уровень тревожности кивотных. Бупренорфнн в дозе 0,1 мг/кг, как и морфин в дозе 5 мг/кг, оказывал анксиоликгаеское действие , которого не выявлено у казаморфпна в дозе 5 мг/кг. Каппа-агонисты тифлуадом и бремазоцин не проявили анксиолити-ческих свойств, а бремазоцин оказывал даяе анксиогешое действие. Эти препараты уменьшали такгш все формы контактов с детенышем.

На модели внутривидового поведения детенышей морфин (I мг/кг) в большей степени облегчал игровое поведение крысят-самцов, чем самок (табл.2). Повышение дозы до 5 мг/кг уменьша-

Таблица 2

Фармако-этологическая характеристика влияния опиатов, ГА1Ж-производных и бензодиазешшов на внутривидовое поведение

детенышей

Препараты дозы мг/кг

Элементы и категории поведения крысят-саг,щов

обнюхивание партнера

игра

груминг

партне'

ра

Элементы и категории поведения крысят-самок

обнюхивание партнера

игра

груминг партнера

Морфин

5',0

Ги^л^адом

о|ю 1,00 Бремазоцин 0,01 0,10 Фенибут

50 Л1Ш1-62

50 100 1ЛЛШ-П5 50 100

Диазепам 0,5 2.5 ДУ 27716 2,5 5,0 ДУ 28412 2,5 5,0

-0,06? -0,14

-0,09*

-о;®35

-0,05 -0,03,,

-0,04

-0,11* -0,17

-О! 03х -0,05к

,06,. ;о7»

3

-0,10«

+0,12* +0,05

О

0 л -0,20*

-0,15„

-о;1бй

-0,11

-0,04., -0,05

-0,05 -0,04

-0,03„ -о;о4*

-0,13? -0*25"

-0,06 -0,01

X

+0,05: +0,13

+0,10 О

-0,01

-0,19* -0,27*

+0,02

О

+0,01

+0,01 -0,03

+0,30* -0) 04

+0,02 +0,01

О О

0 ж

-0,03* -0,07*

-0,05*

-0,04

-0,04, -0,13й

-0,19?? -0^16

+0.02,, -0,12

-0,12?! -0,16*

-0,15?! -0114^

+0,03

о

-0,09 -0,05.. -О) 07"

-0,16 -0,16

-0,07

-0,02 -0,02

О

-0,01

О

-0,01

-0,03 -0,03

-0,03 -0,02

+0,07 +0,15

О

0 *

-0,06й

-0,04.. -0,12*

+0>01

+0,02 +0,02

+0,03 +0,02

+0,08 О

-0,01 О

О

О

Примечание. Обозначения как в таблице I.

ло динамичное и облегчало статичное поведение. Налтрексон (0,5; I мг/кг) уменьшал игру. Калпа-агонисты тифлуадом, бре-мазоцан не изменяли или подавляли игровую активность. Тифлу-адом в малых дозах (0,01 мт/и1) несколько облегчал груминг партнера у крысят-самцов. Морфин тормозил динамичное поводе-

нив в „открытом поло", а налоксон и налтрексон уменьшали двигательную активность, но усиливали принюхивание и аутогруминг. Каппа-агонистн уменьшали двигательную активность.

3. Влняние ГАЫК-лроизводных и бензодиазепинов на материнскую агрессию, тревояное поведение лакидэуищих самок и поведение детенышей

Как следует из графологического и кластер-анализа (рис.2), мусцямол (0,5 mp/iít) селективно подавлял поведение нападения, проявляющееся атаками, при сохранении угроз и оказывал просо-циабельнов действие, облегчая внутривидовую общительность с сатцом, активные и пассивные контакты с детенышами, активировал двигательную активность. Повышение дозы &^сцшлола до I 1.1г/кг подавляло агрессию, сникало динамичное и увеличивало статичное поведение (табл.3). Бккукуллин (0,5 мг/кг) действовал противоположно мусцимолу. Карфедон, ЛИШ-62 избирательно уменьшали агрессию-нападение, но но изменяли угрозы и облегчали локомоцшо. Графологический анализ выявил, что карфедон активировал общительность с самцом, но этого эффекта не обнаружено у Л1Ш-62. Препараты существенно не изменяли контактов с детенышами. В отличие от карфедона и ЛПШ-62 фенибут, фепирон, raí,токсин, ЛГПИ-П5 уменьшали агрессию и несколько сникали (особенно отчетливо и достоверно фенибут) общительность с самцом, но облегчали материнскую заботу о детенышах (табд.З).

Мусцпмод (0,5 мг/кг) достоверно уменьшал гиперреактивность лактирующих.■ самок на нейтральной территории, что может елуяигь показателем анксиолитического действия, и оказывал просоциабельное действие, проявляющееся активацией материнского поведения. Повышение дозы до I да/кг сопровождалось подавлением динамичных форм индивидуального поведения и всех форм контактов с детенышем (табл.З). Еикукуллда (0,5 мг/кг) не изменял гидарреактивность лактирующих самок и в отличив от мус-цшлола, несколько уменьшал контакты о детенышем. Карфедон, ЛПШ-62 не изменяли гиперреактивность, но уменьшали как активные, так х пассивные контакты о детенышем. Фенибут, фепирон, гаммоксин, ЛШИ-115 существенно снижали гиперреактивность лактирующих самок и их анксиолитическое действие сопровождалось некоторым уменьшением активных, но облегчением пассивных кон-

Таблица 3

Фармако-этологическая характеристика влияния ГДМК-производных, диазепама и ДУ 27716 на моделях агрессии я тревоги лактиругощих

крыс

Препараты Дозы мг/кг

Модель агрессии категория и элементы поведения

атаки

угрозы

контакты с детеныша*®

Модель тревоги категории и элементы поведения

двигательная активность

активные

контакты с детенышем

пассивные контакты о детенышем

Мусцямол 0,5 1,0 Фенибут 25 50 Фепирон

50 Кадаедон

100

Гаммоксин

50 100 ЛШ1-62 50 100 150 ЛПШ-П5 50 . 100 Диазепам 0,5 2,5 ДУ 27716 2,5 7,5

-0,060 -О 12*

01„ 03*

08к

й5»

08я

15*

24я

125

15?! 05я

03

04

03й

04

(37* 12й

-0,04„ -0;18й

-0,05:*

-0,28й О

-0,05

-0,09* -0,12*

О О

+0,10

-0,03.. -0,17й

+0.11« -0,12*

+0,03 -о! 09

+0,06 +0,21

+0,01 +0,17

+0,43

+0,07 -О III

+0,15 +0,49

+0,16 +0,05 -0,07

+0,05 +0102

-0,02 +0,13

+0,12., +0129*

к

-0,10* -0,23

-0,11,, -0121

-0,20^

О

-0,11

-0,31 -0,41

+0,08 -О 19 О

-0,14»

—0^X4

-0,13^ -0,56л

-о,25*

+0,С8* -0,01

-0,03 -0,05

-0,04

-0,02., -0,08*

-0,05* -0,05

-0,05*

-0,08 О

-0,04 -0,02

+0,11 +0,10

+0,04 -0,02

+0,06 -0,10

+0,05 +0118

+0,14

-0,04« -0,09

+0,12 +0,04

-0,08 О

-0,09

+0,13 +0,06

+0,04 +0,05

+ОД23, +0,20*

Прш.гачание. Обозначения как в таблице I.

тактов о детенышем (табл.3).

На модели внутривидового поведения детенышей установлено, что фенибут (50 мг/кг), ЛПШ-32 (50; 100 мг/кг), ЛИШ-П5 (50; 100 от/кг) угнетали такио формы внутривидовой общительнооти, как обнюхивание партнера и следование за ним, игровую активность и незначительно увеличивали груминг партнера и пассивные

Рис.2. Графологический (слева) и кластер-анализ (справа) программы поведения агрессивных л актирующих 1фыс в корма (А) и после введения мусцгалола (Б)

ПГ - подъем на задние лапы в гнезде, АК - активные контакты.о детенышами. Остальные обозначения как на рис.1.

контакты (табл.2). С помощью графологического и кластер-анализа выявлено, что у крысят-самок в отличие от самцов, ГАЫК-про-изводные вызывали более глубокое угнетение внутривидовой общительности и в большей стопени увеличивали пассивные контакты с партнером. Препараты'уменьшали двигательную активность в тесте „открытое поле". В минимальных дозах ЛШИ-115 несколько облегчал аутогрумиш? у детенышей-самцов, а ЛШМ-62 - у детешшэй-самок.

Диазепам в малой дозе (0,5 глг/кг) несколько усиливал материнскую агресига, а в большой - 2,5 мт/icr, достоверно подавлял (табл.3). В этой же дозе диазепам оказывал просоциабелыюе действие, облегчая общительность о самцом и материнскую заботу о детенышах. ДУ 27716 (2,5 мг/кг) селективно подавлял агрессию-нападение (атаки), незначительно изменял угрожающее и несколько активировал защитное повэдеше. Препарат пошшал вез формы общительности с самцом, но облегчал внутривидовую общительность в виде активных контактов с детенышами. Иалтрексоп (0,5 мг/кг) устранял антиагрессшзное действие ДУ 27716 (5 мг/кг), что свидетельствует об опиоидергичоском компоненте в его алтиагрес-сивногл эфоекте. Наряду с етим, флупразин в дозе 7,5 мг/кг достоверно усиливал пассивные контакты с дотеныиалх, за счет увеличения времени пребывания в гнездо. Следовательно, ДУ 27716, понижая агрессию-нападение, несколько облегчал оборошкельнов повэдетше и ноагонистические йорш материнской заботы о потомстве. Сшпмше агрессии под влиянием ДУ 28412 сопровождалось подавлением всех других видов внутривидового взаимодействия.

Диазепам (0,5-2,5 мг/кг) достоверно уменьшал пшорреак-тивность лактирующих крыс, несколько облегчал внутривидовое взаимодействие с детенышем в ввде активных и пассивных контактов (табл.3). Следовательно, анксколитическое действие препарата сопровождалось просоциабельным эффектом. ДУ 27716 оказывал анксиодит1гчоскоо действие, но облегчал контакты с детенышем прок,существенно в виде пассивных взаимодействий (табл.3).

У крысят-самцов диазепам (0,5 мг/кг) наряду с подавлением игровой акт1шности, следования, обнюхивания партнера, существенно повышал груминг партнера (табл.2). У крысят-стлок облегчошге грушнга партнера происходило па фоне сохранения других <зорм внутривидовой общительности. Повышение дозы дна-

зепама до 2,5 мг/кг уменьшало вое формы активных контактов у салтцов, в то время как у самок не подавлялось игровое поведение. ДУ 27716 и ДУ 28412 уменьшали у крысят активные контакты с партнером и двигательную активность в „открытом поле".

Таким образом, ГАМКд-агонист мусцшлол и ГАМКЕ-агонист фе-шхбут отличались по селективности антиагрессивного действия, противоположно влияли на общительность с самцом, но облегчали материнскую заботу о детенышах. Среди новых ГАЖ-производных выявлены отличия в селективности антиагрессивного действия, способности купировать тревогу и влиять на внутривидовую общительность лактирующих крыс. У детенышей в отличие от половозрелых животных, Г/йК-произЕоднке подавляли внутривидовую общительность и этот эффект проявлялся в болыяэй степени у крысят-самок, чем самцов. Дцазепагл в отличие от ДУ 27716 оказывал 2-х фазный эффект на материнскую агрессию. Опиаты оказывали в разной степени выранашюе актиагрессивное действие. Ми- и кап-па-агонисты отличались по изменению программы доведения агрессивных лактирующих крыс и оказывали противоположный эффект на их тревожное поведение. У крысят-самцов и крысят самок мю-аго-нист морфин оказывал в разной степени выраженное просоциабель-ное действие.

4. Изменение поведения детенышей под влиянием морфина, детбута, ЛШШ-П5, вводимых самкам-матерям в период беременности и лактации

Введение морфина самкам-матерям (5 мг/кг ежедневно) приводило к нарушению программы внутривидового поведения их детенышей. У крысят замощагась игра такой формой внутривидового взаимодействия, как груминг партнера. Причем, у крысят-самцов подавлялся начальный этак игровой активности - приглашение .к игре, а у здэысят-самок полностью угнеталась игровая активность и следование за партнером. Изменялось и индивидуальное поведение в „открытом поле": уменьшалась вертикальная двигательная активность, увеличивалось обнюхивание предметов и аутогруминг. Введете морфина в дозах I; 5 мг/кг крысятам-самцам, которые испытали его действие в пре- и постнатальном периоде не облегчало, а еще больше уменьшало игру и активировало груминг партнера. У 1фысят-самок несколько облегчалась игровая борьба, но

не восстанавливалось приглашение к игре.

У датирующих самок, которым вводился морфия в пре- й постнатальном периоде, нарушалась программа поведенпя в условиях внутривидового конфликта: уменьшалась агрессия-нападение, усиливалось индивидуальное поведение, общительность о подсаливаемым самцом-чукаком.

Введение фенабута (50 мг/хг) самкам-матерям приводило к подавлению у крысят завершающего этапа игровой активности (пигровой борьбы") и существенно увеличивало обнюхивание партнера. В тесте ».огарытоэ поле" изменялась вертикальная двигательная активность и увеличивалось обнюхивание пола. Введение фенибута таким детенышам в большей степени подавляло у них двигательную активность и увеличивало статичное поведение, чем у нормальных крысят. Ж1Ш-115 (100 мг/кг ежедневно),, вводимый самкам-матерям не вызывал существенного изменения внутривидового и индивидуального поведения потомства.

Таким образом, введение морфина, фенибута самкам-матерям вызывало нарушения внутривидового и индивидуального поведения потомства. Препараты нарушали разные этапы игровой активности детенышей и тлели отдаленные последствия для агрессшг в период лактации.

• X х х

Известно, что материнская агрессия и забота о детенышах развиваются на фоне характерного для периода лактации опиагно-го дефицита, вызванного сдвигом уровня стероидных гормонов в околородовый период и сохраняющегося за счет угнетения пролак-ТИНОМ выработки эндогенных ОПИОВДОВ ( Наггаег R., Bridges R., 1937; Palazsolo L. et al., 1988). СтШ.!уЛЯШГО ГЛатОрИКСКОГО ПОведения вызывает таюхе и повыиешю оксктоцина в послеродовый период ( Ksvorno 3. , Xendrick К., 1939; "aman II., 1333; Feder-sen с,., prange А., 1985). Как следует из наших данных, компенсация оппатного дефицита при введении агонпстов оштатных рецепторов подавляет материнскую агрессию. При этом мю-агонпс-ты вызывали замещение агрессии-нападения оборонительным поведением, обеспечивающим альтернативную форму защиты потомства, в то время как кадпа-агонпсты облегчали тревохаю-защитное поведение и такша образом инверсировали материнскую агрессию в защиту. Отсутствие полной нормализации материнского поведения

при действии опиатов, по-вадиыому, обусловлено их влиянием на секрецию окситоцкна ( Bicknell R., 1989; Viright D., Clarke G., IS84). Однако, обнаруженное нами облегчение общительности с самцом и активация привязанности к детенышам как в условиях внутривидового конфликта, так и при анксиогенном воздействии незнакомой обстановки под влиянием мю-агонкстов может происходить вследствие более выраженных у них позитивно-подщэепляющих свойств. У детенышей, мю-, но не каппа-агонисты обладают просо-циабельным действием, проявляющимся облегчением игровой активности. Возможно, эффекты агонистов на игру в некоторой степени опосредованы их различным влиянием на ГАМК-ергическую систему, поскольку нами показано, что облегчение тормозных функций ГАМК-ергической системы приводит к подавлению игры. Известно также, что юо-агонисты сникают тормозные ГАШ-ергические влияния, а каппа-агонисты увеличивают ( Jacquet Y. et al., 1987; Mitchell R., î 987)• Таким образом, молено предположить, что мю-рецепто-рам принадлежит ведущая роль в регуляции внутривидовой общительности не только у датирующих 1фыс, но и у детенышей. В пользу этого свидетельствуют наши данные о том, что воздействие морфина на ранних этапах онтогенеза 1фиводит к подавлению игровой активности у крысят.

Мусцимол, облегчая тормозные функции ГАЖ-ерглческой системы через ГАМКд-рецепторы, способствует замещению у лактирую-щих крыс агрессии-нападения оборонительным поведением. Активация ГАМК^-рецепторов фенибутом обеспечивает подавление агрессии и облегчение материнского поведения. Возможно, что аффекты ГАМК-агонистов на материнское поведение в некоторой степени опосредованы влиянием на секрецию окситоцина, который как известно, стимулирует заботу о детенышах ( Pjaiiand в. et ai., 1987s Human м., 1988). С другой стороны, пребывание самки в контакте с детенышами зависит от динамики ее температуры, поэтому увеличение ГАМК-агонистами и бензодиазехшнами привязанности к детенышам может быть, связано с вызываемой ими гипотермией ( Minano F. et ¿1., 1987 3,6; Zarrindast M.,Dibayan M., 1989).

Результаты наших исследований свидетельствуют, что ото-идергическая и ГАМК-ергическая системы вовлечены в регуляцию не только агрессии и тревоги самцов (Вальдоан А.В., Пошивалов В.П., 1984; Пошивалов В.П., 1986J Brain F. et al., 1985} Se-

е§ег Т. еъ а1., 1984), но также агрессии, тревоги, общительности лактирующих самок и общительности детенышей,

ВЫВОДЫ

1. Разработанные модели и компьютерные программы оценки поведения лактирующих крыс обеспечивает комплексное отологическое изучение агрессии, тревоги, общительности с самцом и материнского поведения в период лактации и позволяют оцешшать их изменения под влиянием нейротропных средств. Данные методы позволяет таете исследовать общительность детенышей и выявлять препараты с потенциальной способностью нарушать поведение потомства.

2. Графологический и кластерный анализ поведения агрессии-' 1шх и тревожных лактирунцих 1фыс позволид определить критерии (маркеры) антиагрессивных и анксжшгаичеовдх свойств препаратов, в качестве которых выступают нарушения ассоциации атак и угроз на графах и дендрограммах и угнетение гиперреактивности животных.

3. Морфин, бупренорфин оказывают антиагреосивноэ действие и облегчают общительность с самцом и пассивные контакты с детенышами, но морфин в отличив от бупренорфша селективно угнетает агрессию-нападение. Каша-агонисты тифлуадом, бремазоцин вызывают инверсию агрессии в защиту и не оказывают просоциа-бельного действия. У мю-агонистов в отличие от капла-агонистов выявлены анксиолитические свойства.

■4. Мусцшлол оказывает селективное антиагрессивное действие, а также усиливает общительность с самцом и заботу о детенышах. Фенибут и такие ГАМК-производные х<ак фвпирон, гаммоксин, ЛЛШ-115 замещают материнскую агрессию заботой о детенышах. Все эти препараты снижают тревогу лактирующих крыс. Карфедон и ЛШ1-62 избирательно подавляют агрессию-нападение и не оказывают анк-сиолитического действия.

5. Диазепам усиливает материнскую агрессию в малой дозе (0,5 мг/кг), а в большой (2,5 мг/кг) оказывает антиагрессивное действие и обладает широким спектром просоциабельных свойств, Препарат обладает анксиолитическнм действием, сопровондатщм-ся облегчением материнского поведения. ДУ 27716 понижает агрессию-нападение и облегчает оборонительное поведение и заботу о детенышах, а также обладает анксиолитическимц свойствами.

ду 28412 сникает агрессию и все другие виды внутривидовых взаимодействий.

6. Морфин усиливает игровую активность преимущественно у крысят-самцов, а тифлуадом и бремазоцпн уменьшают игровую активность детенышей. ГАЫК-производные угнетают игру и другие формы внутривидовой общительности в большей степени у детенышей-самок, чем самцов. Диазепам замещает игру грумингом партнера у крысят-самцов и не угнетает ее у самок. Производные фе-нилпиперазнна уменьшают внутривидовую общительность детенышей.

7. Введете морфина самкам-матерям нарушает поведение их детенышей, что проявляется угнетением начального этапа игровой активности и замещением игры грумингом партнера. В отличие от нормалышх детенышей, у крысят, подвергавшихся действию морфина в пре- и постнатальный период, его введение не активирует игру. 'ШШбуф» вводимый самкам-матерям угнетает завершающий этап игровой активности детенышей и повышает их чувствительность к подавляющему действию фенибута на игру,

НАУЧНО-ПРАКГШБСКИЕ РЕШВДАЦИИ

1. Разработанные методы компьютерного графологического и кластерного анализа агрессии и тревоги лактирущих крыс рекомендуется использовать дал углубленного доклинического исследования антиагрессивных, анксиолитических и просоциабельных свойств веществ.

2. Рекомендуется использовать методы компьютерного анализа игрового поведения для ыфининга просоциабельных свойств веществ у детенышей.

3. Целесообразно расширить доклинические исследования психотропных средств для прогнозирования их способности при введении самкам-матерям нарушать поведение потомства. Следует учитывать, что пре- и постнатальные воздействия фонибута нарушают игровую активность детенышей. ■ • '

■ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВШШ ПО ТШВ ДИССЕРТАЦИИ

1-. Этолого-фармакологический и математический анализ внутривидовой .агрессии /Тез. докл. 17 съезда Всесоюзн, териологического 'Общества. М., 1986, с.156-157 ( Соавт.: Пошивалов В.И»-, Сухотййа И.А., Вербицкая Е.В.).

2. Исследование психотропных свойств агонистов и антаго-

нистов опиатных рецепторов на модели взаимодействия „мать-дете-иш" у крыс / Тез. докл. Всесоюзн. кокф. «Экспериментальная и клиническая фармакология болеутоляющих средств". Л., 1986,

(Go worker; Poshiv&lov V.Р.).

4. Этологический и нейрохимический анализ действия антн-агрессивкых и анксиолптнческих средств / Тез. докл, У1 Всесоюзн. съезда фармакологов »Фармакология и научно-технический прогресс". Ташкент, 1988, с.297 (Соавт.: Пошшалов 3.11., Сухотина H.A., Вербицкая S.B., Бут ома Б.Г., Кубшшн А,Н.),

5. йармакоэгологичсское исследование психотропных свойств мусцимола и бйкукудлина на модели „мать-детеныш" у крыс / Тез. . докл. Ленинградской городской конференция молодых ученых и специалистов. д., 1988, с.17-18.

6. Влияние агонистов и антагонистов опиатных рецепторов на материнскую агрессию у крыс // Бюлл. эксперимент, биология и медицины, 1989, Л 2, с.207-209 (Соавт.: Пошявалов В.П.).

7. Компьютерный анализ психотропных свойств агонистов и антагонистов опиатных рецепторов на новой модели аффективного поведения животных. - В сб,: „Актуальные проблемы лекарственного обезболивания". Л., 1989, с.132-141 (Соавт.: Пошпвалов 3.G.).

8. Этолого-фармакологический анализ психотропны:': свойств производных фениллиперазина на экспериментальных моделях агрессивного поведения // Еурн, высш. нервн. деят., 1989, т.39, :ь 3, с.564-566 (Соавт.: Пошивалов В.П., Бутома Б.Г.).

9. Зтологическое изучение последствий преяатального воздействия психотропными средствами // ¿»армакол. и токсикод,, 1989, J5 5, с.99-107 (Соазт.: Пошвалов В.П.).

10. Recent strategies and basic results of ethopha.rma.co--logical aggression research In the uSSH // Aggress. Behav., 1989, v.15, Я 1, p.103 (Go workers! Poshivalov V.P., Beloser-ceva I.V., Vekoviaheva O.Y., Verbit зкауа E.V., Sukhotina i.A., Micheev V.V.).

11. Нарушения в игровом поведении дететашей крыс, вызванные воздействием опиатов и аналогов ГАМК в пре- и постнаталь-ннй период / Тез. докл. У съезда Зсесошн.териологического об-цгетва. П., 1220, с.28-29.

С.80-81.

3. Pharinaoological analysis of maternal aggreasion in rats: opiate mechanisms // Aggress. Behav., 198?, a 5, p.308

KT t.

3.3)8,t.IOO '¿0.11.90 r. Бесплатно*