Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние олмесартана медоксомила на мозговое кровообращение в постишемическом периоде

□03054724

ТА НИ Б МУФИД К А МЕЛ

ВЛИЯНИЕ ОЛМЕСАРТАНА МЕДОКСОМИЛА НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ В ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

14.00.25 - ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРАТЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

003054724

ТАЛИБ МУФИД КАМЕЛ

Д)^ №

ВЛИЯНИЕ ОЛМЕСАРТАНА МЕДОКСОМИЛА НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ В ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

14.00.25 - ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРАТЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию"

Научный руководитель Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор медицинских наук, профессор ИВАШЕВ Михаил Николаевич доктор медицинских наук, профессор БАТУРИН Владимир Александрович кацдидзт фармацевтических наук, САДЖАЯ Любовь Анатольевна

ГОУ ВПО КГМУ Росздпавя, г. Курск

Защита состоится "_"_2007 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.069.01 при Пятигорской государственной фармацевтической академии (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, И).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии.

Автореферат разослан "_"_2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор фармацевтических паук, профессор

Е.В.Компанцева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований

Распространенность артериальной гипертонии среди населения России в возрасте от 15 лет и старше составляет 42 млн. Частота гипертензий в общей популяции составляет около 15%, а вместе с лицами с пограничной артериальной гипертензией, доля населения планеты с повышенным артериальным давлением составляет около 25%.

Артериальная гипертензия сопровождается нарушением мозгового и коронарного кровообращения, гипоксией, снижением сопротивляемости к эмоциональным стрессирующим воздействиям и другими патологическими изменениями. В настоящее время расширены представления о взаимозависимости кардиальной и церебральной патологии. Изменения в работе сердца при

вого кровообращения, в первую очерСдп гнисмичсского инсульта.

Приведенные факты говорят о том, что поиск новых сердечнососудистых средств не потерял актуальности. При этом желательно, чтобы один лекарственный препарат влиял на большее количество механизмов патогенеза, что позволит снизить количество лекарственных препаратов используемых в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Одной из активно внедряемой группой лекарственных препаратов для лечения гипертензии являются ингибиторы (блокаторы) ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время внедрен в клинику лекарственный препарат беникар (олмесартана медоксоммл). Механизм действия олмесартана медок-сомила заключается в ингибировании сосудосуживающего эффекта ангио-тензина II путем селективного блокирования связывания ангиотензина II с рецептором АТI в сердечно-сосудистой системе.

В доступной литературе (Россия, США, Япония) данных о влиянии ол-

месартана медоксомила на показатели церебральной гемодинамики не описано. Следовательно, актуальным является проведение исследований по выявлению эффектов олмесартана медоксомила на мозговое кровообращение.

Цель и задачи исследования Изучить влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиогемо-динамики и мозговой кровоток лабораторных животных в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Для достижения цели в работе определены следующие задачи:

1. Изучить влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиоге-модинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы.

2. Выявить эффекты олмесартана медоксомила на мозговой кровоток у крыс в условиях экспериментальной нормы.

3. Изучить влияние олмесартана медоксомила иа мозговой кровоток у крыс в условиях патологии (инсульт мозга) при профилактическом к лечебном воздействии.

4. Провести сравнительный анализ влияния олмесартана медоксомила и лозартана на кардиогемодинамику и мозговой кровоток.

5. Провести фармакологический анализ действия олмесартана медоксомила с помощью биологических анализаторов (адреналин, атропин, дофамин, добугамин, метопролол, празозин).

Научная новизна работы

Впервые показано, что олмесартана медоксомил у бодрствующих животных оказывает кардиопротективное действие при внутрибрюшинном введении, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат сердца. Установлено, что олмесартана медоксомил достоверно снижает максимальное лево-желудочковое и конечное диастолическое давление у бодрствующих крыс.

Эти данные позволяют говорить об оптимизации деятельности сердечно-сосудистой системы при введении олмесартана медоксомила.

Доказано, что олмесартана медоксомил уменьшает объемную скорость мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы.

Впервые показано, что олмесартана медоксомил предотвращает развитие первой фазы нарушения мозгового кровообращения при инсульте - фазы «роскошной» перфузии.

Впервые установлено, что в реализации фармакологического эффекта на мозговой кровоток участвуют дофаминергические и бета-1-адренергические рецепторы.

Практическая значимость результатов исследования Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и цсрсбропротекторное свойства олмесартана медоксомила. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности изученного объекта, о возможности расширения показаний к применению в медицинской практике и о целесообразности дальнейших исследований в этом направлении. Проведенные исследования расширяют фармакодинамические данные о влиянии олмесартана медоксомила на кардиогемодинамику и мозговой кровоток у бодрствующих крыс в условиях нормы и при патологических состояниях.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА (акт об использовании результатов НИР, составленный на основе информационного письма «Влияние олмесартана медоксомила на уровень мозгового кровотока при ишемическом инсульте»).

Положения, выдвигаемые на защиту

1.Фармакологическое обоснование применения олмесартана медоксомила при экспериментальных патологических процессах.

2.Результаты фармакологической активности олмесартана медоксомил на показатели кардиодинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы.

3.Итоги исследования олмесартана медоксомил на объемную скорость мозгового кровотока у крыс в условиях экспериментальной нормы.

4.Результаты изученного действия олмесартана медоксомила на объемную скорость мозгового кровотока у крыс в условиях ишемического инсульта.

5.Сравнительный анализ эффектов олмесартана медоксомила и лозартана на показатели кардиогемодинамики и мозговой кровоток.

6.Итоги фармакологического взаимодействия олмесартана медоксомила и стандартных биологических анализаторов.

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава. Номер госрегистрадии 01990002360.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на XII и ХШ Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 2005г. и 2006г., на 60 и 61 ежегодных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров г. Пятигорск, 2005г и 2006г. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. В центральной печати 3 работы. В моноавторстве 3 работы.

Объем и структура диссертации

Работа выполнена на 137 страницах текста компьютерного набора, ил-

люстрирована 38 таблицами, 8 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 118 источников, в том числе 101 отечественных и 17 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объектами исследования явились как широко используемый лекарственный препарат для лечения гипертонической болезни лозартан (торговое название козаар), так и разрешенный к применению в клинической практике новый лекарственный препарат олмесартана медоксомил (беникар).

Опытные группы животных получали олмесартана медоксомил в дозах 0,3; 0,6; 3,0 и 15 мг/кг внутрибрюшинно. В качестве препарата сравнения использовали известный лекарственный препарат лозартан в дозах 1,6 и 8,0 .'■яг/кг внутрибрюшинно. Контрольной группе животных вводили в эквивалентном объеме раствор физиологический (0,9% раствор натрия хлорида). Для установления механизма действия использовали биологические анализаторы, которые являются официнальными препаратами: адреналин, атропин, дофамин, добутамин, метопролол, празозин.Экспериментальные исследования проведены на наркотизированных и бодрствующих белых крысах возрастом 5-7 недель (п=466). Регистрацию показателей кардиогемодинамики производили с использованием одноразовых датчиков СП-01 (США) и компьютерной программы «Bioshell» в реальном масштабе времени на базе персональных компьютеров IBM AT 486 и Pentium-133. Анализировали следующие параметры кардиогемодинамики:

1 .Максимальное левожелудочковое давление (МЛЖД), мм рт.ст.; 2.Частоту сердечных сокращений (ЧСС), уд. в мин;

З.Индекс энергетических затрат сердца (ИЭЗС), мм.рт.ст./уд/мин/1000, расчитывали как произведение МЛЖД на ЧСС, деленное на 1000;

4.Время выброса крови из левого желудочка сердца, мсек;

5.+dp/dt - скорость нарастания систолы, мм.рт.ст./сек;

6.- dp/dt - скорость расслабления миокарда, мм.рт.ст./сек;

7.Конечное диастолическое давление, ммрт.ст;

8.dp/dt/pd - модифицированный индекс Верагута, 1/с.

Объемную скорость мозгового кровотока (мл/100г/мин) регистрировали методом водородного клиренса с помощью имплантированного платинового электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса головного мозга в области стока синусов.

Эмболизацию сосудов головного мозга, для моделирования ишемиче-ского инсульта, проводили аутотромбами, вводимыми во внутреннюю сонную артерию крысам-самцам массой 280-300г под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг внутрибрюшинно).

Ишемию головного мозга проводили под хлоралгидратным наркозом (300 мг/кг внутрибрюшинно) е асептических условиях перевязкой общих сонных артерий.

Статистическую обработку полученных результатов производили с использованием t-критерия Стьюдента для независимых рядов. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05 для парных выборок по критерию Стьюдента. Результаты опытов сравнивали с исходными показателями, с раствором физиологическим натрия хлорида и с зарегистрированными лекарственными препаратами. Расчёты результатов проводились в пакете компьютерной программы Microsoft Excel 2000. Также использовали двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA-2 (пакет программ STATISTICA for Windows 5.0). Изменения исследуемых показателей считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Изучение влияния олмесартана медоксомила и лозартана на кар-диогемодинамику

Эксперименты, представленные в этом фрагменте исследования проведены на 48 белых крысах.

Влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиогемодина-

мнки у иормотензивных бодрствующих крыс Таблица 1 - Влияние олмесартана медоксомила на систолическое артериальное

давление (мм.рт.ст.), (М±ш, п=6, Д%)

Время после введения Контроль О.Змг/кг 0.6 мг/кг 3 мг/кг 15 мг/кг

Исходные данные 119±4,9 116±10,1 110±7,1 11&Ы1,4 Ш± 9,2

5 мин 1,7±1,2 6,8±5,1 -6,7±5,5 -6,1±4,0 8,0±3,4

15 мин 2,8±1,9 12,2±7,1 -15,4±4,1* -11±4,0* 62±б,8*

30 мин 1,9±2,6 -4,2±3,1 -22,2±7,4* -18,1±б,1* 117±12*

45 мин 2,2±2,1 1,2±2,1 -18,2±8,2* -12,3±3,3* 75±8,8*

60 мин 1,1±4Д 2,1±2,4 -24±10,1* -10±3,2* 71±7,8*

* - Р < 0.05 по сравнению с исходным уровнем.

Олмесартана медоксомил достоверно понижал уровень артериального давления у бодрствующих крыс при применении в дозах 0,6 и 3,0 мг/кг. В дозе 0,3 мг/кг лекарственный препарат не оказывал существенного влияния на систолическое артериальное давление, а в дозе 15мг/кг значительно увеличивал этот показатель, что свидетельствует о появлении токсического действия олмесартана медоксомила.

Таблица 2 - Вляяпие олмесартана медоксомила на копечно-диастоличеекое давление, мм рт.сг. (М±т, п=6, Д%)

Время после введения Контроль 0-Змг/кг 0.6 мг/кг 3 мг/кг 15 мг/кг

Исходные данные 7,8±0,8 8,1±2,1 8,2±4,1 9,3±2,6 6,3±3,7

5 мин 5,2+3,9 4Д±3,8 Ч2±3,5 -9,9±9,0 -3,6±2,8

15 мин 7,8±6,2 -2ДЫЗ -164>±12,1 -18,2±12,1 4,1±2,5

30 мин 10±7,1 -12,4±10,6 -41±12,1* -29,5±16,4 22,7±12,8

45 мин 8±4,2 -8,6±4,8 -42±12,9* -23,7±22,0 13,7±10,7

60 мин 6,6±3>2 -24,3±14,8 -5&Ы3.8* -2§±11,4* 30±12,4*

* - Р < 0.05 по сравнению с исходным уровнем.

Конечно-диастолическое давление показывает давление остаточного количества крови в полости левого желудочка у бодрствующих животных. Увеличение этого давления указывает на повышение объема крови в левом желудочке сразу после систолы. Если этот показатель будет увеличен, и сохранится в течение длительного периода времени, возможно, развитие патологии сердца (сердечной недостаточности, стенокардии, аритмии сердца). В наших экспериментах олмесартана медоксомил, при введении в дозах 0,6 мг/кг и Змг/кг достоверно понижал уровень конечно-диастолического давления в период с 30 по 60 минуту наблюдения на 28-56%, причем степень снижения была выше при введении лекарственного препарата в дозе 0,6 мг/кг. Лекарственное средство в дозе 15 мг/кг постепенно повышало конечно-диастолическое давление, и на 60 минуте эксперимента регистрировали достоверный эффект в среднем на 30+12.4%, что указывает на конкретный показатель, приводящий к ухудшению работы сердечной мышцы.

При исследовании кардиальной гемодинамики рассчитывается показа-

тель сократимости сердечной мышцы — индекс Верагута (DP/DT/DI).

Таблица 3 - Влияние олмееартана медоксомила па сократимость сердечной мышцы - индекс Верагута, (М±т, п=6, Д%)

Время после введения Контроль 0-Змг/кг 0.6 мг/кг 3 мг/кг 15 мг/кг

Исходные данные 69,1±8,6 65,2±16,6 66,5±23,7 68,8±18,4 68,4±20,4

5 мин -1,8±1,3 -12,6±5,7 8,7±8,2 2U±12,8 -9,4±7,7

15 мин 4,0±3,6 -9,9±8,5 6,6±4,8 53,2±21,9 9,6±5,1

30 мин -6,0±4,6 10,5±2,5* 14,&Ы1,9 55,9±40,2 -6,3±3,9

45 мин -2,1±1,7 5,7±1,6* 29,4±8,8* 19,8±7,1 * -13,1±13,1

60 мни 5,2±2,3 К Iii ->i 18,1±6,1* 27,9±8,4* -17,7±5,4*

* - Р < 0.05 по сравнению с исходным уровнем.

Олмееартана медоксомил повышал сократимость миокарда в дозах 0,3; 0,6 и 3,0 мг/'кг начиная с 30 минуты наблюдения и до конца экспериментов на 5,7 - 29,4%. Лекарственный препарат в дозе 15 мг/кг понижал сократимость миокарда, достоверно значимые результаты регистрировали на 60 минуте эксперимента в среднем на 17,7+5,4% (см.табл.З).

Влияние олмееартана медоксомила на индекс энергетических затрат (ИЭЗС) сердечной мышцы экспериментальных животных в разных дозах приведено в таблице 4.

Так, в дозе 0,3 мг/кг олмееартана медоксомил понижал индекс энергетических затрат достоверно на 45 и 60 минутах эксперимента на 5,2 — 6,4%. В

« Г

дозе 0,6 мг/кг результат был более выражен: на 15 минуте индекс снижался в

среднем на 27,5+4,4%, достигал максимума к 45 минуте (-40,7±13) и к концу опыта через 60 мин отмечали также снижение индекса энергетических затрат в среднем на 31,0+8,2%. Олмееартана медоксомил в дозе 3 мг/кг достоверно понижал индекс энергетических затрат на 60 минуте в среднем на 7+2.2%, в

остальное время наблюдения отмечали только тенденцию к снижению этого индекса. Лекарственный препарат в дозе 15 мг/кг значимо не влиял на ИЭЗС.

Таблица 4 - Влияние олмссартана медоксомила па индекс энергетических затрат миокарда, (М±т, п=б, Д%),

Время после введения Контроль 0.3м г/кг 0.6 мг/кг 3 мг/кг 15 мг/кг

Исходные данные 45,4±1Д 39,6±2,9 38,9±3,2 40,4±4,1 41,3±4,2

5 мин 10,8*10,4 -0,7±0,6 -4,8±2,9

15 мпп -0,5±0,4 13,0*11,1 -27,5±4,4* -13,1±6,8 17,3±10,4

30 мип 0,5±0,3 -3,4±1,9 -38,5±4,5* -6,6±6,3 11,8±6,0

45 мин -0,9±0,8 -5,2+1,4* -40,7±13* -3,6+1,9 16,4+7,4

60 мин 1,9±1,5 -6,4±1,2* -31,0±8,2* -7,0±2Д* 10±6,5

* - V< 0.05 по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, впервые установлено, что олмесартана медоксомил в дозах 0,6 и 3,0 мг/кг оказывает оптимизирующее влияние на показатели кар-диогемодкиамики. Так, снижается конечно-диастолическое давление в полости левого желудочка сразу после систолы; увеличивается скорость нарастания систолы и скорость расслабления сердечной мышцы; повышается индекс Верагута (индекс сократимости миокарда); понижается индекс энергетических затрат кардиомиоцитов.

Олмесартана медоксомил, при назначении в максимально возможной дозе - 15 мг/кг оказывает неблагоприятное влияние на показатели общей и сердечной гемодинамики, что указывает на его токсическое действие в указанной дозе на сердечно-сосудистую систему.

В результате проведенных экспериментов не обнаружено достоверных различий действия олмесартана медоксомила в терапевтических дозах с эффектами лозартана в терапевтических дозах.

Влияние олмесартана медоксомила и лозартана иа церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы и патологии

Проведенные исследования показали следующие результаты. Под влиянием олмесартана медоксомила скорость мозгового кровотока снижалась достоверно относительно исходных значений при введении лекарственного препарата в дозах 0,6; 3,0 мг/кг (см. таблицу 5). Лозартан в дозах 1,6 и 8,0 мг/кг не влиял существенно на уровень мозгового кровотока в течение всего наблюдаемого периода.

Таблица 5 - Вляянае елмееартгяг лгсдаксомилз и Л"«ртя"3 иа мозговой воток в условиях экспериментальной нормы (мл/100г/мин), (М±т, п=6, Д%)

Время после введения Контроль Олмесартана Медоксомил Лозартан

0.6 мг/кг 3 мг/кг 1.6 мг/кг 8.0 мг/кг

Исходные данные 108*4,5 114±6,3 110±7,8 118*5,8 122±7,4

5 мин 1,7*1,2 3,3*4,3 -27,8*6,5* 6,4*3,9 8,6±7,1

15 мин 0,8*0,5 1,7±1,8 -40*113* 8,3*4,8 17±9,6

30 мип -1,8*1,3 -11,2±2,1* -38,1*7,6* 8,8*7,9 16*12

45 мин 2,2±2,1 -12,2±3,2* -30,1±11* 12,6*10 18±13

60 мин 1,1±4,2 -12,0±2,8* -13±10* 15,8±11 11±8,2

* - Р < 0.05 по сравнению с исходным уровнем.

Анализируя результаты, полученные при внутрибрюшинном введении олмесартана мелоксомила и лозартана можно сделать вывод, что имеется различие в их эффекте на уровень мозгового кровотока. Если олмесартана медоксомил вызывал достоверное понижение мозгового кровотока практически во всем диапазоне изученных доз, то лозартан оказывал противоположный по знаку эффект, хотя этот эффект не был статистически достоверным.

Влияние олмесзртаиа медоксомила и лозартана на мозговой кровоток в условиях'ишемического инсульта Изучение при однократном введении

Под влиянием олмесартана медоксомила в дозах 0,3; 0,6; 3 и 15 мг/кг при однократном введении скорость мозгового кровотока снижалась достоверно относительно исходных параметров (см.табл.6).

В контрольных опытах после экспериментального инсульта наблюдали две выраженные фазы изменения кровотока в мозге. Первая фаза выразилась в увеличении мозгового кровотока на 5 и 15 минутах наблюдения (фаза гиперперфузии). Во второй фазе мозговой кровоток понижался на 45 и 60 минутах на 29 и 28 процентов соответственно (см. табл.6). Олмесартана медоксомил во всех изученных дозах понижал мозговой кровоток. Важно отметить, что он блокировал перЕую фазу гиперпсрфузии кровотока в мозге и значительно увеличивал вторую фазу гипоперфузии головного мозга.

Таблица 6 - Влияние олмесартана медоксомила и лозартана иа мозговой кровоток при инсульте (мл/100г/мии, однократное введение), (М±ш, п=6, Д%)

Время после введения Коптроль Олмесартана медоксомил Лозартап

0.6 мг/кг 3 мг/кг 1.6 мг/кг 8.0 мг/кг

Исходные данные 97±4Д 84±4,8 90±3,7 99±7,2 90±4,5

5 мин 8,2±2,1* -3,8±1,9 -34±12* 3,5±2,7 1,5*1,1

15 мин 23,2±4,9* -26±8,1* -44±13* 9Д±5,3 7,8±5,7

30 мин 5,8±5,2 -11±6,4 -49±16* 9,5±6,2 6,9±4,2

45 мин -29±12* -43±12* -53±18* 10±8 8,3±3,9

60 мнн -28±11* -41±9,8* -57±21* 5,5±4,3 10±7,8

* - Р < 0.05 по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, олмесартана медоксомил при однократном введении существенно понижал уровень мозгового кровотока при ишемическом инсульте.

Лозартан при внугрибрюшинном однократном введении в дозах 1,6 и 8,0 мг/кг не вызывал достоверного изменения мозгового кровотока по сравнению с исходными данными (табл.6). В контрольных опытах после ишемиче-ского инсульта четко прослеживаются две фазы изменения мозгового кров-тока: первая - фаза «роскошной» перфузии и вторая фаза — фаза невосстановления мозгового кровотока. Лозартан устранял как первую фазу, так и вторую фазу. Этот эффект принципиально отличается от действия олмесартана медоксомила в отношении второй фазы достоверного снижения мозгового кровотока.

Изучение при терапевтическом введении

Результаты экспериментов показали, что в контрольных опытах мозговой кровоток существенно не изменялся на протяжении всего периода наблюдения (регистрировали тенденцию к незначительному увеличению мозгового кровотока). Олмесартана медоксомил при курсовом (7 дней) терапевтическом введении существенно понижал уровень мозгового кровотока во всех изученных дозах. Наиболее выраженный эффект регистрировали в дозах 0,6 и 15 мг/кг массы тела экспериментальных животных (см.табл.7).

Под влиянием олмесартана медоксомила в дозе 0,3 мг/кг при лечебном введении скорость мозгового кровотока снижалась достоверно относительно исходных параметров.

Анализируя полученные' данные можно отметить следующее: олмесартана медоксомил понижает уровень мозгового кровотока при курсовом терапевтическом введении наиболее значимо в дозах 0,6 мг/кг (в среднем на 65% на 60 минуте) и 15 мг/кг (в среднем на 70% на 60 минуте); в дозах 0,3 и

Змг/кг массы тела эффект понижения мозгового кровотока был выражен менее значимо (см.табл.7).

Таблица 7 - Влияние олмесартана медоксомила и лозартана на мозговой кровоток при инсульте (мл/100г/мин, курсовое терапевтическое введение), (М±т, п=6, Д%)

Время после введения Контроль Олмесартана медоксомил Лозартан

0.6 мг/кг 3 мг/кг 1.6 мг/кг 8.0 мг/кг

Исходные данные 97±4,2 84±4,8 90±3,7 93±3,8 90±4,5

5 мин 2,2±1,7 8Д±4,7 -28±10* -2,3±2,1 5,3±2,8

15 мин 3,9*2,7 -43±15* -12±11 3,5±2,7 33*2,8

30 мин 3,2±2,5 -58±18* -32±10* 3,2±3д -1,8*1,2

_____ П111П 1 пл « е А, Г 1 L(T* "V1J-A / 1Г1.1 Л 'У J "» 1 Л 4 1 1 О

60 мин 2,4±2,2 -65±19* -39±17* 1,3*1,2 3,2±1,7

* - Р < 0.05 по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, олмесартана медоксомил при курсовом терапевтическом введении после экспериментального инсульта вызывает во всех изученных дозах понижение уровня мозгового кровотока.

Лозартан при курсовом (7 дней) терапевтическом введении не оказывал достоверного изменения мозгового кровотока по сравнению с исходными данными. Однако, следует отметить, что эффект лозартана в изученных терапевтических дозах принципиально отличался от действия олмесартана медоксомила при терапевтическом курсовом назначении (см.табл.7).

Изучение при профилактическом введении Результаты экспериментов представлены в таблице 8. В контрольных опытах при введении физиологического раствора регистрировали достоверное увеличение уровня кровотока в мозге на 15 и 30 минутах наблюдения в

среднем на 14,8% и на 7,3% соответственно. На фоне курсового (7 дней) применения лекарственного препарата мозговой кровоток понижался, особенно выражено при применении в дозах 3,0 мг/кг (таблица 8).

Таблица 8 - Влияпие олмесартана медоксомила и лозартана на мозговой кровоток при инсульте (мл/ЮОг/мин, курсовое профилактическое введение), (М±ш, п=6, Д%)

Время после введения Контроль Олмесартана медоксомил Лозартап

0.6 мг/кг 3 мг/кг 1.6 мг/кг 8.0 мг/кг

Исходные данные 117±6,8 114±8,4 109±6,4 135±4,7 140±8,7

5 мин 1,7±1,5 -31±7,7* -52±16* 6,8±4,9 3,7±2,5

15 мин 14,8±3,4* -32±8,5* -55±15* 1,9±1,6 7,9±4,3

30 мин 7,3±2,2* -38±10* -57±18* 7,6±5,1 18±11

Ul.ll 4,7±4,1 -42±15* -61±23* 10±63 14±12

60 мин 2,5±1,8 -46±18* -72±22* 11±10 13±12

* - Р < 0.05 по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, проведенные исследования показали, что олмесартана медоксомил при профилактическом введении вызывает понижение уровня кровотока в мозговой ткани. Отмечался отчетливый дозозависимый эффект при назначении олмесартана медоксомила.

Анализируя данные важно отметить, что при моделировании экспериментального инсульта уровень мозгового кровотока понижается. Поэтому, исходные показатели мозгового кровотока в условиях нормы и при профилактическом введении олмесартана медоксамила выше, по сравнению с исходными показателями при однократном и терапевтическом введении олмесартана медоксомила. Олмесартана медоксомил при профилактическом введении значимо не влиял на уровень кровотока в мозге, что свидетельствует о его синер-

гизме с наркозным средством применявшемся в эксперименте.

Лозартан при внутрибрюшинном курсовом (7 дней) профилактическом введении также как и при однократном и курсовом терапевтическом введении не оказывал достоверного влияния по сравнению с исходными данными и контролем (см.табл.8).

Сравнивая результаты экспериментов с применением лекарственных препаратов олмесартана медоксомила и лозартана, отмечаем, что влияние на уровень мозгового кровотока существенно различается. Олмесартана медоксо-мил значительно понижает мозговой кровоток, а лозартан не влияет на этот показатель.

В проведенных экспериментах убедительно показано, что олмесартана медоксомил понижает уровень объемной скорости мозгового кровотока, как в условиях экспериментальной нормы, так и при ишемическом экспериментальном инсульте мозга. Учитывая, что блокатор АТ-1 рецепторов лозартан не вызывал такого эффекта, объяснить этот факт влияния на кровоток в мозговой ткани олмесартана медоксомила только блокадой АТ-1 рецепторов не представляется возможным.

Поэтому, было выполнено отдельное экспериментальное исследование с целью, выяснить вклад различных рецептурных систем головного мозга, которые могут влиять на тонус сосудов головного мозга, при назначении олмесартана медоксомила.

Фармакологический аналнз эффектов олмесартана медоксомила с биологическими анализаторами

Условия эксперимента заключались в следующем: вводили олмесартана медоксомил в дозе 3,0 мг/кг (максимальной терапевтической разовой дозе) и на пике активности (60 минута наблюдения) вводили биологический анализатор для выяснения возможного участия медиаторных систем центральной

нервной системы в реализации эффектов олмесартана медоксомила на объемную скорость мозгового кровотока. Блокатор М- холинорецепторов атропин существенно не влиял на кровоток в мозге на фоне действия олмесартана медоксамила, регистрировали только тенденцию к повышению уровня объемной скорости мозгового кровотока. Адреналин (стимулятор альфа и бета-адренорецепторов) при внутрибрюшинном введении достоверно не изменял мозговой кровоток у экспериментальных животных. Стимулятор дофаминер-гической иннервации дофамин достоверно увеличивал уровень мозгового кровотока при введении на 60-й минуте эксперимента, и этот существенный прирост сохранялся до конца исследования. Избирательный блокатор бета-1-адренорецепторов метопролол существенно повышал уровень мозгового кровотока до конца эксперимента. Селективный блокатор альфа-1-адренорецепторов доксазозиц значимо не влиял на мозговой кровоток. Стимулятор бета-1-здреиорсцс1ггоров добугашш не оказывал достоверного изменения мозгового кровотока на фоне действия олмесартана медоксомила.

Таким образом, в реализации эффектов олмесартана медоксомила участвуют дофаминергические и бета-1-адренергические рецепторы.

При изучении олмесартана медоксомила на неврологический статус не обнаружили достоверных изменений в поведении, координации и других показателей у белых крыс.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлено, что олмесартана медоксомил снижает уровень систолического артериального давления у бодрствующих животных при назначении в дозах 0,3; 0,6 и 3,0 мг/кг массы тела. При назначении в дозе 15мг/кг существенно повышает уровень систолического артериального давления. Олмесартана медоксомил благоприятно влияет на показатели работы миокарда (индексы сердца) при введении в дозах 0,3; 0,6 и 3,0 мг/кг массы тела. При применении олмесартана медоксомила в дозе 15 мг/кг работа кар-диомиоцитов значительно ухудшается.

2. Установлено, что олмесартана медоксомил понижает скорость мозгового кровотока у крыс в условиях экспериментальной нормы. Этот эффект увеличивается при повышении дозы лекарственного препарата.

3. Показано, что олмесартана медоксомил снижает уровень мозгового кровотока у крыс при инсульте мозга, как при профилактическом, так и при лечебном воздействии (однократное и курсовое назначение).

4. Установлено, что олмесартана медоксомил и лозартан оказывают сходное действие на показатели кардиогемодинамики белых крыс, а влияние на скорость мозгового кровотока различается. Так, олмесартана медоксомил понижает уровень мозгового кровотока, а лозартан достоверно не влияет на этот показатель.

5. Экспериментально доказано, что в реализации фармакологических эффектов олмесартана медоксомила участвуют дофаминергические и бета- ад-ренергические рецепторы. Стимулятор дофаминергических рецепторов дофамин и блокатор бета-1-адренорецепторов метопролол существенно увеличивают мозговой кровоток на фоне действия олмесартана медоксомила.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Влияние беникара на систолическое артериальное давление и частоту сердечных сокращений у нормотензивных бодрствующих крыс // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.- Пятигорск, 2005.-Вып.60.- С.423 -424.

2.Влияние олмесартана медоксомила на скорость мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции сб.науч.тр.- Пятигорск, 2005.-Вып.бО.- С.424 - 425 (Соавт. А.В.Крикова, М.Н.Ивашев).

3.Влияние олмесартана медоксамила на церебральную гемодинамику у крыс с экспериментальным инсультом // Человек и лекарство: тез.докл. 12 Рос. нац. конгр. 18-22 апр.2005г,- М„ 2005.- С.803 (Соавт. А.В.Крикова, М.п.Ивашев),

4.Влияние олмесартана медоксомила на мозговое кровообращение // Фармация,- 2005,- №4.- С. 37-38 (Соавт. А.В.Крикова, М.Н.Ивашев).

5.Олмесартана медоксомил (беникар) - перспективный препарат при поливалентной сосудистой патологии // Экология и здоровье: сб.науч.тр.- Ессентуки: Ассоциация мед.центров ЮНЕСКО, 2005,- Вып.9.- С. 236 - 241.

6. Фармакотерапия поливалентной сосудистой патологии беникаром // Разра-

ботка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. - Пятигорск, 2006,- Вып.61,- С. 388 - 389.

7.Доклиническое исследование биологически активных соединений синтетического и природного происхождения // Человек и лекарство: тез.докл. 13 Рос. нац. конгр. 3-7 апр.2006г.- М., 2006,- С.530 (Соавт.М.Н.Ивашев, А.В.Арльт, Н.С.Ляхова, Махмуд Али Салман, Седова Э.М., Паландова Т.Ю., Мальков И.В.).

ТАНИБ МУФИД КАМЕЛ

ВЛИЯНИЕ ОЛМЕСАРТАНА МЕДОКСОМИЛА НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ В ПОСТИШЕМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ

АВТОРЕФЕРАТ

яиссератшш на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 2006 г.

Формат бумаги 60x84 1/16. Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная Усл. печ.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ

РАЗВИТИЮ» 357532, г. Пятигорск, проспект Калинина, 11

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ

Последние десятилетия охарактеризовались значительными успехами в понимании причин возникновения артериальных гипертензий (АГ), патогенетических механизмов развития и прогрессирования этих патологических состояний [20,64,96,108], диагностики [3] и фармакотерапии [20,75] гипертонической болезни (ГБ) и симптоматических артериальных гипертензий. В первую очередь, это обусловлено чрезвычайно высокой заболеваемостью болезнями, связанными с патологическими изменениями со стороны сердечнососудистой системы. При этом частота гипертензии в общей популяции составляет около 15%, а если включить в это число лиц с пограничной артериальной гипертензией, то доля населения планеты с повышенным артериальным давлением возрастает до 25%. В свою очередь ряд авторов приводят ещё более высокие показатели - до 33% [95]. Всё это влечёт раннюю инвалидность трудоспособного населения [62,67,15] и как следствие этого социальный дисбаланс в обществе.

Не снижающийся рост заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний являются одним из важнейших факторов формирования тяжелой демографической ситуации в стране. Рост количества заболеваний, характеризующихся повышенным кровяным давлением, приобретает характер эпидемии. Распространенность артериальной гипертонии среди населения России в возрасте от 15 лет и старше составляет 42 млн. [66]. Частота гипертензий в общей популяции составляет около 15%, а вместе с лицами с пограничной артериальной гипертензией, доля населения планеты с повышенным артериальным давлением составляет около 25% [2].

Артериальная гипертензия сопровождается нарушением мозгового и коронарного кровообращения [106], гипоксией [19], снижением сопротивляемости к эмоциональным стрессирующим воздействиям [45] и другими патологическими изменениями. Эти проявления влекут за собой ряд патологических изменений функционального характера со стороны других органов и систем. Поэтому современный подход к лечению артериальной гипертензии должен быть комплексным, так как патогенез заболевания включает различные механизмы [74].

В настоящее время расширены представления о взаимозависимости кар-диальной и церебральной патологии [70]. Изменения в работе сердца при артериальной гипертензии участвуют в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь ишемического инсульта.

Приведенные факты говорят о том, что поиск новых сердечнососудистых средств не потерял актуальности. При этом желательно, чтобы один препарат влиял на большее количество механизмов патогенеза, что позволит снизить количество препаратов используемых в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, при воздействии на большее количество звеньев патогенеза, снижается вероятность возникновения эффекта отмены [31].

Среди многообразия клинических форм сердечно-сосудистой патологии высок удельный вес нарушений мозгового кровообращения, которые являются следствием, либо причиной неврологических расстройств. Изменения деятельности работы сердца играют ведущую роль в патогенезе нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь ишемического инсульта [61].

Один из наиболее рациональных путей создания новых лекарственных средств - это целенаправленный синтез веществ, близких по своей структуре к естественным метаболитам организма. Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) действуют путем блокирования рецепторов типа 1 ангиотензина, в то же время, позволяя ангиотензину II действовать на рецепторы типа 2 ангиотензина. Существует семь блокаторов рецепторов ангиотензина: вальсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан, олмесартан, тельмисартан, эпросартан. Эффекты рецепторных блокаторов ангиотензина ингибиторов ангиотензин -превращающего фермента. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут также оказывать и другие сердечно-сосудистые эффекты, и могут повышать податливость клеточных единиц к антигипертензивной терапии из-за снижения токсических побочных эффектов[34].

Поиск эффективных и менее токсичных лекарственных средств терапии и профилактики повышенного артериального давления является актуальной проблемой в настоящее время. В России в 2003 году утверждена государственная программа по борьбе с гипертонической болезнью. Одной из активно внедряемой группы препаратов являются ингибиторы (блокаторы) ангиотензиновых рецепторов. В США внедрен в клинику препарат беникар ( олмесартана медоксомил). Препарат является пролекарством, гидролизуется до олмесартана во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Олмесартан - селективный антагонист рецептора ангиотензина II и подтипа ATI. Олмесартана медоксомил описывается химически как 2,3-дигидрокси-2-бутренил4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2пропил-1 -[р-о- 1Н-тетразол-5-ил фенил) бензил] имидазол-5-карбоксилат, циклический 2,3-карбонат.

Механизм действия олмесартана медоксомила заключается в ингиби-ровании сосудосуживающего эффекта ангиотензина II путем селективного блокирования связывания ангиотензина II с рецептором AT I в гладких мышцах кровеносных сосудов. Его действие не зависит от метаболических путей синтеза ангиотензина II. Абсолютная биодоступность олмесартана приблизительно составляет 26%. После перорального введения пиковая концентрация (Стах) олмесартана в плазме крови достигается через 1-2 часа. Пища не влияет на биодоступность олмесартана. После быстрого и полного превращения

ОМ в олмесартан в процессе абсорбции, фактически не происходит дальнейший метаболизм олмесартана. Суммарный клиренс препарата из плазмы составляет 1,3 л/час, почечный клиренс 0,6 л/час, 35%-50% абсорбируемой дозы высвобождается с мочой, оставшаяся часть выводится из организма с фекалиями через желчь. Олмесартан значительно связывается белками плазмы (99%) и не проникает в эритроциты. Связывание белками происходит непрерывно при концентрациях олмесартана в плазме крови намного выше предела, достигаемого рекомендуемыми дозами [69].

Взаимосвязь кардиальной и церебральной патологии очевидна и нарушение мозгового кровотока - самая частая причина кардиологических расстройств. В доступной литературе (Россия, США, Япония) данных о влиянии олмесартана медоксомила на показатели церебральной гемодинамики не описано, поэтому нами была поставлена следующая цель исследования.

Цель работы

Изучить влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиогемо-динамики и мозговой кровоток лабораторных животных в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Для достижения цели в работе определены следующие задачи:

Задачи исследования

1. Изучить влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиоге-модинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы.

2. Изучить влияние олмесартана медоксомила на мозговой кровоток у крыс в условиях экспериментальной нормы.

3. Изучить влияние олмесартана медоксомила на мозговой кровоток у крыс в условиях патологии (инсульт мозга) при профилактическом и лечебном воздействии.

4. Провести сравнительный анализ влияния олмесартана медоксомила и лозартана на кардиогемодинамику и мозговой кровоток.

5. Провести фармакологический анализ действия олмесартана медоксомила с помощью биологических анализаторов (адреналин, атропин, дофамин, добутамин, метопролол, празозин).

Научная новизна работы

Впервые показано, что олмесартана медоксомил у бодрствующих животных оказывает кардиопротективное действие при внутрибрюшинном вве-дениии, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат сердца. Впервые установлено, что олмесартана медоксомил достоверно снижает максимальное левожелудочковое и конечное диастолическое давление у бодрствующих крыс. Эти данные позволяют говорить об оптимизации деятельности сердечно-сосудистой системы при введении олмесартана медоксомила.

Впервые установлено, что олмесартана медоксомил уменьшает объемную скорость мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы.

Впервые показано, что олмесартана медоксомил предотвращает развитие первой фазы нарушения мозгового кровообращения при инсульте - фазы роскошной перфузии у белых крыс.

Впервые установлено, что в реализации фармакологического эффекта на мозговой кровоток участвуют дофаминергические и бета-1-адренергические рецепторы.

Практическая значимость результатов исследования

Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойства олмесартана медоксомила. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности изученного объекта, о возможности расширения показаний к применению в медицинской практике и о целесообразности дальнейших исследований в этом направлении. Проведенные исследования расширяют фармакодинамические данные о влиянии олмесартана медоксомила на кардиогемодинамику и мозговой кровоток у бодрствующих крыс в условиях нормы и при патологических состояниях.

Основные положения, выносимые на защиту

Фармакологическое обоснование применения олмесартана медоксомила при экспериментальных патологических процессах.

1. Результаты фармакологической активности олмесартана медоксомил на показатели кардиодинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы;

2. Итоги исследования олмесартана медоксомил на объемную скорость мозгового кровотока у крыс в условиях экспериментальной нормы;

3. Результаты изученного действия олмесартана медоксомила на объемную скорость мозгового кровотока у крыс в условиях ишемического инсульта;

4. Сравнительный анализ эффектов олмесартана медоксомила и лозартана на показатели кардиогемодинамики и мозговой кровоток.

5. Итоги фармакологического взаимодействия олмесартана медоксомила и стандартных биологических анализаторов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА (акт об использовании результатов НИР, составленный на основе информационного письма «Влияние олмесартана медоксомила на уровень мозгового кровотока при ишемическом инсульте»).

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук

Поставленные задачи исследования связаны с решением основных проблем фармацевтических наук. Задачи данного исследования позволяют определить фармакологический спектр применения олмесартана медоксоми-ла, а также получить результаты, помогающие объяснить механизмы того или иного воздействия препарата на организм.

Основной проблемой применения фармакологических препаратов является их эффективность на фоне имеющихся патологий. Задачи данного исследования отражают связь биологической реакции организма в ответ на введение изучаемых соединений при патологических состояниях организма.

Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии, (г. Пятигорск), в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета МЗ РФ, секция № 38 «Фармация» и в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.9.90 002360.

Объем и структура диссертации

Работа выполнена на 137 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 38 таблицами, 8 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, общих выводов, списка литературы 118 источников, включающего 101 отечественных и 17 зарубежных авторов.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на XII и XIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 2005г. и 2006г., на 60 и 61 ежегодных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров г. Пятигорск, 2005г и 2006г. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлено, что олмесартана медоксомил снижает уровень систолического артериального давлени у бодрствующих животных при назначении в дозах 0,3; 0,6 и 3,0 мг/кг массы тела. Препарат при назначении в дозе 15мг/кг существенно повышает уровень систолического артериального давления. Олмесартана медоксомил благоприятно влияет на показатели работы миокарда (индексы сердца) при введении в дозах 0,3; 0,6 и 3,0 мг/кг массы тела. При применении олмесартана медоксо-мила в дозе 15 мг/кг работа кардиомиоцитов значительно ухудшается.

2. Установлено, что олмесартана медоксомил понижает скорость мозгового кровотока у крыс в условиях экспериментальной нормы. Дозозави-симый эффект.

3. Показано, что олмесартана медоксомил снижает уровень мозгового кровотока у крыс при инсульте мозга как при профилактическом, так и при лечебном воздействии (однократное и курсовое назначение).

4. Установлено, что олмесартана медоксомил и лозартан оказывают сходное действие на показатели кардиогемодинамики, а вдияние на со-крость мозгового кровотока различается. Так, олмесартана медоксомил понижает уровень мозгового кровотока, а лозартан достоверно не влияет на этот показатель.

5. Экспериментально доказано, что в реализации фармакологических эффектов олмесартана медоксомила участвуют дофаминергические и бе-та-адренергические рецепторы. Стимулятор дофаминергических рецепторов дофамин и блокатор бета-1-адренорецепторов метопролол существенно увеличивают мозговой кровоток на фоне действия олмесартана медоксомила.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фармакологическая регуляция нарушений мозгового кровотока и кар-диогемодинамики относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакотерапии. Поражение сосудов головного мозга и сердца, в виде самостоятельной и сопутствующей патологии, в последние десятилетия характеризуется омоложением возраста больных. В этом случае применение мягких гипотензивных препаратов на ранних стадиях заболевания предпочтительней, поскольку значительно снижает риск прогрессирования артериальной гипертензии. Этим объясняется социальная значимость исследований в данной области. Поиск эффективных и низкотоксичных лекарственных средств фармакотерапии гипертензии по-прежнему является актуальной проблемой. В России в 2003 году утверждена государственная программа по борьбе с гипертонической болезнью. Одной из активно внедряемых групп лекарственных препаратов являются ингибиторы (блокаторы) ангиотензино-вых рецепторов. В США внедрен в клинику лекарственный препарат олме-сартана медоксомил под торговым названием - беникар. Накоплен большой опыт применения блокаторов АТ рецепторов в антигипертензивной терапии, однако их действие на мозговой кровоток и индексы работы сердца до сих пор не изучались. Учитывая тот факт, что олмесартана медоксомил (беникар) проявляет выраженный ангиопротекторный эффект, представляло интерес изучить его действие на показатели системной, кардио- и церебро- гемодинамики, для оценки целесообразности применения в качестве кардиопротек-тора и нейропротекторного средства.

Все это дает право считать актуальным проведение комплекса исследований, направленных на фармакологическое изучение лекарственного препарата олмесартана медоксомила (беникар). Поскольку исследования, проводимые в нормальных условиях регуляции мозгового кровотока, не всегда отвечают интересам клиники, часть опытов выполнена при экспериментальной патологии. Изучено влияние олмесартана медоксомила (беникара) на индексы сердца животных, кровоснабжение головного мозга в условиях его острой ишемии и неврологический статус. Предметом наших исследований явилось экспериментальное изучение влияния олмесартана медоксомила на объёмную скорость мозгового кровотока, артериальное давление и индексы работы сердца, двигательную активность и эмоциональные реакции крыс в тесте «открытое поле», координацию движений животных и на обучаемость в методике условно-рефлекторного пассивного избегания.

Исследования проведены на 466 белых крысах обоего пола, массой 210280 г. В качестве наркоза использовали хлоралгидрат в дозе 300 мг/кг. Исследуемый лекарственный препарат в виде водных растворов вводили внут-рибрюшинно, в дозах 0,3; 0,6; 3,0 и 15 мкг/кг. Лекарственный препарат сравнения лозартан исследовали в дозах 1,6 и 8,0 мг/кг. Опыты проведены с использованием методов катетерной технологии, моделированием патологических состояний головного мозга. Объёмную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса с помощью платинного электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов. Для создания патологического фона, на котором изучалась эффективность олмесартана медоксомила, использовали модель ишемического инсульта эмболизацией сосудов головного мозга аутотромбами. После ишемии и реинфузии крови в артериальную систему животного осуществляли регистрацию скорости мозгового кровотока методом клиренса водорода.

Результаты наших исследований показали, что под влиянием олмесартана медоксомила кровоток в сосудах мозга заметно понижался. Динамика изменений мозгового кровотока на фоне олмесартана медоксомила зависела от дозы применяемого лекарственного средства. Олмесартана медоксомил в дозе 0,3 и 15 мг/кг при однократном введении достоверно снижал скорость мозгового кровотока относительно исходных параметров. В дозах 0,6 и 3,0 мг/кг лекарственный препарат снижал скорость мозгового кровотока в среднем на 36% относительно исходных значений. Полученные результаты показали возможность применения олмесартана медоксомила в качестве лечебного и профилактического средства для фармакотерапии болезни сердца и мозга. Церебропротективный эффект олмесартана медоксомила предположительно можно связать с влиянием на уровень мозгового кровотока и подтвержденным гипотензивным эффектом.

Таким образом, приведенный выше экспериментальный материал позволяет сделать вывод о перспективности дальнейших исследований влияния олмесартана медоксомила на репаративные процессы головного мозга и экспериментально обосновать его использование для лечения острого и хронического поражения мозговой ткани. Это позволит в дальнейшем использовать данные в клинической практике комплексной фармакотерапии нарушения мозгового кровотока, инсультов, инфарктов мозга и терапии постинсультных состояний.

Известно, что снижение уровня артериального давления, а, следовательно, и перфузионнного давления у больных с ишемическим инсультом, вызывает дальнейшее ухудшение ишемизированных областей мозга. Поэтому лекарственные средства не должны обладать черезмерно резким гипотензивным эффектом и не вызывать существенного изменения показателей работы сердца. В связи с этим представляло интерес выяснить действие олмесартана медоксомила на сердечные индексы.

Регистрацию давления и кардиологических параметров у бодрствующих животных проводили с использованием одноразовых датчиков СП-01 (США) и компьютерной программы ВювЬеП.

Установлено выраженное влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиогемодинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы, определены индексы работы сердца. Оптимальная доза олмесартана медоксомила, обеспечивающая достоверное снижение индекса энергетических затрат сердца - 0,6 мг/кг. Меньшая доза эффекта не обеспечивает, дальнейшее увеличение дозы на фармакологическое действие препарата существенно не влияет. Достоверных различий в интенсивности и продолжительности исследуемого олмесартана медоксомила с зарегистрированным аналогам лозарта-ном не обнаружено. Полученные экспериментальные данные показали возможность применения олмесартана медоксомила в качестве лечебного и профилактического средства для фармакотерапии патологии сердечной деятельности.

Двигательную активность и эмоциональные реакции крыс изучали в тесте «открытое поле». Вырабатывали условный рефлекс пассивного избегания и регистрировали его воспроизведение. Координацию движений оценивали по времени удержания на вращающемся стержне. При оценке ориентировочно-исследовательской активности животных в тесте «открытое поле» установлено, что при введении олмесартана медоксомила в течение 7 дней не отмечалось снижения уровня эмоциональной тревожности, о чём свидетельствует одинаковое количество стереотипных движений, а также грумминга и болюсов. Исследовательская и двигательная активность белых крыс при ведении препарата практически не изменялась.

В ходе экспериментов с воспроизведением (УРПИ) условной реакции пассивного избегания лекарственный препарат олмесартана медоксомил не вызывал статистически значимого влияния на процессы обучения и памяти у интактных животных. Олмесартана медоксомил не влиял на координацию движений у белых крыс.

Известно, что в постишемическом периоде ярко проявляются церебро-васкулярные феномены: вначале наблюдается короткий период гиперперфузии, а затем мозговой кровоток падает значительно ниже нормы. Олмесарта-на медоксомил существенно изменял динамику развития постишемических цереброваскулярных феноменов, достоверно уменьшал степень проявления 1 фазы - «роскошной» перфузии. Лекарственный препарат сравнения лозартан достоверно не влиял на показатели мозгового кровотока как в условиях экспериментальной нормы, так и моделируемым ишемическом инсульте мозга. Эта сущесственная разница в действии на уровень мозгового кровотока ол-месартана медоксомила и лозартана стала предпосылкой для выполнения фрагмента исследования по изучению возможного механизма действия олме-сартана медоксомила.

Для определения фармакодинамических параметров олмесартана медоксомила использовали действие различных анализаторов. Для дефиниции точки приложения биологического эффекта использовали биологически активные соединения, воздействующие на различные структуры мембраны, синап-тической передачи, рецепторов, позитивно и негативно воздействующих на реактивные клеточные структуры мозговых клеток. Блокатор М-холинорецепторов атропин существенно не влиял на кровоток в мозге на фоне действия олмесартана медоксамила, регистрировали только тенденцию к повышению уровня объемной скорости мозгового кровотока.

Адреналин (стимулятор альфа и бета-адренорецепторов) при внутри-брюшинном введении достоверно не изменял мозговой кровоток у экспериментальных животных.

Стимулятор дофаминергической иннервации дофамин достоверно увеличивал уровень мозгового кровотока при введении на 60-й минуте эксперимента, и этот существенный прирост сохранялся до конца исследования.

Избирательный блокатор бета-1-адренорецепторов метопролол существенно повышал уровень мозгового кровотока до конца эксперимента.

Селективный блокатор альфа-1-адренорецепторов доксазозин значимо не влиял на мозговой кровоток.

Стимулятор бета-1-адренорецепторов добутамин не оказывал достоверного изменения мозгового кровотока на фоне действия олмесартана медок-сомила.

На основании этого фрагмента изучения олмесартана медоксомила с биологическими анализаторами убедительно показано, что в реализации эффектов олмесартана медоксомила на мозговое кровоотращение участвуют дофаминергические и бета-1-адренергические рецепторы.

Таким образом, олмесартана медоксомил представляет несомненный интерес в качестве лекарственного средства, для коррекции церебральных ишемий - самого распространённого сейчас вида сосудистой патологии мозга. Особенности его защитного действия, вероятно, обусловлены сочетанием в спектре фармакологической активности ряда эффектов - мягкого гипотензивного действия, оптимизирующего влияния на показатели работы сердца, в частности индекса энергетических затрат и снижения уровня объемной скорости мозгового кровотока.

Полученные результаты показали возможность применения беникара в качестве лечебного и профилактического средства для фармакотерапии болезни сердца и мозга. Олмесартана медоксомил - перспективный лекарственный препарат в лечении и профилактики нарушения мозгового и периферического кровообращения.