Влияние нейропептидов на стабилизацию зрительных функций при гаукоматозной оптической нейропатии

Сухарева, Лина Анатольевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Влияние нейропептидов на стабилизацию зрительных функций при гаукоматозной оптической нейропатии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сухарева, Лина Анатольевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние нейропептидов на стабилизацию зрительных функций при гаукоматозной оптической нейропатии

694610468

На правах рукописи

Сухарева Лина Анатольевна

ВЛИЯНИЕ НЕЙРОПЕПТИДОВ НА СТАБИЛИЗАЦИЮ ЗРИТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ ПРИ ГЛАУКОМАТОЗНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.07 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ОКТ 7010

Москва-2010

004610468

Работа выполнена на кафедре глазных болезней ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» и в лаборатории клинической физиологии зрения им. C.B. Кравкова ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России.

Научные руководители:

доктор биологических наук, профессор Зуева Марина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Душин Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Киселева Ольга Александровна

доктор медицинских наук Лоскутов Игорь Анатольевич

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН

Защита состоится «27» октября 2010 г. в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.06 при ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая д.6.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Дроздова Галина Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Термин «глаукома» объединяет группу заболеваний с различной этиологией, но имеющих ряд общих особенностей в патогенезе, клинике и методах лечения. Для глаукомы характерно повышение внутриглазного давления (ВГД) за пределы уровня, толерантного для зрительного нерва, развитие глау-коматозной оптической нейропатии (ГОН) с последующей атрофией (с экскавацией) головки зрительного нерва и возникновением типичных дефектов поля зрения [А.П.Нестеров, 2005]. Значительный рост заболеваемости глаукомой во всем мире [H.A.Quigley at al., 2006; J.Goldberg, 2000] и ее ведущая роль в формировании неустранимой слепоты обуславливают медико-социальное значение данной патологии.

Несмотря на успехи, достигнутые в разработке патогенетически обоснованных медикаментозных и хирургических методов лечения, у значительной группы больных продолжается дальнейшее снижение зрительных функций [M.Schwartz, 1996; R.F.Brubaker, 1996]. Известно, что основными факторами прогрессирования ГОН при компенсированном ВГД являются гемоциркуля-торный и метаболический [L. Levin., 1999; L. Zabala et al., 1999; L.Guo at al., 2005; O.Oz et al., 2005; Н.И. Курышева, 1996; G. Tezel, 2004]. Учитывая современные представления об апоптозе, полагают, что в повреждении ганглиоз-ных клеток и аксонов зрительного нерва существенную роль играет ускорение апоптоза за счет ишемического фактора, окислительного стресса и цитотокси-ческого воздействия [S. Okisaka. 1997; М. Cordeiro, 2005]. В настоящее время все более актуальным становится поиск новых методов лечения прогрессирующей ГОН, основанный на расширении знаний о патофизиологических процессах, лежащих в основе нарушения ретинальной функции.

окисления, оказывает антиоксидантное действие на нервную ткань, обладает нейропротекторным и противоапоптозным действием [A.B. Байбак с соавт., 2005; М.М. Герасимова, 2005; С.И. Шрам, 2005]. Вышеперечисленные свойства указывают на возможность использования Кортексина в качестве нейропро-тектора в лечении оптических нейропатий глаукомного генеза.

Для оценки состояния и изучения механизмов нарушений функции ганг-лиозных клеток сетчатки и зрительного нерва при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) широко используются такие методы, как компьютерная периметрия, регистрация паттерн-ЭРГ, фотопического негативного ответа в кол-бочковой ЭРГ, зрительных вызванных корковых потенциалов (ЗВКП) и муль-тифокальных ЗВКП [М. Bach, 1991, 2006; S.L. Graham et al., 1994; M. Korth et al., 1989; M. Sustar at al. 2009; S. Machida et al., 2008; D.C. Hood et al., 2003]. Однако, учитывая данные литературы о роли сенсорной сетчатки в патогенезе глаукомы и возможных механизмах действия биорегуляторных пептидов, для объективной оценки эффективности проводимого лечения целесообразно применение методов, обеспечивающих анализ тонких изменений функции ре-тинальных нейронов дистальных по отношению к ганглиозным клеткам.

pa гибели клеток с низким статусом гомеостаза. С другой стороны, гиперреакция клеток Мюллера с возрастанием глиальных индексов [М.В. Зуева, 1996; МБ. Зуева с соавт., 1991, 1992, 2004, 2006; И.В. Цапенко, 1996] может отражать стадии развития процесса с еще нормальным уровнем гомеостаза гангли-озных клеток, или, по Osborne N.N. (2001), при начальной редукции снабжения аксонов в диске зрительного нерва питательными веществами. Столь же вероятна активизация глио-нейрональных взаимоотношений при нарушении метаболизма и/или функции фоторецепторов и нейронов дистальной пострецеп-торной сетчатки на ранних стадиях глаукомы.

Учитывая изложенное выше, целью работы являлось изучение патофизиологических механизмов нарушения функции дистальной сетчатки при ПО-УГ и механизмов воздействия препарата Кортексин на нейральную сетчатку при лечении ГОН с компенсированным ВГД и нестабилизированными зрительными функциями.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать закономерности изменений ретинальной функции у больных ПОУГ с нормализованным ВГД на развитой и далекозашедшей стадиях заболевания, характеризующие патофизиологические механизмы функциональных нарушений дистальной сетчатки.

2. Изучить вертикальный профиль-спектр альтераций глио-нейрональных взаимодействий при ГОН с компенсированным ВГД.

3. Изучить особенности топографии нарушения электрогенеза сетчатки при ПОУГ развитой и далекозашедшей стадий с нормализованным ВГД методом мультифокальной электроретинографии.

4. Изучить влияние препарата Кортексин на стабилизацию зрительных функций у больных ПОУГ при различных методах его введения: парабульбар-ном, внутримышечном и с помощью эндоназального электрофореза и оценить эффективность монотерапии Кортексином по сравнению с традиционной те-

рапией в ранние и отдаленные сроки после лечения.

5. Определить закономерности изменений функции различных нейронов сетчатки, характеризующие механизмы терапевтического воздействия Кортек-сина на функцию дистальной сетчатки у больных ГОН при введении препарата методом эндоназального электрофореза.

6. Исследовать влияние препарата Кортексин на показатели гемодинамики глаза.

Научная новизна работы

1. Установлено, что в патофизиологических механизмах нарушения функции дистальной сетчатки в развитой и далекозашедшей стадиях ПОУГ определяющую роль играет угнетение активности фоторецепторов и нейронов внутреннего ядерного слоя, главным образом, скотопической системы, нарастающее при прогрессировании заболевания. Методом ритмической электроре-тинографии установлено преобладающее угнетение функциональной активности палочковых фоторецепторов и колбочковых биполярных клеток при прогрессировании глаукомы, подтвержденное при топографическом картировании мультифокальной ЭРГ.

2. Определен профиль альтерации глио-нейрональных взаимоотношений в сетчатке и топография изменений функциональной активности фоторецепторов и биполярных клеток сетчатки, характеризующие механизмы нейрональ-ной дисфункции при ПОУГ с компенсированным ВГД.

3. По характеру изменения частотного спектра фотопических и скотопи-ческих глиальных индексов доказано, что в развитых стадиях глаукомы наиболее значительно изменяются взаимоотношения нейроглии с фоторецепторами, чем с биполярными клетками, которые могут быть связаны с прогрессиро-ванием ишемии и повышенными экстраклеточными уровнями нейротрансмит-теров в дистальной сетчатке.

4. Доказано, что по сравнению с традиционным лечением ПОУГ, пара-бульбарным и внутримышечном введением Кортексина, монотерапия препа-

ратом Кортексин методом эндоназального электрофореза приводит к длительной стабилизации зрительных функций на всех стадиях заболевания с повышением остроты зрения, критической частоты слияния мельканий, расширением границ поля зрения на белый и зеленый цвет, уменьшением площади и глубины скотом в центральном поле зрения.

5. Механизмы влияния Кортексина на функцию дистальной сетчатки у больных ГОН связаны с избирательным повышением функциональной активности фоторецепторов и биполярных клеток, усилением ослабленных при ПОУГ межнейрональных и глио-нейрональных взаимодействий на уровне интерфейса фоторецепторы/клетки Мюллера, при наиболее выраженном эффекте в зоне в 5-6 градусов центральной сетчатки.

Практическая значимость работы

Уточнение механизмов ретинальной дисфункции при глаукоме и механизмов терапевтических эффектов Кортексина представляет объективные патофизиологические обоснования нейропротекторной терапии при отсутствии стабилизации зрительных функций у больных ГОН.

Доказательства эффективности монотерапии препаратом Кортексин при ГОН и доступность препарата свидетельствуют о целесообразности его амбулаторного применения в условиях поликлиники, что может привести к увеличению числа больных, своевременно получающих необходимое лечение, и снижению затрат на пребывание в стационаре.

Результаты работы позволяют рекомендовать оптимальные пути введения препарата Кортексин при лечении ГОН. Показано, что наиболее эффективным и безопасным методом введения является метод эндоназального электрофореза.

Основные положения, выносимые на защиту

нейронов. Установлено преобладающее угнетение функциональной активности палочковых фоторецепторов и колбочковых биполярных клеток при про-грессировании глаукомы.

2. Изучен частотный спектр фотопических и скотопических глиальных индексов и обнаружена резкая гиперреакция клеток Мюллера на частоте 8,3 Гц, которая свидетельствует о более выраженных изменениях взаимоотношений нейроглии с фоторецепторами, чем с биполярными клетками сетчатки в развитых стадиях глаукомы.

3. Установлено наиболее значительное угнетение мф-ЭРГ в макулярной и парамакулярой зоне до 11 угловых градусов. Топография изменений мф-ЭРГ подтверждает, что при прогрессировании ГОН усугубляется альтерация функции фоторецепторных и биполярных клеток.

4. При сравнении эффективности лечения ГОН традиционными методами и препаратом Кортексин показано, что монотерапия Кортексином способствует стойкому повышению зрительных функций на всех стадиях заболевания с наиболее выраженным эффектом при его введении методом эндоназального электрофореза.

5. Доказано, что механизм нейропротекторного воздействия Кортексина на функцию дистальной сетчатки состоит в стимуляции функциональной активности фоторецепторов и биполярных клеток, для колбочковой системы наиболее значительной в макулярной зоне, в частичном восстановлении меж-нейрональных взаимодействий на уровне внутреннего плексиформного слоя и глио-нейрональных взаимодействий между фоторецепторами и клетками Мюллера.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий» (отделение глаукомы и лаборатория клинической физиологии зрения им. C.B. Кравкова), кафедры глазных болезней РУДН, отделения микрохирургии глаза городской клиниче-

ской больницы №12 г. Москвы и городской поликлиники №214.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на 8-м Всероссийском научном форуме по восстановительной медицине, лечебной физкультуре, курортологии, спортивной медицине и физиотерапии «РеаСпоМед-2008» (Москва, 2008г.), совместных клинических конференциях кафедры глазных болезней РУДН и отделения микрохирургии глаза городской клинической больницы №12 г. Москвы (2007, 2008гг.).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав (включая обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные исследования и обсуждение), выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 290 источников, из них 105 отечественных и 185 зарубежных авторов. Работа содержит 32 таблицы и иллюстрирована 38 рисунками.

Публикации

По материалам работы опубликовано 8 статей, в том числе в рецензируемых изданиях -1 статья.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для изучения закономерностей функциональных зрительных нарушений при ПОУГ и механизмов воздействия на ретинальную функцию препарата Кортексин в работе выполнены динамические исследования у 124 человек (224 глаза) в возрасте от 40 до 87 лет. Критериями включения в исследование являлись устойчивая компенсация ВГД, достигнутая медикаментозно или хирургически, и отсутствие стабилизации зрительных функций в течение 6 месяцев наблюдения. В исследование не включались пациенты с грубой патологи-

ей макулярной области, зрелой катарактой, терминальной глаукомой. Пациенты в зависимости от вида терапии были разделены на 4 клинические группы, сопоставимые по возрасту и общесоматическому статусу:

Группа 1 получала традиционную терапию, включающую на курс лечения: антиоксиданты (Эмоксипин 1,0% - 0,5 мл парабульбарно №10), Прозерин 0,05% - 0,2 мл паравазапьно №10, сосудистые препараты (Ксантинола никоти-нат 15% - 2,0 мл в/м №10, «Пикамилон» по 20 мг 3 раза в день 10 дней), витамин В6 5% - 2,0 мл в/м №5, витамин В12 5% - 2,0 мл в/м №5, «Аевит» по 1капсуле 3 раза в день 10 дней. Данная группа включала 31 человек (55 глаз): 18 женщин и 13 мужчин в возрасте от 48 до 74 лет.

Во 2-й группе проводилась монотерапия нейропротектором Кортексин: парабульбарное введение 5 мг препарата, разведенного в 0,5 мл физиологического раствора, на курс 10 инъекций. Данная группа включала 28 человек (56 глаз) - 20 женщин и 8 мужчин в возрасте от 40 до 82 лет.

В 3-й группе проводилась монотерапия препаратом Кортексин: внутримышечное введение 10 мг препарата, разведенного в 1,0 мл физизиологическо-го раствора, на курс 10 инъекций. Группа состояла из 35 человек (57 глаз) - 19 женщин и 16 мужчин в возрасте от 49 до 78 лет.

4-я группа получала монотерапию препаратом Кортексин: введение препарата проводилось методом эндоназального электрофореза с катода, сила тока 0,5-0,7 мА, продолжительность 20 минут, на курс 10 процедур. Состав группы: 30 человек (56 глаз), из них 18 женщин и 12 мужчин в возрасте от 50 до 87 лет.

Всем пациентам до лечения, непосредственно после лечения и через 6 мес. проводилось стандартное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, биомикроскопию, гониоскопию, офтальмоскопию, тонометрию, определение критической частоты слияния мельканий, статическую и кинетическую периметрию.

Статическая периметрия проводилась на компьютерном автоматическом сферопериметре «ПериТест-300» надпороговыми объектами (на 6 дБ ярче по-

роговых) по 132 точкам в области 30° от точки фиксации (программа «Центральное поле зрения 100%»). Исследование границ поля зрения на белый и зеленый цвета выполняли на сферопериметре Гольдмана, размер объекта 0,5° (Змм). Критическую частоту слияния мельканий (КЧСМ) определяли на аппарате «Свето-тест».

У пациентов 4-й группы для более глубокого изучения закономерностей изменения ретинальной функции и патофизиологических механизмов функциональных нарушений дистальной сетчатки при ПОУГ выполнен расширенный комплекс исследований, включавший развернутую электроретинографию и ультразвуковую допплерографию глазничной и надблоковой артерий. Электрофизиологические исследования проводились в подгруппах со II (18 глаз) и III (16 глаз) стадиями ПОУГ (мф-ЭРГ выполнена для 12 глаз со II стадией и 10 глаз с III стадией ПОУГ).

Электрофизиологические методы исследования включали в себя:

- регистрацию классических видов ЭРГ по стандартному протоколу, согласно Стандартам международного общества клинической электрофизиологии зрения ISCEV: палочковой и колбочковой ЭРГ, максимального смешанного ЭРГ ответа, осцилляторных потенциалов и фотопической ритмической (фликер) ЭРГ на частоту 30 Гц;

- регистрацию ритмической ЭРГ (РЭРГ) на ахроматические мелькания в широком спектре частот в скотопических и фотопических условиях по собственным протоколам;

- мультифокальную ЭРГ (мф-ЭРГ) по рекомендациям ISCEV.

Электроретинографические исследования выполняли на диагностической

системе «ЕР-1000 Pro Multifocal», TOMEY. Для исследования регионарной гемодинамики глаза использовался отечественный ультразвуковой анализатор допплеровских сигналов «Сономед-300» АО «Спектромед» (г. Москва).

Результаты исследования

До и после лечения Кортексином с помощью эндоназального электрофореза выполнено две серии развернутых электрофизиологических исследований

(оригинальных и по стандартам ISCEV) для изучения патофизиологических механизмов изменения при ПОУГ функции нейронов, дистальных по отношению к ганглиозным клеткам, и объективной оценки механизмов влияния Кор-тексина на ретинальную функцию.

В подгруппе со II стадией глаукомы выявлено значительное снижение по сравнению с нормой амплитуды b-волны палочковой и колбочковой ЭРГ. В III стадии ПОУГ негативные изменения нарастали: амплитуды всех видов стандартных ЭРГ были достоверно снижены при более выраженном угнетении Ь-волны палочковой ЭРГ. Колбочковая ЭРГ отличалась относительно большим снижением амплитуды b-волны, чем а-волны. Однако для максимальной ЭРГ характерно более значительное угнетение а-волны, чем b-волны. При сравнении изменений электрогенеза сетчатки в исследуемых подгруппах, для ПОУГ 111 стадии была характерна большая степень редукции амплитуды палочковой и максимальной ЭРГ (табл. 1).

Таблица 1

Амплитуда а- и b-волн во II (п=18) и III (п=16) стадиях ПОУГ (M±SD)

Виды стандартных ЭРГ Норма, мкВ п-24 M±2SD II стадия III стадия

мкВ % от нормы мкВ % от нормы

Палочковая Ь-волна 58,1±21,7 *35,1±27,2 60,4% *16,7±12,8 28,8%

Максимальная а-волна 103,7±37,3 *70,3±30,4 67,8% *38,4±22,3 37,0%

Ь-волна 203,2±55,0 196,б±46,1 96,7% *140,8±28,9 69,3%

Колбочковая а-волна 18,2±7,5 15,1±6,1 82,5% *11,9±5,1 65,0%

Ь-волна 91,2±21,0 *49,б±21,8 54,4% *46,8±13,0 51,2%

* р<0,05 по сравнению с нормой

При ПОУГ II и III стадии, время кульминации волн фотопической, ското-пической и максимальной ЭРГ достоверно удлинялось по сравнению со здоровыми лицами. Наибольшее удлинение времени кульминации выявлено для а-

волны максимальной ЭРГ (II стад, на 44,1%, III стад, на 57,4%) и фотопиче-ской ЭРГ (на 38,1% и 32,9% соответственно).

Полученные результаты свидетельствуют о нарушении функциональной активности фоторецепторов и нейронов внутреннего ядерного слоя сетчатки, нарастающем при прогрессировании заболевания.

Таким образом, прогрессирование глаукомы, помимо известных изменений, развивающихся на уровне ганглиозных клеток и волокон зрительного нерва (глаукоматозная оптическая нейропатия), сопровождается также альтерацией функции сенсорной сетчатки, в большей степени связанной с изменением функциональной активности нейронов скотопической системы.

В обеих стадиях глаукомы обнаружено селективное снижение амплитуды осцилляторных потенциалов: 01, 02 и 03 с наиболее сильным угнетением 02 (рис. 1). Сумма амплитуд ОП и индекс ОП снижались до 64,7 и 64,6% от средней нормы. В III стадии сумма и индекс ОП еще больше снижались и достигали в среднем около 40% от нормальных значений. ОП являются ценным индикатором ретинальной ишемии и нейрональных адаптивных механизмов в сетчатке. Источниками ОП являются амакриновые и ганглиозные клетки, колебания их мембранного потенциала и петли обратных связей на уровне внутреннего плексиформного слоя.

О J-

Рис. 1. Амплитуда ОП во II и III ст. ПОУГ, мкВ

норма -О-II стадия —йг-III стадия

*р<0,05

Ритмическую ЭРГ регистрировали в фотопических и скотопических условиях на мелькания частотой от 8,3 до 30 Гц. В фотопических условиях, при регистрации РЭРГ широкого спектра частот, у больных ПОУГ II стадии на-

блюдалось выраженное снижение амплитуды ответов на все частоты предъявления мельканий (рис. 2). Амплитуда РЭРГ на 8,3 Гц составляла менее 50% от значений средней нормы.

Рис. 2. Фотопическая РЭРГ во II и III ст. ПОУГ, мкВ

8,3Гц

10 Гц

12Гц

24Гц

30Гц

I стадия I IIII стадия

норма

Аналогичные тенденции отмечены и в III стадии заболевания при большей степени угнетения РЭРГ. Учитывая данные литературы, обнаруженные нами изменения фотопической РЭРГ свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс фоторецепторов и биполярных клеток сетчатки с относительно большей альтерацией функции колбочковых фоторецепторов.

Установленное в работе селективное поражение скотопических РЭРГ на низких частотах стимуляции (8,3-12 Гц) свидетельствует о том, что в палочковой системе при II и III стадиях глаукомы в большей степени страдают фото-рецепторные, чем биполярные клетки (рис.3).

30 25 20 15 10 5 0

Рис. 3. Скотопическая РЭРГ во II и III ст. ПОУГ, мкВ

8,3Гц 10 Гц 12Гц 24Гц 30Гц

777ЛII стадия ГЩ III стадия -О-норма

В колбочковой системе, по-видимому, функция биполярных клеток более чувствительна к нарушениям (возможно, циркуляторного, метаболического и

другого характера), развивающимся при прогрессировании глаукомы, чем функция биполяров палочковой системы.

Глиальные индексы. Для оценки вовлечения в патологический процесс глиальных клеток Мюллера в электроретинографии рассчитывают глиальные индексы, как отношение амплитуды b-волны ЭРГ на одиночные стимулы света к амплитуде ритмической ЭРГ. Поскольку клетки Мюллера участвуют в генерации b-волны ЭРГ на одиночные стимулы, но не формируют ответ сетчатки на частоту свыше 2-х Гц, глиальные индексы являются объективными функциональными критериями их активности. По методу М.В. Зуевой, И.В. Цапен-ко и М.И. Гринченко (2009) рассчитывали глиальные индексы в широком спектре частот и обнаружили тенденцию к их возрастанию у больных ПОУГ обеих стадий, более выраженную в далекозашедшей стадии. В фотопических условиях значимые отличия установлены только для Кг на частоту 8,3 Гц, при которой в ответе сетчатки доминирует вклад фоторецепторов.

Следовательно, результаты указывают, что для развитых стадий глаукомы характерна гиперреакция клеток Мюллера, в большей степени связанная с взаимоотношениями ретинальной нейроглии с фоторецепторами, чем с биполярными клетками сетчатки. Согласно схеме, описанной Osborne N.N. (2001), одно из звеньев патогенеза глаукомы связано с избыточным освобождением экстраклеточного глутамата, с инактивацией которого уже не справляются "перегруженные" клетки Мюллера. Ганглиозные клетки более чувствительны, чем другие нейроны, к малым колебаниям экстраклеточного глутамата из-за пониженного статуса гомеостаза клетки, и гиперактивация глутаматных рецепторов приводит к их гибели.

Следовательно, угнетение функциональной активности клеток Мюллера со снижением глиальных индексов может явиться индикатором повышенных экстраклеточных уровней трансмиттеров, достаточных для триггера гибели клеток с низким статусом гомеостаза. С другой стороны, гиперреакция клеток Мюллера с возрастанием глиальных индексов может отражать

ранние стадии развития процесса с еще нормальным уровнем гомеостаза ганг-лиозных клеток.

В исследованиях мультифокальной ЭРГ осуществлялось функциональное картирование сетчатки, и оценивалась топография нарушений ретиналь-ной функции. Установлено снижение амплитуды Р1 компонента в II и III стадиях глаукомы во всех зонах сетчатки при наибольшем угнетении в центральном гексагоне и прилегающих к нему 2 и 3 кольцах, то есть изменения в большей степени затрагивали макулярную и парамакулярную области. Во II стадии ГТОУГ, значения пиковой латентности негативного компонента N1 и позитивного компонента Р1 мф-ЭРГ во всех кольцах были несколько ниже средней нормы, однако значимо от нее не отличались. Далекозашедшая стадия отличалась гораздо более выраженными и статистически значимыми изменениями латентности Р1 компонента мф-ЭРГ.

Таблица 2

Мф-ЭРГ (61 сегмент, кольца) во II (п=12) и III (n=I0) стадиях ПОУГ (M±SD)

св Я л N1 мсек PI мсек PI мкВ

Ч О II стадия III стадия II стадия III стадия II стадия III стадия

1 20,66±3,75 21,84±5,11 45,4б±9,11 52,74**±10,8 0,91±0,64 0,68**±0,16

2 20,66±4,32 23,38**±5,08 45,03±10,5 53,44**±11,5 0,66±0,3 0,52**±0,14

3 20,03±3,74 21,92±3,27 44,9б±11,7 51,54**±12,8 0,61±0,33 0,52**±0,16

4 19,12±2,67 21,36**±3,92 45,03±12,7 53,62**±13,1 0,6±0,26 0,56±0,21

5 20,05±3,03 23,12**±3,15 44,76±12,2 54,62**±13,1 0,66±0,27 0,58* *±0,2

** р<0,05 по сравнению с II стадией

Анализ мф-ЭРГ по квадрантам выявил, что амплитуда компонента Р1 в нижней половине поля зрения превышает амплитуду ответа в верхненазальном и верхнетемпоральном квадрантах в обеих подгруппах. Во всех квадрантах отмечено дальнейшее уменьшение амплитуды ответа по мере прогрессирова-

ния заболевания. Время кульминации Р1 достоверно возрастало от стадии к стадии.

Учитывая данные литературы о природе генерации мультифокальной ЭРГ, выявленные изменения амплитуды Р1 компонента определяются альтерацией активности, прежде всего, биполярных клеток. Однако в центральной зоне до 6° допускается влияние фоторецепторов на формирование волны N1. Поэтому удлинение латентности N1 может отражать также нарушение функции фоторецепторов, что подтверждает данные, полученные при регистрации РЭРГ. При прогрессировании ГОН, по-видимому, развивается дальнейшая альтерация функции фоторецепторных и биполярных клеток.

Для изучения динамики зрительных функций и оценки стабилизации глаукомного процесса на фоне проводимой терапии во всех группах выполнялись психофизические исследования до, непосредственно после лечения и в отдаленном периоде (через 6 месяцев). Повышение остроты зрения во всех группах после лечения было незначительным, но статистически значимым и составило 0,09 в 1-й группе, 0,08 - во 2-й, 0,06 - в 3-й и 0,08 - в 4-й группе. Через 6 месяцев в 1-й, 2-й и 4-й группах острота зрения снижалась, однако разница с данными до лечения оставалась статистически значимой. И лишь в группе 3 показатели практически вернулись к исходным значениям.

Во всех группах в результате лечения отмечено улучшение показателей КЧСМ. Полученные результаты сопоставимы в 1-й, 2-й и 4-й группах и составили в I стадии глаукомы 3,7Гц, 3,5Гц и 3,8Гц соответственно, во II стадии 3,5Гц, 3,7Гц и 3,5Гц соответственно, в III стадии 1,8Гц, 1,8Гц и 2,6Гц соответственно (все изменения статистически значимы). Минимальные изменения отмечены в группе с внутримышечным введением Кортексина. Оценка эффективности лечения через полгода выявила снижение КЧСМ во всех группах, однако только в 3-й группе показатель снизился до исходного уровня.

По данным статической периметрии, на фоне проводимого лечения во всех группах наблюдалось повышение светочувствительности сетчатки в пределах 30° от точки фиксации (центральное поле зрения). Степень изменений

зависела от вида терапии и стадии заболевания. В первой группе выявлено максимальное сокращение общей площади скотом: на 24,5% в I стадии, на 18,8% во II стадии и на 19,7% в III стадии. У пациентов с парабульбарным и эндоназальным введением Кортексина в I и II стадиях показатели несколько ниже, однако, разница статистически незначима. И только в далекозашедшей стадии результат был достоверно хуже, чем в 1-й группе. При внутримышечном введении препарата отмечены самые низкие показатели: 17,3% в I стадии, 13,9% во II и 0,7% в III стадии.

При обследовании через 6 месяцев в группе 1 во всех стадиях зафиксирована умеренная отрицательная динамика с сохранением всех параметров выше исходных значений до лечения. Напротив, при монотерапии Кортексином во 2-й и 4-й группах в отдаленные сроки наблюдения отмечено стойкое сохранение полученных результатов во всех стадиях глаукомы, а в ряде случаев дальнейшее улучшение показателей. Положительная динамика была более выражена в начальной и развитой стадии заболевания.

По данным кинетической периметрии во всех группах после лечения отмечено расширение границ поля зрения на белый и зеленый цвет. Независимо от вида проводимой терапии максимальное расширение границ наблюдалось во II стадии ПОУГ и составило в 1-й и 3-й группах 36°, во 2-й группе 48° и в 4-й группе 47°. Минимальные изменения отмечены в I стадии. Данный факт можно объяснить тем, что при начальной глаукоме сужение границ поля зрения на белый цвет незначительно и может оставаться в пределах нормальных показателей. На основании того, что через 6 месяцев все показатели оставались выше таковых до лечения, можно говорить о достигнутой стабилизации глаукоматозного процесса. Однако если с внутримышечным введением Кортексина отмечалось сужение границ относительно данных, полученных после лечения, то при парабульбарном и эндоназапьном введении препарата положительная динамика нарастала. Для изменения границ поля зрения на зеленый цвет характерны те же тенденции, за исключением I стадии. Отметим, что изменения цветового зрения при глаукоме возникают на более ранних этапах,

чем нарушение светочувствительности. В связи с этим в начальной стадии ПОУГ сужение границ поля зрения на зеленый цвет выражено в большей степени, чем на белый. По нашим данным на фоне проводимого лечения во всех группах наблюдалось значительное улучшение показателей в I стадии. В отдаленные сроки наблюдения независимо от вида лечения отмечено стойкое сохранение полученных результатов с нарастающей положительной динамикой во 2-й и 4-й группах.

При сравнительном анализе элекгрогенеза сетчатки до и через б мес. после лечения Кортексином выявлена положительная динамика амплитуды а-и Ь-волн колбочковой ЭРГ: во II стадии увеличение амплитуды Ь-волны на 7,1%; в III стадии возрастание амплитуды а-волны на 27,6% и Ь-волны на 13,1%. Латентности волн стандартных видов ЭРГ практически не изменялись.

В осцилляторных потенциалах сумма ОП и индекс ОП практически не претерпевали изменений через 6 мес. после терапии, однако были установлены специфические изменения отдельных осцилляций. Амплитуды 01, 02 и 03 несколько снижались, и угнетение было достоверным для 01 во II стадии ПОУГ. Амплитуда 04, напротив, резко возрастала, причем эффект был более выражен для глаз с далеко зашедшей глаукомой. Поскольку до лечения именно для 01 и 04 были обнаружены слабые (недостоверные), но той же направленности изменения: небольшое снижение амплитуды и удлинение пиковой латентности 0П1 и некоторое возрастание амплитуды 04, описанную выше динамику через 6 месяцев после курса лечения Кортексина, сложно расценивать как однозначно положительную. Скорее, резкое возрастание амплитуды волны 04 позволяет говорить об изменении межнейрональных взаимодействий в сетчатке на уровне внутреннего плексиформного слоя и возрастании активности оканалов сетчатки. Кроме того, возможно влияние кортексина на функцию пептидергических амакриновых клеток, которые рассматривают модуляторами активности основных источников ОП.

При регистрации РЭРГ широкого спектра частот, через 6 месяцев после лечения во II и III стадиях заболевания выявлено возрастание амплитуды фо-

топической РЭРГ на частоте 8,3 Гц (р<0,05) и 24 Гц (р<0,05) и небольшое угнетение РЭРГ на 10 Гц и 12 Гц. Положительная динамика ретинальной функции через 6 месяцев после лечения более выражена в III стадии ПОУГ, поскольку для далекозашедшей глаукомы выявлена меньшая степень снижения амплитуд ритмического ответа на мелькания частотой 10 и 12 Гц, и большая степень возрастания амплитуды РЭРГ на 8,3,24 и 30 Гц.

Рис. 4. Динамика фотопической РЭРГ широкого спектра частот, мкВ

Скотопическая РЭРГ во II стадии после лечения характеризовалась увеличением амплитуды ответа на все частоты стимуляции. Максимальные изменения выявлены на частоте 10,12 и 30 Гц. В III стадии ПОУГ также отмечено резкое возрастание амплитуды скотопического ответа на 10 и 30 Гц.

В обеих подгруппах наблюдалась одинаковая закономерность снижения ранее селективно повышенного глиального индекса для 8,3 Гц. При общей функциональной характеристике сетчатки больных глаукомой нами было показано, что резкое возрастание Кг (8,3Гц) типично для развитой и далекозашедшей ПОУГ. А поскольку данный глиальный индекс отражает в большей степени взаимоотношение клеток Мюллера с фоторецепторами, специфическое воздействие Кортексина именно на Кг для РЭРГ на 8,3 Гц может отражать его нейропротекторное воздействие на фоторецепторные клетки.

По данным мультифокальной электроретинографии во II стадии глаукомы через 6 мес. после монотерапии препаратом Кортексин выявлена положитель-

8,ЗГц 10 Гц 12Гц 24Гц 30Гц

8,3Гц 10 Гц 12Гц 24Гц 30Гц

ШII стадия до лечения ЕЯ II стадия через 6 мес.

*р<0,05 0 стадия до печения □ III стадия через 6 мес.

ная динамика амплитуды генерируемого биполярными клетками Р1 компонента по всем кольцам поля зрения, однако статистически значимые изменения доказаны только для центрального гексагона (на 19,1%) и второго кольца (на 12,5%). Отмечено сокращение пиковой латентности N1 и Р1 (на 21,3% и 23,2% соответственно), достоверное только в центральном гексагоне.

В III стадии глаукомы наблюдалось достоверное возрастание амплитуды позитивного компонента Р1 мф-ЭРГ в центральном гексагоне (на 25%) и в кольце 3 (на 10,2%). Время кульминации волны Р1 во всех кольцах было достоверно меньшим, чем до лечения. Пиковая латентность негативной волны N1 в III стадии ПОУГ достоверно сократилась только в центральном сегменте и втором кольце, а для остальных зон стимуляции обнаруженная положительная динамика временных параметров не была статистически значимой.

Таким образом, по данным мультифокальной электроретинографии, установлено улучшение ретинальной функции центральной сетчатки в зоне 27-30 угловых градусов, причем положительный наибольший эффект Кортексина характерен для центральной области сетчатки в 5-6 градусов.

Анализ мф-ЭРГ по квадрантам после терапии Кортексином позволил отметить сокращение времени кульминации Р1 мф-ЭРГ, и этот положительный эффект был наиболее выражен в верхнетемпоральном и верхненазальном квадрантах. В верхненазальном квадранте выявлена также достоверная положительная динамика амплитуды Р1.

При исследовании параметров кровотока в глазничной и надблоковой артериях не выявлено влияния Кортексина на регионарную гемодинамику глаза. Систолическая скорость кровотока в глазничной артерии составила до лечения 35,0±1,3 см/с, после лечения 36,1±1,57 см/с (р>0,05): диастолический минимум был на уровне 13,7±0,54 см/с до лечения и 13,3±0,34 см/с после лечения (р>0,05). Скорость кровотока в надблоковой артерии в систолу до лечения составила 5,14±0,43см/с, после лечения 5,2±0,29 (р>0,05); в диастолу до лечения 0,96±0,08, а после лечения 1,03±0,09 (р>0,05). При этом индекс рези-

стентности оказался до лечения на уровне 0,73±0,01, а после лечения 0,72±0,01 (Р>0,05).

ВЫВОДЫ

1. В развитой стадии ПОУГ развивается дисфункция фоторецепторов и нейронов внутреннего ядерного слоя, нарастающая при прогрессировании заболевания. Наиболее выражены патологические изменения в скотопической системе дистальной сетчатки, которые, отражая нарастающую ишемию сетчатки, определяют патофизиологические механизмы нарушений ретинальной функции.

2. При ПОУГ происходит селективное вовлечение в патологический процесс фоторецепторов и биполярных клеток фотопической и скотопической системы. В развитых стадиях глаукомы доминирует дисфункция палочковых фоторецепторов и колбочковых биполярных клеток.

3. Альтерации спектра фотопических и скотопических глиальных индексов свидетельствуют об активации глио-нейрональных взаимодействий в сетчатке при прогрессировании ПОУГ, отражающей нарушения метаболизма и функции фоторецепторов и пострецепторных нейронов. В развитых стадиях глаукомы гиперреакция клеток Мюллера в большей степени связана с нарушением их взаимодействий с фоторецепторами, чем с биполярными клетками.

4. Угнетение позитивного компонента Р1 мф-ЭРГ наиболее значительно в макулярной (5-6°) и парамакулярой зоне до 11°. Учитывая природу генерации мф-ЭРГ, топография ее изменений доказывает, что прогрессирующая дисфункция фоторецепторных и биполярных клеток при ПОУГ наиболее выражена в центральной зоне сетчатки.

5. По сравнению с традиционными методами лечения ГОН, а также внутримышечным и парабульбарным введением Кортексина, монотерапия Кортек-сином, вводимым с помощью эндоназального электрофореза, приводит к длительной (до 6 мес. и более) стабилизации зрительных функций на всех стадиях

заболевания с повышением остроты зрения, КЧСМ, расширением границ поля зрения и уменьшением площади и глубины скотом.

6. По данным мф-ЭРГ, улучшение функции нейронов центральной сетчатки при лечении Кортексином наиболее выражено для зоны в 5-6 градусов, чем парамакулярно.

7. При исследовании параметров кровотока в глазничной и надблоковой артериях не выявлено влияния Кортексина не регионарную гемодинамику глаза, что указывает на возможность его совместного применения с вазоактивны-ми препаратами для улучшения функциональных результатов лечения.

8. Механизмы положительного влияния Кортексина на ретинапьную функцию связаны с улучшением активности фоторецепторов и биполярных клеток, межнейрональных взаимодействий на уровне внутреннего плекси-формного слоя и глио-нейрональных взаимодействий в интерфейсе фоторецепторы/клетки Мюллера. Данные закономерности являются объективным доказательством нейропротекторного действия Кортексина.

Практические рекомендации.

1. Для терапии глаукоматозной оптической нейропатии с нормализованным ВГД и нестабилизированными зрительными функциями целесообразно применение препарата Кортексин в дозе 10 мг ежедневно, продолжительность одного курса — 10 сеансов.

2. При одинаковой переносимости методов, метод эндоназального электрофореза, как наиболее эффективный и безопасный, является предпочтительным при назначении курса лечения Кортексином.

3. Учитывая сроки стабилизации зрительных функций после проводимой терапии, пациентам с ПОУГ рекомендуется проходить курс нейропротектор-ной терапии препаратом Кортексин 1 раз в год.

4. Назначение повторных курсов целесообразно также выполнять под контролем электрофизиологических исследований для объективного мониторинга чувствительности ретинальной функции конкретного пациента к данно-

му виду терапии.

5. Отсутствие влияния Кортексина не регионарную гемодинамику глаза указывает на возможность его совместного применения с вазоактивными препаратами для улучшения функциональных результатов лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сухарева JI.A., Душин Н.В., Назарова B.C. Влияние комплекса нейропеп-тидов на стабилизацию зрительных функций при глаукоматозной оптической нейропатии с компенсированным внутриглазным давлением // Глаукома. -2008.-№ 1,-С. 33-36.

2. Душин Н.В., Сухарева J1.A. Стабилизация зрительных функций при глаукоматозной оптической нейропатии с компенсированным внутриглазным давлением // РеаСпоМед 2008: Всерос. научн. форум по восстановительной медицине, лечебной физкультуре, курортологии, спортивной медицине и физиотерапии: Материалы. - М., 2008. - С. 81.

3. Сухарева JI.A, Гринченко М.И., Зуева М.В., Цапенко И.В., Душин Н.В. Изменение функциональной активности фоторецепторов и биполярных клеток сетчатки у больных первичной открытоугольной глаукомой с компенсированным ВГД // Глаукома: теория, тенденции, технологии. HRT клуб Россия -2008: VI Междунар. конф.: Сб. научн. ст. / под ред. акад. РАМН А.П.Нестерова. - М., 2008. - С. 586-592.

4. Гринченко М.И., Сухарева Л.А., Зуева М.В., Цапенко И.В. Ритмическая ЭРГ широкого спектра частот при первичной открытоугольной глаукоме с нормализованным внутриглазным давлением // All-Russian conference of young researchers «Advances in Ophthalmology»: Материалы Всерос. конф. молодых ученых, на английском языке. - М., 2008. - С. 33-34.

5. Сухарева Л.А. Кортексин в лечении глаукомной оптической нейропатии у больных с нормализованным офтальмотонусом // Актуальные проблемы офтальмологии: II Всерос. научн. конф. молодых ученых: Сб. научн. работ. - М., 2007.-С. 151-153.

6. Сухарева Л.А., Душин Н.В. Нейропротекторная терапия первичной открытоугольной глаукомы // Брошевские чтения 2007: Всерос. конф.: Материалы. -Самара, 2007. - С. 157-158.

7. Сухарева Л.А., Душин Н.В. Влияние препарата Кортексин на стабилизацию зрительных функций при первичной открытоугольной глаукоме с компенсированным внутриглазным давлением // Человек и лекарство: XIV Российск. нац. конгресс: Материалы. - М.,2007. - С. 220.

8. Сухарева Л.А., Душин Н.В. Пептидные биорегуляторы в лечении глаукомной оптической нейропатии // VI Всерос. школа офтальмолога: Сб. научн. трудов. - М., 2007 - С. 292 - 296.

Резюме

Влияние нейропептидов на стабилизацию зрительных функций при глаукоматозной оптической нейропатии Сухарева Л.А.

В работе представлены результаты исследования механизмов ретиналь-ной дисфункции при первичной открытоугольной глаукоме и изучены механизмы терапевтических эффектов Кортексина. Показано, что при глаукоме происходит угнетение функциональной активности палочковых фоторецепторов и колбочковых биполярных клеток, нарастающее при прогрессировании заболевания. Также отмечена активации глио-нейрональных взаимодействий в сетчатке, что связано с нарушением метаболизма и функции фоторецепторов и пострецепторных нейронов. Установлено, что положительный эффект Кортексина обусловлен повышением функциональной активности фоторецепторов и биполярных клеток, а также усилением межнейрональных и глио-нейрональных взаимодействий на уровне интерфейса фоторецепторы/клетки Мюллера, что клинически проявляется повышением остроты зрения, расширением границ поля зрения и уменьшением скотом. Наиболее эффективным и безопасным является введение препарата путем эндоназального электрофореза, обеспечивающее длительную стабилизацию зрительных функций при глаукоме. Результаты исследования рекомендуются к использованию в клинической практике.

Summary

Neuropeptides' effect on visual functions in glaucomatous neuropathy.

Sukhareva L.A.

The aim of this clinical research was to estimate selective retinal neurons involvement in glaucomatous pathological process in case of primary open-angle glaucoma with normalized intraocular pressure. Also mechanisms of Cortexin neuroprotection has been revealed. This study has shown the selective reduction in photoreceptors' and bipolar cells' functional activity in glaucoma. In initial stages of glaucoma, the scotopic function reduces earlier and more significantly than the pho-topic function. In advanced glaucoma alterations in retinal functional activity become severer, and changes become more expressive for rod photoreceptors' comparing to bipolar cells' function. Cortexin improves interneuronal and glio-neuronal interactions betwen Muller cells and photoreceptors. The results of study have revealed increase in visual acuty and critical flicker frequency, significant extention of visual field borders and improvement of retina sensivity in the area of 30 degrees from fixation, reduction of visual field defects. Endonasal electrophoresis of cortexin is the most effective and safest route of introduction and results in stabilization of visual functions.

Подписано в печать: 23.09.10

Объем: 1,5усл.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 217 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Сухарева, Лина Анатольевна :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение.

1.2 Современные представления о патогенезе первичной открытоугольной глаукомы.

1.3 Роль электрофизиологических методов исследования в изучении патогенеза первичной глаукомы.

1.4 Лечение первичной открытоугольной глаукомы

1.4.1. Принципы лечения.

1.4.2. Нейропротекторная терапия.

1.4.3. Пептидные биорегуляторы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Клинические методы исследования.

2.2.1. Психофизические методы исследования.

2.2.2. Электрофизиологические методы исследования.

2.2.3. Ультразвуковая допплерография.

2.3. Методика лечения препаратом Кортексин.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Патофизиологические механизмы нарушения функции дистальной сетчатки при первичной открытоугольной глаукоме.

3.2. Влияние препарата Кортексин на стабилизацию зрительных функций при глаукоматозной оптиконейропатии с компенсированным ВГД.

3.3. Механизмы нейропротекторного воздействия Кортексина на функцию дистальной сетчатки.

3.4. Сравнительный анализ данных ультразвуковой допплерографии.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Сухарева, Лина Анатольевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Термин «глаукома» объединяет группу заболеваний глаза с различной этиологией, но имеющих ряд общих особенностей в патогенезе, клинике и методах лечения. Для глаукомы характерно повышение внутриглазного давления (ВГД) за пределы уровня, толерантного для зрительного нерва, развитие глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН) с последующей атрофией (с экскавацией) головки зрительного нерва и возникновением типичных дефектов поля зрения [72, 74]. Значительный рост заболеваемости глаукомой во всем мире [143, 239, 240] и ее ведущая роль в формировании неустранимой слепоты обуславливают медико-социальное значение данной патологии.

Несмотря на успехи, достигнутые в разработке патогенетически обоснованных медикаментозных и хирургических методов лечения, у значительной группы больных продолжается дальнейшее снижение зрительных функций [115, 248]. Известно, что основными факторами прогрессирования глаукоматозной оптиконейропатии при компенсированном ВГД являются гемоциркуляторный и метаболический [17, 60, 120, 149, 198, 229, 258, 288]. Учитывая современные представления об апоптозе, полагают, что в повреждении ганглиозных клеток и аксонов зрительного нерва существенную роль играет ускорение апоптоза за счет ишемического фактора, окислительного стресса и цитотоксического воздействия [121, 223]. В настоящее время все более актуальным становится поиск новых методов лечения прогрессирующей ГОН, основанный на расширении знаний о патофизиологических процессах, лежащих в основе нарушения ретинальной функции.

Перспективным направлением в клинической медицине является применение новой группы препаратов - биогенных пептидов. Одним из них является Кортексин - комплекс сбалансированных нейропептидов, витаминов и микроэлементов. Данный препарат снижает интенсивность свободнорадикалыюго окисления, оказывает антиоксидантное действие на нервную ткань, обладает нейропротекторным и противоапоптозным действием [11, 27, 102]. Вышеперечисленные свойства указывают на возможность использования Кортексина в качестве нейропротектора для лечения оптических нейропатий глаукомного генеза.

Для оценки состояния и изучения механизмов нарушений функции ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва при глаукоме широко используют такие методы, как компьютерная периметрия, регистрация паттерн-ЭРГ, фотопического негативного ответа в колбочковой ЭРГ, зрительных вызванных корковых потенциалов (ЗВКГТ) и мультифокальных ЗВКП [76, 111, 112, 174, 194, 203, 213, 255]. Однако, учитывая данные литературы о роли сенсорной сетчатки в патогенезе глаукомы и возможных механизмах действия биорегуляторных пептидов, для объективной оценки эффективности проводимого лечения целесообразно применение методов, обеспечивающих анализ тонких изменений функции ретинальных нейронов дистальных по отношению к ганглиозным клеткам.

Важность исследований сенсорной сетчатки при глаукоме определяется не только необходимостью определения новых функциональных признаков ее раннего вовлечения в патологический процесс, но также существованием тесной связи между событиями, предшествующими гибели ганглиозных клеток сетчатки и их влиянием на метаболизм и функцию нейронов и глиальных клеток Мюллера в прилежащих, более дистальных слоях сетчатки. Одним из триггеров нарушения ретинальной функции, как полагают, является нарушение микроциркуляции в головке зрительного нерва, снижение энергетического статуса клеток и в более поздних стадиях - пассивное избыточное освобождение глутамата, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и других трансмиттеров [228]. Следовательно, угнетение метаболизма и соответственно функциональной активности клеток Мюллера может явиться индикатором повышенных экстраклеточных уровней трансмиттеров, достаточных для триггера гибели клеток с низким статусом гомеостаза. С другой стороны, гиперреакция клеток Мюллера с возрастанием глиальных индексов [42, 44, 45, 48, 71] может отражать стадии развития процесса с еще нормальным уровнем гомеостаза ганглиозных клеток, или, по Osborne N.N. (2001), при начальной редукции снабжения аксонов в диске зрительного нерва питательными веществами. Столь же вероятна активизация глио-нейрональных взаимоотношений при нарушении метаболизма и/или функции фоторецепторов и нейронов дистальной пострецепторной сетчатки на ранних стадиях глаукомы.

Учитывая изложенное выше, целью работы являлось изучение патофизиологических механизмов нарушения функции дистальной сетчатки при ПОУГ и механизмов воздействия препарата Кортексин на нейральную сетчатку при лечении ГОН с компенсированным ВГД и нестабилизированными зрительными функциями.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

2. Изучить вертикальный профиль - спектр альтераций глио-нейрональных взаимодействий при ГОН с компенсированным ВГД.

4. Изучить влияние препарата Кортексин на стабилизацию зрительных функций у больных ПОУГ при различных методах его введения: парабульбарном, внутримышечном и с помощью эндоназального электрофореза, и оценить эффективность монотерапии Кортексином по сравнению с традиционной терапией в ранние и отдаленные сроки после лечения.

5. Определить закономерности изменений функции различных нейронов сетчатки, характеризующие механизмы терапевтического воздействия Кортексина на функцию дистальной сетчатки у больных ГОН при введении препарата методом эндоназального электрофореза.

6. Исследовать влияние препарата Кортексин на показатели гемодинамики глаза.

Научная новизна работы

1. Установлено, что в патофизиологических механизмах нарушения функции дистальной сетчатки в развитой и далекозашедшей стадиях ПОУГ определяющую роль играет угнетение активности фоторецепторов и нейронов внутреннего ядерного слоя, главным образом, скотопической системы, нарастающее при прогрессировании заболевания. Методом ритмической электроретинографии установлено преобладающее угнетение функциональной активности палочковых фоторецепторов и колбочковых биполярных клеток при прогрессировании глаукомы, подтвержденное при топографическом картировании мультифокальной ЭРГ.

2. Определен профиль альтерации глио-нейрональных взаимоотношений в сетчатке и топография изменений функциональной активности фоторецепторов и биполярных клеток сетчатки, характеризующие механизмы нейрональной дисфункции при ПОУГ с компенсированным ВГД.

3. По характеру изменения частотного спектра фотопических и скотопических глиальных индексов доказано, что в развитых стадиях глаукомы наиболее значительно изменяются взаимоотношения нейроглии с фоторецепторами, чем с биполярными клетками, которые могут быть связаны с прогрессированием ишемии и повышенными экстраклеточными уровнями нейротрансмиттеров в дистальной сетчатке.

4. Доказано, что по сравнению с традиционным лечением ПОУГ, парабульбарным и внутримышечном введением Кортексина, монотерапия препаратом Кортексин методом эндоназального электрофореза приводит к длительной стабилизации зрительных функций на всех стадиях заболевания с повышением остроты зрения, критической частоты слияния мельканий, расширением границ поля зрения на белый и зеленый цвет, уменьшением площади и глубины скотом в центральном поле зрения.

Практическая значимость работы

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изучены патофизиологические механизмы нарушения функции дистальной сетчатки в развитой и далекозашедшей стадиях ПОУГ, определяемые закономерностями изменения функции фоторецепторов и пострецепторных нейронов. Установлено преобладающее угнетение функциональной активности палочковых фоторецепторов и колбочковых биполярных клеток при прогрессировании глаукомы.

5. Доказано, что механизм нейропротекторного воздействия Кортексина на функцию дистальной сетчатки состоит в стимуляции функциональной активности фоторецепторов и биполярных клеток, для колбочковой системы наиболее значительной в макулярной зоне, в частичном восстановлении межнейрональных взаимодействий на уровне внутреннего плексиформного слоя и глио-нейрональных взаимодействий между фоторецепторами и клетками Мюллера.

Апробация работы

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние нейропептидов на стабилизацию зрительных функций при гаукоматозной оптической нейропатии"

ВЫВОДЫ

1. В развитой стадии ПОУГ развивается дисфункция фоторецепторов и нейронов внутреннего ядерного слоя, нарастающая при прогрессировании заболевания. Наиболее выражены патологические изменения в скотопической системе дистальной сетчатки, которые отражая нарастающую ишемию сетчатки, определяют патофизиологические механизмы нарушений ретинальной функции.

5. По сравнению с традиционными методами лечения ГОН, а также внутримышечным и парабульбарным введением Кортексина, монотерапия Кортексином, вводимым с помощью эндоназального электрофореза, приводит к длительной (до б мес. и более) стабилизации зрительных функций на всех стадиях заболевания с повышением остроты зрения, КЧСМ, расширением границ поля зрения и уменьшением площади и глубины скотом.

7. При исследовании параметров кровотока в глазничной и надблоковой артериях не выявлено влияния Кортексина не регионарную гемодинамику глаза, что указывает на возможность его совместного применения с вазоактивными препаратами для улучшения функциональных результатов лечения.

8. Механизмы положительного влияния Кортексина на ретинальную функцию связаны с улучшением активности фоторецепторов и биполярных клеток, межнейрональных взаимодействий на уровне внутреннего плексиформного слоя и глио-нейрональных взаимодействий в интерфейсе фоторецепторы/клетки Мюллера. Данные закономерности являются объективным доказательством нейропротекторного действия Кортексина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Учитывая сроки стабилизации зрительных функций после проводимой терапии, пациентам с ПОУГ рекомендуется проходить курс нейропротекторной терапии препаратом Кортексин 1 раз в год.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Сухарева, Лина Анатольевна

1. Алексеев В.Н., Малеванная O.A. Глаукома: проблемы и решения. — М., 2004-С. 393-397.

2. Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б., Садков В.И., Самусенко И.А. Роль апоптоза и мюллеровских клеток при экспериментальной глаукоме // Клин, офтальмология. 2005. — Т. 6. — № 2. — С. 52—54.

3. Анисимова Г.В. Применение пептидных биорегуляторов (ретиналамина, кортексина) в комплексном лечении хориоретинальных дистрофий: дис канд. мед. наук. М., 2002.

4. Арефьев Б.А. Контрастная и цветовая чувствительность в диагностике глаукомы: нейрофизиологические аспекты // Вестн. офтальмологии. 1998 — № 4. - С. 49-52.

5. Арефьева Ю.А. Нарушения зрительных функций в ранней диагностике глаукомы. Автореферат дис. . канд. мед. наук. -М., 1998.

6. Архипова М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2000. -24с.

7. Астахов Ю.С., Васильев В.Б., Рахманов В.В. Мутации и полиморфизмы генов миоцилина и оптиневрина: значение для ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы // Клин, офтальмология. 2005. — Т. 6. - № 2. - С. 48-51.

8. Астраков C.B. Кортексин в нейрореанимационной практике // Кортексин — пятилетний опыт отечественной неврологии: Сб. ст. СПб.: Наука, 2005. - С. 44-45.

9. Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., Макашова Н.В., Гусева М.Р. Антиоксидантная активность гистохрома и некоторых лекарственныхпрепаратов, применяемых в офтальмологии // Вестн. офтальмологии. 1999. -N 4. - С. 22-24.

10. Байбак A.B., Шрам С.П. Влияние Кортексина на выживаемость клеток на модели некротического повреждения нейронов, вызванного окислительным стрессом // Конгресс «Человек и лекарство», 12-й: Тез. докл. — М.,2005.-С. 737.

11. Байкова Г.Г. Влияние кортексина на состояние гуморальных защитных систем организма за пределами гематоэнцефалического барьера: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Чита, 1997.

12. Бауэр С.М., Зимин Б.А., Товстик П.Е. Простейшие модели теории оболочек и пластин в офтальмологии. СПб.: Изд-во С.-Петербургского университета, 2000. — С. 67-85.

13. Белоусова Т.В. Комплексная терапия критических состояний у новорожденных с перинатальными повреждениями ЦНС // Кортексин — пятилетний опыт отечественной неврологии: Сб. ст. — СПб.: Наука, 2005. — С. 25-28.

14. Беляев B.C., Госсен Ж.Х. О возможностях хирургического лечения в прфилактике дистрофий сетчатой оболочки и зрительного нерва // Вестн. офтальмологии. 1983. — № 6. - С. 18-21.

15. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1998. - 704 с.

16. Бирич Т.В., Бирич Т.А., Марченко JI.H. Витамин Е в комплексном лечении больных с первичной глаукомой // Вестн. офтальмологии. — 1986. — №2.-С. 10-13.

17. Богословский А.И. Клиническая электрофизиология зрительной системы в практике офтальмологии // Вестн. офтальмологии 1982. — № 6. — С. 56-61.

18. Бузруков Б.Т. Генетические гипотезы и оценка пенетрантности гена первичной глаукомы // Глаукома. — 2006. № 3. — С. 3-6.

19. Бунин А.Я. Гемодинамика глаза и методы ее исследования. М.: Медицина, 1971. - 196 с.

20. Бунин А .Я., Бабижаев М.А., Супрун A.B. Об участии перекисного окисления липидов в деструкции дренажной системы глаза при первичной открытоугольной глаукоме // Вестн. офтальмологии. — 1985. — № 2. — С. 13—16.

21. Бунин А.Я., Кацнельсон JI.A., Яковлев А.А Микроциркуляция глаза. — М.: Медицина, 1984. 172 с.

22. Вервельская В.М., Лебенкова O.A. Особенности частотно-критической и частотно-контрастной чувствительности глаза на цвета при атрофии зрительного нерва // Актуальные вопросы социальной офтальмологии. Вып. 2.: Сб. ст. М., 1988. - С.43-47.

23. Волик Е. И. Опыт применения Кортексина в терапии глаукомной оптической нейропатии // Terra Medica. — 2006. — № 2.

24. Волков B.B. Трехкомпонентная классификация открытоугольной глаукомы (на основе представлений о ее патогенезе) // Глаукома. 2004. - № 1.-С. 57-67.

25. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2001. 352 с.

26. Герасимова М.М. Влияние кортексина на терапию острого периода ишемического инсульта // Кортексин пятилетний опыт отечественной неврологии: Сб. ст. — СПб.: Наука, 2005. - С. 51-53.

27. Герасимова М.М., Петушков А. Ю. Роль Кортексина в процессах ремиелинизации и аксонального роста при патологии периферической нервной системы // Нейроиммунология. — 2004. — Т. 2. — № 2. С. 26—27.

28. Даниличев В.Ф., Максимов В.Г. Травмы и заболевания глаз: применение ферментов и пептидных биорегуляторов. Минск: Наука и техника, 1994.-223 с.

29. Должич P.P., Чугунова И.И. Роль центральной и орбитальной гемодинамики в патогенезе глаукомы // Клин, офтальмология. 2002. - Т. 3. — №2.-С. 21-23.

30. Егоров Е.А, Алексеев В. Н., Мартынова Е.Б., Харьковский А.О. Патогенетические аспекты лечения первичной открытоугольной глаукомы. — М., 2001.-119 с.

31. Егоров Е.А., Алехина В.А., Волобуева Т.М. и др. Новый биоантиоксидант гистохром в клинике глазных болезней // Вестн. офтальмологии. 1999. - Т. 115. - № 2. - С. 34-35.

32. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. -М.: Гэотар-мед, 2004. С. 290-292.

33. Егоров Е.А., Ефимова М.Б., Пестова Э.А. Консервативное и хирургическое лечение глаукоматозной атрофии зрительного нерва // Физиология и патология внутриглазного давления: Сб. научн. трудов. — М., 1980.-С. 143-148.

34. Егоров Е. А., Ставицкая Т. В., Налобнова Ю. В., Асророва Г. К. Применение цитомединов в офтальмологии // Клин, офтальмология. — 2003. — Т.4. — № 4. — С. 176-178.

35. Егоров А.Е. Управляемое локальное воспаление как новый подход к лечению глаукомной оптической нейропатии: Дис. . д-ра. мед. наук. — М., 2003, 165 с.

36. Еричев В.П., Шамшинова А.М., Ловпаче Дж.Н. и др. Сравнительная оценка нейропротекторного действия пептидных биорегуляторов у пациентов с различными стадиями первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома. -2005. -№ 1.-С. 18-24.

37. Ефимова М.Н., Якубова Л.В. Влияние антагониста кальция нифидипина на зрительные функции больных первичной глаукомой // Вопросы офтальмологии: Сб. научн. работ. — Омск, 1994. С. 137.

38. Закуцкий Н.Г. Состояние психофизиологических функций операторов авиационного профиля ВМФ и их коррекция пептидными биорегуляторами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1999. - 18 с.

39. Золотарев A.B., Куличихин A.A. Российского межрегиональный симпозиум «Ликвидация устранимой слепоты: Всемирная инициатива ВОЗ»: Материалы. Уфа, 2003. - С. 114-119.

40. Зуева М.В. Закономерности изменений биоэлектрической активности сетчатки при проникающих ранениях глазного яблока: дисс. докт. биол. наук. -М., 1996.-417 с.

41. Зуева М.В., Нероев В.В., Цапенко И.В. и др. Топографическая диагностика нарушений ретинальной функции при регматогенной отслойке сетчатки методом ритмической ЭРГ широкого спектра частот // Российский офтальмологический журнал. — 2008. № 2.

42. Зуева М.В., Цапенко И.В. Клиническая электроретинография в оценке глио-нейрональных взаимоотношений при ретинальной патологии // Сенсорные системы. 1992. - № 3. — С. 58-63.

43. Зуева М.В., Цапенко И.В. Структурно-функциональная организация клеток Мюллера: роль в развитии и патологии сетчатки // Клиническая физиология зрения. Очерки. Под/ред. проф. Шамшиновой A.M. М.:МБН, 2006. - С. 144-205

44. Зуева М.В., Цапенко И.В., Пак Н.В. и др. Источники генерации ритмической ЭРГ в сетчатке кролика // Матер. I Междун. конгресса «Достижения нейронауки для современной медицины и психологии», Судак, 2005.-С. 79-81.

45. Казарян A.A. Паттерн-электоретинограмма при глаукоме // Глаукома.2005. № 2. - С. 3-7.

46. Казарян A.A., Шамшинова А.М., Бургова Н.С. Поражение колбочковой системы сетчатки при глаукоме // Глаукома. 2006. - № 4. - С. 3-8.

47. Каменских Т.Г., Башкатов А.Н., Тучин В.В. и др. Клинико-экспериментальное обоснование применения препарата «Кортексин» в лечении частичной атрофии зрительного нерва // Клин, офтальмология. —2006. Т. 7. - № 4. - С. 147-50.

48. Климова О.Н., Страхов В.В., Косенко С.М. Зрительные вызванные потенциалы и психофизические симптомы в разных стадиях глаукомного процесса // Клиническая физиология зрения. М.: МБН, 2002. — С. 422.

49. Краснов М.М. К анализу особенностей внутриглазной гемодинамики и возможности терапевтического воздействия на нее при глаукоме и дефиците кровоснабжения // Вестн. офтальмологии. 1989. — № 6. — С. 36-^43.

50. Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций // Успехи соврем, биологии. 1995. - Т. 115. — № 3. — С. 353-367.

51. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины (25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований). СПб.: Наука, 1998. -310 с.

52. Куликов A.B., Незнамов О.Д., Кузнецов Г.В Болезнь поврежденного мозга. Оценка с точки зрения апоптоза и регенерации // Terra Medica nova. — 2005. № 2 (38). - С. 45-46.

53. Кунин В.Д. Кровоснабжение глаз у больных стабилизированной и нестабилизированной глаукомой с нормализованным внутриглазным давлением // Клин, офтальмология. — 2002. Т. 3. - № 1. - С. 5-7.

54. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия. М.: Медпресс-информ, 2006. - С. 25.

55. Курышева Н.И., Томилова И.К., Деев A.A., Назаров С.Б. Оксид азота в патогенезе катаракты и глаукомы // Вестн. офтальмологии. — 2001. — № 5. — С. 5-7.

56. Курышева H.H., Винецкая М.И., Еричев В.П., Демчук M.JI. Роль свободнорадикальных реакций камерной влаги в развитии первичной открытоугольной глаукомы // Вестн. офтальмологии. 1996. - № 4. - С. 3-5.

57. Курышева Н.И., Шпак A.A., Иойлева Е.Э. «Семакс» в лечении глаукоматозной оптической нейропатии у больных с нормализованным офтальмотонусом // Вестн. фтальмологии. — 2001. — № 4. — С. 5-8.

58. Лазаренко В.И., Корниловский И.М., Ильенко С.С. и др. Наша методика функциональной реографии глаза // Вестн. офтальмологии. — 1999. № 4. — С. 33-36.

59. Литвиненко Н.В. Перекисное окисление липидов, физиологическая антиоксидантная система и гемостаз в тканях головного мозга в норме, при различных экстремальных состояниях и их регуляция полипептидом кортексином: Дис. . канд. мед. наук. Полтава, 1991.

60. Маркин С. П., Чижов А .Я., Борисов В.А. Применение электрофореза кортексина в профилактике мозговых инсультов // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. — 2004. — N 2. С. 13-15.

61. Максимов И.Б., Нестеренко О.Н. Влияние препаратов сетчатки и мозга на электрофизиологические показатели сетчатки и зрительного нерва при повреждениях и заболеваниях // Пептидные биорегуляторы-цитомедины: Сб. ст.-СПб., 1992 С.95-96.

62. Муха А.И. Нарушение серотониновой системы и гематоэнцефалического барьера в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома. — 2004. № 1. — С. 8-14.

63. Нероев В.В., Гринченко М.И., Зуева М.В. Мультифокальная электроретинография при регматогенной отслойке сетчатки в миопическом глазу // Вестн. офтальмологии. 2009. - Т. 125. - № 1. - С. 21-27.

64. Нероев В.В., Зуева М.В., Цапенко И.В., Рябина М.В., Лю Хун Функциональная диагностика ретинальной ишемии: 1 реакция клеток Мюллера на ранних стадиях диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии. - 2004. - № 6. - С. 11-13.

65. Нестеров А.П. Глаукома — дискуссионные проблемы. Доклад на конференции «Актуальные проблемы глаукомы» // Клин, офтальмология. -2004. Т. 5. - № 2. - С. 49-51.

66. Нестеров А.П. Патогенез и проблемы патогенетического лечения глаукомы // Клин, офтальмология. 2003. - Т. 4. - № 2. - С. 47-48.

67. Нестеров А.П Глаукома. М.: МИА, 2008. - 360 с.

68. Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел тенонова пространства // Вестн. офтальмологии. -1991.-№ 5.-С. 11-14.

69. Нестеров А.П., Куперберг Е.Б., Листопадова H.A. Состояние экстракраниальных сегментов сонных артерий и первичная открытоугольная глаукома // Вестн. офтальмологии. 1990 - № 6 - С. 36-40.

70. Нестеров А.П., Свирин A.B., Басинский С.Н. Применение коллагеновых губчатых препаратов в офтальмохирургии: Методические рекомендации. — М., 1998.-17 с.

71. Никколс Дж. Г., Мартин А.Р., Валлас Б. Дж. и др. От нейрона к мозгу. — М., 2003.-672 с.

72. Оковитов В.В. Методы физиотерапии в офтальмологии. — М., 1999. -158 с.

73. Пивоваров H.H. Диагностическое значение зрительных сенсорных феноменов в патологии оптического и нервного аппарата глаза: дис. . докт. мед. наук. М., 1982.

74. Платонова Т.Н., Скоромец А.П., Шабалов Н.П. Кортексин — многолетнее применение в педиатрической практике // Кортексин -пятилетний опыт отечественной неврологии: Сб. ст. СПб.: Наука, 2005. — С. 13-15.

75. Позняк Н.И., Ковшель Н.М., Григорович И.Л. и др. Блокаторы кальциевых каналов в лечении первичной открытоугольной глаукомы // Вестн. офтальмологии. 1998. - № 3. - С. 5-6.

76. Полунин Г.С., Воробьева O.K., Макашова Н.В. и др. Опыт применения препарата гистохром в офтальмологической практике // Рефракц. хирургия и офтальмология. 2003. - Т. 3. - № 2. - С. 23-28:

77. Полунин Г.С., Нуриева С.М., Баяндин Д.Л., и др. Определение терапевтической эффективности нового отечественного препарата «Семакс» при заболеваниях зрительного нерва // Вестн. офтальмологии. — 2000. — № 1. — С.15-18.

78. Применение пептидных биорегуляторов при заболеваниях и травмах: Метод, рекомендации / М-во обороны Рос. Федерации. Гл. воен.-мед. упр. -М.: ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, 1999. 15 с.

79. Применение пептидного нейропротектора и ноотропа «Семакс 1%» в первые часы и дни острого церебрального инсульта: методич. рекомендац. для практич. здравоохранения под ред. проф. Скворцовой В.И. — М., 2007. 23 с.

80. Рыбников В.Ю., Закуцкий Н.Г. Пептидная регуляция функций мозга. -СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. 40 с.

81. Рыжак Г.А., Малинин В.В., Платонова Т.Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. СПб.: ИКФ Фолиант, 2003. - С. 188.

82. Рябцева A.A. Диагностика, профилактика и лечение комбинированной формы глаукомы: Дис. . д-ра мед. наук. — М., 1996. — 221 с.

83. Скоромец Т.А. Применение кортексина в остром периоде черепно-мозговой травмы // XI конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2004. - С. 342.

84. Скороходов А.П., Белинская В.В. Кортексин в консервативном лечении геморрагического инсульта // I Российского конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт»: Тез. докл. — М., 2003. — С. 182.

85. Ставицкая Т.В. Изучение фармакокинетики прямых нейропротекторов // Клин, офтальмология. 2003. - № 2. - С. 12-14.

86. Либман Е.С., Шахова Е.В. Слепота и инвалидность по зрению в населении России // Съезд офтальмологов России, 8-й: Тез. докл. М., 2005. — С. 78-79.

87. Федоров С.Н., Ивашина А.И., Михайлова Г.Д. Общая сосудистая патология и открытоутольная глаукома // Вопросы патогенеза и лечения глаукомы. М., 1981. - С. 59-63.

88. Хавинсон В.Х, Трофимова C.B. Пептидные биорегуляторы в офтальмологии. СПб.: ИКФ Фолиант, 2000. — 48 е.

89. Хадикова Э.В. Ауторегуляция сосудов глаза // Клин, геронтология. -2006. Т. 12. - № 7. - С. 41-43.

90. Цапенко И.В. Ритмическая электроретинография: физиологические особенности и роль в диагностике заболеваний сетчатки: Дисс.канд. биол. наук.-М., 1996.-194с.

91. Чалисова Н.И., Окулов В.Б., Соловьева Д.В. Стимуляция регенерации нейритов кортексином и эпиталамином в культуре тканей //

92. Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Междунар. симпоз.: Материалы. СПб., 1996. - С. 83-84.

93. Шамшинова A.M., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. М.: Медицина, 2004. — 428 с.

94. Шамшинова A.M., Еричев В.П., Егорова И.В. Нарушения цветовой и контрастной чувствительности в диагностике глаукомы // Глаукома. — 2002. -№ 1.-С. 2-7.

95. Шамшинова A.M., Казарян А.А., Куроедов А.В. Электроретинограмма при глаукоме // Глаукома. 2006. - № 2. - С. 3-8.

96. Шрам С.И. Фармакологическое исследование нейропротекторов пептидной природы в культуре клеток // II Российский симпозиум по химии и биологии пептидов: Материалы. — СПб., 2005. С. 140

97. Якубова JI.B. Применение вазоселективных антагонистов кальция в комплексном лечении больных первичной открытоугольной глаукомой с нормаль-ным внутриглазным давлением. Дис. . канд. мед. наук. М., 1995. — 146 с.

98. Якубова Л.В., Ефимова М.Н. Вазоспазм при глаукоме: клиника, диагностика, лечение // Глаукома на рубеже тысячелетий: итоги и перспективы: Всерос. научно-практ. конф.: Материалы. М., 1999. - С. 6771.

99. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1998.-№2.-С. 38-48.

100. Adams J.M., Cory S. The bcl-2 protein family: arbiters of cell survival // Science. 1998. - Vol. 281. - P. 1322-1326.

101. Aim A. Etiological and pharmacological aspects on blood flow and glaucoma // Vascular risk factors and neuroprotection in glaucoma. — Amsterdam, 1997. P. 167-173.

102. Alvarez S.L., Pierce G.E., Vingrys A.J. et al Comparison of red-green, blue-yellow and achromatic losses in glaucoma // Vis. Res. — 1997. Vol. 37. - № 16. — P. 2295-2301

103. Anderson D.R., Hendrikson A. Effect of intraocular pressure on rapid axonal transport in monkey optic nerve // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1974. - Vol. 13. -P. 771-783.

104. Anderson D.R. Glaucoma: the damage caused by pressure // Am. J. Ophthalmol. 1989.-Vol. 108.-№5.-P. 485-494.

105. Bach M. Electrophysiological approaches for early detection of glaucoma // Europ. J. Ophthalmol. 1991. - Vol. 11. - № 2. -P. 41-49.

106. Bach M., Unsoeld A.S., Philippin H., Pattern ERG as an early glaucoma indicator in ocular hypertension: a long-term, prospective study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2006. Vol. 47. - № 11. - P. 4881-4887.

107. Bonfanti L., Strettoi E., Chierzi S. et al. Protection of retinal ganglion cells from natural and axotomyinduced cell death in neonatal transgenic mice overexpressing bcl-2 // J. Neurosci. 1996. - Vol. 16. - P. 4186- 4194.

108. Breidenbach K. A., Bohm A. Gern. Visual function and perfusion of the optic nerve head after application of central acting calcium channel blockers // Graefe's Archive for Clin. And Exper. Ophthalmology. 2005. - Vol. 214. - P. 3437.

109. Brubaker R. F. Delayed functional loss in glaucoma // Am. J. Ophthalmol. — 1996. — Vol. 121.-P. 473-483.

110. Bush R.A., Sieving P.A. Inner retinal contributions to the primate photopic fast flicker electroretinogram // J. Opt. Soc. Am. A. Opt. Image Sci. Vis. 1996. -Vol. 13. - № 3. - P. 557-565.

111. Carmignoto G., Maffei L., Candeo P. Effect of NGF on the survival of retinal ganglion cells following optic nerve section // J. Neurosci. 1989. - Vol. 9. - № 15. -P. 1763-1772.

112. Chan H.L., Brown B. Multifocal ERG changes in glaucoma // Ophthalmic. Physiol. Opt. 1999.-Vol. 19.-P. 306-316.

113. Chaudhary P., Ahmed F., Quebada P. et al. Caspase inhibitors block the retinal ganglion cell death following optic nerve transaction // Brain Res. Mol. -1999.-Vol. 67.-P. 36-45.

114. Chumbley L.C., Brabaker R.F. Low-tension glaucoma // Amer. J. Ophthalmol. 1976. - Vol. 81. - P. 761-767.

115. Cordeiro M. Will we able to see apoptotic retinal ganglion cells? // World Glaucoma Congress. 2005. - Abstract D007. - Abstract Book. - P. 95.

116. Dreyer E., Zurakowski D., Schumer R. et al. Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma // Arch. Ophthalmol. — 1996. -Vol. 114.-P. 299-505.

117. Diana A., Setru M. et al. Nuclear patterns of apoptotic developing neurons of superior cervical ganglion of newborn rat // Intern. J. Dev. Neurosci. — 1993. — Vol. ll.-№ 6.-P 773-780.

118. DiStefano P.S. The neurotrophine BDNF, NT-3 and NWT display distinct patterns of retrograde axonal transport in peripheral and central neurons // Neuron. — 1997.-Vol. 8.

119. Drance S.M. Some factors in the production of low tension glaucoma // Br. J. Ophthalmol. 1972. - Vol. 56. - P. 229-242.

120. Drance S.M., Sweeny V.P., Morgan R.W. Studies of factors involved in the production of low tension glaucoma // Arch. Ophthalmol. — 1973. Vol. 89. - P. 457—465.

121. Dreyer E.B., Zurakowski D., Schumer R.A. et al. Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma // Arch. Ophthalmol. -1996. Vol. 114. - P. 299- 305.

122. Droy L., Szabo M., Doly M. Ishemia and reperfusion—induced injury in rat retina obtained from normotensive and spontaneously hypertensive rats: effects of free radical scavengers // Int. J. Tissue React. 1996. - Vol. 15. - P. 85-91.

123. Ernest J.T. Autoregulation of optic-disk oxygen tension // Invest. Ophthalmol. -1974. Vol. 13. - No. 2. - P. 101-106.

124. Fazio D.T., Heckenlevely J.R., Deidre A.M. et al. The electroretinogram in advanced open-angle glaucoma // Doc. Ophthalmol. 1986. - Vol. 63. - P. 45054.

125. Ferreri G, Buceti R, Ferreri F.M. at al. Postural modifications of the oscillatory potentials of the electroretinogram in primary open-angle glaucoma // Ophthalmologics 2002. - Vol. 216. - № 1. - p. 22-26.

126. Fisher J., Levkovitch-Verbin H., Schori H. et al. Vaccination for neuroprotection in the mouse optic nerve: implications for optic neuropathies // J. Neurosci. 2001. - Vol. 21. - P. 136-142.

127. Flammer J., Haefliger I., Orgul S. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? // J. of Glaucoma. 1999. - Vol. 8. - P. 212-219.

128. Flammer J. The vascular concept in glaucoma // Surv. Ophthalmol 1994-Vol 38.- P. 3-6.

129. Fortune B., Bui B.V., Morrison J.C. et al. Selective ganglion cell functional loss in rats with experimental glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2004. — Vol. 45.-P. 1854-1862.

130. Fortune B., Johnson C.A., Cioffi G.A. The topographic relationship between multifocal electroretinographic (MERG) and behavioral perimetric measures of function in glaucoma // Optom. Vis. Sci. 2001. - Vol. 78. - P. 206-214.

131. Fortune B., Johnson C.A. The decline of photopic multifocal electroretinogram responses with age is primarily due to pre-retinal optical factors // J. Opt. Soc. Amer. A. 2002. - Vol. 19. - P. 173-184.

132. Frishman L.J., Saszik S., Harwerth R.S. et al. Effects of experimental glaucoma in macaques on the multifocal ERG // Doc. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 100.-P. 231-251.

133. Fristrom B. Colour contrast sensivity in ocular hypertention: a five-year prospective study // Acta Ophthalmol. Scand. 2002. - Vol. 80. - P. 155-162.

134. Garcia-Valenzuela E., Shareef S., Walsh J. Programmed cell death of retinal ganglion cells during experimental glaucoma // Exp-Eye-Res. 1995. - Vol. 61(1). -P. 33-44.

135. Gasser P., Flammer J. Blood-cell velocity in the nailfold capillaries of patients with normal-tension and high-tension glaucoma // Amer. J. Ophthalmol.1991.-Vol. 111.-P. 585-588.

136. Gerth C., Garcia S.M., Ma L., Keltner J.L., Werner J.S. Multifocal electroretinogram: age-related changes for different luminance levels // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2002. - Vol. 240. - N 3. - P. 202-208.

137. Goldberg J. Glaucoma in the 21 century // Hartcourt Health Communication. London, 2000. - P. 4-8.

138. Gong G., Kosoko-Lasaki O., Wilson M.R. Genetic dissection of myocilin glaucoma // Hum. Molec. Genet. 2004 - Vol. 13. - P. 91-102.

139. Graham S.L., Wong V.A., Dnince S.M. at al. Pattern electroretinograms from hemifields in normal subjects and patients with glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1994.-Vol. 35.-P. 3347-3356.

140. Greenstein V.C., Halevy D., Zaidi Q. et al. Chromatic and luminance systems deficits in glaucoma // Vis. Res. 1996. - Vol. 36. - № 4. - P. 621-629.

141. Guthauser U., Flammer J., Mahler F. The relationship between digital and ocular vasospasm // Graefes Arch. Exp. Ophthalmol. 1988. - Vol. 226. - P. 224— 226.

142. Ghergel D., Orgul S., Flammer J. Is vascular regulation in the central retinal artery altered in persons with vasospasm? // Arch. Ophthalmol. 1999. - Vol. 17. -P. 1359-1362.

143. Guo L., Moss S., Alexander R., Cordeiro M. Retinal ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular pressure and IOP-induced effects on extracellular matrix // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46. - P. 175182.

144. Haefliger I.O., Flammer J., Luscher T.F. Nitric oxide and endothelin-1 are important regulators of human ophthalmic artery // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci —1992.-Vol. 33.-P. 2340-2343.

145. Hagan R.P., Fisher A.C., Brown M.C. Examination of short binary sequences for mfERG recording // Doc. Ophthalmol. 2006. - Vol. 113. - № 1. - P. 21-27.

146. Hara Y., Toriu N. Clinical potential of lamerzine, a Ca channel blocker as an antiglaucoma drug: effects on ocular circulation and retinal neuronal damage // Cardiovascular Drug Reviews. 2004. - Vol. 22. - P. 199-214.

147. Hare W.A., Ton H., Ruiz G. at al. Characterization of retinal injury using ERG measures obtained with both conventional and multifocal methods in chronic ocular hypertensive primates // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. - Vol. 42. - P. 127-136.

148. Hare W., Woldemussie E., Lai R. Efficacy and safety of memantine treatment for reduction of change associated with experimental glaucoma in monkey, functional measures // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. - Vol. 45. - P. 26252639.

149. Hare W., Woldemussie E., Lai R. et al. Efficacy and safety of memantine treatment for reduction of changes associated with experimental glaucoma in monkey, I: functional measures // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2004 Vol. 45-P. 2625-2639.

150. Hare W., Woldemussie E., Weinreb R. et al. Efficacy and safety of memantine treatment for reduction of changes associated with experimental glaucoma in monkey, II: structural measures // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. -Vol. 45.-P. 2640-2651.

151. Harris A., Evans D., Cantor L. Hemodynamic and visual function effects of oral nifedipine in patients with normal-tension glaucoma // Am. J. Ophthalmol. -1997. Vol. 124. - P. 296-302.

152. Hasegawa S., Takagi M.,Takada R. at. al. Waveform Changes of the FirstOrder Multifocal Electroretinogram in Patients with Glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. 1597-1603.

153. Hayreh S. The role of age and cardiovascular disease in glaucomatous optic neuropathy // Survey of Ophthalmol. 1999. - Vol. 43(Suppl. 1). - P. 27-42.

154. Hayreh S. The central artery of the retina — its role in the blood supply of the optic nerve // Br. J. Ophthalmol. 1963. - Vol. 47. - P. 651-663.

155. Hayreh S. Blood supply of the optic nerve head and its role in optic atrophy, glaucoma, and oedema of the optic disc // Br. J. Ophthalmol. — 1969. — Vol. 53. P. 721-748.

156. Hayreh S., Dass R. The ophthalmic artery. II. Intra-orbital cours // Br. J. Ophthalmol. 1962. - Vol. 46. - № 2. - P. 165.

157. Honkanen R., Baruah S., Zimmerman M. et al. Vitreous amino acid concentrations in patients with glaucoma undergoing vitrectomy // Arch. Ophthalmol.-2003.-Vol. 121.-P. 183-188.

158. Hood D.C. Assessing retinal function with the multifocal technique // Prog. Retinal Eye Res. 2000. - Vol. 19. - P. 607-646.

159. Hood D.C., Bearse M.A., Sutter E.E. at al. The optic nerve head component of the monkey's (Macaca mulatta) multifocal electroretinogram (mERG) // Vision Res.- 2001. Vol. 41. - P. 2029-2041.

160. Hood D.C., Birch D.G. The a-wave of the human electroretinogram and rod receptor function // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1990. - Vol. 31. - № 10. - P. 2070-2081.

161. Hood D.C., Bach M., Brigell M. at al. ISCEV guidelines for clinical multifocal electroretinography (2007 edition) // Doc. Ophthalmologica. 2008 -Vol. 116.-№ l.-P. 1-11.

162. Hood D.C., Frishman L.J, Saszik S. at al. Retinal Origins of the Primate Multifocal ERG: Implications for the Human Response // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-2002.-Vol. 43.-P. 1673-1685.

163. Hood D.C., Frishman L.J., Viswanathan S. Evidence for a ganglion cell contribution to the primate electroretinogram (ERG): effects of TTX on the multifocal ERG in macaque // Vis. Neurosci. 1999. - Vol. 16. - P. 411-416.

164. Hood D.C. Greenstein V., Frishman L. et al. Identifying inner retinal contributions to the human multifocal ERG // Vision Res. 1999. - Vol. 39. - P. 2285-2291.

165. Hood D.C., Greenstein V. Holopigian K. et al. An attempt to detect glaucomatous damage to the inner retina with the multifocal ERG // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2000. - Vol. 41. - P. 1570-1579.

166. Hood D.C., Seiple W., Holopigian K. at. al. A comparison of the components of the multifocal and full-field ERGs // Vis. Neurosci. 1997. - Vol. 14. - P. 533544.

167. Hood D.C., Zhang X. et al. Repeat reliability of the multifocal visual evoked potentials in normal and glaucomatous eyes // J. Glaucoma.- 2003.- Vol. 12.- P. 399-408.

168. Horiguchi M., Suzuki S., Kondo M. at al. Effect of glutamate analogues and inhibitory neurotransmitters on the electroretinograms elicited by random sequence stimuli in rabbits //Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1998. - Vol. 39. - P. 2171-2176.

169. Horn F.K., Jonas J.B., Budde W.M. et al. Monitoring glaucoma progression with visual evoked potentials of the blue-sensitive pathway // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2002. - Vol. 43. - № 6. - P. 1828-1834.

170. Izumi Y., Kirby C.O., Benz A.M., Olney J.W. and Zorumski C.F. Müller cell swelling, glutamate uptake and excitotoxic neurodegeneration in the isolated rat retina // Glia. 1999. - Vol. 25. - P. 379-389.

171. Janssen P., Naskar R., Moore S. Evidence for glaucoma-induced horizontal cell alterations in the human retina // Ger. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 5. - P. 378-385.

172. Johnson E.C. et al Chronology of Optic Nerve Head and retinal responses to elevated intraocular pressure // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2000. - Vol. 41. - № 2.-P. 431-442.

173. Jonas J.B., Schmidt A.M., Muller Bergh J.A. et al. Human optic nerve fiber count and optic disc size// Invest. Ophthalmol. Vis. Sei 1992—Vol. 33 -P. 20122018.

174. Jurklies B., Weismann M., Bornfeld N. Multifocal electretinography in age-related macular degeneration changes in amplitude of the 1st order kernel // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. -N 4. - P. 1668.

175. Jurklies B., Weismann M., Bornfeld N. Multifocal ERG in age-related macular degeneration with hard and soft drusen // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000. Vol. 41. - N 4. - P. 4749.

176. Jurklies B., Sutter E. Reply to G. Rudolph and P. Kalpadakis: the role of fixation for reliable mfERG results // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2001. -Vol. 240.-P. 876.

177. Kaneko Z. First steps in the development of the Doppler flowmeter ltrasound //Med. Biol. 1986.-Vol. 12. - P. 187- 195.

178. Kashii S., Takahashi M., Mandai M. Dual actions of nitric oxide in N— methyl-D-aspartate receptor mediated neurotoxicity in cultured retinal neurons // Brain Res. 1996. - Vol. 711. - P. 93-101.

179. Kaushik S., Pandav S.S., Ram J. Neuroprotection in glaucoma // J. Postgraduate Medicine. 2003. - Vol. 49. - № 1. - P. 90-95.

180. Keller H.M., Schubiger O., Krayenbuhl C. Cerebrovascular Doppler examination and cerebral angiography alternative or complementary? // Neuroradiology. - 1978. - Vol. 16. - P. 140-144.

181. Kendell KR, Quigley HA, Kerrigan LA, et al. Primary open-angle glaucoma is not associated with photoreceptor loss // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. -Vol. 36.-P. 200-205.

182. Kim T., Kim D. Neuroprotective effect of memantine in rabbit model of optic nerve ischemia // Korean Jour, of Ophthalmol. 2002. - Vol. 16. - P. 1-7.

183. Kitazawa Y., Shirai H., Go F. The effect of Ca-antagonist on visual field in low-tension glaucoma // Graefe's Arch. Clin. Esp. Ophthalmol. 1989. - Vol. 227. -P. 408-412.

184. Klistorner A.I., Graham S.L., Martins A. Multifocal pattern electroretinogram does not demonstrate localised field defects in glaucoma // Doc. Ophthalmol. -2000.-Vol. 100.-P. 155-165.

185. Koh T.Y., lobner D. et al. Potentiated neurosis of cultured corticalneurons by neurotrophins // Sciens. 1995. - Vol. 268. - P. 5210.

186. Kondo M., Sieving P. Primate photopic sine-wave flicker ERG: vector modelling analysis of component origins using glutamate analogs // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. - Vol. 42. - P. 305-312.

187. Korth M., Horn F., Storck B. The pattern-evoked electroretinogram (PERG): age-related alterations and changes in glaucoma // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1989.-Vol. 227.-P. 123-130.

188. Lamb F., King C. Free radical-mediated endothelial damage in blood vessels after electrical stimulation // Am. J. Physiol. 1987. - Vol. 252. - P. 1041-1046.

189. Lan Y., Jian G., Liu Y. The evaluation of oscillatory potentials of the electroretinogram in the early diagnosis of the patients with primary open angle glaucoma // Eye science. 1996. - Vol. 12. - № 2. - P. 88-92.

190. Leung Y.F., Fan B.J., Lam D.S. et al. Different optineurin mutation pattern in primary open-angle glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. — Vol. 44. -P. 3880-3884.

191. Levin L. Direct and indirect approaches to the neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy // Surv. Ophthalmol. 1999. - Vol. 43. - S. 98101.

192. Levin L. Direct and indirect approaches to the neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy // Surv. Ophthalmol. 1999. - Vol. 43 (Suppl.). -P. 98-101.

193. Lipton S. Excitotory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders //N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 333. - P. 613-662.

194. Louzada D., Santos W., Lachat J Glutamate release in experimental ischemia of the retina: an approach using microdialysis // J. Neurochem. 1992. - Vol. 59. -P. 358-363.

195. Lucas D., Newhouse J. The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina // Arch. Ophthalmol. 1957. - Vol. 58. - P. 193-201.

196. Machida S., Gotoh Y., Toba Y. at al. Correlation between photopic negative response and retinal nerve fiber layer thickness and optic disc topography in glaucomatous eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2008. — Vol. 49. № 5. - P. 2201-2207.

197. Machida S., Toba Y., Ohtaki A. at al. Photopic negative response of focal electoretinograms in glaucomatous eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2008. -Vol. 49. № 12. - P. 5636-5644.

198. Mackay A.M., Brown M.C., Grierson I., Harding S.P. Multifocal electroretinography as a predictor of maintenance of vision after photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration // Doc. Ophthalmol. — 2008.-Vol. 116.-№ l.-P. 13-18.

199. Marmor M.F., Fulton A., Holder G.E., Miyake Y, Brigel M., Bach M. ISCEV Standard for clinical electroretinography // Doc. Ophthalmol. 2004. - V. 108. - P. 107-114, 2008 update, http://www.iscev.org/standards/pdfs/ISCEV

200. Martin K., Quigley H, Gene therapy for optic nerve disease // Eye. 2004. — Vol. 18.-P. 1049-1055.

201. Marx M., Podos S.M., Bodis-Wollner I. et al. Signs of early damage in glaucomatous monkey eyes: low spatial frequency losses in the pattern ERG and VEP // Exp. Eye Res. 1998. - V. 46. - P. 173-184.

202. Melana J., Wood J., Osborn N. Betaxolol, a pi-adrenoreceptor antagonist, has an affinity for L-type Ca channels // Europ. J. of Ophthalmology. 1999. -Vol. 378.-P. 317-322.

203. Meyer-Franke A., Kaplan M.R., Pfrieger F. et al. Characterization of the signaling interactions that promote the survival and growth of developing retinal ganglion cells in culture // Neuron. 1995. - Vol. 15. - P. 805-819.

204. Moalem G., Leibowitz-Amit R., Yoles E. et al. Autoimmune T cells protect neurons from secondary degeneration after central nervous system axotomy // Nat. Med. 1999. - Vol. 5. - P. 49- 55.

205. Morrison J.C., Johnson E.C., Cepurna W. et al. Understanding mechanisms of pressure-induced optic nerve damage // Prog. Retin. Eye Res. 2005. - Vol. 24. -P. 217-240.

206. Neoh G., Kaye S.B., Brown M. et al. Pattern electroretinogram and automated perimetry in patients with glaucoma and ocular hypertension // Br. J. Ophthalmol.- 1994,-Vol. 78.-P. 359-362.

207. Netland P,Neena C,Dreyer E.Calcium channel blockers in the management of low-tension and open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. 1993. - Vol. 115. -P. 608-613.

208. Neufeld A. Nitric oxide synthase in glaucoma // International Glaucoma review. 2005. - Vol. 7. - P. 21.

209. Neufeld A. Pharmacological neuroprotectin with an inhibitor of nitric oxide synthase for the treatment of glaucoma // Brain Res. Buletin. 2004. - Vol. 62. - P. 455-459.

210. Neufeld A., Kawai S., Das S. Loss of retinal ganglion cells following retinal ischemia: the role of inducible nitric oxide synthase // Exp. Eye Res. — 2002. — Vol. 75.-P. 521-528.

211. Neufeld A., Sawada A., Becker B. Inhibition of nitric-oxide synthase 2 by aminoguanidine provides neuroprotection of retinal ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA- 1999. Vol. 96. - P. 99449948.

212. Neufeld A., Das S., Vora S. et al. A prodrug of a selective inhibitor of inducible nitric oxide synthase is neuroprotective in the rat model of glaucoma // J. Glaucoma. -2002. Vol. 11. - P. 221- 225.

213. Nickells R.W. Retinal ganglion cell death in glaucoma: the how, the why, and the maybe // J. Glaucoma. 1996. - Vol. 5. - P. 345 -356.

214. Nilsson S. The significance of nitric oxide for parasympathetic vasodilation in the eye and other orbital tissues in the cat // Exp. Eye Res. 2000. - Vol. 70. -№ 1.-P. 61-72.

215. Ostrup R. et al. Continuous monitoring of intracranial pressure with a miniaturized fiberopyic device // J. Neurosurg. 1987. - Vol. 67. — P. 206-209.

216. Okisaka S., Murakami A., Misukava A. Apoptosis in retinal ganglion cell decrease in human glaucomatous eyes // Jpn. J. Ophthalmol. — 1997. — Vol. 4. № l.-P. 84-88.

217. Oku H. Function of nitric oxide in the retina // Neuro Ophthalmology Japan. 2002. - Vol. 19. - P. 213-219.

218. Olney J. Glutamate-induced degeneration in neonatal mice: electron microscopy of the acutely evolving lesion // J. Neuropathol. Esp. Neurol. — 1969. — Vol. 28.-P. 455-474.

219. Osborne N., Wood J., Chidlow G. et al. Ganglion cell death in glaucoma: what we really know? // Br. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 83. - № 8. - P. 980-986.

220. Osborne N., Chidlow., Layton C., Wood J. Optic nerve and neuroprotection strategies // Eye. 2004. - Vol. 18. - P. 1075-1084.

221. Osborne N.N., Melena J. et al. A hypothesis to explain ganglion cell death caused by vascular insults at the optic nerve head: possible implication for the treatment of glaucoma // Br. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 85. - № 10. - P. 12521259.

222. Oz O., Gurelik G., Hondur A. a short duration transient ischemia induces apoptosisin retinal layers: an experimental study in rabbits // Europ. J. of Ophthalmology. 2005. - Vol. 15. - P. 233-238.

223. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. 1987. -Vol. 327.-P. 524-526.

224. Panda S, Jonas JB. Decreased photoreceptor count in human eyes with secondary angle-closure glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992. - V. 33. -P. 2532-2536.

225. Pang I.H., Johnson E., Jia L. et al. Evaluation of inducible nitric oxide synthase in glaucomatous optic neuropathy and pressure-induced optic nerve damage // Invest. Ophthalmol. 2005. - Vol. 46. - P. 1313- 1321.

226. Parks S., Sandinha T., Purdie A. Do Rods have a significant influence on the photopic multifocal ERG response? An interesting case // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. - V. 45. - P. 4235.

227. Payne L., Slagle T., Cheeks L. Effect of calcium channel blockers on intraocular pressure // Ophthalmic Res. 1990. - Vol. 22. - P. 337-341.

228. Pease M., McKinnon S., Quigley H. Obstructed axonal transport of BDNF and its receptor TrkB in experimental glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000. Vol. 41. - P. 764-774.

229. Pillunat L.E., Anderson D.R., Knighton R.W. et al. Autoregulation of human optic nerve head circulation in response to increased intraocular pressure // Exp. Eye Res. 1997. - Vol. 64. - No. 5.- P. 737-744.

230. Pournaras C.J., Riva C.E. Studies of the hemodynamics of the optic head nerve using laser Dopplerflowmetry // J. Fr. Ophthalmol. 2001. - Vol. 24. - No. 2. -P. 199-205.

231. Quigley H.A. Neuronal death in glaucoma // Prog. Ret. Eye Res. — 1999. — V. 18.-P. 39-57.

232. Quigley H.A. Number of people with glaucoma worldwide // Brit. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 80. - № 5 - P. 389-393.

233. Quigley H.A., Broman. A. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 // Brit. J. Ophthalmol. 2006. - Vol. 90. - № 3. - P. 262-267.

234. Ravalico G., Rinaldi G., Solimano N. at al. Oscillatory potentials of the electroretinogram in hypertensive patients with different antihypertensive treatment // Doc. Ophthalmol. 1997. -Vol. 94. - № 4. - P. 321-326.

235. Raz D., Perlman I., Percicot C. Functional Damage to Inner and Outer Retinal Cells in Experimental Glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44. - P.3675-3684.

236. Raz D., Seeliger M.W., Geva A.B. at. al. The effect of contrast and luminance on the mfERG responses in a monkey model of glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 2027-2035.

237. Reisberg В., Doody R., Stoffler A. et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease I I N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 1333-1341.

238. Remessy A., Khalil I. Neuroprotective effect of cannabidiol in N-methyl-D-aspartate induced retinal neurotoxicity: involvement of peroxynitrite // Am. Jour, of Pathology. 2003. - Vol. 163. - P. 1997-2008.

239. Resnikoff S. Профилактика слепоты в мире: проблемы и подходы // Российский межрегиональный симпозиум «Ликвидация устранимой слепоты: Всемирная инициатива ВОЗ»: Материалы. — Уфа, 2003. — С. 11—19.

240. Schuettauf F., Vorwerk С., Naskar R. Adeno-associated viruses containing bFGF or BDNF are neuroprotective against excitotoxicity // Curr. Eye Res. — 2005. -Vol. 29.-P. 379-386.

241. Schwartz M., Belkin M., Yoles E. Potential treatment modalities for glaucomatous neuropathy: neuroprotection and neuroregeneration // J. Glaucoma. — 1996. Vol. 5. - № 6. - P. 427-432.

242. Seeliger M.W., Kretschmann U.H., Apfelstaedt-Sylla E., Zrenner E. Implicit time topography of multifocal electroretinograms // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1998. Vol. 39. - P. 718-723.

243. Sievers J., Hausmann В., Unsicker K. Fibroblast growthfactors promote survival of rat retinal ganglion cells after transaction of the optic nerve // Neurosci. Lett.-1987.-Vol. 76.-P. 157-162.

244. Siegner S., Netland P. Effect of calcium channel blockers alone and in combination with antiglaucoma medications on intraocular pressure in the primate eye // J. Glaucoma. 2000. - Vol. 9. - P. 334-339.

245. Sommer A., Katz J., Quigley H. et al. Clinically detectable nerve fibre layer atrophy precedes the onset of glaucomatous field loss // Arh. Ophthalmol. 1991. -Vol. 109.-P. 77-83.

246. Sossi N., Anderson D.R. Effect of elevated intraocular pressure on blood flow. Occurrence in cat optic nerve head studied with iodoantipyrine 1-125 // Arch. Ophthalmol. 1983. - Vol. 101.-No. l.-P. 98-101.

247. Steinhausen K., Stumpff F. Influence of muscarinic agonists and tyrosine kinase inhibitors on L-type Ca channels in human and bovine trabecular meshwork cells // Exp. Eye Res. 2000. - Vol. 70. - P. 285-293.

248. Sutter E.E., Bearse M.A. The optic nerve head component of the human ERG // Vision Res. 1999. - Vol. 39. - P. 419-436.

249. Taylor S., Srinivasan B., Wordinger R. Glutamate stimulates neurotrophin expression in cultured Muller cells // Brain Res. And Molecular Brain Res. 2005. - Vol. 111.-P. 189-197.

250. Tezel G., Yang X. Caspase-independent component of retinal ganglion, cell death, in vitro // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. - Vol. 45. - P. 4049-4059.

251. Tezel G., Li L.Y., Patil R.V. et al. TNF-alpha and TNFalpha receptor-1 in the retina of normal and glaucomatous eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. -Vol. 42.-P. 1787-1794.

252. Toriu N., Akaike A., Yasuyoshi H. et al. Lomerizine, a Ca2+ channel blocker, reduces glutamate-induced neurotoxicity and ischemia/reperfusion damage in rat retina // Exp. Eye Res. 2000. - Vol. 70. - P. 475-484.

253. Tripathi R. Aqueous humor in glaucomatous eyes contains increased amounts of TGF-p // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - Vol. 35. - № 4. - P. 27412758.

254. Ullian E.M., Barkis W.B., Chen S. et al. Invulnerability of retinal ganglion cells to NMDA excitotoxicity // Mol. Cell Neurosci. 2004. - Vol. 26. - P. 544557.

255. Van Adel B., Kostic C. Delivery of ciliary neurotrophic factor via lentiviral mediated transfer protects axotomized retinal ganglion cells for an extended period of time // Human Gene Therapy. 2003. - Vol. 14. - P. 103-115.

256. Vaegan, Graham S.L., Goldberg I. et al. Flash and pattern electroretinogram changes with optic atrophy and glaucoma // Exp. Eye Res. 1995. — Vol. 60. — P. 697-706.

257. Vaegan, Buckland L. The spatial distribution of ERG losses across the posterior pole of glaucomatous eyes in multifocal recordings // Aust. NZ J. Ophthalmol. 1995. - Vol. 24. (suppl 2) - P. 28-31.

258. Vantini G., Schiavo N., Di Martino A. et al. Evidence for a physiological role of nerve growth factor in the central nervous system of neonatal rats // Neuron. — 1989. Vol. 3. - № 3. - P. 267-273.

259. Velten I.M., Horn F.K., Korth M., Velten R. The b-wave of the dark adapted flash electroretinogram in patients with- advanced asymmetrical glaucoma and normal subjects // Br. J. Ophthalmol. 20011. - Vol. 85. - № 4. - P. 403-409.

260. Velten I.M., Horn F.K., Korth M., Velten K. The a-wave of the dark adapted electroretinogram in glaucomas: are photoreceptors affected? // Br. J. Ophthalmol. — 2001. Vol. 85. - № 4. - P. 397-402

261. Vetrugno M., Gigante G., Maino A., Cantatore F. The influence of red blood cell deformability and aggregability in the pathogenesis of normal tension glaucoma // Vlth Congress of EGS. London, 2000. - P. 101.

262. Viswanathan S., Frishman L.J., Robson J.G. Inner-retinal contributions to the photopic sinusoidal flicker electroretinogram of macaques. Macaque photopic sinusoidal flicker ERG // Doc. Ophthalmol. 2002. - Vol. 105. - № 2. - P. 223242.

263. Vorwerk C.K., Goria M.S., Dreyer E.B. An experimental basis for implicating excitotoxicity in glaucomatous optic neuropathy // Surv. Ophthalmol. -1999.-Vol. 43.-Suppl. l.-S. 142-150.

264. Vorwerk C.K., Lipton S.A., Zurakowski D. et al. Chronic low-dose glutamate is toxic to retinal ganglion cells: toxicity blocked by memantine // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. - Vol. 37. -P. 1618- 1624.

265. Vorwerk C.K., Naskar R., Schuettauf F. et al. Depression of retinal glutamate transporter function leads to elevated intravitreal glutamate levels and ganglion cell death // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. 3615-3621.

266. Wachtmeister L. Oscillatory Potentials in the Retina: what do they reveal // Progress in retinal and Eye Research. 1998. - Vol. 17. - № 4. -P. 485-521.

267. Wamsley S., Gabelt B., Kaufman P. Vitreous glutamate concentration and axonal loss in monkeys with experimental glaucoma // Arch. Of Ophthalmol. -2005. Vol. 123. - P. 64-70.

268. Wang X., Yin W., Dong X., Han X. Experimental high IOP model and hypertension-induced lipid hyperoxygen reaction // Chinese Ophthalmic Res. — 2004. Vol. 22. - P. 620-622.

269. Weigert G., Findl O., Luksch A. et al. Effects of moderate changes in intraocular pressure on ocular hemodynamics in patients with primary open-angle glaucoma and healthy controls // Ophthalmology.- 2005. Vol. 112. - No. 8.- P. 1337-1342.

270. Weinstein J.M., Duckrow R.B., Beard D., Brennan R.W. Regional optic nerve blood flow and its autoregulation // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1983. -Vol. 24. - No. 12. - P. 1559-1565.

271. Weinstein J.M., Funsch D., Page R.B., Brennan R.W. Optic nerve blood flow and its regulation // Invest. Ophthalmol.Vis.Sci. 1982. - Vol. 23. - No. 5. - P. 640645.

272. Wilson R., Chang W., Moster M. A color Doppler analysis of nifedipine-induced posterior ocular blood flow changes in open-angle glaucoma // J. Glaucoma. 1997.-Vol. 6.-P. 231-236.

273. WoldeMussie E., Ruis G. Neuroprotective effect of memantine in different retinal injury models in rats // J. of Glaucoma. 2002. - Vol. 11. - P. 474-480.

274. Wilson M.R, Hertzmark E., Walker A.M. at al. A case-control study of risk factors in open angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. 1987. — Vol. 105. — № 8. — P.1066-1071.

275. Xia Y., Dawson V., Dawson T. et al. Nitric oxide synthase generates superoxide and nitric oxide in arginine-depleted cells leading to peroxynitrite-mediated cellular injury // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 34. - P. 6770-6774.

276. Yan D.B. et al. Deformation of the lamina cribrosa by elevated intraocular pressure // Br. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 78. - № 8. - P. 643-648.

277. Yoles E, Schwartz M. Potential neuroprotective therapy for glaucomatous optic neuropathy // Surv. Ophthalmol. 1998. - Vol. 42. - № 4. - P. 367-372.

278. Yucel Y., Gupta Q., Weinreb R. Memantin attenuates neuron atrophy in the lateral geniculate nucleus in experimental glaucoma // Exp. Eye Res. 2005. - Vol. 80.-P. 43-49.

279. Zabala L., Saldanha C., Souza-Ramalho P. Red blood cell membrane integrity in primary open glaucoma: ex vivo and in vitro studies // Eye. — 1999. — Vol. 13.-№2.-P. 101-103.

280. Zueva M., Tsapenko I., Pak N., Vaskov S. What does the flicker ERG reflect in rabbit retina? // The Abstracts of 42nd ISCEV Symposium. San Juan, 2004. - P. 54.

281. Zueva M., Neroev V., Grinchenko M., Tsapenko I. at al. Morphofunctional correlates in rhegmatogenous detachment of the retina // Acta Ophthalmologica (EVER Abstracts). 2008. - P. 434.