Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние метаболической и антиоксидантной терапии на функциональное состояние миокарда у больных с синдромом эндогенной интоксикации

На правах рукописи

Ерёмин Павел Адольфович

ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

14.00.06 - кардиология 14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Курском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович доктор медицинских наук, профессор Сумин Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Горшунова Нина Корниловна доктор медицинских наук, профессор Григоренко Александр Петрович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского «МОНИКИ».

Защита состоится « 27 » мая 2004 г. в 11 на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при ГОУ ВПО Курском государственном медицинском университете по адресу 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Курского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

А.А. Шатунов

Общая характеристика работы.

Актуальность темы. В настоящее время одной из актуальных проблем современной кардиологии является улучшение состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных с синдромом эндогенной интоксикации (СЭИ). Именно эта система наиболее подвержена воздействию повреждающих эндо-токсических факторов и, в свою очередь, может оказывать определяющее влияние на степень токсических проявлений за счет нарушения гемодинамических показателей (Х.Р. Ташев, В.Е. Аваков, 2002 г.; Б.К. Шуркалин, А.Г. Кригер,

Несостоятельность функции ССС обусловлена как влиянием многочисленных экстракардиальных факторов, таких как: дефицит объема циркулирующей крови (ОЦК), активация симпатоадреналовой системы, выброс биологически активных веществ (БАВ), так и непосредственным повреждением миокарда (В.Я. Глумов, НА Кирьяков, 1993 г.) вследствие гипоксии (Г.А. Рябов, 1988г.), грубых расстройств метаболизма (Б.Р. Гельфанд, 1988 г.), ишемии миокарда, выраженной активации процессов свободнорадикального окисления (СРО), которые, являясь защитной компенсаторно-приспособительной реакцией вначале своего развития, вскоре становятся неконтролируемыми, принимая характер окислительного стресса (ОС) (Н.К. Зенков, В.З. Панкин, 2001 г.; Г.А. Рябов, 2002 г.; ИА Ерюхин, В.Я. Белый, 1988 г.).

Нормализация процессов метаболизма кардиомиоцитов, улучшение кровоснабжения миокарда, защита кардиомиоцитов от повреждающего действия активных форм кислорода (АФК) и продуктов липопероксидации способны уменьшить степень функциональных нарушений, снизить риск развития потенциально опасных для жизни осложнений, способствовать повышению миокар-диального резерва (В.В. Гацура, В.В. Пичугин, Л.Н. Сернов, 1996 г.). В этой связи исследование на фоне традициошюй терапии СЭИ кардиопротекторов представляется оправданным и перспективным.

Особый интерес в этом плане представляет новый отечественный карди-опротектор мексикор (2-этил-б-метил-З-оксипиридина сукцинат), обладающий вышеперечисленными свойствами, который имеет парентеральную форму вве-

1992 г.)

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

дения, что обеспечивает его высокую биодоступность и быстрое развитие клинического эффекта.

В эксперименте в условиях ишемического повреждения сердца мекси-кор уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты, способствует стабилизации биомембран клеток, сохранению упорядоченности их структурно-функциональной организации (ТА Девяткина, Р.В. Луценко, 1999 г., Г.И. Клебанов, О.Б. Любицкий, 2001 г., И.В. Пашина, 1997 г., А.С. Тутов, 2001 г.).

Однако накопленные клинико-экспериментальные данные о кардиопро-тективном действии мексикора малочисленны, а их результаты носят предварительный характер, что явилось поводом для проведения данного исследования.

Цель исследования. Оценить кардиопротективную эффективность мек-сикора у больных с СЭИ на фоне традиционной терапии.

Задачи исследования.

1. Исследовать параметры системы свободнорадикального окисления крови на фоне лечения мексикором в сочетании с традиционной терапией у больных с синдромом эндогенной интоксикации.

2. Изучить выраженность проявлений ишемии миокарда и нарушения ритма сердечной деятельности у больных с синдромом эндогенной интоксикации, оценить их динамику на фоне традиционной комплексной терапии в сочетании с мексикором.

3. Исследовать состояние центральной гемодинамики (ЦТ) и внутрисердеч-ной гемодинамики (ВСГ) у больных с синдромом эндогенной интоксикации при комплексной традиционной терапии, включающей мексикор.

4. Оценить морфофункциональное состояние кардиомиоцитов в условиях эксперимента, характер клинического течения и тяжесть проявлений синдрома эндогенной интоксикации на фоне применения мексикора.

Научная новизна. В работе впервые показана способность нового кар-диопротективного препарата мексикор уменьшать степень окислительного стресса путем снижения концентрации продуктов перекисного окисления ли-

пидов (ПОЛ) у больных с СЭИ.

Доказана способность мексикора уменьшать степень токсического поражения миокарда при СЭИ за счет улучшения коронарного кровотока и метаболизма миокарда.

Показана возможность снижения риска развития миокардиальной недостаточности и опасных для жизни аритмий у больных с токсическим поражением миокарда. Установлена способность препарата опосредованно улучшать систолическую и диастолическую функцию миокарда за счет кардиопротек-тивного действия.

Практическая значимость. В работе впервые доказана целесообразность применения кардиопротективного препарата мексикор в комплексной традиционной терапии у больных с синдромом эндогенной интоксикации. Включение препарата в комплексную терапию существенно снижало уровень содержания в крови продуктов ПОЛ, что свидетельствовало об уменьшении степени окислительного стресса. Использование мексикора в комплексе с традиционной терапией улучшало кровоснабжение миокарда, оказывало кардио-протективное действие и значительно уменьшало токсическое поражение миокарда. Указанные эффекты проявлялись в уменьшении частоты возникновения эпизодов ишемии, улучшении сократительной способности и диастолической функции левого желудочка, уменьшении количества эпизодов нарушения ритма сердечной деятельности, что в итоге стабилизировало клиническое течение синдрома эндогенной интоксикации.

Полученные результаты позволяют обосновать тактику применения препарата у больных с хирургическим эндотоксикозом.

Мексикор следует назначать с этапа предоперационной подготовки в дозе 100 - 200 мг в зависимости от степени тяжести СЭИ внутривенно капельно, либо внутривенно струйно для достижения максимально быстрой концентрации препарата. В послеоперационном периоде мексикор необходимо назначать в дозе 200 мг три раза в сутки внутривенно капельно до купирования симптомов эндотоксикоза и стабилизации функции ССС.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение мексикора уменьшает содержание в крови продуктов ПОЛ и степень выраженности окислительного стресса.

2. Применение мексикора уменьшает ишемизацию, гипоксическое и токсическое повреждение миокарда, снижает количество и риск развития опасных аритмий.

3. Мексикор при синдроме эндогенной интоксикации способствует стабилизации сократительной способности миокарда, улучшению диастолической функции левого желудочка, снижению риска развития миокардиальной недостаточности и повышению миокардиального резерва.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практику отделения анестезиологии и реанимации муниципального учреждения здравоохранения городской больницы скорой медицинской помощи (МУЗ ГБ СМП) г. Курска.

Апробация диссертации состоялась 27 февраля 2004 г. на совместном заседании1 кафедр Курского государственного медицинского университета: внутренних болезней № 1, внутренних болезней №2, клинической фармакологии, фармакологии, хирургических болезней №2, эндокринологии и диабетоло-гии, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии, врачей МУЗ ГБ СМП г. Курска.

Основные результаты работы были представлены на VI Международной конференции «Биоантиоксидант» РАН (г. Москва, апрель 2002 г.), VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (г. Санкт-Петербург, февраль 2004 г.), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 8-ю таблицами и 23-мя рисунками. Библиографический указатель включает 186 источника, из них 136 отечественных и 50

зарубежных.

Работа выполнена в отделении анестезиологии и реанимации МУЗ ГБ СМП г. Курска, на кафедре внутренних болезней №2 и кафедре анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО КГМУ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Экспериментальные исследования.

Анализ изменения сократительной способности миокарда и кардиопро-тективного действия мексикора при эндотоксикозе проводили путём моделирования у белых крыс острого гнойного перитонита с последующей прямой регистрацией показателей внутрисердечной гемодинамики при помощи датчика давления W - 102 (США). Регистрация и обработка результатов осуществлялась с помощью компьютерной программы «BЮSCHELL».

Оценку сократительной способности проводили через 72 часа от начала заболевания. Исследовано 30 животных, из которых 10 составили интактные крысы, 10 - контрольная группа с острым экспериментальным перитонитом, 10 - группа животных, получавших мексикор в дозе 60 мг/кг массы. Животные в контрольной группе медикаментозного лечения не получали. Экспериментальным животным проводили анестезию 0,5% раствором тиопентала натрия внут-рибрюшинно в дозе 50 мг/кг. После перевода животных на ИВЛ выполнялась торакотомия, в полость левого желудочка вводили катетер, соединенный с датчиком давления. Помимо исходных данных, полученных в трёх исследуемых группах, исследовали функциональное состояние миокарда при проведении стресс-нагрузочных проб: нагрузку объёмом (1 мл/кг), стрессорный ответ на введение адреналина (1 мл/кг в разведении 1:100000), пережатие аорты (5-я сек., 25-я сек.). Анализировали следующие показатели: ЛЖДс - систолическое давление в левом желудочке; Dp/Dtmax -максимальный прирост внутрижелу-дочкового давления; - Dp/Dtmax - скорость максимального падения внутриже-лудочкового давления; ЧСС - частоту сердечных сокращений; ИФС - индекс функционирования миокарда, равный ЛЖДс* ЧСС.

Для исключения экстракардиальных воздействий на миокард и выявления первичного поражения кардиомиоцитов при эндотоксикозе часть исследо-

ваний проведена на изолированных сердцах крыс. Исследования проводились в трех группах по 10 животных. Принцип формирования групп, метод моделирования перитонита, введения мексикора аналогичен предыдущей серии. После забора сердца под внутрибрюшинным наркозом тиопенталом натрия, проводили перфузию изолированного сердца оксигенированным раствором Кребса-Хензелейна температурой 38° С. После периода адаптации регистрировали исходные показатели ЛЖДс, Бр/01шах, - Бр/01шах, ЧСС, ИФС. Ишемию миокарда моделировали путём гипоперфузии миокарда в течение 20 мин, после чего скорость перфузии возобновляли на исходном уровне. Показатели сократимости миокарда регистрировали на 5-й мин гипоперфузии и 5-й мин реперфу-зии.

На этапе проведения нагрузочных гемодинамических проб проводили забор крови для определения продуктов перекисного окисления липидов: малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК).

После окончания эксперимента для определения морфологических изменений брали участки миокарда с фиксацией их водным раствором формалина.

Клиническая характеристика больных.

На клиническом этапе проведено открытое рандомизированное исследование 46 больных в возрасте от 32 до 68 лет (49,8 + 9,1 лет), из них мужчин -26, средний возраст женщин - 20, средний возраст

оперированных по поводу острой патологии брюшной полости в первые трое суток послеоперационного периода. Хирургическая патология была представлена острым деструктивным панкреатитом, острой кишечной непроходимостью, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненной перфорацией, гнойно-воспалительными заболеваниями» органов малого таза (острый деструктивный аппендицит, гнойные сальпингиты), длительностью от 12 до 48 часов от начала заболевания. Критериями включения являлись наличие диффузного или распространенного перитонита, сопровождающегося клиническими признаками и лабораторными изменениями, характерными для эн-дотоксикоза II ст. Критериями эндотоксикоза являлись показатель лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) более 5,5 и повышение концентрации сред-

них молекул (СМ) более 0,4 усл.ед. Косвенными признаками эндотоксикоза служили показатели, отражающие степень катаболизма (мочевина, общий белок).

Из числа обследуемых пациентов исключались лица с клиническими проявлениями ИБС (болевые формы, нарушения ритма, симптомы хронической недостаточности кровообращения), больные с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью и другими сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации.

Обследуемые пациенты были распределены по двум группам: контрольную (23 человека): мужчин - 14, средний возраст 51,2+6,4 года; женщин - 9, средний возраст больные которой получали традиционное лече-

ние, и основную (23 человека): мужчин -12, средний возраст 53,2+7,3 года; женщин -11, средний возраст пациенты которой помимо традици-

онного лечения получали мексикор в дозе от 600 мг/сут парентерально. Традиционное лечение включало в себя комплексную антибактериальную терапию антибиотиками цефалоспоринового ряда, аминогликозидами, метронидазолом, применение прямых антикоагулянтов (гепарин 10000 ЕД/сут) и антиагрегантов (трентал 2,5%-5,0 2 раза в сутки), спазмолитиков, мембраностабилизирующих препаратов (ингибиторы протеолиза, кортикостероиды) в общепринятых дозировках, сердечных гликозидов, инфузионно-трансфузионную терапию с целью коррекции гиповолемии и дегидратации, гипопротеинемии, анемии, дисэлек-тролитемии, дезинтоксикации, коррекции метаболизма. Метаболическая терапия включала витамины группы В, С, эссенциальные фосфолипиды (эссенциа-ле), рибоксин, глюкозо-инсулино-калиевые смеси.

Методы обследования.

Обследование больных, наряду с общеклиническими тестами, включало оценку параметров интенсивности процессов ПОЛ крови, сократительной . функции левого желудочка, суточное мониторирование ЭКГ.

Активность процессов ПОЛ в крови оценивали по уровню продуктов ПОЛ - первичных (ДК) и вторичных (МДА). Пробы крови брали у больных из локтевой вены до начала приема препаратов, на 1-е и 3-й сутки лечения. В ка-

честве антикоагулянта и антиоксиданта использовали ЭДТА из расчета 1 мг/мл крови. Содержание ДК в плазме определяли путем их предварительной экстракции смесью гептан:изопропанол (1:1) с последующим измерением оптической плотности при 233 нм на спектрофотометре СФ26, и выражали в нмоль/л. Концентрацию МДА в плазме оценивали по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой в кислой среде, анализируя количество образовавшегося триметинового комплекса по оптической плотности при 532 нм на спектрофотометре СФ26 и выражали в нмоль/л.

Диастолическую функцию левого желудочка оценивали с помощью им-пульсно-волновой допплерэхокардиографии на аппарате Sonos 500 (фирма "Hewlett Packard", США) со специальными кардиологическими датчиками 2,5 мГц с использованием постоянного и импульсного допплера в 1-е и 3-й сутки наблюдения по методике, описанной Н.М. Мухарлямовым. Регистрировали следующие показатели: АТЕ - фаза ускорения раннего диастолического наполнения потока Е, ДТЕ - фаза замедления раннего диастолического наполнения потока Е, пик Е - фаза раннего диастолического наполнения, АТа - фаза ускорения предсердного диастолического наполнения потока А, ДТА - фаза замедления предсердного диастолического наполнения потока А, пик А - фаза пред-сердного диастолического наполнения, ЕТ - трансмитральный диастолический поток, IVRT - время изоволюметрического расслабления, IVCT - время изово-люметрического сокращения.

Для оценки состояния коронарного кровообращения использовали хол-теровский монитор «Кардиотехника-4000», разработанный в НИИ кардиологии СПб, АОЗТ «ИНКАРТ». Регистрация 24-часовой ЭКГ осуществлялась в 1-е и 3-и сутки наблюдения. Регистрация, расшифровка и анализ полученных данных, а также аппаратная и программная часть комплекса соответствовали рекомендациям, выработанным Европейским кардиологическим обществом совместно с Северо-Американским обществом стимуляции и электрофизиологии.

Оценивали следующие параметры: общее количество ишемических изменений по ЭКГ за сутки, общую продолжительность ишемических изменений по ЭКГ за сутки, суммарное суточное значение интеграла смещения сегмента

ST, количество желудочковых аритмий за сутки, количество наджелудочковых аритмий за сутки, отношение желудочковых к наджелудочковым аритмиям.

Исследование центральной гемодинамики проводилось при помощи тет-раполярной грудной импедансной реографии по Kubicek в модификации Ю.Т.Пушкаря и соавт. с помощью реоплетизмографа РПГ 2-02. На кардиополи-графе 6-NEK- 401 синхронно записывались калиброванные основная и дифференцированная грудные реограммы, ЭКГ, ФКГ. По стандартным методикам определялись следующие показатели: УО - ударный объем крови (мл); МОК -минутный объем крови (л/мин); СИ - систолический индекс (л/мин/м2); УПС -удельное сосудистое сопротивление (усл.ед.); Р лж - ударная мощность левого желудочка (ед.); Р ср. - среднединамическое АД по Короткову (мм рт.ст.); ИУРЛЖ - индекс ударной работы левого желудочка (г.м./м2); Dp/Dt max - скорость максимального прироста внутрижелудочкового давления (мм рт.ст.); КДДЛЖ - конечное диастолическое давление в левом желудочке (мм рт.ст); АДД - среднединамическое давление (мм рт.ст.); ЧСС - частота сердечных сокращений в минуту, подсчет производился по ЭКГ.

Результаты исследований обработаны с использованием статистического пакета программ "Биостатистика для Windows " и DOS ШМ-РС на персональном компьютере. Достоверность различий рассчитывалась разностным методом

по Стьюденту; достоверность различий в характере динамики исследуемых па-

2

раметров между группами оценивались с использованием критерия х .

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Динамика изменений функции миокарда крыс при ОЭП на фоне применения мексикора.

При моделировании острого экспериментального перитонита (ОЭП) у крыс отмечено исходное снижение параметров внутрисердечной гемодинамики, что характеризовало нарушение систолической и диастолической функции левого желудочка. Это проявлялось в снижении величины ЛЖДс на 11,2%, уменьшении показателей +Dp/Dt на 18,6 % и -Dp/Dt на 17%, уменьшении ЧСС на 16% по сравнению с группой интактных животных, что представлено на рисунке 1.

Аналогичные изменения зарегистрированы и при проведении экспериментального исследования на изолированных сердцах крыс при ОЭП Изменение параметров сократимости изолированного миокарда косвенно свидетельствовало о первичном характере повреждения кардиомиоцитов

ЛЖДс +ОрЛК -РрЮг

ИНнтактные II ОЭП И ОЭП+мексикор

Рисунок 1. Исходные показатели сократимости миокарда крыс при ОЭП и ОЭП при лечении мексикором.

Эти предположения подтверждались и проведенными морфологическими исследованиями, при которых определялось неравномерное кровенаполнение в субэндокардиальных отделах миокарда, субэндокардиальное диффузно-очаговое повреждение кардиомиоцитов, глыбчатая дегенерация и разволокне-ние миофибрилл, контрактурные изменения кардиомиоцитов, характерные для кальциевой перегрузки. Патоморфологические изменения миокарда левого желудочка на 3-й сутки моделирования перитонита представлены на рис 2.

Рисунок 2. Патоморфологические изменения миокарда левого желудочка на 3-й сутки моделирования перитонита А - диффузно-крупноочаговые контрактурные повреждения (гиперхромные участки), Б - очаговый гиперхромазоз кардиомиоцитов по типу «лентовидных» повреждений, В - очаги глыбчатой дегенерации и разволокиения миофибрилл. Окр. А, В - железным гематоксилином по Рего, Б - гематоксилином и эозином Микрофото Х135 (А, Б), х 600 (В)

В исследуемой группе животных, получавших мексикор, исходные показатели сократимости и диастолического расслабления достоверно не отличались от группы здоровых животных и были выше, чем в контрольной группе с ОЭП Так величина ЛЖДс в этой группе превышала на 18% этот показатель в контрольной группе, а параметры +Dp/Dt и -Dp/Dt, были выше на 18,5% и на 12%. Отмечалось менее выраженное структурное повреждение кардиомиоци-тов, более равномерное кровенаполнение миокарда, что показано на рис.3.

Рисунок 3. Структура миокарда левого желудочка на 3-й сутки моделирования перитонита при лечении мексикором: А - единичные мелкие очаги сегментарных контрактур кардиомиоцитов (гиперхромные участки), Б - однородная структура и тинкториальные свойства кардиомиоцитов, В - однородная окраска миофибрилл. Окр А, В - железным гематоксилином по Рего, Б - гематоксилином и эозином. Микрофото. X 135 (А, Б), х 600 (В).

При лечении мексикором отмечено увеличение толерантности миокарда к повышению пред- и постнагрузки, стрессорному воздействию катехоламинов, а также более выраженная устойчивость к гипоксическому и ишемическому воздействию. Основные различия были зарегистрированы со стороны показателей +Dp/Dt и -Dp/Dt. Так в исследуемой группе значение +Dp/Dt повышалось на 17,6% против 12% в контрольной группе при объемной нагрузке и было выше на 26%, чем в контрольной группе при инотропной стимуляции адреналином

Отмечена более высокая способность миокарда крыс противостоять значительному увеличению постнагрузки при лечении мексикором Наиболее значимые отличия наблюдались по мере увеличения времени нагрузки В частности, если на 5-й сек. пережатия аорты достоверных отличий в величине ЛЖДс не отмечалось, то на 25-й сек. величина этого показателя в исследуемой группе была выше на 18%, чем в контрольной.

Значение +Dp/Dt в исследуемой группе было выше, чем в контрольной группе на 5-й сек. на 11%, а на 25-сек. на 19%.

Кардиопротективное действие мексикора проявлялось в улучшении показателей расслабления миокарда, что свидетельствует о меньшей степени кон-трактурного повреждения кардиомиоцитов. Со стороны гемодинамических параметров это проявлялось более высокой скоростью снижения внутрижелудоч-кового давления в исследуемой группе при лечении мексикором на всех этапах пережатия аорты. Отличие показателя - Dp/Dt в исследуемой группе составляло 27% при максимальных значениях, 18% на 5-й сек. и 23% на 25-й сек. пережатия аорты, что показано на рис. 4.

Исх. ПАмах ПАЗ" ПАИ" Закл.

—«— Иктактные —■—Перитонт — *— Мексике р

Рисунок 4. Динамика -Dp/Dt при пережатии аорты.

Особый интерес представляет способность мексикора повышать уровень переживаемости миокарда в условиях гипоксии и ишемии, а также сохранение его функциональной полноценности при реперфузии. Значительное снижение показателей сократимости миокарда при проведении гипоперфузии обусловлены адаптацией к недостаточному поступлению кислорода и субстратов метаболизма. Так на 5-й минуте реперфузии уровень ЛЖДс в контрольной группе был снижен на 25,5% по сравнению с группой интактных животных и на 22,5% по сравнению с исследуемой группой. Показатель +Dp/Dt в группе с ОЭП по сравнению с контрольной группой был уменьшен на 33,8% и на 38% по сравнению с основной группой, а значение -Dp/Dt снижено на 20% и на 40% по сравнению с соответствующими группами. Изменение этих параметров указывает на спо-

собностъ мексикора оптимизировать процессы метаболизма кардиомиоцитов и противостоять последствиям оксидативного стресса вследствие реперфузии.

Одним из факторов определяющих повреждение кардиомиоцитов, является интенсивность ПОЛ, продукты которых в группе животных с ОЭП были значительно повышены по сравнению с группой интактных крыс. Так уровень ДК был повышен в 8 раз, а МДА 9,5 раза. При применении мексикора содержание продуктов липопероксидации было значительно уменьшено: МДА на 44,6%, а ДК на 46,7% в сравнении с контрольной группой, что свидетельствует о его антиоксидантной активности.

Таким образом, было доказано, что использование мексикора у крыс с экспериментальной эндогенной интоксикацией и, развившейся на этом фоне выраженной токсической кардиопатией, на экспериментальном этапе исследования позволило существенно улучшить функциональную активность левого желудочка, уменьшить уровень свободных радикалов в крови, что доказывает эффективность препарата как антиоксидантного и кардиопротективного средства.

Высокая кардиопротективная эффективность мексикора была доказана при его клиническом применении у больных с СЭИ.

Исходные изменения функции ССС у больных с СЭИ являлись отражением гиповолемии, нарушения адгезионо-агрегационных свойств крови, нарушения систолической и диастолической функции левого желудочка, транзитор-ной ишемии, повреждения миокарда продуктами ПОЛ и эндотоксинов.

Показатели центральной и кардиогемодинамики, полученные в результате реографических исследований соответствовали гиповолемическому типу нарушений и характеризовались сниженным ударным объемом (УО), низкой величиной конечного диастолического давления в левом желудочке (КДД ЛЖ), высоким удельным периферическим сопротивлением (УПС), выраженной тахикардией, за счет которой на нормальном уровне сохранялась величина сердечного выброса. Дефицит ОЦК являлся также одним из факторов снижения показателей систолической функции левого желудочка, таких как мощность ле-

вого желудочка (Рлж), индекс ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ), систолический индекс (СИ).

При включении мексикора в комплексную терапию больных с СЭИ уже к третьим суткам отмечено достоверно значимое улучшение показателей сократительной способности миокарда, которое может быть отнесено за счет карди-опротективного действия мексикора и уменьшения повреждения морфологических структур миокарда. Динамика основных показателей систолической функции представлена на рис.5, и рис. 6.

Рисунок 5. Динамика показателей ЦТ на фоне терапии мексикором.

Рисунок 6. Изменение показателей ВСГ на фоне терапии мексикором.

Как видно из рис. 5 и 6 к концу третьих суток наблюдения в основной группе величина УО превышала этот показатель контрольной группы на 11,2%, СИ на 15%, ИУРЛЖ на 19%, Рлж на 12,5%, Dp/Dt max на 18%.

Важную роль в развитии функциональных нарушений и формировании сердечной недостаточности при СЭИ играет ухудшение диастолической функции левого желудочка. Последняя является следствием уменьшения предна-грузки, контрактурных изменений кардиомиоцитов, транзиторной ишемии, что в свою очередь ведет к рассторойству коронарного кровотока, ишемическому повреждению кардиомиоцитов и, в итоге, обусловливает снижение сократимости миокарда и формирование сердечной недостаточности.

Изменения показателей диастолической функции характеризовали нарушение процессов наполнения и расслабления миокарда При этом в обеих группах отмечались изменения, характерные для I типа дсфункции, и «псевдонормальный» характер трансмитрального потока, характерный для П типа. В целом диастолическая дисфункция характеризовалась уменьшением скорости пика Е, увеличением скорости пика А при I типе дисфункции, уменьшением времени АТе и DTe, уменьшением соотношения Е/А<1, тенденцией к уменьшению ГУЯТ.

Характер динамики показателей, полученных при эхокардиографии и анализе трансмитрального потока на 3-й сутки исследования, указывал на нормализацию диастолической функции в обеих группах пациентов, однако достоверных различий между группами не отмечалось, что, видимо, связано с трудностью определения параметров трансмитрального потока из-за выраженной тахикардии.

При СЭИ развитие диастолической дисфункции, нарушение реологических свойств крови, нарушение метаболизма кардиомиоцитов, активация процессов СРО вызывают ишемию миокарда, транзиторный характер которой установлен при проведении суточного холтеровского мониторирования.

Исходно эпизоды ишемии зарегистрированы у пациентов обеих групп практически в 70% случаев. Следствием развивающихся ишемических и метаболических изменений кардиомиоцитов явилась повышенная аритмогенность миокарда, что проявлялось развитием аритмий как наджелудочкового, так и желудочкового характера. Противоишемическая эффективность мексикора обусловлена антиоксидантной активностью препарата, в результате которой уменьшается свободнорадикальная деградация эндогенного и экзогенного оксида азота, что в итоге приводит к улучшению кровообращения в миокарде, а также уменьшается содержание пероксидов в миокарде, и снижается их токсическое воздействие на миокард. Применение препарата мексикор, вероятно, тормозит индуцированный свободными радикалами распад нитрит-ионов, а также улучшает микрореологию крови, что в итоге приводит к улучшению коронарного кровотока. Противоишемическое действие мексикора выражалось в уменьшении количества эпизодов транзиторной ишемии в исследуемой группе по сравнению с контрольной на 22%, что показано на рис. 7. Средняя продолжительность общего времени ишемии за сутки в группе пациентов, получавших

мексикор к третьим суткам наблюдения была ниже, чем в контрольной группе на 20%, а значения интеграла смещения ST уменьшилось на 22,2%, что продемонстрировано на рис. 8.

Рисунок 7. Динамика ишеми-ческих эпизодов смещения ST на фоне терапии мексикором.

Рисунок 8. Динамика интеграла смещения ST на фоне терапии мексикором.

Следствием уменьшения степени ишемического повреждения кардиомиоци-тов, нормализации в них метаболических процессов являлось уменьшение общего количества возникающих эпизодов аритмий. В исследуемой группе общее количество эпизодов аритмий было ниже на 10% в сравнении с контрольной группой. В большей степени, чем в контрольной группе изменялось соотношение желудочковых и наджелудочковых аритмий в пользу наджелудочковых на 23,6% (рис. 9).

Рисунок 9. Динамика нарушений ритма при терапии мексикором. Противоаритмическое действие мексикора связано с влиянием на об-

менные процессы в кардиомиоцитах, в частности, со способностью подавлять липопероксидацию и стимулировать активность антиоксидантных ферментов. Мексикор способен нормализовать нарушенный ишемическим процессом ад-ренергический контроль миокарда, восстанавливая запасы норадреналина и ограничивая содержание адреналина в зоне ишемии. Повышение жизнеспособности клеток рабочего миокарда, проводящей системы и нервного аппарата сердца на фоне лечения мексикором происходит за счет поддержания им морфо-функциональной активности митохондрий.

Значительная активация процессов СРО, характеризовалась исходно высоким уровнем содержания продуктов ПОЛ: МДА и ДК. В обеих группах концентрация МДА и ДК была увеличена в два раза.

Антиоксидантная активность мексикора проявлялась, в значительном снижении на 3-й сутки лечения уровня МДА в исследуемой группе на 12,3%, а уровня ДК на 17% по сравнению с исходными данными, в то время как в контрольной группе к третьим суткам эти показатели повышались МДА на 13,6%, а ДК на 12%. Динамика ПОЛ отражена на рис.-10.

, Ингибирование процессов СРО и снижение интенсивности ПОЛ, отражалось на степени выраженности интоксикации. Так уровень содержания маркеров интоксикации (СМ) при лечении мексикором был ниже на 11%, чем в контрольной группе, что подтверждает зависимость степени СЭИ от интенсивности процессов ПОЛ и концентрации липоперекисей.'

1 сутки 3 СТ7КИ

СЗЭ ДК контроль ЯН ДК мексикор

» МДА контроль - В ■■ ИДА мексикор

Рисунок 10. Динамика показателей ПОЛ при СЭИ на фоне терапии мексикором.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой кардиопротектив-

ной эффективности мексикора, реализующейся за счет его антиоксидантной, мембраностабилизирующей, антигипоксической и антиишемической активности. Мексикор оказывает положительное влияние на процессы энергообразования в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты, стабилизацию биомембран клеток и сохранение их упорядоченной структурно-функциональной организации. Препарат активизирует внутриклеточный синтез белка и нуклеиновых кислот, ферментативные процессы цикла Кребса, способствует утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ, сниженный синтез которой в условиях ишемии и гипоксии является пусковым механизмом патоморфологи-ческих изменений в кардиомиоцитах. Мексикор снижает интенсивность процессов СРО, что способствует улучшению реологических свойств крови и восстановлению тонуса коронарных сосудов.

Указанные эффекты препарата способствуют уменьшению степени токсического, гипоксического и ишемического поражения миокарда у больных с СЭИ, что проявляется в улучшении коронарного кровотока, систолических и диастолических показателей левого желудочка, уменьшении аритмогенности миокарда, увеличении степени миокардиального резерва.

Таким образом, полученные результаты клинического исследования препарата, позволяют считать мексикор одним из препаратов выбора в комплексной терапии СЭИ, что позволит улучшить функциональное состояние миокарда, уменьшить частоту возникающих аритмий, снизить риск развития сердечной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Применение мексикора у больных с синдромом эндогенной интоксикации на фоне проводимой традиционой терапии значительно снижало содержание продуктов перекисного окисления липидов, предотвращало дальнейшую интенсивность процессов свободнорадикального окисления, препятствовало свободнорадикалыюму повреждению кардиомиоцитов, уменьшало степень клинических проявлений эндотоксикоза.

2. Включение мексикора в традиционную терапию синдрома эндогенной интоксикации снижало степень ишемического и гипоксического повреждения миокарда, что проявлялось сокращением частоты и продолжительности эпизодов ишемии, уменьшением числа суточных эпизодов аритмий, повышением устойчивости миокарда к ишемическому и гипоксическому воздействию (по результатам эксперимента).

3. Применение мексикора у больных с синдромом эндогенной интоксикации ускоряло восстановление систолической и диастолической функции левого желудочка, а также повышает уровень миокардиального резерва, увеличивая толерантность левого желудочка к гемодинамической нагрузке в эксперименте.

4. Применение мексикора у больных с синдромом эндогенной интоксикации улучшало морфофункциональное состояние кардиомиоцитов, что выражалось в улучшении гемодинамических параметров и улучшении клинического течения болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Больным с синдромом эндогенной интоксикации, вызванным острой гнойно-воспалительной патологией брюшной полости, для кардиопротектив-ной защиты миокарда целесообразно применять мексикор в дозе 200 мг 3 раза в сутки парентерально (внутривенно, внутривенно капельно, внутримышечно). Лечение мексикором необходимо начинать с момента предоперационной подготовки в дозе 100 - 200 мг внутривенно капельно. В послеоперационном периоде применение мексикора следует продолжать в указанной дозировке на фоне проводимой комплексной терапии до стабилизации показателей деятельности ССС и купирования клинических проявлений эндотоксикоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Электрофизиологические параметры миокарда у больных с синдромом эндогенной интоксикации / П.А. Ерёмин, В Л. Михин, С.А. Сумин и др. // Тез. докл. V Междунар/ Славян, конгр. по электростимуляции и клинич. электрофизиологии сердца «Кардиостим». - СПб, 2002. - с. 512.

2. Роль холтеровского мониторирования в сценке состояния миокарда у боль-

ных с синдромом эндогенной интоксикации / П.А. Ерёмин, В.П. Михин, СА Сумин и др. // Сб. трудов к 220-летию Орловской областной клинической больницы «Актуальные вопросы экологии, экспериментальной и клинической медицины». - Орел, 2002.- вып. 6.- С. 506-510.

3. Еремин П.А., Сравнительная характеристика влияния мексидола на функциональные изменения миокарда при синдроме эндогенной интоксикации / П.А. Еремин, В.П. Михин, С.А Сумин // Тез. докл. IX Рос. нац. контр. «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 149-150.

4. Ерёмин П.А., Опыт применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината для коррекции нарушений функции миокарда у больных с синдромом эндогенной интоксикации / П.А. Еремин, В.П. Михин, Л.Д. Смирнов // Тез. докл. VI Межждунар. конф. «Биоантиоксидант».- М., 2002. - С.185-186.

5. Еремин П.А., Влияние мексидола на функциональные параметры миокарда у больных с острой эндогенной интоксикацией / П.А. Еремин, В.П. Михин, Л Д. Смирнов // Сб. тез. Рос. нац. контр, кардиологов «От исследований к клинической практике». - СПб., 2002. - С. 135-136.

6. Еремин П.А., Применение противоишемического и антиоксидантного препарата мексидол для коррекции функциональных нарушений миокарда при синдроме эндогенной интоксикации / П.А. Еремин, В.П. Михин // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед -биолог, наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, часть I. - Курск, 2002. - С. 255-256.

7. Влияние мексикора на морфофункциональное состояние миокарда крыс при остром экспериментальном перитоните / П.А. Еремин, А.А. Должиков, М.П. Гладченко, В.П. Михин // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биолог. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, часть I. - Курск, 2002.-С. 256-257.

8. Снижение риска развития миокардиальной недостаточности при синдроме острой эндогенной интоксикации / П.А. Еремин, И.И. Долгина, С.А. Сумин, В.П. Михин // Сб. работ 68-й итог, науч сес КГМУ и отд-ния мед -биолог, наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, часть I. - Курск, 2002. - С. 257258.

9. Предупреждение развития аритмий у больных с синдромом эндогенной интоксикации / П.А. Еремин, В.П. Михин, А.А. Кузьменко, И.Г. Татаркин // Тез. VI Междунар. Славян, конгр. по электростимуляции и клинич. электрофизиологии сердца «Кардиостим». - СПб., 2004. - с. 561.

10. Стрессорная ишемия миокарда при синдроме эндогенной интоксикации / П.А. Еремин, А.А. Кузьменко, И.И. Долгина и др. // Тез. VI Междунар. Славян, конгр. по электростимуляции и клинич. электрофизиологии сердца «Кардиостим». - СПб., 2004. - с. 562.

11. Холтеровское мониторирование при определении характера токсического поражения миокарда при синдроме хирургического эндотоксикоза / П.А. Еремин, А.А. Должиков, М.П. Гладченко и др. // Тез. VI Междунар. Славян, конгр. по электростимуляции и клинич. электрофизиологии сердца «Кардио-стим». - СПб., 2004. - с. 563.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 23.04.2004 г. Подписано в печать 23.04.2004 г. Формат 30x42/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печагь офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 78

Издательство Курского государственного медицинского университета 3005041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

№ - 8 9 6 6

Термин «эндогенная интоксикация», «эндотоксикоз» в последние годы прочно укрепился для обозначения синдрома, осложняющего течение ряда заболеваний. Синдром эндогенной интоксикации (СЭИ) определяется как патологическое состояние, в основе которого лежит поражение органов и систем организма, вызываемое накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсинов [6,9,36,66,69,125]. Уникальность этого синдрома состоит в том, что им осложняется течение множества заболеваний (перитонит, острый панкреатит, ожоговая болезнь, гнойно-воспалительные заболевания почек, тяжёлые травмы и т.д.), связанных с повышенным белковым катаболизмом, деструкцией тканей, поражением выделительных и детоксикационных систем организма, что существенно отягощает их течение и вызывает высокую летальность от 20% до 60% [12,34,36,39,110,125]. Независимо от этиологии, СЭИ сопровождается токсемией, тканевой гипоксией, угнетением функции собственных де-токсицирующих и защитных систем организма. Включение, напряжение и последующая декомпенсация регуляторных и защитных систем (агрегатного состояния крови, калликреин-кининовой, иммунокомпетентной, про- и антиокси-дантной, симпатоадреналовой) ведут к накоплению как продуктов этих систем в токсически высоких концентрациях, так и появлению их метаболитов (ауто-антител, свободных радикалов, комплексов фибриногена и гепарина с тромбо-генными белками и др.), концентрация которых превышает возможности их биотрансформации [9,11,14,15,18,23,27,34,39,47,63,80].

Угнетение защитных систем организма и функции органов и систем естественной детоксикации приводят к развитию органной и полиорганной недостаточности и, прежде всего, значительными нарушениями функции сердечнососудистой системы вследствие токсического поражения миокарда [74,78,80, 110,113,136,137,161].

Одним из ведущих факторов, определяющих поражение миокарда, является активация процессов СРО и истощение собственных антиоксидантных систем организма, вследствие активации симиатоадреналовой системы и последующей гиперкатехоламинемии с развитием коронарной недостаточности некоронарогенного характера за счет увеличения потребностей тканей в кислороде и энергетических субстратах, ишемии миокарда с последующей развитием реперфузионной активации СРО, ведущих в итоге к развитию оксидативного стресса [27,33,41,47,51,54,59,62,66,68,69,77,131].

Каскадная активация СРО, сопровождающаяся окислением липидных и белковых структур [3,13,51,54,112,113], приводит к нарушению целостности и функциональной активности клеточных мембран, энергетического митохондри-ального комплекса клетки, нарушению функциональной активности миокарда и усугублению ишемических процессов в кардиомиоцитах [51,51,75,85,86]. Токсические продукты СРО повреждают клетки эндотелия и провоцируют спастические реакции [13,20,24,27,47,54,59,69,113]. Перекиси липидов инициируют агрегацию тромбоцитов и ги пер коагуляцию [83,144,146, 143], что усугубляет реологические и микроциркуляторные нарушения в миокарде. Указанные механизмы лежат в основе нарушения сократительной способности миокарда, развития миокардиальной недостаточности, нарушений ритма сердечной деятельности.

Активация СРО в крови и эндотелии коронарных сосудов приводит к нарушению высвобождения и сокращению устойчивости («продолжительности жизни») окиси азота из NO-содержащего эндотелиального фактора, обеспечивающего релаксацию коронарных сосудов [74,75,76] и определяющим объем кровотока в миокарде.

Накопленные экспериментальные и предварительные данные свидетельствуют о необходимости применения в условиях СЭИ как антиоксидантных, так и кардиопротективных средств [59,64,89,90,105,103,119,120,122]. Однако, отсутствие до недавнего времени парентеральных форм таких препаратов делало малодоступным их исследование при СЭИ. В настоящее время в клиническую практику начинают входить парентеральные кардиопротекторы (милдро-нат, мексикор), однако работы по их влиянию на функциональное состояние миокарда малочисленны, а данные об их эффективности при токсических повреждениях миокарда отсутствуют.

Цель исследования. Оценить кардиопротективную эффективность мек-сикора у больных с СЭИ на фоне традиционной терапии.

Задачи исследования.

1. Исследовать параметры системы свободнорадикального окисления крови на фоне лечения мексикором в сочетании с традиционной терапией у больных с синдромом эндогенной интоксикации.

2. Изучить выраженность проявлений ишемии миокарда и нарушения ритма сердечной деятельности у больных с синдромом эндогенной интоксикации, оценить их динамику на фоне традиционной комплексной терапии в сочетании с мексикором.

3. Исследовать состояние центральной гемодинамики (ЦГ) и внутрисердеч-ной гемодинамики (ВСГ) у больных с синдромом эндогенной интоксикации при комплексной традиционной терапии, включающей мексикор.

4. Оценить морфофункциональное состояние кардиомиоцитов в условиях эксперимента, характер клинического течения и тяжесть проявлений синдрома эндогенной интоксикации на фоне применения мексикора.

Научная новизна. В работе впервые показана способность нового кар-диопротективного препарата мексикор уменьшать степень окислительного стресса, путем снижения концентрации продуктов ПОЛ у больных с СЭИ.

Доказана способность мексикора уменьшать степень токсического поражения миокарда при СЭИ за счет улучшения коронарного кровотока и метаболизма миокарда. Показана возможность снижения риска развития миокарди-альной недостаточности и опасных для жизни аритмий у больных с токсическим поражением миокарда.

Установлена способность препарата улучшать систолическую и диасто-лическую функцию миокарда за счет опосредованного кардиопротективного действия.

Практическая значимость. В работе доказана целесообразность применения противоишемического и антиоксидантного препарата мексикор в комплексной терапии синдрома эндогенной интоксикации. Применение препарата у данной категории больных существенно снижало уровень содержания продуктов ПОЛ, тем самым уменьшало степень окислительного стресса. Включение мексикора в комплекс проводимой терапии улучшало кровоснабжение миокарда, оказывало кардиопротективное действие и значительно уменьшало токсическое поражение миокарда. Указанные эффекты проявлялись в уменьшении частоты возникновения эпизодов ишемии, улучшении сократительной способности и диастолической функции левого желудочка, уменьшении количества эпизодов нарушений ритма сердечной деятельности.

Полученные результаты позволяют обосновать тактику применения препарата у больных с хирургическим эндотоксикозом.

Мексикор следует назначать с этапа предоперационной подготовки в дозе 100 - 200 мг в зависимости от степени тяжести СЭИ в/в капельно, либо в/в струйно для достижения максимально быстрой концентрации препарата. В послеоперационном периоде мексикор необходимо назначать в дозе 200 мг три раза в сутки в/в капельно до купирования симптомов эндотоксикоза и стабилизации функции ССС.

Положения выносимые на защиту.

1. Применение мексикора уменьшает содержание в крови продуктов ПОЛ и степень выраженности окислительного стресса.

2. Применение мексикора уменьшает ишемизацию, гипоксическое и токсическое повреждение миокарда, снижает количество и риск развития опасных аритмий.

3. Мексикор при синдроме эндогенной интоксикации способствует стабилизации сократительной способности миокарда, улучшению диастолической функции левого желудочка, снижению риска развития миокардиальной недостаточности и повышению миокардиального резерва.

Апробация диссертации состоялась 27 февраля 2004 г. на совместном заседании кафедр Курского государственного медицинского университета: внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, клинической фармакологии, фармакологии, хирургических болезней №2, эндокринологии и диабетоло-гии, анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО КГМУ, врачей муниципального учреждения здравоохранения городской больницы скорой медицинской помощи (МУЗ ГБ СМП) г. Курска.

Основные результаты работы были представлены на VI Международной конференции «Биоантиоксидант» РАН (г. Москва, апрель 2002 г.), VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (г. Санкт-Петербург, февраль 2004 г.), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 8-ю таблицами и 23-мя рисунками. Библиографический указатель включает 186 источников, из них 136 отечественных и 50 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Применение мексикора у больных с синдромом эндогенной интоксикации на фоне проводимой традиционой терапии значительно снижало содержание продуктов перекисного окисления липидов, предотвращало дальнейшую интенсивность процессов свободнорадикального окисления, препятствовало свободнорадикальному повреждению кардиомиоцитов, уменьшало степень клинических проявлений эндотоксикоза.

2. Включение мексикора в традиционную терапию синдрома эндогенной интоксикации снижало степень ишемического и гипоксического повреждения миокарда, что проявлялось сокращением частоты и продолжительности эпизодов ишемии, уменьшением числа суточных эпизодов аритмий, повышением устойчивости миокарда к ишемическому и гипоксическому воздействию (по результатам эксперимента).

3. Применение мексикора у больных с синдромом эндогенной интоксикации ускоряло восстановление систолической и диастолической функции левого желудочка, а также повышало уровень миокардиального резерва, увеличивая толерантность левого желудочка к гемодинамической нагрузке в эксперименте.

4. Применение мексикора у больных с синдромом эндогенной интоксикации улучшало морфофункциональное состояние кардиомиоцитов, что выражалось в улучшении гемодинамических параметров и улучшении клинического течения болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Больным с синдромом эндогенной интоксикации, вызванным острой гнойно-воспалительной патологией брюшной полости, для кардиопротектив-ной, антиоксидантной, и антигипоксической защиты миокарда целесообразно применять мексикор в дозе 200 мг 3 раза в сутки парентерально (внутривенно, внутривенно капельно, внутримышечно). Лечение мексикором необходимо начинать с момента предоперационной подготовки в дозе 100 - 200 мг внутривенно капельно. В послеоперационном периоде применение мексикора следует продолжать в указанной дозировке на фоне проводимой комплексной терапии до стабилизации показателей деятельности сердечно-сосудистой системы и купирования клинических проявлений эндотоксикоза.