Автореферат и диссертация по медицине (14.00.53) на тему:Влияние мелатонина и эпиталона на мутагенез, развитие опухолей и продолжительность жизни у мышей линии SAM с ускоренным старением
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.53
Оглавление диссертации Розенфельд, Светлана Владимировна :: 2002 :: Санкт-Петербург
Введение.
1. Обзор литературы.
1.1. Старение и мутагенез .-1.2. Причинно-следственные связи мутагенеза и канцерогенеза.
1.3. Роль онкогенов в инициации и промоции канцерогенеза.
1.4. Старение репродуктивной системы.
1.5. Механизмы действия геропротекторов.
1.6. Влияние геропротекторов на развитие опухолей.
2. Материалы и методы.
2.1. Животные. -2.2. Изучаемые вещества.
23. Схемы экспериментов.
2.4. Методика приготовления препаратов из клеток костного мозга мыши для изучения частоты хромосомных аберраций. 34 2 .5. Методика приготовления препаратов из сперматоцитов I мыши.
2.6. Методика изучения влияния шиталона и мелатонина на показатели продолжительности жизни и возникновение спонтанных опухолей у мышей.
2.6.1. Исследование эстральной функции у самок мышей.
2.6.2. Измерение температуры тела мышей.
2.6.3. Патоморфологическое исследование.
2.7. Статистическая обработка полученных данных.
3. Результаты собственных исследований.
3.1. Сравнительная характеристика процессов старения у мышей SAMP и SAMR.
3.1.1. Возрастная динамика массы тела и потребления корма у самок мышей SAMP и SAMR.
3.1.2. Возрастная динамика температуры тела у самок мышей
SAMP и SAMR.
3.1.3 Возрастные изменения эстральной функции у самок мышей SAMP и SAMR.
3.1.4. Возрастная динамика частоты хромосомных аберраций у мышей SAMP, SAMR и других линий.
3.1.5. Продолжительность жизни мышей SAMP и SAMR.
3.1.6. Развитие спонтанных опухолей у мышей SAMP и SAMR. 57 3.2. Влияние мелатонина на показатели биологического возраста и продолжительности жизни мышей SAMP и SAMR.
3.2.1. Возрастная динамика массы тела и потребления корма у самок мышей SAMP и SAMR при воздействии мелатонина.
3.2.2. Возрастная динамика температуры тела у самок мышей
SAMP и SAMR при воздействии мелатонина.
3 .2.3. Возрастные изменения эстральной функции у самок мышей
SAMP и SAMR при воздействии мелатонина.
3.2.4. Влияние мелатонина на частоту хромосомных аберраций у мышей SHR.
32.5 Продолжительность жизни мышей SAMP и SAMR при воздействии мелатонина.
3.2.6. Влияние мелатонина на развитие спонтанных опухолей у мышей SAMP и SAMR.
3.3. Влияние эпиталона на показатели биологического возраста и продолжительности жизни мышей SAMP и SAMR. 77 3 .3.1. Возрастная динамика массы тела и потребления корма у самок мышей SAMP и SAMR при воздействии эпиталона.
3.3.2. Возрастная динамика температуры тела у самок мышей SAMP и SAMR при воздействии эпиталона.
3.3.3. Возрастные изменения зстралъной функции у салюк мышей
SAMP и SAMR при воздействии эпиталона. ВО
3.3 .4.Влияние эпиталона на частоту хромосомных аберраций у мышей SAMP, SAMR и SHE.
3.3.5 Продолжительность жизни мышей SAMP и SAMR при воздействии эпиталона.
3.3.6. Влияние эпиталона на развитие спонтанных опухолей у мышей SAMP и SAMR.
4.Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Розенфельд, Светлана Владимировна, автореферат
В связи с увеличением доли пожилых людей в структуре населения, проблема старения становится не только социальной, но и медико-биологической, что диктует необходимость изучения его механизмов на молекулярном, клеточном и организменном уровнях (Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999; Эндрюс Г.Р., 2001).
Среди современных теорий старения доминирует теория, согласно которой одной из основных причин старения может быть накопление с возрастом мутаций в клетках животных (Kirkwood T.B.L., 1989). Известно, что скорость накопления мутаций в клетках организма может быть обусловлена как генетическими (Harrison D.E., Roderick Т.Н., 1997), так и внешними факторами.
Опасность накопления мутаций в соматических клетках заключается в возможном нарушении в них регуляции клеточного цикла, которые приводят либо к программированной клеточной гибели (апоптозу), либо к активации протоонкогенов или инактивации супрессорных генов ( Р53, RB) (Скулачев В.П., 1997). Канцерогенные агенты способны к избирательному повреждению ДНК, что приводит к инициации канцерогенеза у животных и человека (Muller W.J. et al., 1988).
Удобной моделью для изучения механизмов старения и канцерогенеза является линия мышей SAM (senescence accelerated mice), которой свойственно ускоренное старение (Sprott R.L., 1994). Причиной старения этих животных считают окислительный стресс, который вызван повреждением митохондриалыюй ДНК (Beal M.F., 1995), и нарушение работы некоторых ферментов, таких как цитохром Р 450 (Nakazawa II. et al., 1996) и моноаминооксидаза b (Nakamura S. et al, 1995). У мышей данной линии с возрастом увеличивается частота мутаций HPRT (гена устойчивости к 6-тиогуанину) в отдельных органах и обнаружено накопление в их клетках одноцепочечных разрывов ДНК (Odagiri Y. et al., 1998). При этом, у мышей сублинии SAMR (Resistant) все перечисленные нарушения выражены в меньшей мере, чем у мышей SAMP (Prone).
Известно, что применением средств, увеличивающих продолжительность жизни (геропротекторов), можно не только увеличить среднюю продолжительность жизни, но и снизить частоту развития опухолей (Anisimov V.N. et al., 2001). Ряд геропротекторов оказывает нормализующее воздействие при наличии гормонально-метаболических и иммунологических изменений в организме, а также обладает свойствами антиоксидантов. К таким веществам относят пептидные препараты мелатонин и эпиталон (Анисимов В.Н. и др., 1997; Анисимов В.И. и др., 2000).
Влияние мелатонина и эпиталона на динамику старения мышей SAM до настоящего времени не изучено. Исследование этого вопроса позволит лучше охарактеризовать возможности применения мелатонина и эпиталона для профилактики ускоренного старения.
Цель исследования
Цель исследования состояла в изучении влияния геропротекторов мелатонина и эпиталона на мутагенез, канцерогенез и продолжительность жизни у мышей линии, характеризующейся ускоренным старением (SAM). Задачи исследования:
1. Изучить возрастную динамику хромосомных аберраций в клетках костного мозга и в половых клетках мышей линий SHR и СВА, у мутантных мышей с ускоренным старением (SAMP) и мышей этой линии "дикого" типа (SAMR), а также у инбредной (СВА), аутбредной (SHR) и трансгенных FVB/NJ (HER-2/neu), FVB/NJ (TRP53), C57BL/6 (hREN) и C57BL/6J (alb 1 IIBV) линий мышей.
2. Изучить влияние геропротекторов мелатонина и эпиталона на возникновение хромосомных аберраций в соматических и половых клетках у животных сублиний SAMP, SAMR и линии SHR.
3. Изучить влияние геропротекторов на возрастную динамику показателей биологического возраста и продолжительность жизни у самок мышей SAMP и SAMR.
4. Исследовать особенности спонтанного канцерогенеза у мышей SAMP и SAMR в норме и при воздействии геропротекторов.
Научная новизна исследования
Впервые определена динамика частоты хромосомных аберраций в клетках красного костного мозга и сперматоцитах I у линий трансгенных мышей, несущих встроенные гены HER-2/neu, IIBV, hREN и гетерозиготных мышей с частично выключенным геном-супрессором Р53+/". Для сравнения были изучены частоты хромосомных повреждений в аналогичных тканях мышей с ускоренным старением SAMP и контрольным к ним животных SAMR.
Впервые было изучено влияние геропротекторов мелатонина и эпиталона на спонтанный мутагенез и канцерогенез, а также на показатели биологического возраста и продолжительность жизни у мышей SAMP и SAMR.
Научно-практическая ценность работы
Показано, что мыши SAM (с ускоренным старением) характеризуются ускоренным накоплением мутаций в клетках костного мозга и в половых клетках и высокой частотой развития новообразований (лимфом) в сравнении с аутбредными мышами и линией СВА.
У мышей с ускоренным старением SAMP происходит более интенсивное накопление хромосомным аберраций, чем у мышей "дикого" типа SAMR.
Изучение состояния эстральной функции, температуры и веса тела являются адекватными показателями биологического возраста у мышей.
Пептиды эпи галоп и мелатонин замедляют старение репродуктивной системы у мышей SAM. Эпиталон обладает существенным антимутагенным s эффектом и тормозит возрастное увеличение частоты хромосомных аберраций у мышей SAM и SHR.
Применение эпиталона увеличивает продолжительность жизни мышей SAMP.
Полученные данные расширяют представление о взаимосвязях процессов мутагенеза, старения и рака. Выявление антимутагенного и геропротек горного эффекта эпиталона у мышей с ускоренным старением свидетельствует о перспективности его применения для профилактики рака и преждевременного старения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние мелатонина и эпиталона на мутагенез, развитие опухолей и продолжительность жизни у мышей линии SAM с ускоренным старением"
выводы
1. При старении возрастает частота спонтанных хромосомных аберраций в соматических (костный мозг) и половых (сперматоциты I) клетках у всех изученных линий мышей: мутантных мышей SAM (senescence accelerated mice); трансгенных мышей, несущих гены рака молочной железы (HER-2/neu), вируса гепатитаВ (HBV), ренина (hREN), гетерозиготных мышей с частично выключенным геном-супрессором Р53 (Р53"/+), инбредных мышей СВА и аутбредных SHR.
2. Частота хромосомных аберраций у мышей SAM превышает показатели для соответствующего возраста любой другой из изученных линий, тогда как у мышей SHR она является наименьшей.
3. У мышей с ускоренным старением SAMP (Prone) возрастное накопление хромосомных аберраций происходит более интенсивно, чем у мышей "дикого" типа SAMR (Resistant).
4. Об ускоренном старении у мышей SAMP по сравнению с мышами SAMR свидетельствуют более выраженные возрастные нарушения астральной функции, укорочение максимальной продолжительности жизни и продолжительности жизни последних 10% животных, уменьшение среднего времени удвоения смертности и увеличение скорости старения популяции, тогда как средняя продолжительность жизни и частота развития спонтанных опухолей, главным образом, злокачественных лимфом, у мышей этих сублиний была одинаковой.
5. Пептид эпиталон обладает выраженным антимутагенным эффектом и тормозит возрастное увеличение частоты хромосомных аберраций у мышей SAM и SHR, тогда как мелатонин таким эффектом не обладает.
6. Эпиталон и мелатонин замедляют старение репродуктивной системы у мышей SAM.
114
7. Мелатонин не оказывает влияния на показатели продолжительности жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей SAM.
8. Применение эпиталона увеличивает продолжительность жизни мышей SAMP, не оказывая существенного влияния на развитие у них спонтанных лимфом и не влияет на эти показатели у мышей SAMR.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Розенфельд, Светлана Владимировна
1. Анисимов В.Н. Солнечные часы старения // Природа.-1995.-№10.-С.З-12.
2. Анисимов В.Н. Роль индуцируемой 5-бромдезоксиуридином нестабильности генома в механизмах ускоренного старения и канцерогенеза// Успехи геронтологии.-1997,- № 1.- С.50-56.
3. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии.-2000.-№4.-С.55-74.
4. Анисимов В.Н., Алимова H.H. Использование мутантных и трансгенных мышей для изучения механизмов старения и возрастной патологии // Успехи геронтологии.-2001 .-№7.-С.72-94.
5. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталамина на активность системы антиоксидантной системы у крыс // Докл. РАН.-1997.-Т.352.-С.831-833.
6. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни и снижение частоты опухолей умышей СЗН/Sn под влиянием полипептидных факторов тимуса и эпифиза // Докл. АН СССР.-1982.- Т.263, №3.-С.742-745.
7. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии.-СПб:Эскулап,1999.-130с.
8. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Дильман В.М. Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у самок старых крыс // Докл. АН СССР.- 1973.-Т.213, №2.-С.483-485.
9. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования // Успехи соврем, биол.- 1993.-Т.113.-С.752-762.
10. Бочков Н.П., Чеботарев А.Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды.-М.,Медицина.-1989.-272с.
11. Бурчинский С.Г., Кузнецова С.М. Моноаминооксидаза мозга и ее ингибиторы в геронтологии // Вопросы мед. химии.-1988.-Т.34.-Вып.4.-С.2-9.
12. Гаврилов JI.A., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. 2-е изд.-М.: НаукаД 991.-280с.
13. Газиев А.Н., Малахова Л.В., Фоменко Л.А.Медленная элиминация поврежденных оснований ДНК печени гамма-облученных старых мышей // Докл. АН СССР.-1981.-Т.257.-С.725-728.
14. Горбунова В.Н. Роль онкогенов в инициации и промоции канцерогенеза // Мутагены и канцерогены в окружающей среде: Новые подходы к оценке риска для здоровья. Санкт-Петербург, 22-24 октября 1997.-1998.-С.34-59.
15. Гуськова P.A., Виленчик М.М., Кольтовер В.К. Роль свободных супероксидных радикалов в старении биологических объектов // Биофизика.- 1980.-Т.25.- С. 102-105.
16. Захидов С.Т., Паранюшкина Л.П., Махран Х.А., Абдель-Хади Э.С., Голиченков В.А. Влияние химических мутагенов на сперматогенез млекопитающих. Цитогенетический анализ // Изв. АН. Серия биологическая.-1994.-№3 .-С.353-362.
17. Ивантер Э.В., Коросов A.B. Основы биометрии. Введение в статистический анализ биологических процессов и явлений,-Петрозаводск, ПГУ.-1992.-168с.
18. Керкис Ю.Я. Некоторые аспекты изучения мутагенных эффектов загрязнения среды обитания людей // Генетические последствия загрязнения окружяющей среды.-М., Наука.-1977.-С.37-41.
19. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул// Сорос, образов, журн. -1999.-№1.-С.2-7.
20. Медведев Н.Н.Практическая генетика.-М., Наука.-1968.-294с.
21. Михеев B.C., Того Е.Ф., Сивенков Э.С. Эффект иммобилизации анальгина в поливиниловом спирте на мутагенность у мышей // Генетика.-1993.-Т.29, №5.-С.785-790.
22. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии // Успехи геронтологии.-1997.-№1 .-С.74-79.
23. Мусатов С.А., Розенфельд C.B., Того Е.Ф., Михеев B.C., Анисимов В.Н. Влияние мелатонина на мутагенность и противоопухолевый эффект цитостатиков у мышей // Вопр. онкол. 1997.-Т.43, №6.-С.623-627.
24. Осипова Г.Ю., Анисимов В.Н. Канцерогенез, индуцированный неонатальным введением 5-бром-2'-дезоксиуридина и последующим воздействием N-нитрозометилмочевины у крыс // Вопр. онкол. -1992.-Т.38, №2.-С. 195-203.
25. Скулачев В.П. Старение организма особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы: биохимическое исследование концепции Вейсмана // Биохимия.-1997.-Т.62.-С. 1369-1399.
26. Урываева И.В., Маршак Т.Л., Захидов С.Т. и др. Накопление с возрастом микроядерных аберраций в клетках печени ускоренно стареющих мышей линии SAM// Докл.РАН.-1999.-Т.368.-С.703-705.
27. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека. Т.2.-М., Мир.-1990.-378с.
28. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептидная регуляция гомеостаза при старении// Успехи геронтол.-2000.-Вып.4.-С.75-79.
29. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Малинин В.В. Молекулярная физиология старения // Успехи геронтол. 2001.- Вып. 7.-С.65-71.
30. Швембергер И.Н. Нормализация опухолевых клеток.-JI., Наука.-1987.-144с.
31. Эндрюс Г.Р. Стратегические направления работы международной ассоциации геронтологии // Успехи геронтологии.-2001 .-№8.-С.7-13.
32. Юнева М., Булыгина Е., Стволинский С. и др. Биохимическая характеристика мозга мышей линии SAM, характеризующейся генетически ускоренным процессом старения // Нейрохимия,-1998.-Т. 15 Вып.З.-С .276-280.
33. Юнева М.О., Гусева Н.В., Болдырев А.А. Линия мышей SAM как модель процесса старения, вызываемого активными формами кислорода// Успехи геронтологии.-2000.-№4.-С. 147-152.
34. Anisimov V.N. Carcinogenesis and aging // Adv. Cancer Res.-1983.-Vol.40.-P .265-324.
35. Anisimov V.N. Carcinogenesis and aging. Vol.1 &2.-Boca Raton:CRC Press,1987.-165p;148p.
36. Anisimov V.N., Osipova G.Y. Two-step carcinogenesis induced by neonatal exposure to 5-bromo-2'deoxyuridine and subsequent administration of urethan in BALB/c mice// Cancer Lett.-1992.-Vol.64.-P.75-82.
37. Anisimov V.N., Osipova G.Y. Carcinogenesis induced by combined neonatal exposure to 5-bromo-2'deoxiuridine and subsequent total-body X-ray irradiation in rats // Cancer Lett.-1993.-Vol.70.-P.81-90.
38. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Mikhalski A.I., Yashin A.I. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumor incidence in female CBA mice // Mech.Ageing Dev.-2001.-Vol.l22.-P.41-68.
39. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland.-London: Chartman&Hall, 1995.-331 p.
40. Bargmann C.J., Hung M.-C., Weinberg R.A. The neu oncogene encodes an epidermal growth factor receptor-related protein // Nature.-1986.-Vol.319,-P.226-230.
41. Bartke A. Growth hormone and aging // Endocrine.-1998.-Vol.8. -P.103-108.
42. Beal M.F. Aging, energy and oxidative stress in neuridegenerative disease // Annals ofNeurology.-1995.-Vol.38.-N.3.-P.357-366.
43. Bohr V.A., Anson R.M. DNA damage, mutation and fine structure DNA repair in aging // Mutat. Res.-1995.-Vol.338.-P.25-34.
44. Bulygina E., Gallant S., Kramarenko G. et al. Characterization of the age changes in brain and liver enzymes of senescence-accelerated mice // JAAM.1999.-Vol.2,N. 1 .-P.43-49.
45. Cirtis H.J.A composite theory of aging //Gerontología.-1966.-Vol.6, N 3.-P.143.
46. Dass S.B., Ali S.F., Heflich R.H., Casciano D.A. Frequency of spontaneous and induced micronuclei in the peripheral blood of aging mice // Mutat.Res.-1997.-Vol.381 .-P.105-110.
47. Dehaan J.B., Cristiano F., Ianello R.C., Kola I. Cu/Zn-superoxide dismutase and glutathione peroxidase during aging // Biochem. And Mol. Biol. Inter. -1995.-Vol. 35,- P.1281-1297.
48. Difilippantonio M.J., Zhu J., Cheng H.T. et al. DNA repair protein Ku80 suppresses chromosomal aberrations and malignant transformation // Nature.2000.-Vol.404.-P.510-514.
49. Dilman V.M., Anisimov V.N. Hypothalamic mechanisms of ageing and of specific age pathology. I. Sensitivity threshold of hypothalamopituitary complex to homeostatic stimuli in the reproductive sistem //Exp.Gerontol.-1979.-Vol.14.-P. 161-174.
50. Dolle M.E.T., Giese H., Hopkins C.L. et al. Rapid accumulation of genome rearrangements in liver but not in brain of old mice// Nature Genetics.-1997.-Vol.l7.-P.431-434.
51. Emanuel N.M., Obukhova L.K. Types of experimental delay in aging pattiens // Exp.Geront.-1978.-Vol. 13.- P.25-29.
52. Ford C.E., Hamerton I.D. A colchicine hypotonic citrate, squach sequence for mammalian chromosomen // Stain Technol.-1956.-Vol.31.-P.247.
53. Gart J.J., Krewski D., Lee P.N. et al. Statistical methods in cancer research. Volume III-The design and analysys of long-term animal experiments. (IARC Sci.Publ. №79). Lyon:IARC.-l986.-213p.
54. Hamada S., Namiki C., Hashimoto A., Kukita K.-I. Effect of aging on mouse micronucleus test results: a report of the 8th collaborative study organized by the CSGMT / JEMS-MMS, MMS //Commun.-1996.-Vol.4.-P.121-131.
55. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell.-2000.-Vol.l00.-P.57-70.
56. Harman D. Free-radical theory of aging: increasing the functional life span// Ann.NY Acad. Sci.-1994.-Vol.717.-P.257-266.
57. Harrison D.E., Roderick T.H. Selection for maximum longevity in mice // Exp. Gerontol.-1997.-Vol.32, N. 1-2.- P.65-78.
58. Hunter T., Pines J. Cyclines and cancer // Cell.-1991.~Vol.66.-P. 1071-1074. Juchau M.R. Substrate specificities and functions of P450 cytochromes // Life Sci.-1990.-Vol.47.-P.2385-2394.
59. Kehrer J.P. Free radicals as mediators of tissue injury and disease // Crit. Rev.Toxicol.-1993.-Vol.23,Nl.-P.21-48.
60. Kellog E.W. Ill, Fridovich I. Superoxide dismutase in the rats and mouse as a function of age and longevity // J. Gerontol.-1976.-Vol.31 .-P.405-408.
61. Kirkwood T.B.L. DNA, mutation and aging // Mutat. Res. -1989.-Vol.219,-P.l-7.
62. Kohn R.R. Effect of antioxodants on C57BL mice i I J.geront.-1971.-Vol .26 .-P.378-380.
63. Lewin В. The best of moléculas biology // Mol. Cell.-1997.-Vol.l(l).-P.l-4.
64. Lyras L., Cairns N.J., Jenner A. et al. An assesment of oxidative damage to proteins, lipids and DNA in brain from patients with Alzheimer's disease // J. Neurochem.-1997.-Vol.68.-P.2061-2069.
65. Mates J.M., Sanchez-Jimenez F. Antioxidant enzymes and their implications in pathophysiologic processes // Front. Biosci.-1999.-Vol. 15,N4.-D.339-D345.
66. Маттисон Дж. Карликовые мыши Эймса: модель для замедления старения (Mattison J.M. Ames dwarf mice: a model for delayed aging) // Успехи геронтологии.-2000.-Ka4.-С. 141 -146.
67. Mayerhorer A., Weis J., Bartke A. et al. Effects of transgenes for human and bovine growth hormones on age-related changes in ovarian morphology in mice // Anat. Rec.-1990.-Vol.227.-P.175-186.
68. Meeker H.C., Carp R.I. Titres of murine leukemia virus are higher in brains of SAMP8 than SAMP1 mice //Neurobiol. Aging.-1997.-Vol. 18.-P.543-547.
69. Muller W.J., Sinn E., Pattengate P. et al. Singl-step induction of mammary adenocarcinoma in transgenic mice bearing the activated // Cell.-1988.-Vol.64.-P.105-115.
70. Naar E.M., Bartke A., Majumdar S.S. et al. Fertility of transgenic female mice expressing bovine growth hormone or human growth hormone variant genes // Biol. Reprod.-1991 .-Vol.45.-P. 178-187.
71. Nakamura S., Seriu N., Ohnishi K. et al. Monoamine oxidase b-positive granular structures in the hippocampus of aged senescense-accelerated mouse (SAMP8) // Acta Neuropath.-1995.-Vol.90, N.6.-P.626-632.
72. Nakazawa H.,Genka C., Fujishima M. Pathological aspect of active oxygen / free radicals // Jap. J. Physiol.-1996.-Vol.46.-N.l.-P.15-32.
73. Napalkov N.P., Anisimov V.N., Likhachev A.I., Tomatis L. 5-bromodeoxyuridine-induced carcinogenesis and its modification by persistentestrus syndrome, unilateral nephrectomy, and X-irradiation in rats // Cancer Res.-1989.-Vol.49.-P.318-323.
74. Nisitani S., Nosokawa M., Sasaki M.S., Yasuoka K., Naiki H., Matsushita T., Takeda T. Acceleration of chromosome aberrations in senescence-accelerated strains of mice // Mutat.Res.-1990.-Vol.237.-P.221-228.
75. Odagiri Y., Uchida H., Hosokawa M. et al. Accelerated accumulation of somatic mutations in the senescence- accelerated mouse // Nature Genet.-1998.- Vol.l9.-P.116-117.
76. Ozawa T. Genetic and functional changes in mitochondria associated with aging // Physiol. Rev.- 1997.- Vol. 77.- N. 2.- P.425-464.
77. Parkin D.M., Bray F.L., Devesa S.S. Cancer burden in the year 2000. The global picture // Eur.J.Cancer.-2001.-Vol.37.-P.S4-S66.
78. Pettmann B., Henderson C.E. Neuronal cell death //Neuron.-1998.-Vol.20.-P.633-647.
79. Pieri C., Marra M., Gaspar R., Damjanovich S. Melatonin protects LDL from oxidation but does not prevent the apolipoprotein derivatization // Bioch. And Biophysical Res. Communications.-1996.-Vol.222, N2.-P.256-260.
80. Rabbitts T.H. Chromosomal translocation in human cancer // Nature.-1994.-Vol.372.-P. 143-149.
81. Ramsey M.J., Moore II D.H., Briner J.F., Lee D.A., Olsen L.A.,Senft J.R., Tucker J.D. The effect of age and lifestyle factors on the accumulation of cytogenetic damage as measured by chromosome painting // Mutat.Res.-1995.-Vol.338.-P.95-106.
82. Reiter R.J. Interacnions of the pineal hormone melatonin with oxygen -centered free radicals: a brief review // Brarilian Journal of Medical and Biological Res.-1993.-Vol.26, N1 l.-P.l 141-1155.
83. Rollo C.D., Carlson J., Sawada M. Accelerated aging of giant transgenic mice is associated with elevated free radical processes // Can.J.Zool.-1996.-Vol .74 .-P.606-620.
84. Sato S., Taketomi M., Nakajima M. et al. Effect of aging on spontaneous micronucleus frequencies in peripheral blood of nine mouse strains: the results of the 7th collaborative study organized by CSGMT/JEMS.MMS // Mutat. Res.-1995 .-Vol.338.-P.51 -57.
85. Sprott R.L. A brief history of the development of animal models for aging research: The place of SAM// The SAM Model of Senescence (Ed.T.Takeda).-Excerpta Medica, 1994.-P.29-32.
86. Takeda T., Hosokawa M., Higuchi K. Senescence-accelerated mouse (SAM): a novel murine of accelerated senescence// JAGS.-1991.-Vol.39.-P.911-919.
87. Takeda T., Matushita T., Kurozumi M. et al. Pathoboilogy of the senescence-accelerated mouse (SAM) // Exp. Gerontol.-1997.-Vol.32.-P.117-127.
88. Tucker J.D., Preston R.J. Chromosome aberrations, micronuclei, aneuploidy, sister chromatid exchanges, and cancer risk assesment // Mutation Res.-1996.-Vol.365.-P.147-159.
89. Tucker J.D., Spruill M.D., Rmsey M.J., Director A.D., Nath J. Frequency of spontaneous chromosome aberrations in mice: effects of age // Mutat.Res.-1999.-Vol.425.-P.135-141.
90. Turusov V.S., Mohr U., eds. Pathology of tumours in laboratoty animals. Vol.1. Tumours of the mouse. 2nd edition. (IARS Sci. Publ. No 111). Lyon: IARS. 1994.-776p.
91. Tzahar E., Yarden Y. The ErbB-2/HER2 oncogenic receptor of adenocarcinomas: from orphanhood to multiple stromal ligands // Bioch. et Biophysica Acta.-1998.-Vol. 1377.-P.25-37.
92. Uryvaeva I.V., Delone G.V. An improved method of mouse liver micronucleus analysis: an application to age-related genetic alteration and polyploidy study// Mutat. Res.-1995.-Vol.334.-P.71-80.
93. Vijg J. DNA sequence changes in aging: how frequent, how importent? // Aging. Clin. Exp. Res.-1990.-Vol.2.-P. 105-123.
94. Vogel H., Lim D.-S., Karsenty G. et al. Deletion of Ku80 causes early onset of senescence in mice // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1999.-Vol.96.-P. 10770-10775.
95. Yuneva M., Kramarenko G., Semenova M., Boldyrev A. Characterization of age changes in tissues of Senescence-Accelerated Mice // Ann.Reports on SAM Studies.-l999,-Vol. 15.-P.9-10.
96. Zhang X.B., Urlando C., Tao K.S., Heddle J.A. Factors affecting somatic mutation frequencies in vivo // Mutat. Res.-1995.-Vol.338.-P. 189-201.