Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающегофермента на почечную гемодинамику при нефропатиях у детей

РГБ ОД

1 5 НОЯ 1СС9

На правах рукописи

СКОКОВ Юрий Михайлович

Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на почечную гемодинамику при нефропатиях у детей

14.00.09 - педиатрия 14.00.19 - лучевая диагностика и лучевая терапия .

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва - 1999 г.

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии Последипломного образования Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор КОРОВИНА H.A. доктор медицинских наук, профессор ПЫКОВ М.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ТЕБЛОЕВА J1.T. доктор медицинских наук, профессор БОСНН В.Ю.

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится " 1999 г. в " " часов на

заседании диссертационного Совета К.074.04.03 Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123836, Москва, ул. Баррикадная, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РМАПО по адресу: ¡Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан" " 1999 г.

Ученый секретарь* ^ (У

диссертационного Совета, 0 ' З^ "--- /

кандидат медицинских наук I ' А.Б. Окулов '

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ГН - гломерулонефрит

ИД - импульсная допплерометрия

МИ - минимальные изменения

МезКГН - мезангиокапиллярный гломерулонефрит

МезПГН - мезангиопролиферативный гломерулонефрит

ПИ - перфузионный индекс

ТИН - тубулоинтерстициальный нефрит

УЗИ - ультразвуковое исследование

PI - пульсаторный индекс

q - частота признака

RI - индекс резистентности

S/D - систоло-диастолическое соотношение

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Большинство заболеваний почек имеют тенденцию к прогредиентному течению, оказываясь причиной инвалидизации детей и подростков (Наумова В.И. и соавт., 1991). По данным М.С. Игнатовой (1997) в структуре заболеваний почек у детей гломерулонефрит (ГН) составляет 0,33%, интерстициальный нефрит - 0,1%. Эти заболевания, наряду с врожденными и наследственными нефропатиями и сахарным диабетом, являются наиболее частыми причинами развития терминальной почечной недостаточности (Rachman М. et al., 1998).

Морфологические изменения при нефропатиях у детей касаются обычно всех структурных компонентов почечной ткани и неизбежно влияют на почечный кровоток. Часто при заболеваниях почек развиваются микроангиопатии, включающие эндотелиальный отек, внутрисосудистое образование тромбов, склероз интраренальных сосудов. Различные процессы в периваскулярных тканях также могут воздействовать на сосудистую стенку, приводя к развитию ге-модинамических нарушений, которые определяют течение заболевания и его прогноз. До недавнего времени в нефрологии не было высокоинформативных методов достоверной оценки гемодинамических изменений в почках. С появлением в медицине допплерографических методик стали предприниматься попытки использовать их для динамической оценки кровотока в почках (Atkinson P. et al., 1977, Reid М.Н. et al., 1980). В настоящее время допплерографические методы используются, как правило, для диагностики поражения магистральных артерий, имеющих относительно большой диаметр. Однако оценка допплеро-метрических показателей на различных уровнях почечной артерии при ГН и тубулоинтерстициальном нефрите (ТИН) у детей практически не проводилась.

В последние годы в терапевтической практике получило широкое распространение применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) для лечения артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности и диабетической нефропатии. Предпринимаются попытки использования этих препаратов для снижения протеинурии (Trachtman Н. et al., 1988, Rell К. et al., 1993, Menhta К. et al., 1998, Kovacevic L. et al., 1998, Guez S. et al., 1998). Учитывая возможность коррекции ингибиторами АПФ внутрипочечной гемо-

динамики и уменьшения склеротических процессов (Trachtman Н. et al., 1990, Есаян A.M. и соавт., 1995, Кутырина И.М. и соавт., 1995, Maschio G. et al., 1996), представляется перспективным их использование с целью замедления прогрессировать хронических заболеваний почек. К настоящему времени существует крайне ограниченное число исследований, посвященных применению ингибиторов АПФ в педиатрии. Они преимущественно посвящены лечению ингибиторами АПФ застойной сердечной недостаточности (Lloyd T.R. et al., 1989, Rheuban K.S. et al., 1990, Eronen M. et al., 1991, Dutertre J. et al., 1993). Основанием для использования ингибиторов АПФ у детей с хроническими заболеваниями почек является их возможный "нефропротекторный эффект", доказанный у взрослых. Остается множество нерешенных вопросов относительно влияния ингибиторов АПФ на почечную гемодинамику, клинико-лабораторные показатели и методы их применения при заболеваниях почек у детей. Отсутствуют или крайне скудны данные об эффективности и переносимости препаратов этой группы при нефротическом синдроме, а также при заболеваниях по-1ек, не сопровождающихся АГ. .

Цель работы: Изучить состояние гемодинамики на различных уровнях ючечной артерии и влияние на ее показатели ингибиторов АПФ при ГН и ТИН ' детей.

Задачи исследования:

. Определить диагностическую значимость импульсной допплерометрии (ИД) при ГН и ТИН у детей.

. Провести сравнительный анализ допплерометрических и радиоизотопных методов исследования почечной гемодинамики при ГН и ТИН.

. Установить характер гемодинамических нарушений в паренхиме почек при различной активности ГН и ТИН.

. Исследовать динамику артериального давления (АД) и протеинурии при ГН и ТИН на фоне лечения ингибиторами АПФ.

. Изучить состояние почечного кровотока на фоне лечения ингибиторами АПФ.

. Определить переносимость и возможные нежелательные эффекты применения ингибиторов АПФ у детей.

Научная новизна: Впервые в детской нефрологии проведена оценка гемодинамики на всех доступных уровнях почечной артерии при ГН и ТИН с помощью допплерографических методов исследования, позволившая выявить различную степень гемодинамических нарушений в крупных и мелких сосудах почек. Установлена необходимость оценки почечной гемодинамики не только в стволе почечной артерии, но и в более дистальных артериях, на уровне которых определяются наиболее выраженные нарушения. Характер и степень выраженности гемодинамических нарушений в почечной паренхиме определяются выраженностью тубулоинтерстициальных изменений и активностью патологического процесса. Показано, что почечный кровоток на фоне применения ингибиторов АПФ восстанавливается быстрее, чем у больных, получавших только традиционную терапию. Впервые у больных ГН установлены особенности восстановления почечной гемодинамики на фоне применения ингибиторов АПФ в зависимости от характера морфологических изменений почечной паренхимы. Доказано, что при нефротической форме хронического ГН и ТИН включение в комплексную терапию ингибиторов АПФ способствует в более короткие сроки восстановлению функций почек, снижению протеинурии и нормализации АД. Применение ингибиторов АПФ при остром ГН (гематурической и нефротической форме) не сопровождается достоверной положительной динамикой показателей почечного кровотока.

Практическая значимость: В результате проведенного исследования показана высокая ценность допгшерографии как вспомогательного метода в диагностике активности заболеваний почек у детей. Выявлены различные изменения прчечной гемодинамики в зависимости от степени выраженности тубулоинтерстициальных изменений. Обосновано использование у детей ингибитора АПФ - энапа в комплексной терапии нефротической формы хронического ГН, ТИН и для коррекции симптоматической АГ. Показана хорошая переносимость препарата. Нежелательные эффекты, имевшие место у 7,5% детей и проявляющиеся в виде сухого кашля, не требовали отмены препарата.

Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения нефрологии, отделения лучевой диагностики и диаг-

юстического центра Тушинской ДГБ, используются в учебном процессе на кафедре педиатрии и кафедре лучевой диагностики детского возраста РМАПО.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены на обилейной научной конференции кафедры педиатрии РМАПО (1997 г.), пер-зом ежегодном конгрессе "Современная диагностика и лечение нефроурологи-ческих заболеваний у детей" (1998 г.), заседании нефрологической секции московского общества детских врачей (199-8, 1999 г.г.), симпозиуме "Нагрузочные гесты в оценке функции сердечно-сосудистой системы. Редкие случаи ультразвуковой диагностики" в Российском научном центре хирургии РАМН (1999 г.), научно-практических конференциях в Тушинской ДГБ (1997, 1998 г.г.). Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры педиатрии и кафедры лучевой диагностики детского возраста РМАПО.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 49 таблицами и 21 рисунком. Указатель литературы содержит 40 наименований отечественных и 123 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Работа основана на результатах комплексного обследования и лечения 72 больных с патологией почек в возрасте от 3 до 15 лет, находившихся на лечении в отделении нефрологии Тушинской детской городской больницы г. Москвы с 1996 по 1999 годы.

Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинического осмотра, результатов дополнительных лабораторных (анализы крови, мочи) и инструментальных (ультразвуковое, радионуклидное, рентгеноурологическое) методов исследований. При диагностике ГН использовалась классификация Г.Н. Сперанского с соавторами (1966), с дополнениями М.С. Игнатовой с соавторами (1973). Больные с хронической почечной недостаточностью в исследование не включались.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось всем больным в динамике в различные периоды активности заболеваний почек и включало полный осмотр органов брюшной полости в B-режиме и следующее за этим триплекс-ное сканирование почек, включающее изображение в B-режиме, цветовую картограмму потока и спектральный анализ кровотока. Исследование проводилось на ультразвуковых аппаратах "ACUSON-128ХР" (США), "ALOKA-2000" (Япония), работающих в режиме реального времени с конвексным датчиком частотой сканирования 3,5, 5 и 7,5 МГц. Количественный анализ спектра допплеров-ского сдвига частот проводили с помощью компьютерных программ, заложенных в ультразвуковых системах «ACUSON-128XP» и «ALOKA 2000». Определяли пиковую систолическую скорость кровотока (Vps), конечную диастоличе-скую скорость кровотока (Ved) и усредненную по времени максимальную скорость кровотока (ТАМХ) в стволе почечной артерии, в сегментарной артерии, в междолевой артерии и в дуговой артерии. Однако, учитывая, что точность определения абсолютных скоростей кровотока во многом зависит от величины угла между длинной осью сосуда и ультразвуковым лучом, а для дистальных почечных артерий это контролировать сложно, оценка почечной гемодинамики проводилась с помощью вычисления "почти уголнезависимых" индексов - индекса резистентности RI (норма 0,6-0,7), пульсаторного индекса PI (норма 1,0-1,5) и систоло-диастолического соотношения S/D (норма 2,5-3,5). Обнаруживалась достоверная высокая степень прямой корреляции всех трех индексов сосудистой резистентности между собой (г=0,94-0,98, р<0,05). Общее время обследования варьировало от 15 до 35 минут.

17 больным проведены радионуклидные исследования -почек, включающие непрямую ангиографию и динамическую нефросцинтиграфию с 99МТс-пентатех и "MTc-MAG3 (совместно с каф. медицинской радиологии РМАПО, зав. каф. проф. Ю.Н. Касаткин). Радиологическое исследование проводили на Y-камере GCA-90B ("Toshiba" Япония) с подсоединенным компьютером для обработки данных TOSBACK.

7 детям проведено исследование морфобиоптатов почечной ткани, включающее световую, иммунофлюоресцентную и электронную микроскопию. У 4 из них выявлен мезангиопролиферативный ГН (МезПГН), у 2 - мезангиока-

зиллярный ГН (МезКГН) и у одного ребенка определялись минимальные изме-1ения (МИ).

У исследованных нами больных нефротическая форма ГН диагностиро-зана у детей дошкольного возраста. Острый ГН, гематурическая формам ТИН 4аще встречались у детей среднего и старшего школьного возраста. Реноваску-1ярная гипертензия была выявлена у 2 детей старшего школьного возраста.

У Г1 детей имела место протеинурия от 1,6 до 20,6 г/сутки, резистентная < традиционным методам терапии, которая наблюдалась при хроническом ГН, 1ефротической форме (у одного из них выявлен МезПГН с началом фибропла-:тической трансформации и очаговым склерозом стромы и у одного - МезКГН : началом фибропластической трансформации), при остром ГН, нефротической -ормонорезисгентной форме и при ТИН.

У 15% детей имелась АГ, которая была расценена как симптоматиче-:кая. При этом у 4 из них АГ определялась в дебюте острого ГН, у 3 при хрони-«ском ГН, нефротической форме, у 2 больных при ТИН. У 2 больных АГ была ;вязана со стенозом- почечных артерий.

В активный период ГН все больные получали патогенетическое лечение режим, диета, антигистаминные препараты, дезагреганты и антикоагулянты), 1ри нефротической форме ГН использовались кортикостероиды. При наличии юказаний назначались антибактериальные препараты. Если отмечалась выра-кенная активность ГН, экстраренальные проявления, проводилась инфузионная терапия. Лечение ТИН было направлено, прежде всего, на устранение этиологического фактора. Ведущим в лечении была диетотерапия, назначение мем-эраностабилизаторов, антиоксидантов, витаминов. После исследования почеч-юй гемодинамики все больные были распределены на 2 группы. В лечении 40 зольных основной группы, помимо традиционных препаратов, использовался шгибитор АПФ - энап (эналалрил) в суточной дозе 0,1-0,3 мг/кг. У 32 детей, ¡оставивших группу сравнения, ингибиторы АПФ в лечении не использова-шсь. Показаниями для назначения энапа являлись системная артериальная ги-тертензия, протеинурия более 150 мг/сут., нарушения внутрипочечной гемоди-тмики, то есть факторы, которые, по данным литературы, отдельно и особенно ! сочетании, способствуют быстрому прогрессированию почечного процесса.

Назначение препарата и подбор необходимой дозы проводился в стационаре. После приема первой дозы эналаприла у больных регистрировалось АД каждый час в течение 4 часов. Контролировались клинические данные, показатели креатинина, калия и других биохимических параметров сыворотки крови.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel. Проводился корреляционный и вариационный анализ с оценкой достоверности различий по коэффициенту t Стьюдента. Различия считались достоверными при значении р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Состояние почечного кровотока при заболеваниях почек у детей и его динамика на фоне лечения энапом.

УЗИ у больных позволило установить, что увеличение размеров почек тесно коррелировало со степенью активности воспалительного процесса и наиболее часто определялось в активный период острого ГН, нефротической формы (у 35% больных). При обострении хронического ГН, нефротической формы размеры почек превышали возрастные показатели лишь у 19% больных. У всех больных с ТИН размеры почек оставались в пределах нормы. Наиболее выраженные нарушения дифференцировки почечной паренхимы на корковое и мозговое вещество отмечались у больных с хроническим ГН, нефротической формой и ТИН. При остром ГН, нефротической форме дифференцировка ткани почек не нарушалась. Также при хроническом ГН, нефротической форме и ТИН чаще, чем при других нозологических формах отмечалось нарушение эхогенно-сти почечной паренхимы.

Анализ показателей импульсной допплерометрии показал, что при всех рассматриваемых нозологических формах в активный период заболевания отмечаются нарушения почечной гемодинамики. Наиболее сохранный кровоток наблюдался у больных с острым ГН, нефротической формой (таблица 1). В этой группе лишь на уровне дуговой артерии показатели почечной гемодинамики были несколько ниже нормы. В более крупных артериях они нарушены не были. При хроническом ГН, нефротической форме отмечались более выраженные

нарушения почечной гемодинамики, которые характеризовались значительным снижением сосудистой резистентности на уровне дуговой артерии.

Таблица 1.

Индексы сосудистой резистентности при ГН и ТИН (М±ш).

Индексы резистентности О. ГН, нефр. ф. п=17 Хр. ГН, нефр. ф. п=27 О. ГН, геи. ф. п=10 ТИН п=16

Ствол почечной артерии Ш 0,70+0,05* 0,70+0,03* 0,67+0,07* -0,65+0,03*

Р1 1,51+0,27 1,47+0,15 1,32±0,44* 1,24+0,13*

8Л) 3,95+0,87 3,52+0,39 3,57+0,19 2,89±0,23*

Сегментарная артерия • Ш 0,65+0,04* 0,64±0,04* 0,59+0,03* 0,62+0,03*

Р1 1,21+0,25* 1,22±0,18* 0,96+0,15* 1,12+0,10*

Б/О 3,15+0,47 3,08+0,39* 2,50+0,20* 2,73+0,22*

Мевдолевая яртерня Ш 0,63+0,04* 0,61±0,04* 0,60+0,05* 0,55+0,04*

Р1 1,10+0,17* 1,00±0,10* 0,96+0,13* 0,88+0,09*

5/0 2,87±0,38* .2,74+0,27* 2,62±0,36* 2,26+0,20

Дуговая артерия Ш 0,58+0,06* 0,54+0,03* 0,55+0,08* 0,52+0,05*

Р1 0,99+0,23* 0,85+0,06* 0,94±0,23* 0,83±0,11

БЛ) 2,66+0,55* 2,24+0,14 2,44+0,46* 2,16+0,21

*- р < 0,05 (степень достоверности по отношению к контрольной группе).

При анализе показателей импульсной доиплерометрии в активный период ГН без экстраренальных проявлений установлено, что при остром ГН все показатели сосудистой резистентности на всех уровнях почечной артерии оставались практически в пределах нормы, за исключением небольшого снижения Р1 на уровне дуговой артерии. При обострении хронического ГН индексы резистентности в крупных сосудах нарушены не были, но, начиная с междолевой артерии, они снижались, достигая наименьшего уровня в дуговой артерии. При одинаковой активности воспалительного процесса при нефротической форме ГН, у больных с хроническим течением заболевания почечная гемодинамика страдает в значительно большей степени, чем при остром течении и характеризуется снижением индексов резистентности в междолевой и дуговой артериях. Полученные данные свидетельствуют, что нарушения почечной гемодинамики зависят не только от активности ГН, но и от характера течения заболевания.

Корреляционный анализ между давностью заболевания и индексами сосудистой резистентности не выявил существенного влияния давности заболевания при хроническом ГН, нефротической форме на состояние почечной гемодинамики.

Наиболее выраженные изменения почечной гемодинамики имели место у больных в активном периоде ТИН. В крупных артериях кровоток изменен не был, но уже о уровня междолевой артерии отмечалось достоверное снижение индексов сосудистой резистентности, наиболее выраженное на уровне дуговой артерии. Таким образом, при всех рассматриваемых нозологических формах, более всего почечный кровоток нарушался в мелких (дуговых) артериях почки, при относительно сохранных показателях в более крупных ее артериях.

Анализ частоты (с\), с которой встречались различные нарушения почечной гемодинамики в нашем исследовании позволил установить, что при остром и хроническом ГН, нефротической форме однотипные нарушения почечного кровотока наблюдаются примерно с одинаковой частотой (таблица 2).

Таблица 2.

Частота нарушений М при ГН и ТИН.

М О.ГН, нефр. ф. п=17 Хр. ГН, нефр. ф. п=27 О.ГН, гем. ф. п=10 ТИН п=16

Ствол почечной артерии 1 0,47 0,48 0,4 0,06

N 0,41 0,41 0,4 0,75

4- 0,12 0,11 0,2 0,19

Сегментарная артерия Т 0,35 0,26 0 0,12

N 0,41 0,48 0,5 0,5

1 0,24 0,26 0,5 0,38

Междолевая артерия 1 0,18 0,19 0,1 0

N 0,47 0,33 0,4 0,31

0,35 0,48 0,5 0,69

Дуговая артерия т 0,06 0 0,2 0

N 0,35 0,33 0,3 0,31

1 0,59 0,67 0,5 0,69

В крупных сосудах индексы сопротивления чаще были выше нормы, а в мелких была велика частота их снижения. Следует отметить, что у больных с

хроническим ГН имело место более частое и более выраженное снижение индексов резистентности в дуговой артерии. Анализ частоты нарушений индексов резистентности у больных с острым ГН, гематурической формой свидетельствовал о нестабильности гемодинамики у половины детей. При ТИН повышение индексов резистентности наблюдалось только у 1 больного в стволе почечной артерии и у 2 больных в сегментарной артерии. В то же время у большинства больных отмечались сниженные индексы резистентности в междолевой и дуговой артериях.

Полученные данные свидетельствуют о существенном нарушении почечной гемодинамики, при тубулоинтерстициальных изменениях, которое может определять гипоксию почечной ткани и прогрессирование морфологических изменений в почечной паренхиме.

Для определения состояния внутриорганной гемодинамики в зависимости от активности ГН все больные с острым и обострением хронического ГН, нефротической формы были разделены на 4 группы. В первую группу вошли 9 детей с выраженным отечным синдромом (вплоть до анасарки) в активную стадию заболевания. Во вторую - 20 детей с активной стадией заболевания (с про-теинурией, биохимическими нарушениями), но без экстраренальных проявлений. В третью - 24 ребенка с острым или обострением хронического ГН, нефротической формой в стадии стихания. В четвертую - 10 детей в стадии клинико-лабораторной ремиссии. Анализ полученных данных показал, что нарушения почечной гемодинамики имели место при всех степенях активности ГН (рисунок 1). Однако при наличии отечного синдрома, увеличении размеров почек, они касались преимущественно ствола почечной артерии и характеризовались повышением индексов сосудистой резистентности, причем отмечалась высокая прямая корреляция (г = 0,97) между увеличением размеров почек и повышением индексов резистентности в стволе почечной артерии.

При отсутствии экстраренальных проявлений кровоток страдал преимущественно в мелких (дуговых) артериях почки и характеризовался снижением индексов сосудистой резистентности. В периоде стихания ГН нарушения кровотока в виде снижения индексов резистентности имели место только в дуговой артерии. В ремиссию также не отмечалось полной нормализации показа-

телей сосудистой резистентности (выявлялось небольшое снижение показателей на уровне дуговой артерии).

Нами проведен анализ состояния почечной гемодинамики в активную фазу ГН в зависимости от его морфологического варианта. Установлено, что в активную стадию заболевания у больных с МезПГН в стволе почечной артерии отмечалось повышение всех индексов сосудистого сопротивления (111=0,74+0,07). В сегментарной артерии нарушений кровотока не выявлялось. В междолевой и дуговой артериях наблюдалось умеренное снижение индексов резистентности (Ш был снижен до 0,57±0,03). У больных с МезКГН отмечалось значительное "падение" индексов резистентности в дуговой артерии (111=0,47±0,01). В проксимальных отделах артериального сосудистого русла их характеристики были в пределах нормы. У больного с МИ отмечались наименее выраженные изменения кровотока. Имело место только легкое снижение индекса резистентности на уровне дуговой артерии до 0,59.

Показатели Ш в зависимости от активности ГН

□ дуговая а. □ междолевая а. ■ сегментарная а. □ ствол почечной а.

Рисунок 1.

Таким образом, в активном периоде при всех рассматриваемых морфологических вариантах имели место нарушения почечного кровотока. Эднако наиболее сохранный он был у больного с МИ, то есть при одинаковой степени активности ГН, почечная гемодинамика страдала больше у больных, 1меющих, помимо клубочковых, и тубулоинтерстициальные поражения.

Непрямая ангионефросцинтиграфия в нашем исследовании проведена 14 зольным. Количественная характеристика ангиограмм включала определение терфузионного индекса (ПИ), отражающего наличие, асимметрии почечного фовотока в правой и левой почках. При анализе полученных данных, установ-1ено. что наименее выраженная асимметрия ПИ наблюдалась у двух больных в жтивную фазу острого ГН, нефротической формы составляя 8% и 16%. Наибольшая асимметрия ПИ отмечалась у больных с ТИН и с хроническим ГН, шфротической формой. Асимметрия кровотока в почках у детей с ТИН составила от 24 до 52% и сохранялась даже при отсутствии активности процесса. У Зольных с хроническим ГН, нефротической формой разница ПИ между правой \ левой почками была более широкой - от 4 до 42%, что, вероятно, зависело от ггепени выраженности тубулоинтерстициальных изменений в почечной ткани. Гаким образом, асимметрия кривых при проведении ангионефрографии, также сак и нарушение почечного кровотока при импульсной допплерометрии, была юлее выражена при заболеваниях почек, протекающих с тубулоинтерстици-шьными изменениями. В то же время, при отсутствии или минимальном пора-кении межуточной ткани почек показатели почечного кровотока при непрямой шгиографии и импульсной допплерометрии не нарушались. Нами не обнару-кено высокой корреляции между показателями непрямой ангиографии и им-1ульсной допплерометрии. Отмечалась обратная средняя корреляция (г= - 0,4) щя сегментарной артерии и дуговой артерии и низкая корреляция для ствола ючечной артерии и междолевой артерии. Вероятно, это можно объяснить раз-шчными механизмами формирования изучаемых показателей. В заключение ледует отметить, что радионуклидные методы исследования и импульсная юпплерометрия не исключают, а дополняют друг друга. Оба метода отражают остояние почечного кровотока, на который в значительной степени оказывают лияние тубулоинтерстициальные изменения. С помощью радиоизотопной

нефроангиографии можно в достаточной степени получить информацию об общем состоянии почечной гемодинамики. Однако с помощью импульсной допплерометрии можно проводить индивидуальную оценку кровотока в каждой почке на различных уровнях почечной артерии. Это немаловажно, так как не всегда гемодинамические нарушения в равной степени имеют место на различных уровнях артериального русла почек.

Для оценки влияния ингибиторов АПФ на'почечную гемодинамику проводилась импульсная допплерометрия до начала исследования, через 3 недели и, у части больных, через 3 месяца терапии энапом. При анализе данных ИД установлено, что у больных с острым ГН, нефротической формой исходно в основной группе и группе сравнения почечный кровоток был нарушен мало, и динамика его восстановления была практически одинаковой у больных обеих групп (таблица 3). Следует, однако, заметить, что у больных группы сравнения через 3 недели терапии отмечалось ухудшение индексов резистентности в междолевой артерии, а через 3 месяца терапии не происходило полной нормализации показателей почечной гемодинамики (сохранялось снижение Р1 и Б/Т) на уровне дуговой артерии). Клиническая картина улучшалась одинаково быстро у больных основной группы и группы сравнения.

У больных с хроническим ГН, нефротической формой в активный период только у 1/4 больных наблюдались клинические признаки обострения - отеки вплоть до анасарки, олигурия, АГ, симптомы интоксикации. У остальных детей обострение заболевания было установлено на основании лабораторных данных. При анализе показателей ИД до лечения в обеих группах больных отмечались довольно выраженные нарушения почечного кровотока, причем, несмотря на случайную выборку больных и одинаковую клиническую картину, в основной группе детей гемодинамика была нарушена в большей степени (таблица 3). Через 3 недели терапии у больных основной группы отмечалась отчетливая положительная динамика, а у больных, не получавших энап - ухудшение показателей почечного кровотока. Через 3 месяца терапии в обеих группах больных наблюдалось улучшение почечной гемодинамики, однако, в основной группе оно было более значимым. Это свидетельствует о существенной роли

емодинамических нарушений при обострении нефротической формы хрониче-кого ГН и возможности их коррекции с помощью ингибиторов АПФ.

Таблица 3.

Динамика М при остром и хроническом ГН, нефротической форме.

Ствол почечной Сегментарная Междолевая Дуговая

артерии артерия артерия артерия

ОСН. группа осн. группа осн. группа осн. группа

группа сравн. группа сравн. группа сравн. группа сравн.

Острый ГН, иефротическая форма

исходно. 0,68 0,74 0,66 0,63 0,63 0,62 0,58 0,57

п=17 ±0,06 ±0,07 ±0,06 ±0,06 ±0,06 ±0,04 ±0,08 ±0,07

|/з 3 кед. 0,67 0,63 0,66 0,6 0 0,64 0,59 . 0,58 0,58

п=17 ±0,03 ±0,01 ±0,04 ±0,08 ±0,03 ±0,08- ±0,02 ±0,04

■/з 3 мес. 0,66 0,68 0,63 0,62 0,67 0,60 0,60 0,60

п=7 ±0,05 ±0,03" ±0,02 ±0,05 ±0,05 ±0,01 ±0,04 ±0,04

Хронический ГН, иефротическая форма

неходко 0,72 0,67 0,65 0,64 0,59 0,63 0,53 0,55

п=27 ±0,05 ±0,04 ±0,06 ±0,05 ±0,06 ±0,05 ±0,04 ±0,04

1/13 иед. 0,61 0,60 0,65 0,59 0,59* 0,53 0,53 0,52

п=27 ±0,06 ±0,01 ±0,04 ±0,03 ±0-02 ±0,05 ±0,03 ±0,05

1/з 3 мес. 0,67 0,61 0,63 0,70 0,61 0,63 0,56 0,56

п=13 ±0,05 ±0,03 ±0,03 ±0,05 ±0,03 ±0,04 ±0,03 ±0,02

* - р > 0,05 (достоверность различий между исходными показателями и через 3 недели терапии)

** - р > 0,05 (достоверность различий между исходными показателями и через > месяца терапии)

У половины больных с острым ГН, гематурической формой перед назначением энапа отмечались легкий или умеренный отечный синдром, АГ, элигурия, симптомы интоксикации. У части больных клиника заболевания этсутствовала. Исходно у больных основной группы и группы сравнения отменись достаточно выраженные нарушения почечной гемодинамики, которые тишь незначительно улучшались в течение 3 месяцев терапии. Проведенный анализ не выявил достоверного улучшения почечной гемодинамики у больных, получавших энап в течение 3 месяцев лечения, несмотря на нормализацию АД, 1 через 3 недели терапии отмечалось даже кратковременное ухудшение некоторых показателей ИД.

Клиническая картина у больных с ТИН в обеих группах была маломанифестная. Отмечались нерезкие периодические боли в животе, пояснице,

бледность, быстрая утомляемость. У 4 больных имела место АГ. У 3 детей клинические проявления отсутствовали. Анализ полученных данных позволил установить, что нарушения почечного кровотока при ТИН характеризовались снижением индексов сосудистой резистентности, преимущественно в междолевой и дуговой артериях. На фоне применения энапа отмечено более быстрое и существенное восстанавление почечной гемодинамики у детей основной группы, чем в группе сравнения (таблица 4). Восстановление нарушенных показателей сопровождалось нормализацией или улучшением клинико-лабораторных данных.

Таблица 4.

Динамика М при ТИН.

Ствол почечной Сегментарная Междолевая Дуговая

артерии артерия артерия артерия

осн. группа осн. группа осн. . группа осн. групп.'

группа сравн. группа сравн. группа сравн. группа сравн.

исходно .0,69. 0,63 0,65 0,61 0,58 0,53 0,53 0,49

п=16 ±0,03 ±0,03 ±0,05 ±0,03 ±0,04 ±0,05 ±0,01 ±0,07

ч/з 3 нед. 0,64 0,61* 0,64 0,60 0,58 0,58 0,54 0,52

п=16 ±0,03 ±0,02 ±0,05 ±0,03 ±0,03 ±0,04 ±0,04 ±0,08

ч/з 3 мес. 0,62 0,64 0,61 0,61 0,63** 0,58 0,56 0,54

п=8 ±0,02 ±0,02 ±0,05 ±0,05 ±0,04 ±0,03 ±0,03 ±0,02

* - р > 0,05 (достоверность различий между исходными показателями и через 3 недели терапии)

** - р > 0,05 (достоверность различий между исходными показателями и через 3 месяца терапии)

Для определения динамики различных нарушений индексов резистентности на фоне применения энапа мы провели сравнительный анализ показателей ИД в основной группе и группе сравнения. Полученные данные позволяют говорить о высокой частоте снижения индексов сосудистой резистентности при ТИН в обеих группах больных, начиная уже с уровня ствола почечной артерии. На фоне терапии увеличение частоты нормальных показателей импульсной допплерометрии отмечалось в обеих группах больных. Однако концу 3 месяца терапии у всех больных основной группы в стволе почечной артерии и в сегментарной артерии сосудистая резистентность нормализовалась, чего не отмечалось у больных группы сравнения, у которых к концу 3 месяца терапии на

уровне дуговой артерии сохранялись сниженные показатели ИД. Через 3 месяца терапии обследовано только 3 ребенка основной группы. У двоих из них индексы резистентности на уровне дуговой артерии оставались сниженными, а у одного были в пределах нормальных значений. Таким образом, наиболее выраженное положительное влияние энапа на почечную гемодинамику было получено при лечении детей с хроническим ГН, нефротической формой и ТИН, у которых на фоне терапии отмечалось достоверное улучшение кровотока на всех уровнях почечной артерии. У больных с острым ГН, нефротической формой исходно мало нарушенный кровоток восстанавливался практически одинаково у больных основной группы и группы сравнения. При остром ГН, гематуриче-ской форме не удалось получить достоверный, по сравнению с группой сравнения, положительный эффект от терапии энапом. Через 3 недели лечения у части больных основной группы отмечалась тенденция к ухудшению показателей почечной гемодинамики. Полученные данные определяют необходимость дифференцированного подхода к назначению ингибиторов АПФ при заболеваниях почек у детей.

Коррекция энапом АД у больных с заболеваниями почек.

Клиническая картина у больных с АГ определялась нозологической формой болезни. В зависимости от степени повышения АД, больные были разделены на 3 фуппы:

1. - повышение АД до 15% от возрастной нормы; 2. - повышение АД на 15-30% от возрастной нормы; 3. - повышение АД более 30% от возрастной нормы.

Всем детям с АГ проводилось патогенетическое лечение основного за-эолевания. В качестве гипотензивных препаратов они получали энап. Почечная гемодинамика страдала у всех больных этой группы. Однако наиболее сохран-чые показатели кровотока отмечались у детей с наиболее высокими значениями \Д, то есть у больных с реноваскулярной гипертензией, что, как мы считаем, :вязано с влиянием компенсаторных механизмов ауторегуляции почечного фовотока. Во второй группе больных и, частично, в первой группе АГ разви-шсь остро - в дебюте ГН. Выявленные у них выраженные изменения почечной ^емодинамики свидетельствуют, видимо, о декомпенсации механизмов ауторе-•уляции почечного кровотока в острый период ГН. Это положение подтвержда-

17

ется более, полным и быстрым улучшением индексов сосудистой резистентности в первых двух группах на фоне гипотензивной терапии. Нормализация почечной гемодинамики сопровождалась значительным улучшением клинико-лабораторных данных и нормализацией АД. "

Динамическое наблюдение за АД показало, что уже через 3 недели у всех больных отмечалось снижение систолического АД (рисунок 2). У 8 детей систолическое АД нормализовалось и лишь у 2 больных с'реноваскулярной ги-пертензией и больного с хроническим ГН, нефротической формой оно оставалось повышенным. Диастолическое АД у больных было повышено в меньшей степеяи и нормализовалось быстрее. Через 3 недели лишь у одного больного оно превышало возрастные показатели. Через 3 месяца терапии повышенное систолическое и диастолическое АД сохранялось лишь у больного с хроническим ГН, нефротической формой. У всех остальных детей АД нормализовалось. Больные с реноваскулярной гипертетоией выбыли из дальнейшего исследования.

190 170 150 130

; 110

90 70

50

Динамика индивидуальных показателей систолического АД на фоне применения энапа

о 1

больные

I *

3

!

10

11

■ исходное АД

АД через 3 нед. А АД через 3 мес. Рисунок 2.

Таким образом, применение энапа способствовало эффективному снижению повышенного АД у большинства исследованных больных. Наиболее слабый гипотензивный эффект препарата был получен у детей с реноваскулярной гипертензией. Однако, следует отметить, что и у них через 3 недели систо-

4

5

6

7

8

9

ическое и диастолическое АД снизилось до более низких цифр, причем у од-ого больного диастолическое АД нормализовалось. Обычно стойкий гипотен-ивный эффект энапа у больных развивался в первые 3 недели терапии и даль-ейшее лечение первоначальной дозой препарата приводила лишь к несущест-енному дополнительному снижению АД к 3 месяцам терапии. Это является снованием для решения вопроса о повышении дозы энапа или о его комбина-ии с другими гипотензивными препаратами пр,и недостаточной эффективно-ти через несколько недель лечения.

Динамика протеинурии на фоне лечения энапом.

Изучение влияния энапа на протеинурию, резистентную к традицион-ым методам терапии, позволило установить, что у больных основной группы тмечалось выраженное снижение экскреции белка с мочой. Несмотря на более ысокий исходный уровень суточной протеинурии у больных основной группы, же через 3 недели терапии она уменьшалась с 6,43 г до 3,96 г, а через 3 месяца до 2,31 г (рисунок 3). Тогда как в группе сравнения на фоне только традици-нного лечения уменьшение протеинурии происходило значительно более мед-енно - с 3,50 г/сутки, до 3,03 г/сутки через 3 недели и до 2,78 г/сутки через 3 [есяца терапии. Уменьшение протеинурии в обеих группах больных сопровож-алось улучшением клинической картины - уменьшением или исчезновением теков, а также улучшением лабораторных показателей.

Динамика протеинурии на фоне лечения энапом

суточная протсииурия,г

исхолно

череэ 3 нел. ,ере,Зм,с.

□ группа сравнения □ основная группа

Рисунок 3.

Проведенный анализ показал, что ингибиторы АПФ целесообразно использовать в комплексной терапии больных с протеинурией, резистентной к традиционным методам лечения. Энап способствовал достоверному улучшению нарушенной почечной гемодинамики у таких больных и значительному снижению протеинурии.

При динамическом наблюдении мы не выявили, каких-либо серьезных осложнений при назначении ингибиторов АПФ. У 3 больных (7,5%)-при длительном применении энапа, отмечалось появление сухого кашля, который детей существенно не беспокоил и не требовал отмены препарата. У некоторых больных с гематурической формой острого ГН, получавших энап, на фоне улучшения клинико-лабораторных показателей мы отмечали кратковременное ухудшение почечной гемодинамики при импульсной допплерометрии через 3 недели терапии. Эти наблюдения требуют дальнейшего исследования. У одного больного с острым ГН, нефротической формой и АГ в дебюте заболевания, на фоне лечения энапом и верошпироном отмечалось кратковременное повышение уровня калия в сыворотке крови до 7,28 ммоль/л, что потребовало отмены препарата и назначения салуретиков. При анализе динамики уровня креатинина и холестерина в сыворотке крови у детей с различными заболеваниями почек практически не отмечалось достоверных различий этих показателей в основной группе и группе сравнения исходно, через 3 недели и через 3 месяца терапии. Колебания уровня калия в сыворотке крови больных основной группы и группы сравнения были достоверны, но в пределах нормальных значений.

Таким образом, отмеченные нами нежелательные эффекты энапа не являлись опасными и только в одном случае привели к отмене препарата, что характеризует относительную безопасность применения ингибиторов АПФ у детей с ГН и ТИН.

ВЫВОДЫ.

1. По данным импульсной допплерометрии состояние почечного кровотока при ГН и хроническом интерстициальном нефрите нарушается на различных уровнях почечной артерии (в стволе почечной артерии, сегментарной, междолевой и дуговой артериях). Наиболее выраженные нарушения гемодина-

мики наблюдаются в мелких артериях почки - междолевой и, особенно, дуговой. При этом кровоток в крупных артериях может сохраняться нормальным.

2. В отечный период нефротической формы ГН нарушения почечного кровотока, характеризуются повышением индексов сосудистой резистентности, прежде всего, в стволе почечной артерии, сочетаясь у большинства больных с отеком паренхимы и увеличением размеров почек. При хроническом ГН, нефротической форме без экстраренальных проявлений и ТИН в активный период заболевания нарушения почечного кровотока отмечаются преимущественно в междолевой и дуговой артериях и характеризуются снижением индексов резистентности.

3. При ГН установлена достоверная корреляция междустепенью снижения индексов резистентности в мелких артериях почки и выраженностью, по данным морфобиопсии, тубулоинтерстициальных изменений в почечной ткани.. В меньшей степени характер изменений индексов резистентности зависит от клинических признаков активности заболевания почек.

4. При непрямой ангиографии с 99МТс-пентатех изменения почечной гемодинамики у большинства больных ГН и ТИН характеризовались асимметрией ПИ правой и левой почек. Нарушения почечной гемодинамики по данным импульсной допплерометрии и ангионефросцинтиграфии достоверно не коррелируют, что свидетельствует о разных механизмах формирования изучаемых показателей. •

5. Применение ингибиторов АПФ при хроническом ГН, нефротической форме и ТИН сопровождается значительным улучшением показателей импульсной допплерометрии на всех уровнях почечной артерии, снижением повышенного АД. Не отмечено достоверных различий показателей гемодинамики у больных, получавших только традиционную терапию или ее сочетание с эна-пом при остром ГН, нефротической и гематурической форме.

6. Улучшение почечной гемодинамики и существенное уменьшение прогеинурии достигается при назначении энапа в суточной дозе 0,1 мг/кг, тогда как при нефрогенной АГ эффективной является суточная доза энапа Яе менее 3,3 мг/кг. При недостаточной эффективности данной дозы в течение несколь-<их недель терапии, возможна комбинация ингибитора АПФ с другим гипотен-

зивным препаратом. Указанные дозы энапа достаточно хорошо переносились и не приводили к существенным нежелательным эффектам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для достаточно достоверной и объективной оценки почечной гемодинамики при заболеваниях почек у детей необходима комплексная диагностика с использованием непрямой ангиографии и импульсной допплерометрии. _

2. УЗИ в режиме триплексного сканирования следует проводить детям с ГН, ТИН в динамике для оценки состояния почечного кровотока и эффективности проводимой терапии.

3. Оценку кровотока с помощью импульсной допплерометрии целесообразно осуществлять в стволе почечной артерии, сегментарной, междолевой и дуговой артериях. Это дает более полную информацию о состоянии почечной гемодинамики. Необходимо ориентироваться не на абсолютные скорости кровотока (VpS и Ved.), а на индексы .- RI,.PI, S/D, которые почти уголнезави-симы. Учитывая высокую прямую корреляцию индексов резистентности между собой, в практической работе возможно использование только RI.

4. Ингибиторы АПФ могут быть показаны в комплексном лечении больных с хроническим ГН, нефротической формой и ТИН для нормализации нарушенного почечного кровотока, уменьшения протеинурии, коррекции АД.

5. Применение ингибиторов АПФ должно осуществляться под постоянным контролем за клиническими проявлениями возможных нежелательных эффектов, АД, уровнем калия и креатинина в сыворотке крови.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Целестон при нефротической форме гломерулонефрита у детей. // Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва. - 1997. - С. 65. (соавт.: Коровина H.A., Гаврюшова Л.П., Мумладзе Э.Б., Захарова И.Н.).

2. Влияние энапа на почечную гемодинамику при тубулоинтерстициальном нефрите у детей. // Материалы VIII съезда педиатров России. - Москва. -

1998. - С. 290. (соавт.: Коровина H.A., Пыков М.И., Мумладзе Э.Б., Захарова И.Н.).

Патогенетические основы применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при заболеваниях почек у детей. // Тезисы докладов V Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - Москва. - 1998. - С. 286. (соавт.: Коровина H.A., Пыков М.И.. Захарова И.Н.). Допплерографическая характеристика почечной гемодинамики при нефро-генной артериальной гипертензии у детей. // Материалы V съезда Российской ассоциации ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии. - С.-Петербург. - 1998. - С. 86. (соавт.: Пыков М.И., Коровина H.A., Ва-толин К.В.).

Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) на почечную гемодинамику при нефропатиях у детей. // Тезисы докладов VI Российского национального конгресса ."Человек и лекарство". - Москва. - 1999. -С. 470. (соавт.: Коровина H.A., Пыков М.И., Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б., Конюхова М.А.).

Допплерографический контроль почечного кровотока при нефропатиях у детей. // Журнал "Ультразвуковая диагностика". - 1999. - №2. - С. 63-69. (соавт.: Пыков М.И., Коровина H.A.).