Влияние иммуномодулятора "Ронколейкин" на посттравматическую регенерацию ран кожи

Куцоля, Мария Анатольевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние иммуномодулятора "Ронколейкин" на посттравматическую регенерацию ран кожи

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Куцоля, Мария Анатольевна Старая Купавна 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние иммуномодулятора "Ронколейкин" на посттравматическую регенерацию ран кожи

На правах рукописи

КУЦОЛЯ Мария Анатольевна

ВЛИЯНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРА «РОНКОЛЕЙКИН» НА ПОСТТРАВМАТИЧЕСКУЮ РЕГЕНЕРАЦИЮ РАН КОЖИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Старая Купавна,2008

003460738

Работа выполнена на кафедрах фундаментальной и клинической фармакологии и биологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тверская государственная медицинская академия» Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Г.А. Базанов доктор биологических наук, доцент М.Б. Петрова

Официальные оппоненты;

доктор медицинских наук, профессор И.В. Березовская доктор медицинских наук, профессор И.Г. Козлов

Ведущая организация: ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН

заседании Диссертационного совета Д 217.004.01 ОАО «ВНЦ БАВ» (142450, Московская обл., г. Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ и на сайте ВНЦ БАВ (www. vnc@dio.ru)

Защита диссертации состоится

Оо^ 2009 года в «¿3» часов н

Автореферат разослан < 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

JI.B. Корольченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Современная медицина позволяет применять различные способы лечения ран, в том числе и с помощью лекарственных средств. Однако до сих пор ведется постоянный поиск оптимальных методов стимуляции заживления обширных ран, ожогов, трофических язв кожи [Вялов С. П., 1999; Хомулло Г. В., Базанов Г. А., 2004; Волкова О. В., 2006]. Известно значительное количество веществ природного и синтетического происхождения, обладающих репаративными свойствами. Вместе с тем предпочтение отдается естественным природным средствам из разных фармакологических групп, которые в отличие от веществ синтетического происхождения чаще всего лишены побочных эффектов [Спиридонова Т. Г., 2001; Решетько О. В. и соавт., 2008; Kubo К., Kuroyanagi Y., 2003].

В связи с этим интерес к веществам биогенной природы, которые позволяют обнаружить новые эффективные фармакологические пути решения проблемы оптимизации процессов регенерации и репарации, вполне объясним. К группе веществ, перспективных для изучения в этом направлении, относятся иммуномодулирующие средства, т. к. установлено непосредственное регулирующее влияние иммунной системы на течение восстановительных процессов в тканях организма [Ершов Ф. И., 1995; Пустовалова Р. А. и соавт., 2008; Stotzem С. D. et al., 1992]. В частности, как иммунотропное средство в медицинской практике применяют иммуномодулятор «Ронколейкин», созданный на базе интерлейкина-2 [Скороходкина О. В., 2000; Николаева 3. К., 2002]. Лекарственный препарат «Ронколейкин» разработан медико-биотехнологической фирмой ООО «БИОТЕХ», организованной на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского государственного университета совместно с СПбНИИ вакцин и сывороток. Он разрешён для медицинского применения и промышленного выпуска Приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации № 249 от 31 августа 1995 г. В настоящее время препарат эффективно используется в комплексной терапии септических состояний, сопровождающихся иммуносупрессией (сепсис посттравматический, раневой, хирургический, ожоговый), а также при лечении перитонита, острого панкреатита, онкологических заболеваний, туберкулеза [Козлов В.К., 2002; Попович

A.M., 2004; Мищура В.М. и соавт., 2004]. Способность «Ронколейкина» индуцировать рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендральных, эпидермальных клеток [Егорова

B. Н. и соавт., 2001; Варганов М. В. и соавт., 2005; Варюшина Е. А. и соавт., 2007] позволяет предполагать у этого лекарственного средства не только иммунотропную активность и способность к стимуляции антиинфекционной защиты организма, но и возможность активации процессов ранозаживления. Данные о влиянии препарата «Ронколейкин» на активность репаративных и регенерационных процессов отсутствуют. Поэтому обоснованным, своевременным и актуальным является изучение регенераторных

способностей и механизма «Ронколейкина», входящего в фармакологическую группу иммуномодуляторов.

Цель: исследование влияния «Ронколейкина» на репаративные и регенерационные процессы в экспериментальных полнослойных дефектах кожи у крыс.

В соответствии с поставленной целью при выполнении настоящей работы решались следующие задачи:

1. Изучить влияние «Ронколейкина» на цитологические изменения при регенерации ран кожи в эксперименте.

2. Проанализировать микроскопические изменения в регенерирующих структурах раны при использовании «Ронколейкина».

3. Определить ультраструктурные особенности фибробластов грануляционной ткани заживающей раны при воздействии на экспериментальных животных «Ронколейкином».

4. Оценить влияние различных способов назначения «Ронколейкина» на активность репаративных процессов в травматических ранах кожи. Научная новизна. С помощью комплекса экспериментальных

морфологических методик установлено стимулирующее влияние иммуномодулятора «Ронколейкин» на течение различных этапов репаративного процесса. Впервые определена динамика восстановительных процессов при применении препарата на отдельных этапах заживления ран кожи на разных уровнях структурной организации (субклеточном, клеточном, тканевом и органном). Впервые изучены и сопоставлены скорость, характер и специфика заживления ран в эксперименте на модели полнослойного дефекта кожи при различных способах применения «Ронколейкина» (аппликация на рану, подкожное введение и сочетанное воздействие).

Научно-практическая значимость работы. Проведенные исследования позволили выявить пути реализации положительного воздействия иммуномодулятора «Ронколейкина» на репаративные процессы. Особенности морфофизиологических изменений регенерирующей ткани на всех этапах репаративного процесса в проведенных исследованиях дают возможность обеспечить оптимальное использование препарата для достижения эффекта стимуляции при заживлении полнослойных дефектов кожи. Полученные результаты могут быть использованы для обоснования последующего внедрения в клиническую практику «Ронколейкина» как ранозаживляющего средства. Положения, выносимые на защиту:

1. Препарат «Ронколейкин» обладает противовоспалительным, противоотечным действием, проявляющимися при восстановлении раневых полнослойных дефектов кожи.

2. Под влиянием «Ронколейкина» происходит стимуляция пролиферативных процессов в регенерирующих тканях.

3. Раствор иммуномодулятора «Ронколейкин» в использованных дозах и концентрациях и различных способах применения сокращает сроки

заживления ран кожи у экспериментальных животных на 2,5±0,5 дня, что объясняется ускорением всех этапов постгравматической регенерации при сохранении последовательности их осуществления. 4. Иммуномодулятор «Ронколейкин» является перспективным препаратом для внедрения в клиническую практику в качестве потенциального средства, стимулирующего заживление ран кожи. Апробация работы и внедрение. Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Пятой медицинской ассамблее союза городов Заполярья и Крайнего Севера (Москва, 2004); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2006); международной конференции «Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье человека» (Астрахань, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); на совместных заседаниях кафедр фундаментальной и клинической фармакологии и биологии ГОУ ВПО ТГМА (Тверь, 2007, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано десять научных работ, в том числе две - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста. Состоит из следующих разделов: общей характеристики работы, обзора литературы, 3-х глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический список включает 286 источников, из них 187 отечественных и 99 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 65 рисунками (59 микрофотографий, 3 графика и 3 схемы), содержит 18 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом исследования являлся препарат «Ронколейкин», синтезированный медико-биотехнологической фирмой ООО «БИОТЕХ» на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского государственного университета и НИИ вакцин и сывороток. «Ронколейкин» представляет собой сухой порошок для инъекций в ампулах. Количество вещества в ампуле 0,5 мг (500000 ME). Серия №140705. Перед применением препарат разводился изотоническим раствором хлорида натрия для инъекций. Дозы и концентрации иммуномодулятора «Ронколейкин», используемые в эксперименте, были выбраны на основании собственных предварительных исследований, рекомендаций специалистов фирмы ООО «БИОТЕХ» и данных, полученных другими исследователями [Отчёт НИИ технологии и безопасности лекарственных средств по теме «Доклиническая оценка тератогенного действия интерлейкина», 1989; Отчёт ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН РФ по экспериментальному исследованию «Оценка активности ИЛ-2 в биотесте», 2001; Отчёт НИИ

технологии и безопасности лекарственных средств по теме «Доклиническая Отчёт отдела НИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ «Экспериментальное изучение безвредности препарата «Ронколейкин» на неполовозрелых животных», 2001],

Рис. 1. Схема применения иммуномодулятора «Ронколейкин» и изотонического раствора хлорида натрия для инъекций

Оценка «Ронколейкина», направленная на анализ проявления репаративных эффектов, проводилась на модели заживления полнослойного дефекта кожи у крыс [Петрова М.Б., 1993; Хомулло Г. В., 1996; Харитонова Е.А., 1997]. В эксперименте использовано 300 животных массой 180±20 г. Все манипуляции, причиняющие животным боль, проводились под эфирным наркозом. Животным всех серий на спине в межлопаточной области удалялся волосяной покров с помощью специального депиляционного крема «ОрПса». На операционное поле, обработанное 70% этиловым спиртом, прикладывался смоченный 5% спиртовым раствором йода трафарет в форме квадрата площадью 225 мм2. Остроконечными ножницами по границе отпечатка удалялся полнослойный лоскут кожи. Заживление ран происходило открытым способом.

Назначение препарата крысам осуществлялось разными способами: аппликацией бинта, сложенного вчетверо и смоченного 1 мл соответствующего раствора, на поверхность раны, подкожной инъекцией в заднюю конечность или сочетанным воздействием этих приемов (аппликация на рану + инъекция). Выполнено 3 группы экспериментов. В каждой группе животных разделяли на 3 серии: 1 - контрольная -использовался 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций; животные 2 и 3 серии получали препарат «Ронколейкин» на изотоническом растворе хлорида натрия для инъекций. Концентрации и объемы препаратов, кратность назначения, время воздействия и способы нанесения веществ представлены на рис. 1.

Цитологический анализ раневого отделяемого на стадии экссудации репаративного процесса проводился с использованием методики М. П. Покровской и М. С. Макарова [Семченко В. В. и соавт., 2003].

От каждой крысы получали по 3 мазка-отпечатка с поверхности раны на предметное стекло через 6, 12 и 24 часа после нанесения ран кожи. Мазки-отпечатки проводились по методике Романовского-Гимзе [Артишевский А. А. и соавт., 1999]. Цитограммы изучались под световым микроскопом МБИ производства «Биолам-ЛОМО». При анализе цитограмм оценивалось количество, размеры ядер и сроки появления клеточных элементов, принимающих наиболее активное участие в раневом процессе -нейтрофилов и макрофагов. Диаметр ядер этих клеток в микрометрах измерялся с помощью сетки окулярного микрометра.

По окончании опытов из контрольных серий животные выводились из эксперимента на каждую временную точку (5, 10 и 15 суток) по 10 крыс, из опытных серий - по 12±1.

Для сравнительного анализа микроструктурных изменений, происходящих в процессе регенерации кожного покрова, использовали метод гистологического исследования. Биоптаты краев раны забирали через 5, 10 и 15 дней после нанесения кожных повреждений. Остроконечными ножницами иссекались края раны с участками (1,5±0,5 мм) интактной кожи. После гистологической обработки из них изготавливали срезы, толщиной 6,5±0,5 микрон, окрашивали гематоксилином с эозином и изучали под

световым микроскопом. С помощью сетки окулярного микрометра определялась величина новообразованных структур регенерирующей раны: высота струпа, лейкоцитарного вала, толщина грануляционной ткани и эпителиального регенерата, его протяженность.

Изучение особенностей ультраструктурной организации фибробластов грануляционной ткани заживающей раны проводилось с помощью электронномикроскопического метода. Биопсию грануляционной ткани у животных проводили через 5 и 10 дней после нанесения кожной раны. Кусочки ткани брались из средних слоев грануляций или с поверхности раны на границе с неповрежденной кожей.

Ультратонкие срезы изготавливались на ультратоме УМТП-6 («SEO», г. Сумы) и наносились на палладированные сеточки без подложки. Контрастирование ультратонких срезов проводили насыщенным раствором уранилацетата на 70° этиловом спирте в течение 30 минут, после чего отмывали их в 0,02% растворе NaOH, а затем в дистиллированной воде в течение 3-х минут. Ультратонкие срезы изучались и фотографировались на пленку с помощью электронного микроскопа ЭВМ-100 («SEO», г. Сумы) при ускоряющем напряжении 75 киловольт.

Все количественные результаты экспериментов подвергались обработке по общепринятой в математической статистике методике в Microsoft Excel ХР (версия 7,0). Статистическая достоверность различий средних величин определялась по критерию Стыодента, за достоверные принимали отличия при уровне вероятности р<0,001 [Лапач С. Н. и соавт., 2000; Хафизьянова P. X. и соавт., 2006, Туровцев В.В., 2008].

1. Цитологические изменения ран после воздействия «Ронколейкином»

По результатам анализа качественных и количественных различий цитограмм животных сравниваемых серий установлена высокая активность и лейкоцитов и макрофагов у крыс, получавших иммунотерапию «Ронколейкином». Сопоставление результатов проведенных исследований позволяет нам утверждать, что аппликация на рану, подкожная инъекция или введение «Ропколейкина» сочетанием этих способов приводит к сходным цитологическим изменениям при осуществлении раневого процесса у крыс. Этот факт иллюстрируется гистограммами, которые отображают изменение количества нейтрофильных лейкоцитов в экссудате животных в зависимости от способа применения препаратов и сроков получения мазков-отпечатков (рис. 2, 3, 4).

Эффект применения растворов «Ронколейкипа» разной концентрации в виде аппликаций на рану через 6 часов после нанесения кожного дефекта проявляется в увеличении общего количества мигрирующих в область раны нейтрофильных лейкоцитов по сравнению с контролем (289,0±24,7 и 345,0±24,7 против 246,0±28,1 в контрольной 1-ой серии), а также ускорении их дифференцировки. Выраженная макрофагальная фаза процесса экссудации обусловлена активным выселением из кровеносного русла

лейкоцитов, т. к. известно, что нейтрофилы выделяют комплекс биологически активных веществ, способствующих дифференцировке макрофагов и повышению их активности [Маянский, А. Н., 1993; Meddahi А. et al., 1993; Marsolais, D. et al., 2003; Zen K„ Parkos C., 2003]. Макрофаги появляются в раневом отделяемом животных 2-ой и 3-ей серий, получавших аппликации «Ронколейкина» на рану, уже через 6 часов после операции, что свидетельствует о более активном, чем в контроле, осуществлении миграции клеточных элементов из кровеносного русла.

Через 12 часов после нанесения дефекта в мазках-отпечатках у животных контрольной серии (0,9% раствор хлорида натрия для инъекций) преобладающей клеточной популяцией являются нейтрофилы с большим количеством непереваренных частиц в цитоплазме. В этот срок наблюдения в цитограммах животных, получавших аппликации «Ронколейкииа» на рану, нейтрофильные лейкоциты также являются количественно доминирующими.

с „

5 к

§ I

>5 «

0 X

1 К

о 5

500 450 -400 350 300 250 200 150 100 50 0

rin -tr

"i-

Q1 серия Ш2 серия □ 3 серия

6 часов

12 часов 24 часа

Рис.2. Изменение количества нейтрофилов в экссудате крыс, получавших препараты в виде аппликации на рану (см. рис. 1, 1-я группа опытов)

■8-о а.

500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

-г -fi

riE-

lllll

01 серия В 2 серия □ 3 серия

6 часов

12 часов

24 часа

Рис.3. Изменение количества нейтрофилов в экссудате крыс, получавших подкожные инъекции препаратов (см. рис. 1, 2-я группа опытов).

01 серия

500 g 450 I "5Г 400

Н 2 серия

□ 3 серия

50 0

6 часов

12 часов 24 часа

Рис.4. Изменение количества нейтрофилов в экссудате крыс, получавших препараты сочетанным способом (см. рис. 1, 3-я группа опытов).

Однако подавляющее большинство их находится в состоянии физиологической редукции. Ядра некоторых нейтрофилов распадаются на отдельные сегменты и принимают вид глыбок; в других - сегменты ядра сливаются в гомогенное образование, а цитоплазма не окрашивается. О повышении фагоцитарной активности макрофагов свидетельствуют их значительное количество в мазках-отпечатках, крупные размеры ядер макрофагов, множество пищеварительных вакуолей в цитоплазме и отсутствие непереваренных частиц в ней. Существенная роль макрофагов в репаративных процессах обусловлена синтезом и выделением биологически активных веществ, способствующих ускорению пролиферации клеток фибробластического ряда, и, как следствие, сокращению сроков заживления [Хилова Ю. К., 1992; Martin P., Leibovich S., 2003; Langermans J„ et al., 2004].

Исследование цитограмм через сутки после операции выявило недостоверное увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов (372,2±13,4) в экссудате животных 2-ой серии, получавших аппликации на рану с активностью «Ронколейкина» 50000 МЕ/кг, по сравнению с предыдущим сроком этой группы (387,0±21,0 через 12 часов после операции), что свидетельствует об ускоренном завершении фазы экссудации.

Аналогичная тенденция в эффектах стимуляции воспалительного процесса наблюдается в мазках-отпечатках животных и при других способах применения веществ. Необходимо отметить, что аппликации «Ронколейкина» с активностью препарата, уменьшенной в 2 раза (25000 МЕ/мл) более активно стимулируют протекание фазы экссудации. Подкожное введение препарата в объеме 1 мл (20000 МЕ/кг), наоборот, характеризуется менее выраженным стимулирующим эффектом, чем введение 0,5 мл (20000 МЕ/кг) «Ронколейкина». Сочетанный способ применения «Ронколейкина» наиболее эффективно влияет на течение экссудации, поэтому через 24 часа после нанесения дефектов кожи получить

мазки-отпечатки у крыс 2-ой и 3-ей серий не представлялось возможным из-за образовавшегося на поверхности раны тонкого струпа.

Помимо установленного нами эффекта ускорения миграции клеток из кровеносного русла после применения «Ронколейкина», все экзогенно введенные цитокины, в том числе изучаемый нами препарат, инициируют фагоцитоз, ведут к очищению раневой поверхности от гнойно-некротических масс, чем способствуют ускорению завершения первой фазы заживления ран. Кроме того, они запускают локальный цитокиновый каскад с участием клеток раны, стимулируя синтез коллагена, пролиферацию фибробластов, эндотелиальных клеток [Николаева 3. К., 2002; Горшеев А. Н. и соавт., 2007; Са51а§поН С. е1 а1., 1996; Кажа! Т., А1ага Б., 2006].

Таким образом, применение растворов «Ронколейкина» в различных концентрациях, объемах и способах введения в организм показало, что действие препарата направлено на клетки, участвующие в осуществлении фазы экссудации и выражается в стимуляции миграции и дифференцировки клеточных элементов в отделяемом раны.

2. Оценка влияния «Ронколейкина» на репаративный процесс по морфологическим особенностям заживающей раны

Сопоставление результатов экспериментов по изучению применения препаратов различными способами (аппликация на рану, инъекция или их сочетание) выявило, что в течение постраневого процесса происходят сходные гистологические изменения. Наиболее выраженные сдвиги в регенерирующих тканях наблюдались при получении крысами «Ронколейкина» комбинированным способом: 1мл (50000 МЕ) в виде аппликации на рану и 0,5 мл «Ронколейкина» (20000 МЕ/кг в 0,5 мл раствора) подкожно и 1 мл (25000 МЕ) в виде аппликации на рану и 1 мл «Ронколейкина» (20000 МЕ/кг в 1 мл раствора) подкожно. Состояние крыс, получавших иммуномодулятор, после нанесения травмы быстро улучшалось и к 5-му дню наблюдения оценивалось как удовлетворительное. Животные блестящий и опрятный шерстный покров, отмечались нормальные поведенческие реакции.

Иммунная терапия «Ронколейкиком» приводила к стереотипным структурным изменениям в области повреждения независимо от объема и способа введения препарата. Через 5 дней от момента операции у крыс 2-ой и 3-ей серий, получавших иммуномодулятор в виде аппликаций в сочетании с инъекцией, раны были покрыты струпом достоверно более тонким, чем в контроле (441,6±27,4 и 381,1±29,1 мкм соответственно против 502,7±3б,2 мкм у животных 1-ой серии). Лейкоцитарный вал представлен, в основном, некротизированными клетками и незначительным количеством нейтрофилов нормальной структуры. Он не одинаков на всем протяжении: по краям лейкоцитарный вал узкий, а в центре сохраняет значительную высоту и становится рыхлым. Грануляционная ткань выполняет практически всю раневую область, ее толщина составляет 858,2±44,3 мкм и

930,6±44,1 мкм соответственно во 2 и 3 сериях 3 группы опытов против 617,8±33,2 мкм в контроле.

Рис. 5. Общий вид раны. Фибробласты и капилляры грануляционной ткани. 3 группа. 2 серия (1мл [50000 МЕ] аппликация на рану и 0,5 мл [20000 МЕ/кг] п/к «Ронколейкина»). 5 дней. Гематоксилин-эозин. 75х.

Рис. 6. Центр раны с мощным струпом, лейкоцитарным валом и жировой клетчаткой. 3 группа. 1 серия (контроль). 5 дней. Гематоксилин-эозин. 75х.

Таблица 1

Величина (в мкм) различных структур заживающей раны через 5 дней после операции в 3 группе опытов (аппликация веществ на рану и подкожное ведение)

Серии Величина структур заживающей раны в мкм (М±т)

Струп Лейкоцитарный вал Грануляционная ткань Протяженность эпителия

1 серия 1 мл аппликация на рану и 0,5 и 1 мл п/к 0,9% раствора ЫаС1 для инъекций (контроль) 10 крыс 502,7 36,2 198,2 8,4 617,8 33,2 547,6 49,0

2 серия 1мл (50000 МЕ) аппликация на рану и 0,5 мл (20000 МЕ/кг) п/к «Ронколейкина» 12 крыс 411,6* 27,4 140,9* 10,6 858,2* 44,3 887,4* 48,4

3 серия 1 мл (25000 МЕ) аппликация на рану и 1 мл (20000 МЕ/кг) п/к «Ронколейкина» 12 крыс 381,1* 29,1 132,2* 7,6 930,6* 44,1 987,7* 26,3

* Различия по отношению к данным 1 серии достоверны при р<0,001

Микроструктура грануляций характеризуется значительным количеством фибробластов и капилляров, которые обнаруживаются по всей площади дефекта (рис. 5). Фибробласты имеют многоотростчатую форму и ориентированы горизонтально по отношению ко дну раны.

В составе межклеточного вещества содержится значительное количество коллагеновых волокон, агрегированных в пучки. Сосудистая реакция на препараты выражается в более мощной васкуляризации грануляционной ткани и кровенаполненности капилляров. Максимальное количество сосудов наблюдается в верхних слоях новообразованной ткани, они имеют однослойную эпителиальную стенку, вертикальную ориентацию.

Общее состояние раны характеризуется отсутствием отека и лейкоцитарной инфильтрации. Более активное, чем в контроле развитие грануляционной ткани (табл. 1) у животных 2 и 3 серий обеспечивает рост эпителиального клина. Регенерирующий эпителий покрывает рану на значительном протяжении (887,4±48,4 мкм и 987,7±26,3 мкм против 547,6±49,0 мкм в контрольной 1-ой серии).

У контрольных животных в этот же срок (5 день после нанесения травмы) при макроскопическом обследовании отмечается ярко выраженная гиперемия и отечность краев раневой поверхности. Струп, сформированный некротическими массами, с подлежащими тканями спаян неплотно и имеет значительную величину (табл. 1). Практически вся область дефекта представлена жировой тканью (рис. 6.).

На 10 сутки послеоперационного наблюдения в 3-ей группе экспериментов, у животных находившихся под воздействием иммуномодулятора «Ронколейкин» сочетанным способом (2-я и 3-я серии), края ран были ровные, розового цвета, гиперемия и отек вокруг дефекта не обнаруживались. К этому сроку происходит развитие грануляционной ткани, содержащей большое количество фибробластов разной степени зрелости. Пласт грануляций заполняет всю область бывшей раны, толщина ее значительна и составляет 1077,1±34,6 и 1118,7±39,7 мкм соответственно 2-ой и 3-ей сериям животных (табл. 2).

У крыс 2 и 3 серий, получавших «Ронколейкин» в этот период наблюдения, отмечается выраженная эпителизация раневого дефекта. Пласт регенерирующего эпителия состоит из нескольких слоев клеток, протяженность его увеличена незначительно по сравнению с предыдущим сроком (994,2±43,1 и 972,1±51,0 мкм), что, видимо, связано с уменьшением площади самой раны в результате контракции (рис. 7).

В 3-ей группе экспериментов у крыс, получавших препарат «Ронколейкин» сочетанным способом (2-я и 3-я серии), на 15-й день наблюдения область бывшей раны представлена рубцом типичной структуры. В центре рубца базальная мембрана новообразованного эпителия отличается выростами, в которых формируются фолликулы и сальные железы. Такая организация эпителия приближается к типичному строению эпидермиса кожи (рис. 8).

Таблица 2

Величина (в мкм) различных структур заживающей раны через 10 дней после операции в 3 группе опытов (аппликация веществ на рану и подкожное ведение)

Серии Величина структур заживающей раны в мкм (М±т)

Струп Лейкоцитарный вал Грануляционная ткань Протяженность эпителия

1 серия 1 мл аппликация на рану и 0.5 и 1 мл п/к 0,9% раствора №С1 для инъекций (контроль) 10 крыс 213,5 15,9 82,2 6,2 750,6 27,2 768,3 53,1

2 серия 1мл (50000 МЕ) аппликация на рану и 0.5 мл (20000 МЕ/кг) п/к «Ронколейкина» 12 крыс 190,0 16,2 53,1* 6,2 1077,1* 34,6 994,2* 43,1

3 серия 1 мл (25000 МЕ) аппликация на рану и 1 мл (20000 МЕ/кг) п/к «Ронколейкина» 12 крыс 173,7* 14,9 49,2* 5,2 1118,7* 39,7 972,1* 49,2

* Различия по отношению к данным 1 серии достоверны при р<0,001

1Ш 1 серия - (контроль)

2 серия - 1 мл (50000 МЕ) аппликация на рану и 0,5 мл (20000 МЕ/кг) п/к "Ронколейкина"

3 серия - 1 мл (25000 МЕ) аппликация на рану и 1 мл (20000 МЕ/кг) п/к "Ронколейкина"

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

сроки заживления (сутки)

Рис. 7. Площадь ран на последовательных этапах заживления ран при сочетанном применении препаратов (см. рис. 1, 3-я группа опытов)

Рис. 8. Восстановленные дериваты кожи в области бывшей раны.З группа. 3 серия (1 мл [50000 МЕ] аппликация на рану и 0.5 мл [20000 МЕ/кг] п/к «Ронколейкина»), 15 дней.

Гематоксилин-эозин. 75х.

Рис. 9. Многослойный эпителиальный регенерат в области раневого дефекта, группа. 1 серия (контроль). 15 дней. Гематоксилин-эозин. 75х.

Через 15 дней после нанесения травмы у крыс контрольной серии в этой же группе экспериментов наблюдается полное заживление (рис. 7). У отдельных животных сохраняются фрагменты струпа в центре раневой области (рис. 9). Бывшая рана заполнена хорошо сформированной молодой соединительной тканью, с характерной горизонтальной ориентацией фибробластов, между которыми наблюдаются тонкие коллагеновые волокна.

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что местное применение различных объемов и концентраций растворов «Ронколейкина» оказывают выраженное регулирующее действие на раневой процесс в коже. Этот иммуномодулятор приводит к неспецифическим морфологическим сдвигам в области повреждения, которые являются, вероятно, результатом воздействия этого препарата на скорость созревания новообразованной грануляционной ткани. Формирование грануляций возможно только после завершения фазы экссудации и очищения раны. «Ронколейкин», как нами установлено, усиливает макрофагальную реакцию. Макрофаги непрерывно высвобождают факторы роста и таким образом стимулируют комплексный процесс фиброплазии и ангиогенеза [Singer A.J., Clark R.A.F., 1999], что оказывает влияние на организацию фибробластов. Наши данные согласуются с Smith P.G., Liu М. (2002), которые доказали, что миграцией фибробластов в очаг регенерации управляют такие цитокины, как тромбоцитарный фактор роста PDFG, основной фактор роста фибробластов ß-FGF. Препарат «Ронколейкин» создает благоприятные условия для последовательного протекания всех этапов посттравматической регенерации, что проявляется сокращением общих сроков заживления на 2,5±0,5 дня.

3. Реакция фибробластов грануляционной ткани на введение «Ронколейкина»

Применение «Ронколейкина» различными способами (аппликация на рану, подкожная инъекция или введение сочетанием этих способов) имеет однонаправленное действие на заживление ран и приводит к сходным ультрамикроскопическим изменениям в процессе репарации. У крыс, получавших 1 мл (50000 МЕ) и 1 мл (25000 МЕ) растворов иммуномодулятора «Ронколейкина» в виде аппликаций на рану; 0,5 мл (20000 МЕ) и 1 мл (20000МЕ) - в виде инъекций или их сочетания, популяция фибробластов грануляционной ткани представлена в основном активными коллагенсинтезирующими формами, фиброциты встречаются крайне редко. Зрелые фибробласты характеризуются мощным развитием белоксинтезирующего аппарата и эндоплазматической сети, занимающей почти весь объем цитоплазмы. Резко увеличивается по сравнению с контролем количество фиксированных на мембранах рибосом. Хорошо развитый пластинчатый комплекс представлен расширенными цистернами, множеством пузырьков и крупных вакуолей. Важным признаком активации фибробластов является образование в их цитоплазме большого количества секреторных гранул, увеличение размеров и количества митохондрий. Их кристы четко контурированы и правильно ориентированы, матрикс имеет высокую электронную плотность. Митохондрии локализуются преимущественно в околоядерной зоне цитоплазмы. Гипертрофия ядра и ядрышек, гиперплазия гранулярной эндоплазматической сети, увеличение числа рибосом, расширение зоны пластинчатого комплекса позволяют утверждать, что фибробласты после иммунной терапии в виде подкожного введения 0,5 мл и 1 мл растворов препарата «Ронколейкин» (20000 МЕ/кг) приобретают способность к более интенсивному синтезу проколлагена, обеспечивая тем самым быстрое созревание соединительной ткани. Об ускоренном коллагено- и фибриллогенезе свидетельствует образование пучков коллагеновых волокон в экстрацеллюлярном пространстве фибробластов. Возле цитолеммы обнаруживаются вначале неструктурированные волоконца, а затем и коллагеновые волокна, имеющие характерную поперечную исчерченность.

У животных, не получавших растворов иммуномодулятора «Ронколейкин» (контроль), популяция фибробластов была представлена в основном малодифференцированными формами, для которых специфическим признаком является незначительное развитие органелл, обеспечивающих синтез и эвакуацию в межклеточное пространство коллагена.

По результатам исследования установлено, что «Ронколейкин» влияет на онтогенез фибробластов, увеличивая скорость их дифференцировки и появления в грануляционной ткани зрелых форм, активно синтезирующих коллаген.

Заключение

Известно, что препарат «Ронколейкпн», способен восполнять дефицит 1Ь-2 и воспроизводить его эффекты как одного из ключевых компонентов цитокиновой сети [Козлов В.К. в соавт., 2001; Козлов В.К., 2002]. Данные о стимулирующем эффекте препарата на ранозаживление, основанные на полученных результатах собственных исследований и изучении мировой литературы, позволяют предположить следующий механизм воздействия этого иммунотропного средства на процессы репарации и регенерации. Действие «Ронколейкина» реализуется с помощью не индивидуального пептида, а набора регуляторных цитокинов. При этом цитокины действуют последовательно и индуцируют выработку друг друга, а также адаптируют поверхностные мембранные рецепторы клеток к другим медиаторам. Через интегрированные рецепторы клетки получают сигналы к активации, миграции, делению и дифференцировке. В итоге одним из основных эффектов действия «Ронколейкина» является ускорение дифференцировки и увеличение функциональной активности клеток системы фагоцитоза, повышения в них синтеза цитокинов. Показано, что экзогенные цитокины, применяемые в виде растворов «Ронколейкина» запускают каскад заживления раны, т. к. они привлекают в область повреждения и там активируют популяцию фибробластов. Все выявленные свойства лекарственного средства способствуют активной смене этапов репаративной регенерации с сохранением их последовательности, а в результате ускорению регенераторных реакций в экспериментах. Эти эффекты проявляются в различной степени в зависимости от концентрации и объема вводимого раствора препарата интерлейкина-2, а также от способов его применения (аппликацией на рану, инъекционно, сочетано).

Таким образом, у иммуномодулятора «Ронколейкин» выявлены следующие эффекты; противовоспалительный, противоотечный, стимулирующий пролиферацию клеток и коллагенообразование, проявляющиеся в активации репаративных процессов дефектов кожи.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что «Ронколейкин» ускоряет миграцию и дифференцировку клеточных популяций в зоне регенерации, что приводит к сокращению времени течения первой фазы раневого процесса - экссудации.

2. Показано, что «Ронколейкин» интенсифицирует течение пролиферативной фазы заживления.

3. Установлено, что «Ронколейкин» стимулирует онтогенез фибробластов грануляционной ткани.

4. Показана однонаправленность эффекта иммуномодулятора «Ронколейкин», как стимулятора репаративных процессов, примененного в различных объемах и концентрацях растворов при различных способах назначения (аппликация на рану, подкожно, сочетано), проявляющаяся в сокращении сроков заживления ран на 2,5±0,5 дня.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные нами результаты выявили репаративные свойства иммуномодулятора «Ронколейкин», изученного в различных концентрациях и объемах использемого вещества, а также при разных способах его введения. Данные экспериментов позволяют обосновать наиболее целесообразное, эффективное и наименее травматичное использование «Ронколейкина» как репаранта в виде аппликаций на область повреждения кожи.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Базанов, Г. А., Куцоля, М. А. Современные подходы к стимуляции репаративных процессов [Текст] / Г. А. Базанов, М. А. Куцоля // Тезисы докладов Пятой медицинской ассамблеи союза городов Заполярья и Крайнего Севера. - М., 2004. - С. 178-188.

2. Куцоля, М. А. Влияние ронколейкина на заживление экспериментальных полнослойных ран кожи [Текст] / М. А. Куцоля // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2006. - С.635.

3. Куцоля, М. А. Цитологическая характеристика фазы воспаления экспериментальных ран кожи в условиях применения ронколейкина [Текст] / М. А. Куцоля // «Вестник Российского государственного медицинского университета». Тезисы докладов I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции. Москва, 2006,- №2 (49).- С.361.

4. Куцоля, М. А. Цитологические изменения раневого отделяемого при регенерации в условиях применения ронколейкина [Текст] / М. А. Куцоля // Материалы первого съезда клинических фармакологов Сибирского Федерального округа. Барнаул, 2006. - С. 361.

5. Куцоля, М. А. Фаза воспаления: цитологические параметры экспериментальных ран кожи в условиях применения «Ронколейкина» [Текст] / М. А. Куцоля // «Морфология», 2006. Т. 130. - №5.- С.57.

6. Куцоля, М. А. Изменение ультраструктурной организации фибробластов грануляционной ткани при воздействии иммунокорректором «Ронколейкин» [Текст] / М. А. Куцоля // Верхневолжский медицинский журнал. Спец. выпуск. Тверь, 2006. - С. 42-44.

7. Куцоля, М. А., Петрова, М. Б. Влияние «Ронколейкина» на ультраструктурную организацию фибробластов грануляционной ткани [Текст] / М. А. Куцоля, М. Б. Петрова // Тезисы международной конференции «Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных

факторов. Экология и здоровье человека». Астрахань, 2007. - №2. - С. 108-109.

8. Куцоля, М. А. Микроскопические изменения грануляционной ткани кожных дефектов крыс при воздействии препаратом «Ронколейкин» / М. А Куцоля, М. Б. Петрова, Е. А. Харитонова, Н. В. Павлова, В. Г. Шестакова, JI. А. Курбатова // «Тверская педиатрия: союз науки и практики»: сборник научных трудов ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, посвященный 50-летию кафедры детских болезней Тверской государственной медицинской академии. - Тверь, 2007. -С.65-67

9. Куцоля, М. А. Характеристика клеточного состава грануляционной ткани при применении иммунокорректора «Ронколейкин»» [Текст] / М. А. Куцоля // «Морфология», 2008. -Т. 133. - №2.- С.75.

10.Куцоля, М. А. Особенности формирования грануляционной ткани под влиянием препарата «Ронколейкин» [Текст] / М. А. Куцоля // Тезисы докладов XV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2008. - С.654.

Подписано в печать 14 января 2009 г. Объем 1,0 п.л. Тираж 50 экз. Зак. №58. Отпечатано в

ООО «Издательство «Триада» ИД №06059 от 16.10.01 г. 170034, г. Тверь, пр. Чайковского, 9

Оглавление диссертации Куцоля, Мария Анатольевна :: 2009 :: Старая Купавна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Фармакологические способы стимуляции процессов регенерации и репарации.

1.2. Иммунные реакции и роль цитокинов в регенерационных и репарационных процессах.

1.3. «Ронколейкин» как представитель цитокинов, и его применение в медицине.

1.4. Основные этапы посттравматической регенерации кожи.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика подопытных животных.

2.2. Характеристика лекарственного препарата «Ронколейкин».

2.3. Методы применения лекарственного препарата «Ронколейкин»

2.4. Техника моделирования полнослойных ран кожи.

2.5. Цитологическое исследование раневого экссудата.

2.6. Микроскопическое исследование тканей регенерата.

2.7.Ультраструктурное изучение фибробластов грануляционной ткани.

2.8. Биометрическая оценка результатов исследования и статистическая обработка данных экспериментов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В РАНАХ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ РАСТВОРОВ «РОНКОЛЕЙКИНА».

ЗЛ. Характеристика цитограмм раневого экссудата при применении «Ронколейкина» в виде аппликации на рану.

3.2. Анализ клеточного состава раневого экссудата в цитограмм ах при подкожном введении «Ронколейкина».

3.3. Сравнительная характеристика клеточного состава раневого экссудата при сочетанном (аппликации на рану и подкожные инъекции) применении «Ронколейкина».

ГЛАВА 4. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССА ЗАЖИВЛЕНИЯ ПОЛНОСЛОЙНЫХ РАН КОЖИ ПОД ВЛИЯНИЕМ «РОНКОЛЕЙКИНА».

4.1. Характеристика гистологических изменений в регенерирующих структурах экспериментальных ран кожи при аппликационном применении «Ронколейкина».

4.2. Морфологические изменения и характеристика регенерирующих структур экспериментальных ран кожи после подкожного введения «Ронколейкина».

4.3. Морфофункциональная характеристика тканей регенерата при заживлении экспериментальных ран кожи при сочетанном способе (аппликация на рану и подкожное введение) применения «Ронколейкина».

ГЛАВА 5. УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ФИБРОБЛАСТОВ ГРАНУЛЯЦИОННОЙ ТКАН ЗАЖИВАЮЩЕЙ

АСЕПТИЧЕСКОЙ РАНЫ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ

РОНКОЛЕЙКИНА».

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Куцоля, Мария Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы. Современная медицина обладает различными способами лечения ран, в том числе и с помощью лекарственных средств. Однако до сих пор ведется постоянный поиск оптимальных методов стимуляции заживления обширных ран, ожогов, трофических язв кожи [Вялов С. П., 1999; Хомулло Г. В., Базанов Г. А., 2004; Волкова О. В., 2006]. Известно значительное количество веществ природного и синтетического происхождения, обладающих репаративными свойствами. Вместе с тем предпочтение отдается естественным природным средствам из разных фармакологических групп, которые в отличие от веществ синтетического происхождения чаще всего лишены побочных эффектов [Спиридонова Т. Г., 2001; Решетько О. В. и соавт., 2008; Kubo К., Kuroyanagi Y., 2003].

В связи с этим интерес к веществам биогенной природы, которые позволяют обнаружить новые эффективные фармакологические пути решения проблемы оптимизации процессов регенерации и репарации, вполне объясним. К группе веществ, перспективных для изучения в этом направлении, относятся иммуномодулирующие средства, т. к. установлено непосредственное регулирующее влияние иммунной системы на течение восстановительных процессов в тканях организма [Ершов Ф. И., 1995; ТТустовалова Р. А. и соавт., 2008; Stotzem С. D. et al., 1992]. В частности, как иммунотропное средство в медицинской практике применяют иммуномодулятор «Ронколейкин», созданный на базе интерлейкина-2 [Скороходкина О. В., 2000; Николаева 3. К., 2002]. Лекарственный препарат «Ронколейкин» разработан медико-биотехнологической фирмой ООО «БИОТЕХ», организованной на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского государственного университета совместно с СПбНИИ вакцин и сывороток. Он разрешён для медицинского применения и промышленного выпуска Приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации № 249 от 31 августа

4. Оценить влияние различных способов назначения «Ронколейкина» на активность репаративных процессов в травматических ранах кожи.

Научная новизна. С помощью комплекса экспериментальных морфологических методик установлено стимулирующее влияние иммуномодулятора «Ронколейкин» на течение различных этапов репаративного процесса. Впервые определена динамика восстановительных процессов при применении препарата на отдельных этапах заживления рай кожи на разных уровнях структурной организации (субклеточном, клеточном, тканевом и органном). Впервые изучены и сопоставлены скорость, характер и специфика заживления ран в эксперименте на модели полнослойного дефекта кожи при различных способах применения «Ронколейкина» (аппликация на кожную рану, подкожное введение и сочетанное воздействие).

Научно-практическая значимость работы. Проведенные исследования позволили выявить пути реализации положительного воздействия иммуномодулятора «Ронколейкина» на репаративные процессы. Особенности морфофизиологических изменений регенерирующей ткани па всех этапах репаративного процесса в проведенных исследованиях дают возможность обеспечить оптимальное использование препарата для достижения эффекта стимуляции при заживлении полнослойных дефектов кожи. Полученные результаты могут быть использованы для обоснования последующего внедрения в клиническую практику «Ронколейкина» как ранозаживляющего средства.

Апробация работы и внедрение. Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Пятой медицинской ассамблее союза городов Заполярья и Крайнего Севера (Москва, 2004); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); I Международной (X Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2006); международной конференции

Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных факторов. Экология и здоровье человека» (Астрахань, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); на совместных заседаниях кафедр фундаментальной и клинической фармакологии и биологии ГОУ ВПО ТГМА (Тверь, 2007, 2008)

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние иммуномодулятора "Ронколейкин" на посттравматическую регенерацию ран кожи"

выводы

2. Показано, что «Ронколейкин» интенсифицирует течение пролиферативной фазы заживления.

3. Установлено, что «Ронколейкин» стимулирует онтогенез фибробластов грануляционной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Куцоля, Мария Анатольевна

1. Автандилов, Г. Г. Основы количественной патологической анатомии Текст. / Г. Г. Автандилов // М.: Медицина, 2002. 238 с.

2. Акимов, В. Г. Патология кожи Текст. / В. Г. Акимов, В. И. Альбанов, И. И. Богатырева, В. Н. Мордовцева, Г. М. Цветковой // М.: Медицина, 1993. 336 с.

3. Алексеев, А. А. Новое в профилактике и лечении инфекции у обожженных Текст.: материалы втор, конгр. ассоц. хирургов / А. А. Алексеев, М. Г. Крутиков, А. Э. Бобровников // СПб.: [б. и.], 1998. С. 257.

4. Альберте, А. Молекулярная биология клетки Текст. / А. Альберте, Д. Брей, Дж. Льюис, М. Рэфф, К. Роберте, Дж. Уотсон // М.: Мир, 1994. Т.2. - С. 417 - 421.

5. Анисимов, А. Ю. Иммунотерапия Ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом Текст. / А. Ю. Анисимов // Казань: [б. и.], 2004. 28 с.

6. Анкин, И. Л. Использование лекарственных растений для лечения ран в российской медицине XVI XVIII вв. Текст. / И. JI. Анкин // Вестн. Хир., 1991,- № 5-6. - С. 138-140.

7. Артишевский, А. А. Гистология с техникой гистологических исследований Текст. / А. А. Артишевский, А. С. Леонтюк, Б. А. Слука // Минск: Высшайшая школа, 1999. 236 с.

8. Афанасьев, Ю. И., Боронихина, Т. В. Витамин Е: значение и роль в организме Текст. / Ю. И. Афанасьев, Т. В. Боронихина // Успехи современной биологии, 1990. Т. 104. - Вып. 3 (6). - С. 40.

9. Афанасьев, Ю. И., Горячкина, В. А. Кожа и ее производные Текст.: учебное пособие / Ю. И. Афанасьев, В. А. Горячкина // М.: Московская медицинская академия, 1996. 52 с.

10. Бабаева, А. Г. Регенерация и система иммуногенеза. Текст. / А. Г. Бабаева // М.: Медицина, 1985. 256 с.

11. Базанов, Г. А. Вопросы фармакологии и фармакотерапии: сб. науч. тр., посвящ. 75-летию проф. Г. Н. Четверикова / Г. А. Базанов // Твер. гос. мед. акад. Тверь, 2003. 111 с.

12. Бекмуратов, А. Я. Цитокинотерапия у пострадавших с ожоговой травмой Текст. / А. Я. Бекмуратов // International Journal on Immunorehabilitation, 2003. T.5. - № 2. - С. 279.

13. Белобородова. Э. И. Новое гепатопротекторное средство эплир Текст. / Э. И. Белобородова, В. Н. Буркова, А. И. Венгеровский [и др.]

14. Сибирский журнал гастроэнтерол. и гепатол. 1998. - Т.1, № 6. -С.291-292.

15. Белова, О. В., Арион, В. Я. Иммунологическая функция кожи и нейроиммунокожная система Текст. / О. В. Белова, В. Я. Арион // Аллергология и иммунология — 2006. Т. 7. - № 4. - С. 492-497.

16. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей Текст. / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин // Изд. 2-е стереотипное. М.: Универсум Паблишинг, 2000. -539 с.

17. Бережная, Н. М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы Текст. / Н. М. Бережная // Цитокины и воспаление, 2007. Т. 6. - № 2. - С. 26-34.

18. Бубнова, Н. А. Роль Ронколейкина (интерлейкина-2) в лечении перитонита Текст. / Н. А. Бубнова [и др.] // Современная многопрофильная клиническая больница: проблемы и перспективы. СПб.: СПб ГМУ, 1995. С. 35 - 36.

19. Бубнова, Н. А., Тонэ, Р. В. Применение Ронколейкина в лечении иммуносупрессии при сепсисе Текст. / Н. А. Бубнова, Р. В. Тонэ //

20. Современная многопрофильная клиническая больница: проблемы и перспективы. СПб.: СПб ГМУ, 1995. 33 с.

21. Булынин, В. И. Лечение ран Текст. / В. И. Булынии, А. А. Глухов, И. Г. Мошуров // Воронеж: Воронежский гос. универ., 1998. -248 с.

22. Быков, В. Л. Цитология и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека) Текст. / В. Л. Быков.// СПб.: СОТИС, 1999. 520 с.

23. Варганов, М. В. Применение лазеров в медицине Текст. / М. В. Варганов, С. Н. Стяжкина, В. А. Ситников, Б. ,Н. Жуков, Н. А. Кирьянов // Учебное пособие,- Ижевск, 2002.- 16 с.

24. Варганов, М. В. Цитокины и лазеротерапия в эксперименте и клинике (часть III) Текст. // М. В. Варганов, С. Н. Стяжкина, В. А Ситников., А. Б. Цыпин, А. А. Санникова, В. В. Тихонова // Монография, Ижевск, 2005. 100 с.

25. Волкова, О. В. Аспекты проблемы регуляции физиологических и репаративных процессов Текст. / О. В. Волкова, Т. Г. Боровая, И. А. Бичерова, Г. А. Демяшкин // Сборник материалов конгресса «Человек и лекарство». Москва, 3-7 аперля, 2006. С. 91-92.

26. Вялов, С. П. Современные представления о регуляции процесса заживления ран Текст. / С. П. Вялов, К. П. Пшениснов, П. Куиндос // Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии, 1999.-№1.-С. 49-56.

27. Гаибов, А. Г., Султанов, Р. Н. Морфология кожной раны в ранние сроки Текст. / А. Г. Гаибов, Р. Н. Султанов // Здравоохранение Таджикистана,!990. № 3. - С. 77-79.

28. Гирголав, С. С. Огнестрельная рана Текст. / С. С. Гирголав // Ленинград: [б. и.], 1959. 331 с.

29. Гладских, Л. В. Биологическая защита печени Текст. / Л. В. Гладских, Н. А. Пархоменко, М. Ю. Штукарева // Практикующий врач сегодня, 2004. +++++++++++++++№2. - С.15-16.

30. Глущенко, Е. В. Выбор оптимальных сроков трансплантации культивированных фибробластов на ожоговую рану Текст. / Е. В. Глущенко, Т. JI. Заец, Г. Г. Серов // Пластическая хирургия при ожогах и ранах: Мат. междунар. Симпозиума. М., 1994. - С. 21-22.

31. Гордеев, Н. А. Куриозин препарат выбора в лечении трофических язв нижних конечностей Текст. / Н. А. Гордеев // Гедеон Рихтер в СНГ, 2001. - № 2. - С. 42.

32. Гриффит, В. Витамины, травы, минералы и пищевые добавки: Справочник Текст. / В. Гриффит // М., Издательско-торговый дам «ГРАНД», 2000. 1025 с.

33. Данилов, Р. К. Морфология раневого процесса Текст.: материалы науч. конф. ( СПб, 1992.) / Р. К. Данилов, И. А. Одинцова, Б. А. Саркисян//Морфология, 1993. Т.104.- Вып. 1/2. - С. 149-151.

34. Данилов, Р. К. Морфо-функциональные особенности регенерации соединительной ткани дермы крыс после огнестрельного повреждения Текст. / Р. К. Данилов, Ю. К. Хилова, С. Э. Русакова // Морфология, 1997.-Вып. 1,-С. 70-74.

35. Данилова, И. Г. Иммунологическая регуляция восстановительного роста тканей Текст. / И. Г. Данилова, М. Т. Абидов, М. А. Чиши, И. Ф. Гетте // Психофармакология и биологическая наркология, 2007. Т.7, спец. выпуск. - Часть 2. - С. 1675.

36. Долгушкин, И. И. Участие нейтрофилов в регуляции воспалительно-репаративной реакции поврежденной ткани Текст. / И. И. Долгушкин, А. В. Зурочка, А. В. Чукичев // Иммунология, 1998. -№6. -С. 14.

37. Доценко, Б. М. Теория и практика местного лечения гнойных ран Текст. / Б. М. Доценко //Киев: Здоровье, 1995. 380 с.

38. Егорова, В. Н. Коррекция ронколейкином иммунной недостаточности при инфекционной патологии Текст. / В. Н. Егорова [и др.] // Terra Medica, 2001. № 1. - С. 7 - 9.

39. Егорова, В. Н., Попович, А. М. Ронколейкин. В комплексном лечении инфекционных заболеваний Текст. / В.Н. Егорова, A.M.

40. Попович / Ронколейкин рекомбинантный интерлейки-2 человека. -СПб.: ООО «БИОТЕХ», 2004. - 48 с.

41. Егорова, В. Н., Попович, А. М. Ронколейкин. Опыт применения в хирургии и реаниматологии Текст. / В. Н. Егорова, А. М. Попович // СПб.: «Альтернативная полиграфия», 2004. 40 с.

42. Егорова, В. Н., Попович, А. М. Ронколейкин. Опыт применения в хирургии и реаниматологии. Текст. / В.Н.Егорова, A.M. Попович // Ронколейкин рекомбинантный интерлейки-2 человека. - СПб.: ООО «БИОТЕХ», 2004. - 40 с.

43. Егорова, В. Н., Попович, А. М. Ронколейкин. Результаты клинических испытаний Текст. / В.Н. Егорова, A.M. Попович // Ронколейкин рекомбинантный интерлейки-2 человека. - СПб.: ООО «БИОТЕХ», 2004.-28 с.

44. Елькин, А. В. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулеза легких с применением ронколейкина Текст. / А. В. Елькин [и др.] // СПб.: С.-Петерб. универ., 2002. 103 с.

45. Ершов, Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии Текст. / Ф. И. Ершов // М., Медицина, 1995.- 95 с.

46. Ефимов, Е.А. Характеристика полноты регенерации кожи Текст. / Е. А. Ефимов // Морфология, 2000. № 3. - С. 43 - 44.

47. Зайчик, А. Ш. Основы общей патологии Текст. / А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов // СПб.: [б. и.], 1999. 624 с.

48. Закревская, А. В. Использование Ронколейкина при лечении гнойных инфекций Текст. / А. В. Закревская, Л. А. Березина, Л. Б. Куляшова // Медицинская иммунология, 1999. Т.1. - № 3-4. - С. 122 -123.

49. Зимина, И. В. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины Текст. / И. В. Зимина, М. Ю. Лопухин, В. Я. Арион // Иммунология, 1994. Т. 21. - С. 8 - 13.

50. Измайлович, В. К. Эффективность цитокинотерапии Ронколейкином в комплексном лечении хирургических инфекций: пособие для врачей Текст. / В. К. Измайлович // СПб.: изд-во СПбГУ, 2002.-28 с.

51. Калинина, Н. М. Травма: воспаление и иммунитет Текст. / Н. М. Калинина, А. Е. Сосюкин, Д. А. Вологжанин, А. А. Кузин, П. С. Князев // Цитокины и воспаление, 2005. Т. 4. - № 1. - С. 28-35.

52. Кан, Н. П. Местное лечение труднозаживакяцих язв солкосерилом Текст. / Н. П. Кан, А. М. Сапутуратова, JI. Я. Кравченко //Клиническая медицина, 1988. T.XYII. - С. 81 - 83.

53. Карашуров, Е. С. Ронколейкин в лечении сепсиса Текст. / Е. С. Карашуров [и др.] // Матер. Ill научно-практ. конф. хирургов Северо-Запада России и XXIV конф. хирургов Республики Карелия. СПб, 2001.-Т.2. -С. 76 -77.

54. Катикова, О. Ю. Гепатопротекторное действие препаратов растительного происхождения Текст. / О. Ю. Катикова, Я. В. Костин, В. С. Тишкин // Эксперим. и клинич. фармакология, 2002. Т.65. - № 1. -С. 41-43.

55. Кетлинский, С. А. Современные аспекты изучения цитокинов Текст. / С. А. Кетлинский // Russ. J. Immunol., 1999. Vol. 4. - № 1. - P. 46-52.

56. Кетлинский, С. А. Эндогенные иммуномодуляторы Текст. / С. А. Кетлинский, С. С. Симбирцев, А. А. Воробьев // СПб: Гиппократ, 1992. 256 с.

57. Клишов, А. А. Клеточно-дифферонная организация тканей и проблема заживления ран Текст. / А. А. Клишов [и др.] // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии, 1990. № 4. - С. 5 - 23.

58. Ковшик, И. Г. Продукция цитокинов клетками лимфоидных органов мышей под влиянием введения интерлейкина-2 в разное время суток Текст. / И. Г. Ковшик [и др.] // Бюл. СО РАМН., 2004. №4. - С. 66 - 80.

59. Козлов В. К., Цыган В. Н. Фармакология иммунокорректоров; активность и механизмы действия. Текст. / Козлов В.К., Цыган В.Н // Психофармакология и биологическая наркология, 2007. Т.7, спец. выпуск. - Часть 1,- С. 1734.

60. Козлов, В. К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса Текст.: пособие для врачей / В. К. Козлов // СПб.: «Ясный Свет», 2002. 48 с.

61. Козлов, В. К. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином-2 Текст.: пособие для врачей / В. К. Козлов, М. Ф. Лебедев, В. Н. Егорова // СПб.: изд-во СПб ГУ, 2001. 24 с.

62. Козлов, В. К. Лазеротерапия Текст. / В. К. Козлов Н М.: [б. и.], 1992. 164 с.

63. Козлов, В. К. Патогенез ВИЧ-инфекции. Возможности иммунотерапии цитокинами Текст. / В. К. Козлов, Н. М. Калинина, В. Н. Егорова// СПб.: изд-во СПбГУ, 2001. 27 с.

64. Козлов, В. К. Ронколейкин: биологическая активность, иммунокоррегирующая эффективность и клиническое применение Текст. / В. К. Козлов // СПб.: изд-во СПб ГУ, 2002. 81 с.

65. Костинский, Г. В. Стимуляция регенераторных процессов при заживлении ран Текст. / Г. В. Костинский [и др.] // Морфология раневого процесса. Тезисы докладов. СПб.: [б. и.], 1992. - С. 23.

66. Костюченко, A. JI. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса Текст. / A. JI. Костюченко, А. Н. Вельских, А. Н. Тулупов // СПб.: Фолиант, 2000. 204 с.

67. Костточенок, Б. М., Карлов, В. А. Раны и раневая инфекция Текст. / Б. М. Костточенок, В. А. Карлов // М.: Медицина, 1990. С. 11-38., 186-209.

68. Кузина, М. И., Костюченок, Б. М. Раны и раневая инфекция: руководство для врачей Текст. / М. И. Кузина, Б. М. Костюченок // М.: Медицина, 1990,- 592 с.

69. Кузякова, JI. М., Шимовонян, К. Т. Влияние концентрации БАВ на активность биологической модели Текст. / JI. М. Кузякова, К. Т. Шимовонян // Сборник материалов конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов), Москва, апрель, 2006. С. 407.

70. Лапач, С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL Текст. / С. Н. Лапач, А. В. Цубенко, П. Н. Бабич // Киев: «Морион», 2000. С. 148 - 147.

71. Лапина, Т. Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки Текст. / Т. Л. Лапина // Русский медицинский журнал, 2001. Т.9. - № 13-14. - С. 602.

72. Лебедев, В. Ф. Иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 тяжелых ранений и травм Текст. / В. Ф. Лебедев // СПб.: изд-во СПбГУ, 2001.-72 с.

73. Лебедев, В. Ф., Иммунопатогенез тяжелых ранений и травм: возможности иммунокоррекции. Текст. / В. Ф. Лебедев, В. К. Козлов, С. В. Гаврилин // Вестник хирургии, 2002. Т. 161. - №4. с. 85-90.

74. Лебединская, О. В. Морфологические и функциональные особенности лимфокин-активированных киллеров, полученных из мононуклеарных клеток периферической крови человека Текст. / О. В. Лебединская // Морфология, 2005. Т. 127. - №1. - С. 36 - 41.

75. Лобзин, Ю. В. Применение интерлейкина-2 (ронколекина) при острых кишечных диарейных инфекциях Текст. / Ю. В. Лобзии // Тезисы докл. науч. конф. «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней». СПб.: [б. и.], 1999. С. 156.

76. Ловгинов, С. В. Клиническая фармакология Текст. / С. В. Ловгинов, Е. Г. Арий, В. Ф. Байтингер // М.: Медицина, 1991. Т.1 - С. 485 - 524.

77. Ловгинов, С. В. Патологические кожные рубцы. Текст. / С. В. Ловгинов, Е. Г. Арий, В. Ф. Байтингер // Томск: изд-во «Печатная мануфактура», 2004. 140 с.

78. Ловкова, М. Я. Почему растения лечат Текст. / М. Я. Ловкова, А. М. Рабинович, С. М. Пономарева [и др.] // М., 1990. С. 212 - 219.

79. Лоуренс Д. Р., Бенит Г. Н. Клиническая фармакология Текст. / Д. Р. Лоуренс, Г. Н. Бенит// М.: Медицина, 1991. Т.1 - С.485-524.

80. Майер, Н. А. Использование питательных веществ в процессе заживления ран Текст. / Н. А. Майер, М. Дж. Моллер, Д. И. Херндон // Анестезиология и реаниматология, 1996. №5. - С. 29 - 39.

81. Маркова, Т. П., Чувиров, Д. Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей Текст. / Т. П. Маркова, Д. Г. Чувиров // Иммунокоррекция в педиатрии под редакц. М.В.Костинова. М., Медицина для всех, 2001. с. 91-99.

82. Марова, Е. И. Остеопороз: клиника, диагностика, лечение Текст. / Е. И. Марова // Русский медицинский журнал, 2001. Т.9. - № 9 (128).' - С. 374 - 376.

83. Машковский, М. Д. Лекарственные средства. Текст. / М. Д. Машковский. В 2 томах. 14-е изд. - М.: Новая Волна, 2007. - Т. 1,2.

84. Маянский, А. Н. НАДФН-оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция Текст. / А. Н. Маянский // Цитокины и воспаление. 2007. -Т. 6. -№3.-С. 3-13.

85. Маянский, А. Н., Пикуза, О. И. Клинические аспекты фагоцитоза Текст. / А. Н. Маянский, О. И. Пикуза // Казань: «Магариф», 1993. -191 с.

86. Маянский, Д. Н. Хроническое воспаление Текст. / Д. Н. Маянский // М: Наука, 1991. 272 с. - Библиогр. : с. 259-271.

87. Меликянц, А. Г., Кутькова, О. Н. Стимуляция контракции и эпителизации кожных ран растворимым коллагеном Текст. / А. Г. Меликянц, О. Н. Кутькова // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 1992. Т. 113. - № 4. - С. 409 - 411.

88. Мирошник, О. А., Редькин, Ю. В. Иммуномодуляторы в России: справочник Текст. / О. А. Мирошник, Ю. В. Редькин // Омск: изд-во «Полиграфический центр», 2004. -342 с.

89. Михайлов, И. Б. Клиническая фармакология Текст. / И. Б. Михайлов // СПб.: «Фолиант», 2000. 525 с.

90. Мищура, В. М. Применение Ронколейкина в комплексной терапии хронического гепатита-С. Текст.: методические рекомендации. / В. М. Мищура, С. В. Жаворонок, Е. JI. Красавцев // Гомель: [б. и.], 2004. 34 с.

91. Мусина, JI. А. Ультраструктура макрофагов, выявляемых при имплантации аллогенного биоматериала Аллоплант Текст. / J1. А. Мусина [и др.] // Морфология, 2006. Том 129. - № 1. - С. 53 - 56.

92. Мутаев, А. А. Цитокинотерапия герпеса Текст. / Мутаев А.А. [и др.] // Матер, межрегион, науч.- практ. конф. «Актуальные проблемы формирования здорового образа жизни и охраны здоровья населения». Липецк: [б. и.], 2003. - Часть II. - С. 67 - 69.

93. Мутаев, А. А. Цитокинотерапия рецидивирующего фурункулеза Текст. / А. А. Мутаев, О. В. Кузнецова, Ю. В. Богданов // Terra Medica, 2004,- № 3(35). С. 18-20.

94. Мяделец, О. Д., Адаскевич, В. П. Функциональная морфология и общая патология колеи Текст. / О. Д Мяделец, В. П. Адаскевич // Витебск: изд-во Витебского мед. ин-та., 1997. 271 с.

95. Нестерова, И. В., Колесникова, Н. В. Современные представления о роли нейтрофильных гранулоцитов Текст. / И. В. Нестерова, Н. В. Колесникова // Rus. J. Immunol., 1999. Vol.4. -Suppl.l. - P. 22-29.

96. Николаева, 3. К. Ронколейкин рекомбинантный интерлейки-2 человека: фармакология и биологическая активность Текст.: пособие для врачей. / 3. К. Николаева, В. Н. Егорова, В. К. Козлов // СПб: изд-во СПб ГУ, 2002. - 34 с.

97. Николаева, 3. К. Фармакологические свойства биологически активных форм витамина А. Текст. / 3. К. Николаева, В. Н. Егорова, В. К. Козлов //Ретиноиды, 1995. №2. - С. 12 - 28.

98. Ноздрин, В. И. Иммуноморфологичесие аспекты действия витамина А Текст. / В. И. Ноздрин, В. М. Земсков, Ю. Т. Волков // М.: изд-во ЗАО ФНПП «Ретиноиды», 2004. 104 с.

99. Ноздрин, В. И. Кожа и ее производные Текст. : учебное пособие. / В. И. Ноздрин, С.А Барашкова, В. В. Семченко // Омск-Орел: Омская областная типография, 2005. 192 с.

100. Ноздрин, В. И., Волков, Ю. Т. Фармакологические свойства биологически активных форм витамина А Текст. / В. И. Ноздрин, 10. Т. Волков //Ретиноиды, 1995. №2. - С. 12 - 18.

101. Нузов, Б. Г. Стимуляция репаративной регенерации тканей Текст. / Б. Г. Нузов // М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. -165 с.

102. Олиферук, Н. С. Оценка фагоцитарной и бактерицидной активности нейтрофилов, макрофагов и незрелых дендридных клеток Текст. / Н. С. Олиферук, А. Н. Ильинская, Б. В. Пинегин. // Иммунология, 2005. № 1. - С. 10 - 12.

103. Орлова, С. В. Энциклопедия биологически активных добавок к пище Текст. / С. В. Орлова // 1998. Т. 1. - 162 с.

104. Островский, А. А., Шатрова, В. О. Развитие межфолликурярного эпидермиса на поверхности коллагенового каркаса дермы в эксперименте Текст. / А. А. Островский, В. О. Шатрова // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 1992. Т. 113. - № 5. - С. 542 - 545.

105. Отчёт НИИ технологии и безопасности лекарственных средств по теме «Доклиническая токсикологическая оценка интерлейкина». // Купавна, 1989 г. 66 с.

106. Отчёт НИИ технологии и безопасности лекарственных средств по теме «Доклиническая Отчёт отдела НИИЦ (МБЗ) ГНИИИВМ МО РФ

107. Экспериментальное изучение безвредности препарата «Ронколейкин» на неполовозрелых животных». // Санкт-Петербург, 2001 г. 4 с.

108. Отчёт НИИ технологии и безопасности лекарственных средств по теме «Доклиническая оценка тератогенного действия интерлейкина». // Купавна, 1989.- 18 с.

109. Отчёт НИИ технологии и безопасности лекарственных средств по теме «Доклиническая оценка мутагенного и ДНК-повреждающего действия интерлейкина».// Купавна, 1989. — 26 с.

110. Пальцев, М. А., Иванов, А, А. Межклеточные взаимодействия Текст. / М. А. Пальцев, А. А. Иванов // М.: Медицина, 1995. 380 с.

111. Парамонов, Б. А. Ожоги: Руководство для врачей Текст. / Б. А. Парамонов, Я. О. Порембский, В. Г. Яблонский / СПб.: СпецЛит, 2000. -480 с.

112. Пауков, В. С., Серов, В. В. Сущность воспаления, его место в биологии и медицине Текст. / В. С. Пауков, В. В. Серов // Воспаление. М.: Медицина, 1995. - С. 30 - 39.

113. Перадзе, А. Т. Клиническое применение Ронколейкина в терапии больных бронхиальной астмой Текст. / А. Т. Перадзе [и др.] // Terra Medica. Журнал для врачей всех специальностей, 2002. -№2.-С.7-9.

114. Петров, Г. А. Физиология системы крови Текст.: учебно-методическое пособие для самостоятельной подготовки к практическим занятиям. / Г. А. Петров, под. ред А. А. Кромина // Тверь: [б. и.], 2000. 158 с.

115. Петров, С. В. Применение Ронколейкина в комплексном лечении перитонита Текст. / С. В. Петров [и др.] // Сб. «Актуальные проблемы лечебной практики», 1995. С. 26.

116. Петрова, М. Б. Физико-химические аспекты воздействия гелий-неонового лазера на биологические системы Текст.: автореф. дис. . канд. хим. наук: 02.00.10., 02.00.04. / Петрова, М.Б; [Твер. гос. мед. акад.]. Тверь, 1993. - 20 с. - Библиогр.: с. 19 - 20.

117. Пивоварова, Л. П. Иммунотерапия гнойных и септических осложнений механических травм Текст.: пособие для врачей / Л. П. Пивоварова [и др.] // СПб.: [б. и.], 2002. 36 с.

118. Пивоварова, Л. П. Применение рекомбинантного интерлейкина-2 человека Текст. / Л. П. Пивоварова, М. В. Ассур, М. П. Логинова, О.Б. Арискина [и др] // СПб, 2000,- С. 12-18.

119. Полонская, Н. Ю., Егорова, О. В. Основы цитологической диагностики и микроскопическая техника Текст.: учеб. пособие для студ. высш. учеб. заведений. / Н. Ю. Полонская, О. В. Егорова // М.: Издательский центр «Академия», 2005. 160 с.

120. Пономаренко, Г. Н. Физические методы лечения Текст. / Г. И. Пономаренко // СПб.: [б. и.], 1999. 4 с.

121. Попович, А. М. Иммунотерапия при ВИЧ-инфекции рекомбинантными Интерлейкинами-2. Текст. / А. М. Попович // СПб.: изд-во «Знаменитые универсанты», 2004. 64 с.

122. Попович, А. М. Иммунотерапия Ронколейкином в лечении фурункулеза Текст. / А. М. Попович [и др.] // Тезисы докладов VII Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство», 2001. М.: [б. и.]. - 22 с.

123. Попович, А. М. Результаты иммунотерапии Ронколейкином у пациентов с ВИЧ-инфекцией Текст.: материалы съезда / А. М. Попович [и др.] // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб.: [б. и.], 2003. - С. 308 - 309.

124. Потапнев, М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении Текст. / М. П. Потапнев // Иммунология, 1995. №4. - С. 34 - 40.

125. Пустовалова, Р. А., Петрова, М. Б. Иммунокоррегирующее действие препарата «Суперлимф» на заживление ран Текст. / Р.А. Пустовалова, М. Б. Петрова // Морфология, 2008. № 2. - Т. 133 - С. 110.

126. Регистр лекарственных средств «РЛС» Текст. 9 выпуск. -ООО «РЛС», 2008. - 1153 с.

127. Решетько, О. В. Современное состояние проблемы использования лекарственных средств растительного происхождения Текст. / О. В. Решетько, Н. В. Горшкова, К. А. Луцкевич // Фарматека, 2008. №6 (160). - С. 66 - 70.

128. Саркисов. Д.С. Использование культивированных фибробластов для восстановления кожного покрова у тяжелобольных Текст. / Д. С. Саркисов, В. Д. Федоров, Е. В. Глущенко [и др.] // Бюл. эксп. биол. мед. 1995.-Т. 19,-№6.-С. 566-570.

129. Семченко, В. В. Гистологическая техника Текст.: учебное пособие. 3-е изд., доп. и перераб. / В. В. Семченко, С. А. Барашкова, В. Н. Ноздрин, В. Н. Артемьев // Омск- Орел: Омская мед. академия, 2003.-152 с.

130. Сепиашвили, Р. И. Основы физиологии иммунной системы Текст. / Р. И. Сепиашвили // М., Медицина Здоровье, 2003.-165 с.

131. Серов, В. В. Общепатологические подходы к познанию болезни Текст. / В. В. Серов // М.: Медицина, 1999. 304 с.

132. Серов, В. В., Пауков, В. С. Воспаление Текст.: руководство для врачей / В. В Серов, В. С. Пауков // М.: Медицина, 1995. 640 с.

133. Симбирцев, А. С. Иммунофармакология цитокинов Текст. / А. С. Симбирцев // Психофармакология и биологическая наркология, 2007. -Т.7, спец. выпуск. Часть 2. - С. 1949./

134. Симбирцев, А. С. Справочник по иммунотерапии для практических врачей Текст. / А. С. Симбирцев // СПб.: Изд-во «Диалог», 2002. 479 с.

135. Скляр, JI. Ф. Иммунотерапия Ронколейкином хронического вирусного гепатита С Текст.: метод, реком. / JI. Ф. Скляр, В. А. Иванис, Е. В. Маркелова // Владивосток: [б. и.], 2003. 36 с.

136. Скороходкина, О. В. Отечественный препарат Ронколейкин в комплексной терапии ожоговой болезни Текст. / О. В. Скороходкина, Н. В. Горбунова, А. В. Дычек // Медицинская иммунология, 2000. Т.2. - № 2. - С. 233.

137. Спиридонова, Т. Г. Консервативное лечение ожоговых ран Текст. / Т. Г. Спиридонова // Русский Медицинский Журнал, 2001. -Т.9. № 13-14 (132-133) - С. 560 - 563.

138. Степанов, А. В. Ронколейкин. От эксперимента к практическому применению при опасных вирусных инфекциях Текст.: монография / А.В. Степанов // СПб.: ООО «БИОТЕХ», 2004. 84 с.

139. Султанбаев, Т. Ж. Ронколейкин в лечении больных хроническим посттравматическим остеомиелитом Текст. / Т. Ж. Султанбаев [и др.] // «Успехи иммунотерапии в клинической практике»- материалы городской конф. Алматы: [б. и.], 2003. - С. 46 - 49.

140. Толстой, А. Д. «Обрыв» деструктивного процесса при остром панкреатите Текст.: пособие для врачей. / А. Д. Толстой // СПб.- [б. и.], 2002. 23 с.

141. Толстой, А. Д. Парапанкреатит. Этиология, патогенез, диагностика, лечение Текст. / А. Д. Толстой [и др.] // СПб.: Изд-во «Ясный Свет», 2003. 256 с.

142. Труфакин, В. А. Функциональная морфология клеток иммунной системы в эксперименте и клинике Текст. / В. А. Труфакин, А. В. Шурлыгина, М. В. Робинсон // Морфология, 2005. Т. 128. - №4. - С. 20 - 25.

143. Туровцев, В. В. Представление ланных в медицине, фармации и биологии. Точечные и интервальные оценки (М±т). Корреляционноеотношение Текст. / В. В. Туровцев // Верхневолжский медицинский журнал, 2008. Тб. - Вып. 2. - С. 53 - 58.

144. Фармакологический справочник Текст. : пер. с англ. / под ред. Л. Ланса, Ч. Лейси, М. Голдлана. /М,: «Практика», 2000. 728 с.

145. Фенчин, К. М. Заживление ран. Текст. / К. М. Фенчин // Киев: «Здоровья», 1979. -168 с.

146. Хаитов, Р. М. Иммунология Текст.: учебник / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г Сидорович // М.: Медицина, 2002. 432 с.

147. Хаитов, Р. М., Пинегин, Б. В. Современные подходы к анализу основных этапов фагоцитарного процесса Текст. / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология, 1995. №5. - С. 6 - 10.

148. Хаитов, P.M. Методические рекомендации по оценке иммунного статуса человека Текст. / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, X. И. Истамов // Экологическая иммунология, 1995. С. 106 - 177.

149. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы. Текст. / Р. М. Хаитов // М., ВИНИТИ, 2001. 220 с.

150. Харитонова, Е. А. Свойства, биологическая роль и медицинское значение гиалуроновой кислоты Текст. / Е. А. Харитонова // Верхневолжский медицинский журнал, 2004. № 2. - С. 32.

151. Харитонова, Е.А. Особенности репаративной регенерации в условиях применения гиалуроновой кислоты Текст. / Е. А. Харитонова // Морфология, 1996. № 2. - С. 100.

152. Хафизьянова, P. X. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии Текст. / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева // Казань: Медицина, 2006. -374 с.

153. Хилова, Ю. К. К вопросу о субпопуляциях макрофагов гранулярной ткани Текст. / Ю. К. Хилова // Морфология раневого процесса. СПб.: [б. и.], 1992. - 43 с.

154. Хлыстова, 3. С. Кожа как орган иммуногенеза Текст. /3. С. Хлыстова, И.И.Калинина, В. X. Хавинсон // Морфология раневого процесса. СПб.: [б. и.], 1992. - 50 с.

155. Хлыстова, 3. С. Кожа как орган иммуногенеза Текст. / 3. С. Хлыстова, И.И.Калинина, В. X. Хавинсон // Морфология раневого процесса. СПб.: [б. и.], 1992. - 50 с.

156. Хомулло, Г. В. Морфофункциональные аспекты заживления ран кожи в условиях стимуляции Текст. / Г. В. Хомулло [и др.] // Морфология. 1996. - Т.109. - № 2 .- С. 101.

157. Хомулло, Г. В. Функциональное изменение фибробластов грануляционной ткани в условиях применения лазера Текст. / Г. В. Хомулло [и др.] // Морфология, 2006. Т. 129, № 4. - С. 131.

158. Черных, Е. Р. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздествий при лечении сепсиса Текст. / Е. Р. Черных [и др.] // Мед. иммунология, 2001. Т.З. - № 3. - С. 415 - 429.

159. Шехтер, А. Б., Серов В. В. Соединительная ткань Текст. / А. Б. Шехтер, В. В. Серов //М.: Медицина, 1981. 312с.

160. Юрина, Н. А., Радостина, А. И. Кожа и ее производные Текст. / Н. А. Юрина, А. И. Радостина // М.: изд-во Российского университета дружбы народов, 1996. 58с.

161. Юшков, В. В. Иммунокорректоры Текст.: руководство для врачей и провизоров. / В. В. Юшков, Т. А. Юшкова, А. В. Казьянин // Екатеринбург: ООО «ИРА УТК», 2002. 255 с.

162. Ярилин, А. А. Основы иммунологии Текст. / А. А. Ярилин // М.: Медицина, 1999. 608 с.

163. Ярилин, А. А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе Текст. / А. А. Ярилин // Иммунология, 1999. №1. -С. 17-24.

164. Ярков, А. Н., Сафонов, А. Д. Вирусный гепатит С Текст.: методические рекомендации / А. Н. Ярков, А. Д. Сафонов // Омск: [б. и.], 2001.-33 с.

165. Abedin, М. Mesenchymal Stem Cells and the Artery Wall Textl / M. Abedin, Y. Tintut, L. L.Demer // Circ. Res. 2004. - № 95(7) - P. 671- 676.

166. Aigner, T. Collagens major component of the physiological cartilage matrix, major target of cartilage degeneration, major tool in cartilage repair Text. / T. Aigner, J. Stove // Advanced Drug Delivery Reviews, 2003. - № 55. - P. 1569- 1593.

167. Arnold, M., Barbul, A. Nutrition and wound healing Text. / M. Arnold, A. Barbul // Plast Reconstr Surg., 2006. Jun;l 17 (7 Suppl) - P. 42 -58.

168. Auger, F. A. Tissue engineering: from dream to reality Text. / F.A. Auger //MS- Medecine Sciences., 2000. № 16(12). - P. 1324 - 1331.

169. Babensee, J. E. Host response to tissue engineered devices Text. / J. E. Babensee, J. M. Anderson, L.V. Mclntire [et al.] //Advanced Drug Delivery, 1994. P. 34-36.

170. Baumann, L. S., Spencer, J. The effects of topical vitamin E on the cosmetic appearance of scars Text. / L. S. Baumann, J. Spencer // Dermatol. Surg., 1999. № 3. - V. 4. - P. 186 - 191.

171. Bernabei, P. Functional analysis and T- lymphocytes infiltrating the dermis and epidermis of post-burn hypertrophic scar tissues Text. / P. Bernabei, L. Rigamonti, S. Ariotti [et al.] // Burns, 1999. V 24. - P. 43 -48.

172. Biondi, A. Phenotypic characterization of human T-lymphocyty population producing macrophageactivating factor (MAF) lymphokines Text. / A. Biondi, J. A. Roach, S. F. Schiossman [et al.] // Immunol., 1984. -Vol. 133.-P. 281 -285.

173. Bone, R. S. Sepsis: a new Hypothesis for pathogenesis of the disease process Text. / R. S. Bone, C. J. Godzin, R. A. Balk // Chest., 1997. -Vol.112. -P. 235 -243.

174. Bouissou, H. Fibrocytes and activated fibrocytes in the healing of an open skin wound Text. / H. Bouissou, M. T. Pieriggi, J. C. Thiers // J. Soc. Biol., 1999. 193(1).-P. 41 -48.

175. Brandhubor R. J. Three-dimentional structure of interleukin-2 Text. / R. J. Brandhubor, T. Boone [et al.] // Science, 1987. Vol. 238. - P. 1707.

176. Brew, E. C. Fibroblast growth factors in operative wound healing Text. / E. C. Brew, M. B. Mitchell, A. H. Harken // J. Am. Coll. Surg. -1995. V.180, N. 4. -P.499 - 504.

177. Castagnoli, C. Expression of functional interleukin 2 receptor in post-burn hypertrophic scars Text. / C. Castagnoli, C. Trombotto, M. Stella [et al.] //Ann. of bums and fire disasters: v.IX, Sept.1996. №.4. - P.216-221.

178. Chen Jing. An experimental study on systemic inflammatory response syndrome induced by subeschar tissue fluid Text. / Chen Jing, Zhon Yi-Ping, Rong Xin-Zhon // Burns., 2000. V. 26 - P. 149 - 155.

179. Chocair, V. V., Phulips, T. J. What is new in clinical research in wound healing Text. / V. V. Chocair, T. J. Phulips // Dermat. Clin., 1997. -№ 15. P. 45 - 58.

180. Desmouliere, A. Tissue repair, contraction and the myofibroblast Text. / A. Desmouliere, C. Chaponnier, G. Gabbiani // Wound Rep Reg., 2005. №13. - P. 7 - 12.

181. Dyess, D. L. Modulation of microvascular permeability by 21-aminosteroids after burn injuries Text. / Collins J.N., Ardell J.L. [et al.] // J .Burn Care Rehabil., 2000. V. 21. - P. 406 - 413.

182. Elliner, J. J. Regulation of the human immune response during tuberculosis Text. / J. J. Elliner // J. Lab. Clin Med., 1997. Vol.130. - № 5. - P. 469-475.

183. Falanga, V., Shen, J. Growth factors, signal transduction abd cellular responses. In: Cutaneous wound healing Text. / V. Falanga, J. Shen // Martin Dunnitz, London., 2001. P. 81 - 93.

184. Friedl, H. P. Role of histamine, complement and xanthine oxidase in thermal injury of skin Text. / H.P. Friedl, G.O. Till, O. Trentz [et al.] // Am. J. Pathol., 1989. V. 135.-N.1.-P. 203 -218.

185. Fukishima, T. Interferon-gamma increases cytoplasmic motility of alveolar macrophages via nitric oxide-dependent signaling pathways Text.

186. Т. Fukishima, К. Sekizawa, Y. H. Jin, H. Sasaki, J. Amer // Respirat. Cell, and Mol. Biol., 1994. Vol.10. - N.l. - P. 65-71.

187. Gabbiani, G. Granulation tissue as a contractile organ. A study of structure and function Text. / G. Gabbiani, B. J. Hirschel, G. B. Ryan [et al.] //Jexp.Med., 1992. -V. 135.-N. 4. P. 719 -734.

188. Gammon, W. K. Phagocyte chemotaxis Text. / W. K. Gammon // J. Invest. Dermal., 1979. V.73. -N. 6. - P. 515 - 520.

189. Ganss, B. Zinc finger transcription factors in skeletal development Text. / B. Ganss, A. Jheon // Crit.Rev.Oral.Biol.Med. 2004. - №15 (5). -P.282 - 297.

190. Gillitzer, R., Goebeler, M. Chemokines in cutaneous wound healing Text. / R. Gillitzer, M. Goebeler // J.Leukoc. Biol. 2001. - N 69 (4). - P. 513-521.

191. Goodell, M. A. Stem cells: is there a future in plastics? Text. / M. A. Goodell // Current Opinion in Cell Biology 2001. N. 13 (6). - P. 662 - 665.

192. Hank, J. A. Distinct clinical and laboratory activity of two recombinant interleukin-2 preparations Text. / J.A. Hank, J. Surfus, J. Gan [et al.] // Clin. Canceres., 1999. Vol. 5. -N. 2. - P. 281 - 289.

193. Harle, J. Effects of ultrasound on the growth and function of bone and periodontal ligament cells in vitro Text. / J. Harle, V. Salih, F. Mavia [et al.] // Ultrasound in Medicine & Biology 2001.- N. 27 (4). P. 579 - 586.

194. Hayashy, F. Till-like receptors stimulate human neutrophil function Text. / F. Hayashy, Т.К. Means, A.D. Luster // Blood., 2003. Vol. 102. -N. 7. - P. 2660 - 2669.

195. Heath, C. A. Cells for tissue engineering Text. / C. A., Heath // Trends in Biotechnology, 2000. -N. 18 (1). P. 17 - 19.

196. Hill, G.E. The effect of low-intensity pulsed ultrasound on repair of epithelial cell monolayers in vitro Text. / Hill G.E., Fenwick S, Matthews BJ, Chivers RA, Southgate J // Ultrasound Med Biol., 2005 (Dec). N. 31 (12). - P. 1701 - 1706.

197. Hoer, J. Influence of suture material and suture technique on collagen fibril diameters Text. / J. Hoer, M. Anurov, S. Titkova [et al.] // Eur. Surg. Res. 2000. - N. 32 (6). - P. 359 - 367.

198. Howling, G. I. The effect of chitin and chitosan on fibroblast-populated collagen lattice contraction / G. I. Howling et al. // Biotechnol Appl Biochem. 2002. - V. 36. -N.3. - P. 247 - 253.

199. Hubens, G. Effect of non-absorbable and rapidey absorbable suture materials on the cito-kinetics of erupt cells in colonic anastomoses in the rat Text. / G. Hubens, E. Totte, E. Van-March [et al.] // Eur. Surg. Res., 1992. -N. 24(2).-P. 97- 102.

200. Kawai, Т., Akira, S. Innate immune recognition of viral infection Text. / T. Kawai, S. Akira // Nat Immunol. 2006. - N. 7 (2). - P. 131 -137.

201. Koch, Ch. Bactericidial activity of human neutrophil! granulocytes // Acta pathol. Microbial Text. / Ch. Koch // Scand. Sect. C., 1978. Suppl. -P. 266.

202. Kubo, K., Kuroyanagi, Y. Characterization of a cultured dermal substitute compozed of a spongy matrix of hyaluronic acid and collagen combinet with fibroblasts Text. / K. Kubo, Y. Kuroyanagi // J. Artif Organs., 2003.-N. 6.(2).-P. 138-44.Г

203. Langermans, J. "Antimicrobial functions of mononuclear phagocytes" Text. / J. Langermans, W. Hazenbos, R. van Furth // J. Immunol Methods., 1997.- 174(1-2). -P.185-194.

204. LeRoy, E. C. Cytokines and human fibrosis Text. / LeRoy E.C., Trojanowska M.I., Smith E.A.// Eur Cytokine Netw.- 1990,- Vol. 1, № 4,- P. 215-219.

205. Lu H. L. Statistical reviewer briefing document for the advisory committee, ww.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b l04stats.doc. Accessed 10 December 2001.

206. MacKay, D., Miller, A. L. Nutritional support for wound healing Text. / D. MacKay, A. L. Miller // Altern Med Rev., 2003. Nov. - N. 8 (4).-P. 359-377.

207. Marsolais, D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug reduces neutrophil and macrophage accumulation but does not improve tendon regeneration Text. / D. Marsolais, С. H. Cote, J. Frenette // Laboratory Investigation., 2003. -N. 83 (7). P. 991 - 999.

208. Martin, P., Leibovich, S. Inflammatory cells during wound repair: the good, the bad and the ugly Text. / P. Martin, S. Leibovich // Trends Cell Biol., 2005. N. 15 (11). - P. 599 - 607.

209. Манго, Т. Naturalcourse of wound repair versus impaired healing in chronic cutaneous ulcers Text. / T. Mauro // Wound healing and ulcers of the skin. New-York, 2005. P. 7 - 17.

210. McKay, I. A., Leigh, I. M. Epidermal cytokines and their roles in cutaeous wound healing Text. / I. А. МсКаз% I. M. Leigh // Br. J. Dermatol., 1990. V. 124. - P. 513 - 518.

211. Messner, K. Meniscal regenertion or meniscal transplantation Text. / K. Messner // Scand. J. Med. Sci. Sports.,1999. Vol. 9. - N. 3. - P. 162 -167.

212. Mogenson, S. C. Role macrophages in natural to virus infection Text. / S. C. Mogenson //Microbiol. Rev., 1995.-Vol. 43.-P. 1- 14.

213. Mukherjee, K. P. Evaluation of wound healing activity of some herbal formulations Text. / K. P. Mukherjee, M. R. Kumar, [et al.] // Phytotherapy Research, 2003. -N. 17 (3). P. 265 - 268.

214. Nau, G. Human macrophage activation programs induced b> bacterial pathogens Text. / G. Nau, J. Richmond, A. Schbesinger [et a!.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2002. Vol. 99. -N. 3. - P. 1503 - 1508.

215. Neiva, R. F. Effects of vitamin-B complex supplementation on periodontal wound healing Text. / R. F. Neiva, K. Al-Shammari, F. H. Jr

216. Nociti, S. Soehren, H. L. Wang 11J Periodontal., Jul., 2005. N. 76 (7). - P. 1084- 1091.

217. New concepts in tissue repair: skin as an example Text. / A. Meddahi, J. P. Caruelle, L. Gold [et al.] // Diabetes Metab., 1996. Vol. 22. -N. 4.-P. 274-278.

218. Olthoff, К. M. Hepatic regeneration in living donor liver transplantation Text. / К. M. Olthoff // Liver Transplantation, 2003. V. 9 (10).-P. 35-41.

219. Ono, I. A study of cytokines in burn blister fluid related to wound healing Text. /1. Ono, H. Gunji, J-Z. Zhang [et al.] // Bum*. 1995,- V. 21. -N. 5.-P. 352 -355.

220. Page, R. S. The macrophage as a secretory cell Text. / R. S. Page, P. Davies, A. C. Allison intern. Rev. of Cytology., 1978. N.52. - P. 119 -157.

221. Park, S. N., Biological characterization of EDC-crosslmked collagen-hyaluronic acid matrix in dermal tissue restoration Text. / Lee H. J., Lee K. H. [et al.] // Biomaterials, 2003. N. 24 (9). - P. 1631 - 1641.

222. Patel, G. К. The role of nutrition in the management of lower extremity wounds Text. / G. K. Patel // lnt J Low Extrem Wounds., 2005 Mar.-N.4(1).-P. 12-22.

223. Pearsell, N, Weiser, R. The macrophage Text. / N. Pearsell, R. Weiser // Philadelphia: Lea a Febiger, 1970. 223 p.

224. Robb, R. J. Interleukin-2: the molecule and its function Text. / R. J. Robb // Immunol. Today., 1984. Vol. 5. - P. 203.

225. Robinson, D. Predominant Th2-like bronchoalveolar lymphocyte population in atopic asthma Text. / D. Robinson, Q. Mamid, S. Ying // N. Engl. J. Med., 1992. Vol. 326. - P. 298 - 304.

226. Ross, R. The fibroblast and wound repair Text. / R. Ross // Biol. Rev. (Cambr.)., 1968,-Vol. 43.-N. 1. P. 51-95.

227. Ross, R., Oldland, J. Human wound repair. Inflammatory cells epithelial- mesenchymal interrelations and fibrogenesis Text. / R. Ross, J. Oldland// S. Cell. Biol., 1968. V. 39. -N. 1. - P. 152 - 168.

228. Roy, S. С., Sarkar, A. In vitro regeneration and micropropagation of Aloe vera Text. / S. C. Roy, A. Sarkar// L. Scientia Horticulturae., 1991. -N. 47 (1-2).- P. 107-113.

229. Rubin, M. The metabolism of parenteral iron chelates Text. / M. Rubin, E. Pachtman, M. Aldridge [et al.] // Biochemical Medicine. 1970. -N.3(4).-P. 271 -288.

230. Ryter, A. Relationship between ultrastructure and specific functions of macrophages Text. / A. Ryter // Comp Immunol Microbiol Infect Dis. -1995.-N. 8(2).-P. 119-133.

231. Saito, N. A biodegradable polymer as a cytokine delivery system for inducing bone formation Text. / N. Saito, T. Okada, H. Horiuchi [et al.] // Nature Biotechnology, 2001. -N. 19 (4). P. 332 335.

232. Saltzman, W. M. Building drug delivery into tissue engineering Text. / W. M. Saltzman, W. L. Olbricht // Nature Reviews Drug Discovery, 2002. -N. 1 (3). P. 177 - 186.

233. Santos, X. Role of leukotrienes in the physiopathology of the response to experimental burn Text. / X. Santos, C. Castilla. IvI. Martin [et al.] // Ann. of burns and fire disasters., June 2000. V.X1V. - N.2. - P. 90 - 93.

234. Scheithauer, M., Riechelmann, H. Review part 1: basic mechanisms of cutaneous woundhealing Text. / M. Scheithauer, H. Riechelmann // Laryngorhinootologie. 2003 Jan. - Hals-Nasen-Ohrcn-Heilkunde, Germany. -N. 82 (1). - P. 31 - 35.

235. Schumacher, M. Steroid hormones and neurosteroids in normal and pathological aging of the nervous system Text. / M. Schumacher, S. Weill-Engerer, P. Liere [et al.] // Progress in Neurobiology 2003. N. 71 (1). - P. 3 - 29.

236. Seckl, J. R., Walker, B. R. llbeta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a modulator of glucocorticoid action: from metabolism to memory [Text] / J. R. Seckl, B. R. Walker // Trends in Endocrinology and Metabolism 2004. № 15 (9). - P. 418 - 424.

237. Sedlacek, H.-H., Moroy, T. Immune reactions Text. / И.-Н. Sedlacek, T. Moroy // Sprigner-Verlag Berlin Heidelberg New York. 1995. 581 p.

238. Shanley, T. P. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury Text. / T. P. Shanley, R. L. Warnes, P. A. Ward // Mol. Med. Today, 1995. Vol.1. - N1. - P. 40 - 45.

239. Shehab El-Din, S. A. Serum cytokines following thermal injury Text. / S.A. Shehab El-Din, S. E. Aref, O. S. Salama, О. M. Shouman // Ann. of Burns and Fire Disasters., March 1996. V.IX. - N. 1. - P. 18 - 22.

240. Simon, A. M. Cyclo-oxygenase 2 function is essential for bone fracture healing Text. / A. M. Simon, M. B. Manigrasso, J. P. O'Connor // J Bone Miner Res 2002. N. 17. - P. 963 - 976.

241. Singer A. J., Clar, R.A.F. Cutaneous wound healing Text. / A. J. Singer, R.A.F. Clark // NEJM 341., 1999. - P. 738- 746.

242. Skuk, D. Successful Myoblast Transplantation in Primates Depends on Appropriate Cell Delivery and Induction of Regeneration in the Host

243. Muscle*!, *2 Text. / D. Skuk, B. Roy, M. Goulet [cl alj // Experimental Neurology, 1999. -N. 155 (1). -P. 22 30.

244. Smith P. G., Lui, M. Impaired cutaneous wound healing after sensory denervation in developing rats:effect on cell proliferation and apoptosis Text. / P. G. Smith, M. Lui // Cell Tissue Res 307., 2002. P. 738 - 746.

245. Stenback, F. Hair neogenesis in rat and rabbit skin Text. / F. Stenback, T. Niinimaki, K. Dammert // «Acta path, microbial, scand.», 1967.-Vol. 69.-480 p.

246. Stotzem, C.D. Influence of Echinacea purpurea cn the phagocetosis of human granulocytes Text. / C.D. Stotzem, U. Hangerlaud. U. Mengs //Med. Sci.Res., 1992. V. 20. - P. 719.

247. Suzuki, S. Autocrine production of epithelial cell-derived neutrophil attractant-75 induced by granulocyte colony-shiiuilahmi Factor in neutrophils Text. / S. Suzuki, M. Kobayashi, K. Chiba [el. al.] // Blood., 2002. Vol. 99. -N. 5. - P. 1863 - 1865.

248. Thompson, C., Fuhrman, M. P. Nutrients and wvound healing: still searching for the magic bullet Text. / C. Thompson. M. p. Fuhrman // Nutr Clin Pract., 2005 (Jun). -N. 20 (3). P. 331 - 347.

249. Tomasek, J. J. Miofibroblasts and mechano regulalion of connective tissue remodeling. Text. / J. J.Tomasek [et all] // Nat Mol Cell Biol., 2002. - Jfe 3. - P. 349 - 363.

250. Tympher, K. D. Der immunologishe Wiriamgsnackweis von Pflanzenextraken Text. / K. D. Tympher // Z. Angeu. Phytother., 1981.-V.5. P. 181 - 184.

251. Van Lunzen, J. Development of T cell activation and proliferation in limph nodes and peripheral blood during HAART with or without adjuvant interleukin-2 Text. / Van Lunzen J. [et al ] // Antiviral Therapy., 1999. -Vol. 4 (Supplement 1). 107 p.

252. Yeo-Kyu Youn, The role of mediators in the response to thermal injury Text. / Yeo-Kyu Youn, Ch. La Londe, R. Dcmlmg.// World J. Surg. 1992.-V.16.-P. 30-36.

253. Zen, K. Leukocyte-epithelial interactions Text. / K. Zen, C. Parkos // Curr Opin. Cell Biol., 1997 -N. 15 (5). P. 557 - 564

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние иммуномодулятора "Ронколейкин" на посттравматическую регенерацию ран кожи

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние иммуномодулятора "Ронколейкин" на посттравматическую регенерацию ран кожи

Оглавление диссертации Куцоля, Мария Анатольевна :: 2009 :: Старая Купавна

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Куцоля, Мария Анатольевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние иммуномодулятора "Ронколейкин" на посттравматическую регенерацию ран кожи"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Куцоля, Мария Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций