Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние иммуно-метаболических эффектов блокады β1-адренорецепторов и АТ1-рецепторов ангиотензина на развитие коронарной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом

На правах рукописи

ВДОВИНА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

ВЛИЯНИЕ ИММУНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ БЛОКАДЫ Р,-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ II АТ,- РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА НА РАЗВИТИЕ КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИБС, АССОЦИИРОВАННОЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14 00 06 - кардиология 14 00 36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 г-и 795

Томск - 2008

003170785

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

Научный консультант

Официальные оппоненты

кандидат медицинских наук, Болотская Лариса Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Мордовии Виктор Федорович

доктор медицинских наук, профессор Климов Владимир Васильевич

Ведущая организация Новосибирский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится года в «_» час на заседании

диссертационного совета Д 001 036 01 при НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу 634012, г Томск, ул Киевская, 111-а

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «/^>> — 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимать ведущее место по своей распространенности, уровню смертности и инвалидизации взрослого населения промышленно развитых стран и России (ДМ Аронов, Р Г Оганов, 2001, Г Я Масленникова, 2000) Ожидается, что сердечная недостаточность (СН) станет важной причиной инвалидизации постепенно стареющего населения, поскольку другие осложнения ИБС у значительной части пациентов успешно устраняются (10 Н Беленков и соавт, 2000, С СатЬазв! е1 а1, 2000, V/ Рагт1еу, 2000)

Важной областью будущих исследований является тактика лечения в наиболее многочисленной и сложной в социальном отношении популяции с ишемической (особенно с постинфарктной) дисфункцией (ДФ) левого желудочка (ЛЖ), ЛЖ-сердечной недостаточностью, а также в других отдельных категориях пациентов В нестандартном подходе, нуждаются больные ИБС с сахарным диабетом (СД) 2 типа, поскольку результаты коронарной реваскуляризации в этой специфической группе достоверно хуже по сравнению с недиабетической В настоящее время проблема ИБС, сочетанной с СД 2 типа, находится в центре внимания исследователей (кардиологов, терапевтов, кардиохирургов, эндохирургов и др) всего мира Вместе с тем, достоверные сведения о роли коррекции инсулина в крови как показателя инсулинорезистентности (ИР) для уменьшения заболеваемости ИБС и риска смертности отсутствуют (И И Дедов, 2003)

В последние 2-3 десятилетия СД 2 типа принимает масштабы неинфекционной пандемии, причем примерно у 40% пациентов с СД манифестирует ИБС (И И Дедов, А А Александров, 2002, В И Маколкин и соавт , 2003, РС Карпов и соавт, 2003) Рецидивы стенокардии, повторные ИМ, прогрессирование ЛЖ-сердечной недостаточности, а также артериальная гипертония (АГ)> в рассматриваемой популяции встречается в 2 раза чаще, чем у пациентов без СД Общепринятое объяснение более тяжелого течения кардиальной патологии при СД 2 типа - избыточная активация ряда патогенетических механизмов, регулирующих коронарное кровообращение, артериальное давление (АД) и аэробный метаболизм Среди них особое место занимает активация симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Повышенный тонус СНС и геперпродукцию ангиотензина при СД 2 типа связывают с воздействием гиперинсулинемии (в частности, на вентромедиальные клетки гипоталамуса), гиперпродукцией норадреналина периферическими окончаниями СНС, с повышением симпатической активности в скелетной мускулатуре и др Это является грозным прогностическим фактором риска смерти от ИБС, АГ, застойной СН

Эффективная антиишемическая и метаболическая вторичная профилактика ИБС, ассоциированной с СД 2 типа с целью улучшения качества жизни пациентов и прогноза в настоящее время занимает приоритетное место Так, контроль уровня триглицеридемии уменьшает смертность при ишемической дисфункции ЛЖ на 36%, а тщательная коррекция гликемии снижает частоту развития инфаркта миокарда (ИМ) на 16% Достоверные данные о влиянии СД 2 типа на инициацию и прогрессирование ЛЖ-сердечной недостаточности в литературе фактически отсутствуют

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы свидетельствует о том, что Р-адреноблокаторы (БАБ) составляют основу антиишемической и метаболической терапии у больных ИБС с СД 2 типа (В И Маколкин и соавт, 2002, 2003, И И Дедов, 2003, S Goldstein, 1997) Доказано, что Р-адреноблокаторы особенно значимо снижают смертность после перенесенного ИМ у больных СД Вместе с тем, еще часто назначения врачами Р-адреноблокаторов ограничиваются у больных СД 2 типа из-за необоснованной боязни негативного влияния таковых на углеводный и липидный обмен Сегодня в клинической практике появились суперселективные Р-адреноблокаторы, такие как метопролол, бисопролол, небиволол Последний, помимо высокой Pi-адреноселективности обладает дополнительным преимуществом - стимулирует выработку эндогенного оксида азота (NO) - мощнейшего естественного физиологического вазодилататора Поэтому таким ргадреноблокаторам отдается предпочтение во вторичной профилактике ишемической и (или) постинфарктной дисфункции ЛЖ, JDK-сердечной недостаточности, ассоциированной с СД 2 типа

Блокаторы ангиотензиновых ATi -рецепторов являются одной из самых новых и молодых приоритетных групп антиишемических и антигипертензивных средств у пациентов с метаболическим синдромом (МС) По своему фармакодинамическому действию, терапевтическим показаниям и противопоказаниям они близки к ингибиторам АПФ (иАПФ) В сравнительно немногочисленных исследованиях показано кардиопротективное действие блокаторов АТУрецепторов ангиотензина И, которое сочеталось с метаболической нейтральностью (А В Parker et al, 1999, R Asmar, 2001, Б Б Бондаренко, Ю Б Зима, 2002)

Имеющиеся литературные сведения указывают на возможность применения иммунокорректора полиоксидония в комплексном лечение аутоиммунных состояний (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет)

В настоящее время существует точка зрения о том, что гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение заболеваний человека, в связи с чем, возникает необходимость коррекции цитокиновой активации посредством иммунотерапии

Иммунотерапия ронколейкином® восстанавливает потенциал иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток и ослабление цитокиновой агрессии, и, наконец, возрастает устойчивость клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу Вместе с тем, систематизированные данные об эффективности использования ронколейкина® у больных ИБС, ассоциированной с хронической СН (ХСН) и МС, отсутствуют

Цель исследования. Изучить влияние на клиническое течение стенокардии и сердечной недостаточности - гемодинамических и иммунно-метаболических эффектов кардиоселективного Pi-адреноблокатора небиволола, блокатора АТГ рецепторов ангиотензина II лозартана в комбинации с иммуномодуляторами полиоксидонием и ронколейкином® у больных ИБС, ассоциированной с МС

Задачи исследования:

1 Оценить состояние цитокиновой активации [в частности фактора некроза опухоли (ФНОо), интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6)] в инициации нарушений углеводного обмена у больных ИБС, ассоциированной с МС

2 Изучить влияние курсовой 6-месячной терапии кардиоселективным Рг адреноблокатором небивололом на показатели липидного и углеводного обмена, состояние цитокиновой активации

3 Изучить влияние курсовой терапии иммунотропными препаратами полиоксидонием и ронколейкином на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС

4 Изучить иммуномодулирующие, метаболические, антигипертензивные и кардиопротективные влияния 3-, 6-месячной терапии блокатором АТГ рецепторов ангиотензина лозартаном у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с МС

5 На основе новых научных данных обосновать рекомендации эффективного использования селективного Рг-адреноблокатора небиволола и блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина лозартана для вторичной профилактики ИБС, ассоциированной с умеренной ХСН и МС

Научная новизна исследования

Получены новые данные, свидетельствующие, что степень активации цитокинов ассоциируется с нарушением углеводного обмена при метаболическом синдроме

Впервые показана эффективность использования суперселективного Рг адреноблокатора небиволола с ¡ТО-модулирующим действием и блокатора АТ1-рецепторов лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных ИБС, пренесших ИМ, ассоциированной с МС

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммунотропных препаратов полиоксидония и ронколейкина® на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС снижение содержания в крови уровня цитотоксических клеток, существенный регресс дисиммуноглобулинемии и Ауто антител к кардиолипину (АТ к КЛ), снижение активации цитокинов

Практическая значимость

Полученные данные свидетельствуют о высокой антиишемической, гипотензивной эффективности суперселективного Ррадреноблокатора небиволола и блокатора АТ!-рецепторов лозартана у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с МС, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования Показана метаболическая нейтральность этих препаратов при лечении пациентов с сопутствующим нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и СД 2 типа

Установлен умеренный иммунокоррегирующий эффект небиволола и лозартана на цитокиновое звено иммунитета

Расширено представление о диагностической значимости активации цитокинов (ИЛ-1, 2, 6, ФНО-а) у пациентов ИБС с МС и возможности коррекции вторичных иммунодефицитных состояних у данной группы пациентов с использованием иммунокоректоров полиоксидония и ронколейкина®

Основные положения, выносимые на защиту:

1 У больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и МС имеется состояние вторичного иммунодефицита, которое проявляется в виде активации цитототоксической субпопуляции лимфоцитов, дисиммуноглобулинемии, повышенной экспрессии цитокинов

2 Курсовое назначение суперселективного Ргадреноблокатора небиволола в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут, обеспечивает хороший антиишемический и гипотензивный эффект, не вызывает негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, умеренно уменьшает активацию аутоиммунного процесса, что позволяет рекомендовать его использование в виде в монотерапии у больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ и АГ, ассоциированной с умеренной СН и МС, для длительной и безопасной коррекции коронарной недостаточности при осуществлении целевых программ вторичной профилактики ХСН

3 Комплексное лечение больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и МС полиоксидонием и небивололом в течение 6 месяцев привело к статистически значимому (р<0,01) снижению в 1,9 раза уровня Ауто АТ к КЛ и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНОа)

4 У больных ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС курсовая 6-месячная комбинированная терапия ронколейкином® и небивололом привела к статистически значимому (р<0,01-0,001) снижению уровня цитотоксических клеток (С03+/С08+), Ауто АТ к КЛ в группе больных с СД 2 типа на 52,4% (р<0,01), в группе без нарушений углеводного обмена на 40,8% (р<0,05), снижению уровня экспрессии цитокинов ИЛ-2 - на 36% и 47% (р<0,001), ФНОа - на 51,7% и 42,9% (р<0,01) у больных с сопутствующим СД 2 типа и без нарушения углеводного обмена соответственно

5 Курсовое 6-месячное назначение блокатора АТ\-рецепторов ангиотензина в средней дозе 75±2,5 мг/сут обеспечивает статистически значимое снижение систолического АД (САД) (р<0,05-0,001) на 16,6% в группе с НТГ и на 14,6% в группе с СД 2 типа, улучшает толерантность к физической нагрузке (ТФН) и качество жизни, не вызывает негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, уменьшает активацию аутоиммунного процесса, снижая уровень ^ А на 15,4% и 29% у больных с НТГ и СД 2 типа соответственно, уменьшая экспрессию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОа ) - в группе с НТГ

Внедрение полученных результатов. Результаты работы используются в клинике ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница № 3» города Нижневартовска и Нижневартовского района

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября, 2004), Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004), Региональной конференции «Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы» (Томск, 19-20 апреля, 2006), Окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии» (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006)

Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН 17 апреля 2008г, протокол № 249

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе одна статья в рецензируемом журнале перечня ВАК

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Указатель литературы включает 251 источник, из них 120 отечественных и 131 зарубежных авторов Диссертация иллюстрирована 66 таблицами и 12 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных больных. Набор клинического материала проводился в отделении кардиологии МУ ГБ №3 г Нижневартовска

В исследование вошло 202 больных ИБС в возрасте от 43 до 65 лет (средний возраст 53,7±5,4 лет), преобладали мужчины - 68,8%, перенесшие давностью 6 месяцев и более ИМ, у большей части больных (п = 135) диагностировались нарушения углеводного обмена (НТГ и СД 2 типа легкой и средней степени тяжести), у 67 пациентов нарушения углеводного обмена (НУО) отсутствовали Длительность заболевания колебалась от 15 мес до 21 года, в среднем 8,1+3,4 лет Группу контроля (п=20) составили практически здоровые лица (доноры) (табл 1) Во всех случаях предусматривалось включение пациентов в проспективное наблюдение с хорошей переносимомстью БАБ, блокаторов ЛТгрецспторов ангиотензина и иммунотропных препаратов, а так же наличие информированного согласия на участие в наблюдении

Дизайн исследования. В исследование включались больные с верифицированным диагнозом ИБС, перенесшие давностью 6 месяцев и более ИМ, с наличием сердечной недостаточности II - III функционального класса (ФК) (по NYHA) и MC (согласно критериям ATP III 2001 г)

В соответствии с целью исследования пациенты были рандомизированы на 5 основных групп в 1-ю (п = 24) вошли пациенты с ИБС, ассоциированной с НТГ, во 2-ю (п = 65) - больные ИБС со стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК), ассоциированной с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести, в 3-ю (п = 67) вошли пациенты с ИБС без нарушений углеводного обмена, в 4-ю (п = 22) - больные ИБС со стенокардией напряжения II-III ФК, ассоциированной с НТГ,

в 5-ю (n = 24) вошли пациенты с ИБС, ассоциированной с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести (рис 1)

Обследованные пациенты 1-й, 2-й и 3-й групп получали лечение, включавшее небиволол (небилет) - таблетки 5 мг (фирмы «BERLIN-CHENIE AG/MENAR1NI GROUP», Германия), у 24 больных 1-й группы, 30 больных подгруппы 2А и 28 больных подгруппы ЗА небиволол назначался в виде монотерапии в дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут однократно в течение 6 месяцев

Для оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри группы, получавшей небиволол, методом случайного отбора (метод конвертов) во 2-й и 3-й группах были сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комплексном лечении того или иного иммунотропного препарата

В подгруппы 2А и ЗА вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты

В подгруппе 2А (получавшей небиволол в монотерапии) - п = 30 В подгруппе ЗА (получавшей небиволол в монотерапии) - п = 28 Следующие четыре подгруппы были рандомизированы, в зависимости от получаемого иммунотропного препарата

В подгруппе 2В (получавшей небиволол в сочетании с поликсидонием) - п = 17 В подгруппе ЗВ (получавшей небиволол в сочетании с поликсидонием) - п = 18 В подгруппе 2С (получавшей небиволол в сочетании с ронколейкином) - п = 18 В подгруппе ЗС (получавшей небиволол в сочетании с ронколейкином) - п = 21

Таблица 1

Клиническая и демографическая характеристика обследованных больных

Клинические данные Исследуемая группа (п=202)

Абс | %

Возраст, годы (М+т) 53,7±5,4

Пол, М/Ж 139/63 | 68,8/31,2

ИМТ, кг/м" мужчины женщины 31,0+3,5

31,4±3,0

ОТ, см мужчины женщины 107,9±10,7

101,2±7,0

Стенокардия I ФК II ФК III ФК 45 22,3

79 39,1

78 38,6

АГ, 2-3 степени 199 98,5

ХСН (по NYHA) II ФК III ФК 157 77,7

45 22,3

Предшествующий ИМ 202 100

СД 2 типа 89 44,1

нтг 46 22,8

Курение 118 58,4

Атерогенная дислипидемия 202 100

Перенесенное АКШ 56 27,7

Перенесенная ТБКА 30 14,9

Перенесенный инсульт 13 6,4

Продолжительность заболевания 8,1±3,4

Рис 1 Дизайн проспективного наблюдения больных ИБС, включенных в исследование

Полиоксидоний, («Иммафарма», Россия) применяли в дозировке 0,006 мг при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций В течение 6 месяцев проводили 2 курса с интервалами 1 раз в 3 месяца

Ронколейкин® («Биотех», Россия) применяли в дозировке 500 тыс МЕ/мл при разведении в 200 мл физиологического раствора с добавлением для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно капельно, через день, 5 инъекций В течение 6 месяцев проводили 2 курса (1 раз в 3 месяца)

Пациенты 4-й (п = 22) и 5-й (п = 24) групп получали лечение, включавшее лозартан (козаар) - таблетки 50 мг (фирмы «МБО», США) Лозартан назначался индивидуально в виде монотерапии, начиная с дозы 50 мг/сут, постепенно увеличивая ее до эффективной Сорок шесть пациентов получали козаар в дозе 75 ± 2,5 мг/сут однократно в течение 6 месяцев

Методы исследования. Клиническое течение ИБС оценивалось по результатам жалоб, данных анамнеза, физикальным данным и результатам специальных методов исследования

• Офисный контроль АД в группах наблюдения проводился согласно рекомендациям экспертов ВНОК, 2004 трехкратно с интервалом в 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя после 15-минутного отдыха стандартным сфигмоманометром по методу H С Короткова При расчете использовали среднеарифметические показатели АД Эффективность комбинированной терапии оценивалась каждые 2 недели после назначения антигипертензивной терапии Продолжительность исследования составила 6 месяцев

• ЭКГ регистрировалась у всех больных в начале и в конце исследования в 12-стандартных отведениях на аппарате «MAC 1200» фирмы Marquette (США)

• Эхо - КГ проводилась в начале и в конце исследования на аппарате «ViViD FiVe» (США) Эхо - КГ проводили в одно- и двухмерном, импульсном и постоянно-волновом цветном доплеровском режимах с синхронной регистрацией ЭКГ во втором стандартном отведении Исследование в двухмерной Эхо-КГ выполняли в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации двухмерной Эхо - КГ

• Нагрузочные тесты тест с 6-минутной ходьбой (тест Биттнера) и велоэргометрическое исследование Велоэргометрическое (ВЭМ) тестирование проводилось на велоэргометре «ERGOMETR-840» фирмы SIMENS у больных ХСН II-III ФК по NYHA по методике, принятой в НИИ кардиологии ТНЦСО РАМН,

• В комплексе обязательное обследование включало антропометрическое обследование измерение массы тела, роста, объема талии (ОТ), расчет индекса массы тела (ИМТ)

• Биохимическое исследование крови, определение гематологических показателей, глюкозы (базальной и постпрандиальной), гликозилированного гемоглобина (Hb Ale) и определение липидного спектра проводили в начале и в конце исследования

• Определение циркулирующих комплексов, иммуноглобулинов, лимфоцитов и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, ауто AT к KJI, концентраций цитокинов в сыворотке крови

• Оценка качества жизни (КЖ) проводилась согласно Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ)

Статистические методы

Статистический анализ полученных цифровых данных проводился при помощи пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS for Windows, БИОСТАТИСТИКА 4 03, 1989) Для удобства восприятия количественные данные представлены в виде М±ш (среднее ± стандартная ошибка среднего) Достоверность различий между двумя независимыми количественными переменными при нормально распределенной совокупности оценивали, используя двусторонний вариант критерия Стьюдента Анализ повторных измерений (сравнение двух значений признака, установленных до и после лечения) проводили

(в зависимости от вида распределения) вычислением либо парного критерия Стьюдента, либо критерия Вилкоксона Статистически значимыми считали различия при р <0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ, ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИБС С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Задачей исследования, представленного в данном разделе, являлось изучение особенностей клинико-иммунологических, гемодинамических и метаболических изменений у больных ИБС в сочетании с МС Обследовано 135 больных ИБС (мужчин - 94, женщин - 41) с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с ХСН И-Ш ФК по ЫУНА в сочетании с МС, рандомизированных на две группы больные с НТГ (п=46), в которую вошли пациенты 1-й и 4-й групп вмешательств и больные с СД 2 типа 2-я - (п=89), в которую вошли пациенты 2-й и 5-й групп вмешательств Сравнивались исходные показатели гемодинамики, углеводного и липидного обмена, иммунного статуса

Средний возраст, обследованных больных ИБС с НТГ составил 52,2±5,4 года, группы 2 - 53,3±5,8 года. Все обследованные перенесли крупноочаговый ИМ давностью более 6 мес Коронарному шунтированию и эндоваскулярной реваскуляризации ранее подверглись соответственно 16 (34,7%) и 50 (56,2%) пациентов В обеих группах диагностировалась явная атерогенная дислипидемия и абдоминальное ожирение МС сопутствовала мягкая и умеренная АГ Перенесенный мозговой инсульт регистрировался у 2 (4,3%) больных ИБС с НТГ и у 7 (7,9%) больных ИБС с СД 2 типа давностью более 6-мес Более 50% больных обеих групп курили

Всех пациентов консультировал эндокринолог индивидуально контролируя сахароснижающую терапию у пациентов с СД

САД у больных ИБС с НТГ составляло 152±7,0 мм рт ст , у больных ИБС с СД 2 типа - 156±8,0 мм рт ст и статистически значимо превышало АД по сравнению с группой доноров (р<0,01) Показатели внутрисердечной гемодинамики (конечный диастолический объем (КДО), конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР)) и толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) исходно в обеих подгруппах не имели существенных различий Конечный систолический объем (КСО) в группе ИБС с НТГ составил 62±5,0 мл (р<0,05), в группе больных ИБС с СД 2 типа 65±6,0 мл, статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р<0,01) Показатель состояния диастолической функции ЛЖ - пик Е/А, не отличался в обеих группах, составляя 0,9±0,1 и был статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р<0,001) Показатели ТФН по результатам ВЭМ оказались статистически значимо сниженными в сравнении с группой доноров 84±4,2 Вт в группе с НТГ и 85±4,0 Вт - в группе больных с СД 2 типа (р<0,001) Показатели теста 6-минутной ходьбы оказались умеренно сниженными, но существенно не отличались между собой, составив в группе ИБС с НТГ - 323±18 м и в группе больных ИБС с СД 2 типа - 298±29 м, что было статистически значимо ниже, чем в группе доноров (р<0,001) (рис 2)

Рис.2. Сравнительные данные показателей ТФН по результатам 6-минугного теста ходьбы у пациентов с НТГ, СД 2 типа и у доноров (*** - р<0,001- достоверность в сравнении с группой доноров).

Анализ липидного спектра сыворотки крови у пациентов обеих групп исходно выявил явные проявления атерогенной дислипидемии. Действительно, как у больных ИБС с НТГ, так и в особенности у больных с сопутствующим СД 2 типа легкой и средней степени тяжести имела место явная гиперхолестеринемия, 5,4±0,5 ммоль/л - в группе ИБС с НТГ и 5,9±0,3 ммоль/л - в группе ИБС с СД 2 типа, статистически значимо превышая таковые в группе доноров (р<0,001). При этом регистрировалась умеренная гипертриглицеридемия - 2,2±0,2 ммоль/л (р<0,05) и 2,4±0,2 ммоль/л (р<0,01) соответственно в группах, со снижением антиатерогенного холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) до 0,9±0,2 (р<0,05) ммоль/л у больных с НТГ и до 0,8±0,1 ммоль/л (р<0,001) у больных с СД 2 типа. Этому сопутствовали нарушения углеводного обмена: в группе ИБС с НТГ исходно нормальный уровень базальной гликемии (5,7±0,4 ммоль/л) сопровождался постпрандиальной гликемией - 8,6±0,4 ммоль/л. В группе ИБС с СД 2 типа диагностировалась исходно базальная гликемия - 9,1 ±1,0 ммоль/л, статистически значимо выше в сравнении с группой НТГ (р<0,01) и группой доноров (р<0,001), с постпрандиальной гипергликемией (10,6±0,7 ммоль/л), статистически значимо выше, чем в группе с НТГ (р<0,05) и группе доноров (р<0,001), с уровнем гликозилированного гемоглобина - 8,4+0.9%, более высоким чем в сравниваемых группах (р<0,05).

При первичном исследовании популяционного состава лимфоцитов периферической крови больных не выявлено значительных изменений со стороны лимфоцитов, а также Т- и В-клеток (СОЗ+, СЭ19/20+). У больных ИБС с сопутствующим СД 2 типа обнаружено статистически значимое (р<0,001) повышение уровня лейкоцитов в сравнении с группой НТГ и группой доноров (р<0,01), абсолютное увеличение пула активированных Т-лимфоцитов (СОЗ+/НЬА ОЯ+) в сравнении с группой доноров (р<0,05).

Анализ субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у этих больных обнаружил статистически значимое увеличение цитотоксической (СЭЗ+/С08+) субпопуляции Т-лимфоцитов (р<0,05-0,01) в сравнении с группой доноров, снижение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) в обеих группах (р<0,05) в сравнении с группой доноров и у больных с СД 2 типа в сравнении с группой НТГ (р<0,05), что свидетельствует об иммунодефицитном состоянии у пациентов с нарушением углеводного обмена.

Установлено статистически значимое увеличение (р< 0,05 - 0,001) ^А, ЦИК и Ауто АТ к КЛ в сравнении с группой доноров. Действительно, у больных ИБС с

СД 2 типа уровень ^А (6,0 ± 0,2 г/л) в 3 раза превышал норму (2,0 + 0,5 г/л), в группе ИБС с НТГ - в 2,5 раза (р<0,001). Уровень ЦИК у больных с СД 2 типа статистически значимо (р<0,05) превышал показатели доноров, Ауто АТ к КЛ у здоровых лиц контрольной группы отсутствовали. У больных ИБС с НТГ уровень Ауто АТ к КЛ достигал 40 ± 4,2 МЕ/мл, в группе с манифестирующим СД 2 типа уровень Ауто АТ к КЛ в сыворотке крови был выше, составив 42±2,2 МЕ/мл (р<0,001) (рис. 3). Уровни 1яА (р<0,001) и ЦИК (р<0,05) были статистически значимо выше у больных с сопутствующим СД 2 типа (р<0,001) в сравнении с группой больных НТГ.

Рис.3. Сравнительные данные показателей гуморального иммунитета (А) у больных с НТГ, СД 2 типа и у доноров (*- р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001- достоверность в сравнении с группой доноров; л - р<0,05; лл - р<0,01; ллл -р<0,001 - достоверность в сравнении с группой НТГ).

Данные, касающиеся количественной оценки содержания цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в крови в зависимости от степени тяжести углеводных нарушений при МС, представлены в табл. 2. Как следует из данных представленного количественного анализа, у пациентов обеих групп диагностировалась более чем в 2 раза статистически значимо повышенная экспрессия цитокинов: ИЛ-1 (р<0,05), ИЛ-2 (р<0,001), ФНО-а (р<0,001). Определялось в 1,5 - 1,6 раза повышенное содержание ИЛ-6 (р<0,001) и ИЛ-8 (р<0,001) по группам. В целом в той и другой группах уровень экспрессии цитокинов в крови у обследованных больных с МС в сравнении с группой доноров имел явную повышенную экспрессию.

Таблица 2

Сравнительные данные исходных показателей цитокинового статуса у больных ИБС с метаболическим синдромом (М±т)__

Показатель ИБС + НТГ ИБС + СД 2 типа Группа доноров

(п=46) (п=89) (п=20)

ИЛ-1, пкг/мл 71+8,0* 72±8,0* 35±15

ИЛ-2, пкг/мл 85±2,5*** 86±2,2*** 30+12

ИЛ-6, пкг/мл 46±1,8*** 48±2,8*** 31±3,2

ИЛ-8, пкг/мл 47+0,3*** 49±1,3*** 31+0,8

ИФ-а, пкг/мл 96±3,0 105+7,0 94±3,2

ФНО-а, пкг/мл 25+1,2*** 29+3,2*** 10,2+3,4

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность в сравнении с группой доноров.

Таким образом, установлено, что у пациентов ИБС с нарушениями углеводного обмена (НТГ и СД 2 типа) отмечается статистически значимое снижение ТФН, атерогенная дислипидемия и повышение уровня гликемии (базальной, постпрандиальной и гликозилированного гемоглобина) в сравнении с группой доноров Характеризуя иммунный статус исследуемых групп пациентов, следует отметить наличие явного иммунодефицитного состояния, проявляющееся статистически значимым повышением уровня цитотоксических клеток и снижением ИРИ, выраженной дисиммуноглобулинемии и повышения Ауто АТ к КЛ и цитокинов в сравнении с группой доноров Причем степень повышения ^А и ЦИК статистически значимо пропорциональна тяжести нарушений углеводного обмена

2. ВЛИЯНИЕ НЕБНВОЛОЛА НА РАЗВИТИЕ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, АССОЦИИРОВАННОЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПРИ 6 - МЕСЯЧНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИЕ

Задачей данного исследования являлось изучение влияния суперселективного р1-адреноблокатора небиволола на клиническое течение, гемодинамику, метаболические и клинико-иммунологические нарушения у больных ИБС, ассоциированной с МС В исследование включено 82 больных ИБС (мужчин - 54, женщин - 28) с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с ХСН П-Ш ФК по КУНА, рандомизированных в три группы 1-я (п=24) со стенокардией напряжения 1-Ш ФК, ассоциированной с НТГ, 2-я - (п=30) со стенокардией, ассоциированной с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести (подгруппа 2А), 3-я - (п=28) со стенокардией напряжения 1-Ш ФК, без нарушения углеводного обмена (подгруппа ЗА)

На фоне 6-месячной терапии небивололом в 1-й группе статистически значимо снизалась потребность в нитроглицерине на 32,1% (р<0,05), во 2-й группе

- на 41,9% (р<0,01), в 3-й группе - на 35,7% (р<0,01) Исходно повышенное САД к концу терапии статистически значимо снизилось на 17,1% (р<0,01) в 1-й группе, на 12,5% (р<0,01) во 2-й группе и на 21,5% (р<0,001) в 3-й группе Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики, по данным Эхо-КГ характеризовалась статистически значимым, уменьшением КДР и КСО ЛЖ сердца на 5,6% и 17% (р<0,05) у пациентов 1-й группы Прирост ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы составил - 21,7% (р<0,001) в 1-й группе, 26,8% (р<0,001)

- во 2-й группе, 21,8% (р<0,001) в 3-й группе

Анализ липидного спектра сыворотки крови у пациентов трех групп исходно выявил явные проявления атерогенной дислипидемии Действительно, как у больных 1-й и 3-й групп, так и в особенности у больных 2-й группы с сопутствующим СД 2 типа легкой и средней степени тяжести имела место явная гиперхолестеринемия, умеренная гипертриглицеридемия со снижением антиатерогенного ХС ЛПВП Этому сопутствовали нарушения углеводного обмена На фоне 6-месячной терапии небивололом в 1-й и 2-й группах произошло статистически значимое снижение индекса атерогенности (ИА) - на 22,2% (р<0,001) и 23,2% (р<0,01) соответственно Препарат не вызвал статистически значимых изменений показателей углеводного обмена

Оценка популяционного состава лимфоцитов периферической крови у больных исследуемых групп не выявила значительных изменений лейкоцитов, лимфоцитов, а также Т-, В-клеток (СОЗ+, СО 19/20+) В то же время у этих больных было обнаружено статистически значимое снижение абсолютного количества Т -киллеров (Т-ЫК) (СОЗ+/СО16/56+), повышение относительного количества цитотоксических клеток (СЭЗ+/С08+) и снижение ИРИ (С04+/С08+) Оценка эффективности курсовой 6-месячной терапии небивололом показала прирост абсолютного количества Т-ИК -клеток на 42,2% (р<0,05) в 1-й группе и 163% (р<0,05) - в 3-й группе

Исходно у больных 1-й, 2-й и 3-й групп наблюдалось статистически значимое высокое содержание ^А (р<0,01-0,001) и Ауто АТ к КЛ (р<0,001) в сравнении с группой доноров Курсовая 6-месячная терапия небивололом сопровождалась статистически значимым уменьшением содержания ^А на 34,5% (р<0,01) во 2 группе

У пациентов трех исследованных групп диагностировалась статистически значимо повышенная экспрессия цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а в сравнении с таковыми у здоровых лиц (табл 3, 4, 5)

Таблица 3

Динамика показателей цитокинового статуса на фоне 6-ти месячной курсовой терапии небивололом в 1-й группе у больных ИБС с НТГ (М±т)_

Показатели Исходно (п=24) Через 6 мес (п=24) Д, % Группа доноров (п=20)

ИЛ-1, пкг/мл 70±8,3* 59±5,1" -15,7 35±15

ИЛ-2, пкг/мл 84±3,5*** 72+2,6**" -14,3 30+12

ИЛ-6, пкг/мл 44+0 9*** 36+1,2#™ -18,2 31±3,2

ИЛ-8, пкг/мл 47+3 2*** 39+2Д** -17 31 ±0,8

ИФ-а, пкг/мл 98+3,3 86+1,5*" -12 94±3,2

ФНО-а, пкг/мл 24+1,3*** 15+1,4**" -37,5 10,2+3,4

Примечание *- р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0001 - достоверность в сравнении с группой доноров, # -р<0,05, т - р<0,01, *т - р£0 001 - достоверность в сравнении с исходными данными в группе

Таблица 4

Динамика показателей цитокинового статуса на фоне 6-ти месячной курсовой терапии небивололом во 2-й группе у больных ИБС с СД 2 типа (М±т)_

Показатели Исходно (п=30) Через 6 мес (п=30) А, % Группа доноров (п=20)

ИЛ-1, пкг/мл 72+10* 52+4,1 -27,8 35+15

ИЛ-2, пкг/мл 88+4,0*** 76±3,6**** -13,6 30+12

ИЛ-6, пкг/мл 47+3,0*** 36+0,2** -23,4 31 ±3,2

ИЛ-8, пкг/мл 48 ±6,0** 38±2,6* -20,8 31 ±0,8

ИФ-а, пкг/мл 102+9,0 93±2,7* -8,8 94±3,2

ФНО-а, пкг/мл 26±4,0** 19+4,7** -26,9 10,2+3,4

Примечание *- р<0 05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность в сравнении с группой доноров # -р<0 05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность в сравнении с исходными данными в группе

Таблица 5

Динамика показателей цитокинового статуса на фоне 6-ти месячной курсовой терапии небивололом в 3-й группе у больных ИБС без нарушений углеводного обмена (М±т)__

Показатели Исходно (п=28) Через 6 мес (п=28) Д,% Группа доноров (п=20)

ИЛ-1, пкг/мл 60±6,8 48±3,6 -20 35±15

ИЛ-2, пкг/мл 82±4,2*** 76±6,0** -7,3 30+12

ИЛ-6, пкг/мл 42±3,0* 34+4,2 -19 31 ±3,2

ИЛ-8, пкг/мл 44±9,5 35±4,0 -20,5 31+0,8

ИФ-а, пкг/мл 92+3,7 84±2,3* -8,7 94±3,2

ФНО-а, пкг/мл 20±2,0* 16±1,2 -20 10,2±3,4

Примечание *- р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность в сравнении с группой доноров, * р<0,05,т - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность в сравнении с исходными данными в группе

Спустя 6 месяцев после курсового лечения небивололом показатели цитокинового статуса претерпевали положительную динамику Содержание в крови ИЛ-1 снизилось на 15,7% (р<0,05) в 1-й группе, ИЛ-2 - на 14,3% (р<0,05) в 1-й группе, на 13,6% (р<0,05) во 2-й группе, ИЛ-6 на 18,2% (р<0,001) в 1-й группе, на 23,4% (р<0,01) во 2-й группе, ИФ-а - на 12% (р<0,05) в 1-й группе и на 8,8% (р<0,05) во 2-й группе, ФНО-а - на 37,5% (р<0,001) в 1-й группе и 26,9% (р<0,01) во 2-й группе

3. КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ ВЛИЯНИЯ НЕБИВОЛОЛА, ИММУНОКОРРЕКТОРОВ ПОЛИОКСИДОНИЯ И РОНКОЛЕЙКИНА® НА РАЗВИТИЕ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И ВТОРИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, АССОЦИИРОВАННОЙ С СД 2 ТИПА. РЕЗУЛЬТАТЫ 6 МЕСЯЧНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

В данном разделе работы представлены результаты по изучению влияния комбинированной 6-месячной терапии суперселективным Р^адреноблокатором (с ЫО-адъювантным действием) небивололом и имуномодуляторами полиоксидонием и ронколейкином® у больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа и без нарушений углеводного обмена на клиническое течение, гемодинамику, метаболические и клинико-иммунологические нарушения В исследование с использованием полиоксидония вошло 35 больных ИБС, с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с СД типа 2 - подгруппа 2В (п=17) и без нарушений углеводного обмена - подгруппа ЗВ (п=18) С использованием ронколейкина® - 39 больных ИБС, с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с СД типа 2 -подгруппа 2С (п=18) и без нарушений углеводного обмена - подгруппа ЗС (п=21)

Через 6 месяцев терапии небивололом в комбинации с иммунокоректором полиоксидонием у пациентов в подгруппе 2В потребность в нитроглицерине снизилась на 46,9% (р<0,001), в ЗВ подгруппе - на 44,8% (р<0,01) Прирост ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо составил 45,2% (р<0,001)во 2В подгруппе, 28,3% (р<0,001) в ЗВ подгруппе Показатели качества жизни улучшились на 33,3% (р<0,01) во 2В подгруппе и на 22,5% (р<0,05) в подгруппе ЗВ

Курсовая терапия небивололом и полиоксидонием обеспечила положительную динамику показателей жирового обмена в обеих подгруппах. В частности, в подгруппе 2В на 19,4% статистически значимо снизился уровень ОХС (р<0,05), уровень ИА снизился на 31,6% (р<0,05). В подгруппе ЗВ статистически значимо снизился уровень ОХС на 15,8% (р<0,05) и на 35,7% (р<0,05) ИА в сравнении с исходными данными. Статистически значимых изменений показателей углеводного обмена на фоне 6-месячной терапии небивололом и полиоксидонием не произошло.

Терапия полиоксидонием и небивололом в течение 6 месяцев способствовала повышению относительного уровня Т - ЫК-клеток во 2В подгруппе на 104,6% (р<0,05). Произошло статистически значимое снижение содержания в крови АТ к КЛ во 2В подгруппе - на 46,4% (р<0,01) (рис.4).

Рис.4. Динамика уровня Ауто АТ к КЛ у больных ИБС, ассоциированной с МС на фоне 6-месячной терапии небивололом и полиоксидонием (** - р<0,01).

Терапия полиоксидонием оказала супрессивное влияние в отношении ИЛ-2 -на 35% (р<0,01) во 2В подгруппе и 24,6% (р<0,05).ИЛ-2 - на 34% (р<0,001) и 18% (р<0,05), ИЛ-6 - на 30,4% (р<0,05) и 26% (р<0,05) соответственно по подгруппам, ИЛ-8 - на 26,5% (р<0,05) во 2 В подгруппе, ИФ-а на 21% (р<0,01) в подгруппе ЗВ, ФНО-а - на 42,9% (р<0,05) во 2В подгруппе и 36,6% (р<0,05) в подгруппе ЗВ (табл.6, 7).

Таблица 6

Динамика показателей цитокинового статуса на фоне 6 - месячной курсовой терапии небивололом и полиоксидонием у больных ИБС с СД 2 типа (подгруппа 2В) (М±т)__

Показатели Исходно (п=17) Через 6 мес (п=17) Д, % Группа доноров (п=20)

ИЛ-1, пкг/мл 74±7,1* 48±4,4"* -35,0 35±15

ИЛ-2, пкг/мл 88±3,7*** 58+2,9*™ -34,0 30±12

ИЛ-6, пкг/мл 46+4,0** 32±2,9* -30,4 31 ±3,2

ИЛ-8, пкг/мл 49±5,0** 36±2,3*" -26,5 31+0,8

ИФ-а, пкг/мл 104+11,0 93±6,6 -10,6 94+3,2

ФНО-а, пкг/мл 28±4,6** 16±3,2* -42,9 10,2+3,4

Примечание: *- р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - достоверность в сравнении с группой доноров; # -р<0,05; ш - р<0.01; *** - р<0,001 - достоверность в сравнении с исходными данными в группе.

Таблица 7

Динамика показателей цитокинового статуса на фоне 6 - месячной курсовой терапии небивололом и полиоксидонием у больных ИБС без нарушений углеводного обмена (подгруппа ЗВ) (М±т)___

Показатели Исходно Через 6 мес Д,% Группа доноров

(п=18) (п=18) (п=20)

ИЛ-1, пкг/мл 57±4,8 43±3,3* -24,6 35±15

ИЛ-2, пкг/мл 81,6±4,0*** 67±3,8*** -18,0 30±12

ИЛ-6, пкг/мл 40,5+3,1* 30±2,6* -26,0 31±3,2

ИЛ-8, пкг/мл 40,7±8,1 31+3,0 -23,8 31 ±0,8

ИФ-а, пкг/мл 91 ±3,6 71,8±3,6***** -21,0 94±3,2

ФНО-а, пкг/мл 20,5±2,0* 13±2,3" -36,6 10,2+3,4

Примечание *- р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 достоверность в сравнении с группой доноров, * р<0,05, т - р50,0р<0,001 - достоверность в сравнении с исходными данными в группе

Ни в одном случае применения полиоксидония нами не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что 6-месячная комбинированная терапия небивололом и полиоксидонием оказывает позитивное влияние на коронарную недостаточность, способствует уменьшению проявлений атерогенной дислипидемии, уменьшает активацию аутоиммунного процесса, понижая уровень Ауто АТ к КЛ и экспрессию цитокинов

Через 6 месяцев терапии небивололом и ронколейкином® в подгруппе 2С потребность в нитроглицерине статистически значимо снизилась на 40% (р<0,01), в ЗС подгруппе - на 44,4% (р<0,01) Прирост ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы во 2С подгруппе составил 51,4% (р<0,001), в ЗС подгруппе - 34,1% (р<0,001)

Курсовая терапия небивололом и ронколейкином® обеспечила положительную динамику показателей жирового обмена во 2С подгруппе, в частности ОХС статистически значимо снизился на 12,5% (р<0,05) На фоне проводимой терапии не отмечалось статистически значимых изменений показателей углеводного обмена у пациентов обеих подгрупп

Под влиянием ронколейкина® отмечено снижение активации цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов во 2С подгруппе на 28% (р<0,001), в ЗС подгруппе - на 36,9% (р<0,01), увеличение абсолютного количество Т - 1ЧК-клеток на 80,4% (р<0,01) и повышение ИРИ на 33,3% (р<0,01) в подгруппе 2С Призошло статистически значимое снижение чрезмерной гипергаммаглобулинемии по ^А в подгруппе 2С на 37,3% (р<0,01), уровень АТ к КЛ снизился на 52,4% (р<0,01) во 2С подгруппе и на 40,8% (р<0,05) в ЗС подгруппе

Через 6 месяцев терапии небивололом и ронколейкином® (табл 8, 9) в подгруппе 2С произошло статистически значимое снижение уровня экспрессии ИЛ-1а - на 37,5% (р<0,01), в ЗС подгруппе на 28,6% (р<0,05), ИЛ-2 - на 36% (р<0,001) в подгруппе 2С и на 47% (р<0,001) в подгруппе ЗС, ИЛ-6 - на 30% (р<0,01) и ИЛ-8 - на 34,8% (р<0,001) в ЗС подгруппе,ФНО-а на 51,7% (р<0,01) во 2С подгруппе и на 42,9% (р<0,01) в подгруппе ЗС

Таблица 8

Динамика показателей цитокинового статуса на фоне 6 - месячной курсовой терапии небивололом и ронколейкином® у больных ИБС с СД 2 типа (подгруппа

2С) (М±ш)

Показатели Исходно (п=18) Через 6 мес (п=18) Д,% Группа доноров (п=20)

ИЛ-1, пкг/мл 72±8,0* 45±3,0"* -37,5 35±15

ИЛ-2, пкг/мл 86±3,3*** 55±2,5*"*" -36 30±12

ИЛ-6, пкг/мл 44+3,9** Зб±2,8 -18 31 ±3,2

ИЛ-8, пкг/мл 49±8,0** 36±3,2 -26,5 31±0,8

ИФ-а, пкг/мл 103±12 98+6,3 -4,9 94±3,2

ФНО-а, пкг/мл 29±3,5*** 14+1,6"* -51,7 10,2±3,4

Примечание *- р<0 05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность в сравнении с группой доноров, # -р<0,05,т - р<0,01,ш'-р<0,001 - достоверность в сравнении с исходными данными в группе

Таблица 9

Динамика показателей цитокинового статуса на фоне 6 - месячной курсовой терапии небивололом и ронколейкином у больных ИБС без нарушений углеводного обмена (подгруппа ЗС) (М±т)___

Показатели Исходно (п=21) Через 6 мес (п=21) Д,% Группа доноров (п=20)

ИЛ-1, пкг/мл 56±5,3 40±5,0* -28,6 35+15

ИЛ-2, пкг/мл 83+3,6*** 44+4 о*"* -47 30+12

ИЛ-6, пкг/мл 40+2,8* 28+2,8™ -30 31+3,2

ИЛ-8, пкг/мл 46±3,3*** 30±1,5*и -34,8 31 ±0,8

ИФ-а, пкг/мл 90+4,5 70+3,0***"" -22,2 94±3,2

ФНО-а, пкг/мл 21±1,9** 12+2,0## -42,9 10,2+3,4

Примечание *- р<0 05, ** - р<0,01, *** - р<0 001 - достоверность в сравнении с группой доноров, * -р<0,05,т - р£0,01, *т - р<0,001 - достоверность в сравнении с исходными данными в группе

Ни в одном случае применения ронколейкина® нами не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения

Таким образом, установлено, что 6-месячная комбинированная терапия небивололом и ронколейкином® оказывает позитивное влияние на коронарную недостаточность, способствует уменьшению проявлений атерогенной дислипидемии, уменьшает активацию аутоиммунного процесса, снижая уровень цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов и повышая ИРИ, уменьшает проявления дисиммуноглобулинемии, понижает уровень Ауто АТ к КЛ и экспрессию цитокинов Все эти свойства ронколейкина® указывают на перспективность его использования в кардиологической практике для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний и при ИБС, ассоциированной с ХСН и МС

5. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ВЛИЯНИЯ БЛОКАТОРА АТ, - РЕЦЕПТОРОВ ЛОЗАРТАНА У БОЛЬНЫХ ИБС, АССОЦИИРОВАННОЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

В данном разделе представлены результаты работы по изучению иммуномодулирующего, метаболического, антигипертензивного и

кардиопротективного влияния длительной (3-6 мес) терапии лозартаном у больных ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с НТГ и СД типа 2.

В исследование было включено 46 больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с МС в возрасте от 43 до 65 лет, преобладали мужчины - 67,4%. В соответствии с задачами исследования больные с МС рандомизированы в 2 группы: в 1-ю (группа 4 - п=22) вошли пациенты с ИБС, ассоциированной с нарушениями толерантности к глюкозе, во 2-ю (группа 5 -п=24) - с СД типа 2 легкой и средней степени тяжести.

В 4-й группе через 3 месяца терапии лозартаном потребность в нитроглицерине снизилась на 21,4% (р<0,05), через 6 месяцев - на 35,7% (р<0,05), в 5-й группе - 37,5% (р<0,001) и 50% (р<0,001) соответственно. Исходно повышенное САД через 3 месяца терапии в 4-й группе статистически значимо снизилось на 10,8% (р<0,01), диастолическое АД (ДАД) на 9,5% (р<0,05), через 6 месяцев - на 16,6% (р<0,001) и 14,9% соответственно (р<0,05), в 5-й группе САД - на 14,6 (р<0,05) через 6 месяцев терапии (рис.5). Прирост ТФН по результатам ВЭМ -пробы в 4-й группе составил через 6 месяцев терапии- 13,8% (р<0,05), в 5-й группе - 13,8% (р<0,05). Оценка качества жизни статистически значимо улучшилась на 29,2% (р<0,01) в 4-й группе и на 27,5% (р<0,01) в 5-й группе через 6 месяцев терапии.

Рис. 5. Динамика АД на фоне 3-6-месячной терапии лозартаном у больных ИБС, ассоциированной с МС (* - р<0,05; ** - р<0,01, *** - р<0,001).

Терапия лозартаном в течение 3-6 месяцев у больных 4-й группы не оказала существенного влияния на показатели липидного и углеводного обменов, тем самым, продемонстрировав метаболическую нейтральность препарата. Через 6 месяцев терапии лозартаном в 5 группе уровень триглицеридов (ТГ) статистически значимо снизился на 20,8% (р<0,01). Значимых изменений показателей углеводного обмена не произошло.

Положительное влияние лозартана на динамику субпопуляционного состава Т- лимфоцитов привело к статистически значимому повышению пула Т-1ЧК -клеток на 89,1% (р<0,001) в 4-й группе и умеренному уменьшению относительного количества цитотоксических клеток (С03+/С08+) на 8,3% (р<0,05) в 5-й группе.

Полугодовая терапия лозартаном привела к статистически значимому снижению исходно повышенного уровня ^А - на 15,4% (р<0,001) в 4-й группе и на 29% (р<0,001) в 5-й группе.

Отмечена положительная динамика показателей цитокинового статуса на фоне 6-месячной терапии лозартаном. Содержание в крови ИЛ-2 в 4-й группе статистически значимо уменьшилось на 9,5% (р<0,001); ИЛ-6 - на 8,3% (р<0,001), ФНО-а - на 42% (р<0,001) в сравнении с исходными данными в группе, (рис.6).

СД 2 типа Группы наблюдения

сдг™ Группы наблюдения

Рис. 6. Динамика содержания цитокинов сыворотки у пациентов ИБС с МС исходно (А) и на фоне 6 месячной терапии лозартаном (В) (*- р<0,05;*** - р<0,001).

Таким образом, установлено, что 6-месячная терапия лозартаном приводит к хорошему гипотензивному эффекту, улучшает ТФН и качество жизни пациентов, не оказывая при этом отрицательного влияния на показатели углеводного и липидного обменов, а напротив статистически значимо снижает уровень ТГ крови у больных с СД 2 типа. Препарат умеренно уменьшал активацию аутоиммунного процесса, понижая уровень экспрессии цитокинов и 1дА.

В целом 6-месячная профилактическая антигипертензивная, антиишемическая и иммуномодулирующая терапия блокатором АТ]-рецепторов ангиотензина лозартаном оказалась эффективной в обеих группах больных ИБС. В месте с тем, ни в одном случае не были зарегистрированы негативные побочные клинические и метаболические эффекты препарата. Для окончательной оценки иммуномодулирующего влияния лозартана и других представителей этого нового класса лекарственных средств - блокаторов АТгрецепторов ангиотензина у больных ИБС с СД необходимы солидные, хорошо рандомизированные клинически контролируемые исследования.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС, ассоциированной с МС установлено статистически значимое увеличение (р<0,05—0,001) ^А, ЦИК и Ауто АТ к КЛ и повышенная экспрессия цитокинов в крови, в сравнении с группой доноров. Степень прироста уровня ^А и ЦИК была пропорциональна тяжести нарушений углеводного обмена при МС.

2. Установлено, что 6-месячная курсовая терапия новым суперселективным адреноблокатором с дополнительным МО-модулирующим действием небивололом у больных ИБС и АГ, ассоциированной с умеренной СН и МС в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут обеспечивает эффективный контроль АГ, снижая САД (р<0,0) -0,001) на 17,1% в группе больных с НТГ, на 12,5% - с СД 2 типа и на 21,5% у больных без нарушений углеводного обмена, повышает ТФН на фоне метаболической нейтральности, не ухудшая показатели липидного и углеводного обмена.

3. Курсовое 6-месячное лечение небивололом в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут оказывает умеренное иммуносупрессивное влияние как у больных с НТГ, так и у больных с СД типа 2, проявившееся умеренным ингибированием исходно повышенного уровня экспрессии исследованных цитокинов (р<0,05-0,001): ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНОа,(р<0,001), статистически значимым уменьшением содержания ^А на 34,5% (р<0,01) у больных с сопутствующим СД 2 типа.

4 Комбинированная 6-месячная терапия небивололом в дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут с иммуномодулятором полиоксидонием в дозе 0,060 г на 3-х месячный курс у больных ИБС, ассоциированной с МС оказывала явное позитивное иммуномоделирующее воздействие на уровень Ауто АТ к КЛ и цитокинов, статистически значимо (р<0,05-0,001) снижая эти показатели

5 Отмечено, что комбинированная 6-месячная курсовая терапия небивололом в дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут и ронколейкином® в дозе 5 млн ЕД на 3-х месячный курс у больных ИБС, ассоциированной с МС оказала положительное влияние на субпопуляционный состав Т-лимфоцитов, статистически значимо (р<0,01-0,001) снизив уровень цитотоксических клеток (С03+/С08+) и повысив ИРИ, снизив уровень Ауто АТ к КЛ на 52,4% у больных с сопутствующим СД 2 типа и на 40,8% - у больных без нарушений углеводного обмена, а так же уровень экспрессии цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-а

6 Терапия блокатором АТ1 - рецепторов ангиотензина лозартаном в течение 6-месяцев в средней дозе 75 ± 2,5 мг/сут у больных ИБС, ассоциированной с МС обеспечивала статистически значимый (р<0,05-0,001) гипотензивный эффект, сопровождавшийся улучшением ТФН и качества жизни, снижением уровня ТГ (р<0,01) на 20,8% у больных с сопутствующим СД 2 типа, привела к умеренному уменьшению активации аутоиммунного процесса, уменьшив относительное количество цитотоксических клеток (СОЗ+/СБ8+) на 8,3% (р<0,05) у больных С СД 2 типа, снизив уровень ^ А (р<0,001), а так же способствуя снижению (р<0,001) уровня цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а )

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом определялась повышенная экспрессия ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 ФНО-а, ^А, ЦИК и Ауто АТ к КЛ Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения за соответствующими группами пациентов может служить объективным маркером тяжести нарушений углеводного обмена у больных МС

2 Для длительной вторичной профилактики проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности у больных ИБС, ассоциированной с метаболическим синдромом следует назначать терапию суперселективным Р1-адреноблокатором с Ж)-модулирующим действием небивололом в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут, так как она метаболически нейтральна, обеспечивает антиишемический и гипотензивный эффект

3 Использование в комплексной 6-месячной профилактической терапии ИБС, ассоциированной с умеренной СН иммунотропных препаратов полиоксидония в дозе 6 мг/сут и ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут приводит к снижению активации аутоиммунного процесса, что особенно важно у больных с МС, имеющих проявления вторичного иммунодефицита, не вызывая каких-либо негативных иммунных коронарогенных, гемодинамических, метаболических эффектов

4 Больным ИБС, ассоциированной с умеренной СН и МС необходимо проводить терапию блокатором АТ, - ангиотензиновых рецепторов лозартаном в средней дозе 75±2,5 мг/сут, так как она безопасна, эффективна для длительной вторичной профилактики миокардиальной недостаточности и обеспечивает

статистически значимый гипотензивный эффект, не оказывая при этом отрицательного влияния на липидный и углеводный обмены

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Вдовина Т В Влияние иммуномоделирующей терапии на регресс сердечной недостаточности, уровень экспрессии провоспалительных цитокинов и антител к кардиолипину у больных ишемической кардиомиопатией // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии Тезисы докладов - Тюмень, 2004 - С 52 - 53 (соавт Болотская Л А , Дибиров М М , Тепляков А Т)

2 Вдовина Т В Оценка холестеринснижающей терапии симвастатином после коронарного шунтирования // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии Тезисы докладов - Тюмень, 2004 - С 90 - 91 (соавт Кузнецова А В, Тепляков А Т , Немик Б М)

3 Вдовина Т В Антитела к кардиолипину в определении прогноза развития сердечной недостаточности у больных ИБС // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии Тезисы докладов - Тюмень, 2004 - С 139 - 140 (соавт Тепляков А Т, Болотская Л А , Дибиров М М )

4 Вдовина Т В Супрессивное влияние Р-адреноблокатора карведилола на уровень фактора некроза-А, интерлейкина-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Российский конгресс кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН Тезисы докладов - Томск, 2004 - С 483 (соавт Тепляков А Т , Степачева Т А , Болотская Л А)

5 Вдовина Т В Артериальная гипертензия с метаболическим синдромом антигипертензивная эффективность и иммуномоделирующие влияния небиволола // Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы материалы конференции - Томск, 2006 - С 17 (соавт Болотская Л А , Тенляков А Т , Степачева ТА)

6 Вдовина Т В Опыт курсовой антигипертензивной терапии блокатором АТГ рсцептора ангиотензина II эпросартаном малеатом у больных с умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы материалы конференции - Томск, 2006 - С 87 (соавт Тепляков А Т , Сапожникова Т Н, Степачева ТА)

7 Вдовина Т В Антигипертензивная эффективность, кардиопротективные и метаболические влияния селективного Ргадреноблокатора небиволола у больных с сахарным диабетом // Артериальная гипертония органные поражения и сопутствующая патология Современное состояние проблемы материалы конференции - Томск, 2006 - С 89 (соавт Тепляков А Т, Сапожникова Т Н , Степачева ТА)

8 Вдовина Т В Продленная изолированная вено-венозная ультрафильтрация в лечении тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности // Окружная научно-практическая конференция Актуальные вопросы

высокотехнологичной помощи в кардиологии тезисы докладов - Ханты-Мансийск, 2006 - С 31 - 33 (соавт Дибиров М М , Недоризанюк ВС)

9 Вдовина Т.В Антиишемическая и гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с ХСН // Окружная научно-практическая конференция Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии тезисы докладов - Ханты-Мансийск, 2006 - С 37 - 39 (соавт Дибиров М М, Болотская Л А, Караман Н В)

10 Вдовина ТВ Влияние 6-месячной курсовой монотерапии карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на постинфарктную дисфункцию левого желудочка у больных перенесших (^-образующий инфаркт миокарда, ассциированный с мягкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью // Окружная научно-практическая конференция-Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии тезисы докладов - Ханты-Мансийск, 2006 - С 28 - 30 (соавт Дибиров М М, Караман Н В , Болотская Л А)

11 Вдовина Т В Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // Иммунология, 2008 - Т 29, №1 - С 44 - 50 (соавт Тепляков А Т, Болотская Л А , Степачева ТА)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АТ к КЛ - антитела к кардиолипину

БАБ - Р-адреноблокаторы

ВЭМ - велоэргометрия

ДАД - диастолическое АД

ДФ - дисфункция

ИА - индекс атерогенности

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулиноресистентность

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФ-а - интерферон а

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный систолический размер

КЖ - качество жизни

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

МС - метаболический синдром

НТГ - нарушенный тест толерантности к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин сыворотки

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое АД

СД - сахарный диабет

СИ - сердечная недостаточность

СНС - симпатическая нервная система

ТБКА - транслюмбальная баллонная коронарная ангиопластика ТГ - триглицериды

ТЗСЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФК - функциональный класс

ФНОа- фактор некроза опухоли

ХС - холестерин сыворотки

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Эхо-КГ- эхо-кардиография

НЬА^ - гликозилированный гемоглобин

N0 - оксид азота

Т-ГЖ - Т-киллеры

Подписано в печать 16 05 2008 Формат 60x84/16 Бумага для множительных аппаратов Гарнитура Тайме Уел печ листов 1,75 Тираж 100 экз Заказ 769

Отпечатано в Издательстве Нижневартовского государственного

гуманитарного университета 628615, Тюменская обшетъ, г Нижневартовск, yi Дзержинского, 13 Тел/факс (3466) 43-75-73, E-mail ngpipuc@nvartovskwsnet ru