Влияние гравитационной разгрузки на реакцию сердечного ритма у обезьян, вызванную стимуляцией отолитов

Миллер, Наталья Всеволодовна

Диссертации по медицине → Авиационная, космическая и морская медицина

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.32) на тему:Влияние гравитационной разгрузки на реакцию сердечного ритма у обезьян, вызванную стимуляцией отолитов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Миллер, Наталья Всеволодовна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.32

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние гравитационной разгрузки на реакцию сердечного ритма у обезьян, вызванную стимуляцией отолитов

На правах рукописи

МИЛЛЕР Наталья Всеволодовна

ВЛИЯНИЕ ГРАВИТАЦИОННОИ РАЗГРУЗКИ НА РЕАКЦИЮ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У ОБЕЗЬЯН, ВЫЗВАННУЮ СТИМУЛЯЦИЕЙ ОТОЛИТОВ

14.00.32 - Авиационная, космическая и морская медицина

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 6 ОКТ 2008

Москва-2008 у,

'С

003448309

Работа выполнена в Государственном научном центре Российской Федерации - Институте медико-биологических проблем РАН

Научный руководитель: кандидат биологических наук

Бадаква Анатолий Михайлович

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Виноградова Ольга Леонидовна

доктор биологических наук, профессор Шульговский Валерий Викторович

Ведущая организация: ГНИИИ военной медицины МО РФ

Защита диссертации состоится « ио^^хЛ} 2008 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 002.111.01 в ГНЦ РФ -Института медико-биологических проблем РАН по адресу: 123007, Москва, Хорошевское шоссе, д. 76 А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РФ - ИМБП РАН.

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Левинских М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Многочисленные исследования последних лет, проведенные как в экспериментах на животных, так и в исследованиях с участием человека, свидетельствуют об участии вестибулярной системы в регуляции кровообращения (Yates, Miller, 1998; Ray, Hume, 1998; Radtke et al, 2003). Показано существование прямого распространения возбуждения от вестибулярных рецепторов к эффекторам вегетативной нервной системы (обзоры: Yates, 1992; 1996 a; 1996 b).

Адаптивное торможение вестибулярных структур в условиях невесомости может вызывать уменьшение участия вестибулярного входа в компенсаторных реакциях кровообращения на постуральные возмущения в послеполетный период, в том числе быть одним из факторов, влияющих на послеполетную ортостатическую устойчивость.

Основной массив данных, связанных с изучением вестибуло-вызванных сердечно-сосудистых рефлексов, получен на наркотизированных кошках. Изучались главным образом реакции, связанные с воздействием вестибулярной стимуляции на активность симпатического отдела вегетативной нервной системы. Возможное влияние вестибулярного раздражения на сердце, опосредуемое парасимпатическими структурами, оценивалось как ничтожное (Yates, 1992; Yates, Kerman, 1998; Yates et al., 2000). Вместе с тем снижение парасимпатических влияний на сердце является наиболее срочной компенсаторной реакцией при переходе в ортостатическое положение (Осадчий, 1982). Поэтому исследование реакции сердечного ритма (CP) на кратковременную стимуляцию отолитов у бодрствующих обезьян, физиологические реакции которых близки к наблюдаемым у человека, в норме и в условиях гравитационной разгрузки является актуальной задачей.

Цель работы

Оценить влияние гравитационной разгрузки на реакцию CP, вызванную стимуляцией отолитов, у бодрствующих обезьян.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать изменения CP у обезьян в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов.

2. Определить влияние длительной антиортостатической гипокинезии (АНОГ) на реакцию СР у обезьян, вызванную стимуляцией отолитов.

3. Оценить изменения реакции СР на стимуляцию отолитов у обезьян в космическом полете (КП) и после его завершения.

4. Сопоставить изменения реакции СР в КП и после его завершения с динамикой ответа вестибулярных нейронов на стимуляцию отолитов у обезьян в КП.

Научная новизна

Впервые обнаружено существование коротколатентного рефлекторного учащения СР на стимуляцию отолитов, имеющего парасимпатическую природу.

Впервые показана линейная зависимость изменения величины интервала R-R ЭКГ (Arr) в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов от его начального уровня (RRo), следствием которой является уменьшение влияния кратковременной стимуляции отолитов на СР с ростом исходной ЧСС (ЧСС0).

Впервые показано, что длительная АНОГ у обезьян вызывает уменьшение влияния кратковременной стимуляции отолитов на СР.

Впервые охарактеризованы изменения реакций СР в ответ на стимуляцию отолитов у обезьян в течение КП, а также после его завершения, и показана связь этих изменений с динамикой возбудимости вестибулярных нейронов.

Научно-практическая значимость

Разработанные методические приемы тестирования реакции СР в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов позволяют оценивать участие отолитовой системы в регуляции кровообращения.

Данные о влиянии гравитационной разгрузки на реакции СР в ответ на стимуляцию отолитов, полученные на обезьянах, могут быть использованы в качестве теоретической основы для проведения дальнейших исследований участия вестибулярной системы в быстрых хронотропных реакциях сердца и разработки методов прогностической оценки послеполетной ортостатической неустойчивости у человека.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Кратковременная стимуляция отолитов у обезьян вызывает учащение СР, которое имеет рефлекторный характер и определяется уменьшением парасимпатических влияний на сердце.

2. Гравитационная разгрузка уменьшает участие отолитовой системы в быстрых хронотропных реакциях сердца.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены: на заключительном российско-американском симпозиуме «Медико-биологические исследования по программе «Наука-НАСА» (Хантсвилл, США, 1997); на международном симпозиуме по исследованию приматов в космосе в рамках XI конференции «Космическая биология и авиакосмическая медицина» (Москва, 1998; 2 доклада); на 13 международном симпозиуме «Человек в космосе» (Санторини, Греция, 2000); на российской конференции «Организм и окружающая среда» (Москва, 2000; 3 доклада); на 23 международной конференции по гравитационной физиологии (Стокгольм, Швеция, 2002 г.).

Диссертация апробирована на заседании секции «Космическая физиология и биология» Ученого совета ГНЦ РФ - ИМБГТ РАН.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания методик, результатов исследования, обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы включает 186 источника, из которых 38 опубликованы в отечественных изданиях, 148 - в иностранных. Материал диссертации иллюстрирован 33 рисунками и 1 таблицей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проведена на 29 обезьянах-самцах macaca mulatta возрастом 3-5 лет, массой 4-6 кг в рамках комплексных программ: контракта «Россия-НАСА» (NAS-15-10110), исследования влияния длительной АНОГ на физиологические системы обезьян и исследований на биоспутнике №11.

Операционная подготовка животных включала: 1) подкожное вживление электродов для отведения ЭКГ и сигналов реопневмограммы (РПнГ) (Гуревич, 1982) всем животным; 2) установку на черепе (9 животных) армированного металлом акрилового кольца (Сирота и др., 1992) для фиксации головы,

монтажа предусилителя сигналов нейрональной активности (НА) и крепления защитного колпака с датчиком скорости поворота головы; 3) установку на черепе металлических канюль (4 обезьяны) для введения микроэлектродов (Сирота и др., 1992).

Все хирургические процедуры и экспериментальные манипуляции с животными были одобрены Биоэтической комиссией ГНЦ РФ - ИМБП РАН.

Проведено три серии экспериментальных исследований.

В первой серии исследовали влияние кратковременной стимуляции отолитов на реакцию СР. В первой части, проведенной на 8 обезьянах с жестко фиксированной головой, для стимуляции отолитов по направлению интерауральной линии использовали затухающие колебания четырехштанговых качелей с начальным скачком ускорения 0,16 и 0,08 g. Вторая часть первой серии исследований проведена на 20 обезьянах. Животное фиксировали в ложементе кресла, не ограничивая движения головы и конечностей; кресло устанавливали в полетной капсуле. Для стимуляции отолитов использовали последовательность из 30 одиночных циклов вертикального перемещения кресла с начальным скачком ускорения 0,08 g. Регистрировали сигналы ЭКГ, РПнГ и позиции кресла.

Во второй серии, проведенной на 10 из 20 животных первой серии, исследовали влияние 30-суточной АНОГ (-6°) на реакцию СР, вызванную стимуляцией отолитов. Обезьяны были протестированы через 1 и 7 сут после завершения АНОГ таким же образом, как и во второй части первой серии исследований.

Третья серия исследования проведена на 2 обезьянах в автоматическом режиме в КП на биоспутнике. В нечетные сутки (начиная с 3 сут) тестировались реакции СР на восемь предъявлений одного цикла колебания ложемента вдоль продольной оси тела животного. В четные сутки осуществлялось тестирование ответа вестибулярных нейронов на последовательность 40 синусоидальных колебаний кресла с обезьяной вдоль ее продольной оси с частотой 1,67 Гц. Через сутки после завершения КП тестирование реакции СР осуществляли на четырехштанговых качелях.

Регистрировали: сигналы ЭКГ и РПнГ - при тестировании реакций СР; нейрональную активность (НА) популяции нейронов и вертикальную скорость поворота головы - при тестировании ответа

вестибулярных нейронов в КП; сигналы позиции и ускорения качелей с животным - во всех сериях исследований.

При обработке сигнала ЭКГ последовательность интервалов 11-11 преобразовывали путем линейной интерполяции в регулярную последовательность отсчетов с шагом времени 50 мс (огибающую интервалограммы) и усредняли реакции интервала Я-Я за несколько предъявлений стимула синхронно с его началом. Динамику СР представляли в виде изменения длительности интервала 11-11 или в виде изменения ЧСС.

При обработке сигнала РПнГ изменение электрического сопротивления грудной клетки, связанного с дыхательным циклом, относили к базовому сопротивлению грудной клетки (Бадаква, 1989).

Сигнал НА оцифровывали с частотой 40 кГц, выделяли спайки отдельных нейронов с помощью оконного дискриминатора и строили внутристимульные гистограммы (Волошин, 1987): период стимула разбивали на фиксированное количество отрезков постоянной длительности (бинов), определяли среднее за 10 циклов стимула количество спайков, попадающих в каждый бин, и представляли его в виде частоты импульсов в секунду.

При анализе модуляции активности нейронов отолитовым стимулом использовали аппроксимацию внутристимульных гистограмм гармоническими функциями с основной и кратными частотами стимула методом наименьших квадратов (8сЬог е1 а1., 1984). Т.к. стабилизация движений глаз и головы во время линейных перемещений осуществляется при взаимодействии отолитовых и зрительных сигналов, и отолитовый вход, отвечающий на ускорение, преобладает в области высоких частот, а зрительный вход, отвечающий на скорость, преобладает в области частот ниже 0,75 Гц (Воге1, Ьасоиг, 1992), то для исключения участия зрительного входа в модуляции НА первая гармоника была разложена на составляющие, соответствующие ускорению (ятт!:) и скорости (совсо^:

А^п^+ф) = А зш(оЛ) + В соз(со1), где А= А^тср и В= А^овф, что позволило выделить модуляцию НА, соответствующую ускорению кресла, и характеризовать динамику возбудимости вестибулярных нейронов в КП изменением коэффициента А.

Полученные данные статистически обрабатывали, используя критерии Стьюдента и Фишера. В случае повторных измерений

применяли поправку Бонферони. Критический уровень достоверности принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние кратковременной стимуляции отолитов на реакцию сердечного ритма

Начальное движение качелей с ускорением 0,16 § вызывало у обезьян быстрое укорочение интервала 11-11 и последующее более медленное его возвращение к начальному уровню (рис. 1). В ряде случаев в динамике интервала К-Я наблюдалась вторая волна его уменьшения. Укорочение интервала 11-11 при неизменном или даже углубленном дыхании сопровождалось уменьшением или исчезновением его дыхательной вариативности, что свидетельствует о снижении парасимпатических влияний на сердце в ответ на стимуляцию отолитов.

Рис.1. Пример реакции интервала Г-у-Я и дыхания у обезьяны в ответ на стимуляцию отолитов при движении качелей с начальным ускорением 0,16

Сверху вниз: интервалограмма, РПнГ, ускорение качелей и метка времени (1 с). Вертикальная линия тип пшппттптпт показывает начало стимуляции.

Однако движение с начальным ускорением 0,16 g, как правило, сопровождалось длительными периодами выраженной двигательной активности животного, что затрудняло получение достаточного для усреднения количества данных в течение даже нескольких экспериментальных дней. Движение качелей с начальным ускорением 0,08 £ вызывало менее выраженные начальные изменения СР (рис. 2), но гораздо реже сопровождалось двигательными артефактами. При многократном повторном предъявлении стимула этой величины реакция СР не угасала и была хорошо воспроизводима.

Тестирование реакции СР в ответ на стимуляцию отолитов с начальным ускорением 0,08 gy 8 обезьян, представленной в виде

Рис. 2. Усредненные реакции СР, представленные динамикой ЧСС (М±ш), у обезьяны при движении качелей с начальными значениями ускорения 0,16 g (А) и 0,08 g (Б). Вертикальные линии - начало стимуляции. * - Р<0,05

динамики ЧСС (рис. 3), показало, что быстрое и достоверное начальное увеличение ЧСС, сменяющееся более медленным ее уменьшением, наблюдалось у всех животных. Более медленное повторное учащение СР, после которого ЧСС вновь постепенно возвращалась к престимульному уровню, наблюдалось только у 4 из 8 обезьян (левая панель) и требует отдельных исследований.

ЧСС, уд/мин ЧСС, уд/мин

Рис. 3. Усредненные реакции ЧСС (М±т) у восьми обезьян при движении качелей с начальным значением ускорения 0,08 g. Внизу - сигнал ускорения качелей. Числа на графиках - номера обезьян. * - Р<0,05.

Начальное увеличение ЧСС у обезьян нельзя отнести к вегетативному компоненту ориентировочной реакции животного, так как устойчивая воспроизводимость реакции CP и отсутствие ее угашения при многократных предъявлениях стимула как в один, так и в разные экспериментальные дни, исключают такое предположение. Неспецифические реакции «испуга» на предъявление различных стимулов у животных (Casto et al., 1989) и человека (Bradley et al., 1993) угасают со временем, становясь меньшими при многократных предъявлениях стимула.

Данные, полученные на обезьянах, согласуются с результатами исследований отолитово-вызванных реакций CP у человека (Yates et al., 1999; Radtke et al., 2003; Yates, Bronstein, 2005; Jauregui-Renaud et al., 2006), показавшими отсутствие угасания реакции CP на повторные кратковременные движения всего тела или головы испытуемого.

Оценка латентного периода реакции CP (Radtke et al., 2003) у обезьян на стимуляцию отолитов, проведенная путем сопоставления значений трех интервалов R-R (интервала, во время которого начиналась стимуляция, предшествующего и последующего интервалов) показала, что латентный период начального изменения CP можно считать заметно меньшим, чем 600 мс. Так как симпатические нервные влияния на сердце осуществляются с заметно большей задержкой (Mokrane, Nadeau, 1998), очевидно, что укорочение интервала R-R являлось следствием торможения парасимпатических влияний на сердце.

Изменения CP, вызванные увеличением проприоцептивной активности и опосредуемые вагусом (Gladwell, Coote, 2002; Gladwell et al., 2005), имеют латентный период, сопоставимый с обнаруженным при стимуляции отолитов у обезьян. Однако при анализе данных обезьян были использованы только те реакции интервала R-R на стимуляцию отолитов, которые не сопровождались двигательной активностью животного и, соответственно, не могли быть опосредованы изменениями проприоцептивного входа, связанными с действием отолитово-моторных рефлексов.

Однотипный характер реакций R-R на затухающие колебания качелей и быстрое изменение позиции качелей (рис. 4 А, Б) свидетельствуют об определяющей роли начального скачка ускорения в развитии реакции CP на стимуляцию отолитов.

Однократное вертикальное перемещение кресла с обезьяной с начальным скачком ускорения 0,08 g, которое в отличие от горизонтального можно было реализовать в полете на биоспутнике, вызывало реакцию СР, аналогичную наблюдавшейся при тестировании на качелях (рис. 4 В).

а б в

О 10 20 30 40 время с о ю 20 30 40 времи.с (} М 20 30 время с

Рис. 4. Сравнение реакций интервала 11-11 у обезьяны на качание качелей (А), изменение их позиции (Б) и вертикальное перемещение кресла. Сверху вниз: интервал Я-11 (мс), РПнГ (отн. ед.), позиция качелей или кресла (см).

Величина укорочения интервала 11-11 (ДмО в ответ на стимуляцию отолитов как у 8 обезьян при движении качелей, так и у 20 обезьян при кратковременном вертикальном перемещении кресла (с одним и тем же начальным ускорением 0,08 g) зависела от значения исходного интервала Я-Я (Ш^о): большим значениям КЯо соответствовало большее абсолютное значение Дщ^ (рис. 5). Обе зависимости характеризовались высокими значениями коэффициента линейной корреляции (Я=-0,88; Р<0,0001 для 8 обезьян и 11—0,91; Р<0,0001 для 20 обезьян). При этом различия между реакциями интервала Я-Я на стимуляцию отолитов в горизонтальном и вертикальном направлениях не были обнаружены: соответствующие линии регрессии (Д^ = 75,6-0,29-11Ко и Дяя = 47,7-0,22-11Ко) достоверно не отличались.

Обнаруженная закономерность изменения Дкк от М^о представляет собой усредненную по группе исследуемых животных характеристику воздействия стимуляции отолитов с определенным начальным ускорением (0,08 g в конкретном случае) на СР и зависимости реакции СР от его исходного значения. При всех значениях ИЯо, лежащих правее точки пересечения линии регрессии с осью ИЛо (ККМИН - минимальное значение Ы1о), отношение Д^ к

о -75-Ь-50-

сг

<1 -25-

-100-

200 300 400 500 600 200 Ш1в, мс

300 400 500 600 Ш10, мс

Рис. 5. Зависимости Л^ от ЯЯ0. А: у 8 обезьян при стимуляции отолитов на качелях (по данным двух тестирований для каждого животного). Б: у 20 обезьян при вертикальном перемещении кресла.

разности между КИо и Ш1МН11 (коэффициент наклона линии регрессии) является постоянным, характеризуя чувствительность СР к стимуляции отолитов. При увеличении чувствительности СР к стимуляции отолитов коэффициент наклона линии регрессии должен соответственно увеличиваться, а при уменьшении - уменьшаться.

Значение Ш1шш ограничивает снизу область значений М^о, при которых существует реакция СР на стимуляцию отолитов, характеризуя отсутствие парасимпатических влияний на сердце при ЯЯо= КЯмин и> тем самым, отражая усредненный по группе обезьян уровень влияния симпато-адреналовой системы на активность пейсмекера сердца. При такой интерпретации данных разность между Ш1о и Ш1МИН у каждого животного отражает индивидуальный уровень парасимпатических влияний на сердце.

Таким образом, кратковременная стимуляция отолитов вызывает у обезьян коротколатентное учащение СР, связанное с укорочением интервала Я-Я вследствие торможения парасимпатических влияний на сердце. Между величиной уменьшения интервала 11-11 в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов и исходной величиной интервала Я-Я у обезьян существует линейная зависимость, причем с уменьшением исходной величины интервала Я-Я ответная реакция снижается, то есть уменьшается влияние отолитовой стимуляции на интервал 11-11.

Влияние длительной АНОГ на реакции СР, вызванные стимуляцией отолитов

Исследование влияния АНОГ на реакции СР, вызванные стимуляцией отолитов, показало, что зависимость ARR от RR0 у 10 обезьян через сутки после завершения АНОГ (ARR = 28,7-0,12- RRo) достоверно отличалась (Р=0,0003) от аналогичной зависимости, полученной в контрольном исследовании у 20 животных (ARR = 47,7 -0,22-RRq) и имела достоверно меньший наклон (Р=0,043), а RRMHH сместилась в сторону больших значений (239±48 мс по сравнению с 216±9 мс), хотя и не достоверно (рис. 6А). У пяти из десяти животных Arr находились за пределами 95 % доверительной области для значений, полученной по результатам контрольного исследования. У двух из них реакция на стимуляцию отолитов отсутствовала.

-40

I "3° |-20

« -10

-40 -30 -20-10 0

200 250 300 350

RR0, мс RR0, мс

Рис. 6. Зависимости ARR от интервала RRo у 10 обезьян через сутки (А) и через 7 суток (Б) после завершения АНОГ в сравнении с данными контрольного исследования (п=20).

Тонкой линией и пунктиром показаны линия регрессии и ее 95% доверительная область для значений в контрольном исследовании. Жирными линиями показаны линии регрессии, построенные по данным (точки), полученным после завершения АНОГ.

Через 7 сут после завершения АНОГ (рис. 6Б) у всех обезьян реакция интервала R-R в ответ на стимуляцию отолитов находилась в пределах 95% доверительной области для значений, полученной по результатам контрольного исследования. Линия регрессии (Arr = 66,89-0,28- RRo) не отличалась достоверно от контрольной.

Влияние АНОГ на реакцию СР, вызванную стимуляцией отолитов, через сутки после завершения АНОГ проявилось главным образом в снижении чувствительности реакции СР к отолитовому

стимулу, которое может быть обусловлено двумя причинами: во-первых, снижением отолитовой возбудимости и, во-вторых, изменением состояния механизмов регуляции СР.

Изменение отолитовой возбудимости во время АНОГ при неизменном гравитационном воздействии могло быть вызвано перераспределением жидких сред организма и изменениями мозгового кровообращения, имеющими значительную индивидуальную вариативность (Лапаев и др., 1983). Однако ввиду противоречивости данных о вестибуло-вегетативных расстройствах во время АНОГ, увеличение возбудимости рецепторного отдела отолитовой системы под воздействием АНОГ не считается реальным (Генин, Пестов, 1997). Более вероятной причиной увеличения отолитовой возбудимости и ее последующего адаптивного снижения во время АНОГ может быть, согласно гипотезе И.Б.Козловской о существенной роли опорной афферентации в сенсорном обеспечении деятельности различных физиологических систем (Крейдич и др., 1982; Козловская и др., 1984; Киренская и др., 1985; Григорьева, Козловская, 1987), увеличение возбудимости нейронов вестибулярных ядер, связанное с опорной разгрузкой.

Отсутствие реакции СР на стимуляцию отолитов у двух обезьян через сутки после завершения АНОГ свидетельствует о смещении Ш1МИН в сторону больших значений, что означает сниженное влияние симпато-адреналовой системы на СР у этих животных при отсутствии парасимпатических влияний на СР.

Таким образом, в целом, уменьшение чувствительности СР к стимуляции отолитов после завершения АНОГ может быть результатом как адаптивного снижения возбудимости вестибулярных нейронов, опосредующих передачу возбуждения к бульбарным парасимпатическим структурам, так и изменения состояния механизмов регуляции СР (баланса симпатических и парасимпатических влияний на сердце).

Влияние микрогравитации на реакции СР, вызванные стимуляцией отолитов

Исследование в КП показало, что микрогравитация существенно влияет на реакции СР у обезьян, вызванные стимуляцией отолитов. У обезьяны 357 линии регрессии Д^ по ЯИ-о, построенные для каждого сеанса тестирования в течение КП, достоверно отличались от контрольной во все сутки КП, кроме 7 сут (рис. 7А). Однако

коэффициенты корреляции между Дяя и ЯЯо высоки и достоверны лишь в 5, 11 и 13 сут КП. Значения 11КМ1Ш сдвигались в сторону больших значений в течение КП. В 11 и 13 сут КП значения 1И1МИН достигали значений 383±43 мс и 391±39 мс соответственно, достоверно отличаясь (Р<0,0001 в обоих случаях) от значения для контрольной линии регрессии (216±10 мс). Угол наклона линии регрессии достоверно (Р=0,045) увеличен в 5 сут КП (-0,53 ±0,17) в сравнении с контрольной величиной (-0,22 ±0,02) и в еще большей степени превышает контрольную величину к концу КП, достигая значений -0,81 ±0,16 в И сут (Р<0,0001) и -0,98±0,16 в 13 сут КП (Р<0,0001).

Рис. 7. Динамика зависимости Лр>р. от 1Ш0 у обезьян 357 (А) и 484 (Б) в течение КП (числа на поле графиков - сутки КП). Тонкой линией показана линия регрессии в контрольном исследовании. Жирными линиями показаны линии регрессии, построенные по данным (точки), полученным в КП. На поле каждого графика приведены значение коэффициента корреляции и его достоверность.

У обезьяны 484 линии регрессии Д^ по Ы1о, построенные для каждого сеанса тестирования в течение КП, достоверно отличались от контрольной в 3, 7 и 9 сут КП (рис.8Б). Однако коэффициенты корреляции между Д^ и ЯЯо высоки и достоверны лишь в 3, 5, и 9

сут КП. Значение RRmhh сдвигалось у обезьяны 484 в сторону больших величин от 3 к 7 сут КП, достигая в 7 сут значения 445±163 мс и достоверно отличаясь от контрольного уровня (216±9 мс; Р=0,046), и затем возвращалось к контрольному уровню. Величина угла наклона линии регрессии достоверно превышала контрольный уровень (-0,22 ±0,02) в 7 и 9 сут КП (-0,88±0,47, Р=0,044 и -0,67±0,21, Р=0,019, соответственно), и не отличалась от контрольного значения в остальные сут КП.

Полученные результаты показали, что у обеих обезьян чувствительность CP к стимуляции отолитов возрастала в начальный период КП, продолжала увеличиваться у обезьяны 357 и возвращалась к контрольному уровню у обезьяны 484 к концу КП. Динамика величины RRMhh в течение КП была аналогична динамике чувствительности CP: значение RRMmi увеличивалось у обеих обезьян в первой половине КП, продолжало увеличиваться у обезьяны 357 и возвращалось к контрольному уровню у обезьяны 484 к концу КП

Увеличение чувствительности CP к стимуляции отолитов можно рассматривать как результат увеличения возбудимости нейрональной цепи, опосредующей передачу стимула на бульбарные парасимпатические структуры, тогда как смещение RRMHH в область больших значений и уменьшение разности между RRo и RRMhh свидетельствует об уменьшении как симпатических, так и парасимпатических влияний на сердце. Возможной причиной уменьшения парасимпатических влияний может быть изменение возбудимости системы хронотропной регуляции сердечной деятельности в микрогравитации вследствие ослабления действия барорефлекторных влияний на сердце (Cooke et al., 2000; Сох et al., 2002).

Увеличение чувствительности CP к стимуляции отолитов в микрогравитации может быть результатом увеличения возбудимости вестибулярных нейронов, опосредующих передачу возбуждения к бульбарным парасимпатическим структурам.

У обеих обезьян активность популяций нейронов была зарегистрирована в области комплекса вестибулярных ядер, лежащей каудальнее ЛВЯ, включающей в себя как МВЯ, так и медиальную часть нижнего вестибулярного ядра, и опосредующей вестибуло-вегетативные ответы (Yates et al., 1993а,b, 1994; Xu et al., 2002).

Визуальный анализ активности вестибулярных нейронов, зарегистрированных у обезьяны 357 в течение КП (рис. 8), показал, что амплитуда явно различимых спайков не изменялась в течение КП, а модуляция частоты спайков была связана с колебаниями позиции кресла. Увеличение частоты спайков предшествовало положительной фазе скорости поворота головы, т.е. не являлось следствием стимуляции вертикальных полукружных каналов. В целом, данные визуального анализа позволили считать, что в течение КП у обезьяны 357 регистрировалась активность одной и той же популяции вестибулярных нейронов, отвечающих на отрицательную фазу ускорения перемещения кресла с обезьяной в направлении продольной оси тела.

2 4 6 8

^-„.^.1150 мкВ

'75 °/с

АДА/ \ЛЛЛ, г\7\7\/:

10 12 14

^^^^^ЯИ^^Я^ИчИЧ 1150 мкВ

------- — _ — _

— - - — — - - - т - — — — лда/

Рис. 8. Фрагменты регистрации активности популяции вестибулярных нейронов и скорости поворота головы в сагиттальной плоскости при синусоидальном перемещении кресла с животным с частотой 1,67 Гц у обезьяны 357 в течение КП. В каждом фрагменте длительностью 2 с показаны (сверху вниз): сутки КП, НА, скорость поворота головы и позиция кресла.

Модуляция активности исследуемой популяции вестибулярных нейронов, вызванная отолитовой стимуляцией и характеризующая их возбудимость (оцениваемая по изменению амплитудного коэффициента аппроксимации нейрональной активности популяции вестибулярных нейронов) у обезьяны 357 (рис. 9А) увеличивалась от

2 к 6 сут полета (от 2,9±3,6 до 99,6±3,5 имп/с; Р<0,0001), снижалась, возможно, вследствие адаптивного торможения, к 10 сут до уровня 2 сут и вновь увеличивалась, хотя и в меньшей мере, в 12 и 14 сут КП (50,9±3,8; Р<0,0001 и 50,4±3,8; Р<0,0001 имп/с соответственно), оставаясь повышенной по сравнению со 2 сут к концу полета.

8 10 12 14

сутки КП

Рис. 9. Изменение амплитудных коэффициентов аппроксимации нейрональной активности популяции вестибулярных нейронов у обезьян 357 (А) и 484 (Б) в течение КП. В - изменение амплитуды модуляции «пачковой» нейрональной активности у обезьяны 484. * -достоверные отличия от значения во вторые сутки КП (Р<0,01).

В отличие от обезьяны 357, у которой в популяции регистрируемых нейронов выделялись высокоамплитудные и низкоамплитудные спайки, НА у обезьяны 484 состояла из спайков, близких друг к другу по форме и амплитуде. Поэтому на основании визуального анализа амплитуд спайков нельзя судить о неизменности состава исследуемой популяции нейронов. Однако в течение всего КП (за исключением 10 сут) в области, соответствующей положительному ускорению перемещения кресла, наблюдалась характерная «пачковая» НА, что позволяет предполагать постоянство состава исследуемой популяции нейронов у обезьяны 484 в ходе КП. Соответственно, к анализу изменения НА у обезьяны 484 в КП (рис. 9Б) была добавлена оценка изменения амплитуды модуляции «пачковой» нейрональной активности на участке цикла колебания кресла, соответствующего положительной фазе ускорения перемещения кресла (рис. 9В).

Амплитудный коэффициент аппроксимации нейрональной активности популяции вестибулярных нейронов у обезьяны 484 (рис.9 Б) был достоверно увеличен лишь в 8 сут КП по сравнению со

значением в 2 еут КП (14,2±2,6 имп/с по сравнению с 0,6±2,6 имп/с; Р=0,011) и не отличался достоверно от уровня 2 сут к концу полета. Изменения амплитуды модуляции «пачковой» нейрональной активности (рис. 10 В) близки к динамике амплитудного коэффициента аппроксимации: амплитуда была увеличена в начальной части КП (148,4±22,7 имп/с в 4 сут по сравнению с 59,7±16,2 имп/с в 2 сут; Р=0,031) и не отличалась в конце полета от уровня во 2 сут КП.

Таким образом, у обезьяны 484 модуляция активности исследуемой популяции вестибулярных нейронов, вызванная стимуляцией отолитов, увеличивалась, как и у обезьяны 357, в начальный период КП, однако к концу КП, в отличие от данных обезьяны 357, глубина модуляции вернулась к уровню 2 сут КП, вероятно, вследствие адаптивного торможения.

Обнаруженные изменения чувствительности вестибулярных нейронов к стимуляции отолитов у обеих обезьян в КП близки к наблюдавшимся у шести обезьян в полетах трех биоспутников («Космос-1667», «Космос-1887» и «Космос-2044») и полученным при регистрации нейронов в медиальном вестибулярном ядре во время «лифтной» реакции (Sirota et al., 1987; Kozlovskaya et al., 1989; 1990; Ильин и др.,. 1990; Cohen et al., 2005). В этих исследованиях чувствительность вестибулярных нейронов к отолитовому стимулу в ходе полета постепенно возрастала, достигая максимума к концу первой недели КП, и затем снижалась к концу полета, оставаясь на повышенном уровне или достигая исходного. В некоторых случаях динамика возбудимости нейронов имела многофазный характер: вслед за первичным повышением возбудимости следовало ее снижение и повторное увеличение (Cohen et al., 2005). Можно предполагать, что усиление активности любых нервных клеток, участвующих в различных вестибуло-вызванных реакциях с участием отолитового входа, отражает влияние увеличения возбудимости периферического отдела вестибулярного аппарата или уменьшения активности проприоцептивного входа - предполагаемых факторов, изменяющих возбудимость вестибулярных нейронов второго порядка.

В характере изменений реакций СР у обеих обезьян имеется определенное сходство с изменениями возбудимости вестибулярных нейронов. У обезьяны 357 как чувствительность реакции СР на

стимуляцию отолитов, так и вестибулярная возбудимость, увеличивались в начале полета и оставались на повышенном уровне к концу КП, то есть, отсутствию адаптивного торможения вестибулярной возбудимости у обезьяны 357 к концу КП соответствовало сохранение повышенной чувствительности реакции СР на стимуляцию отолитов. При этом значение М1мин сдвигалось в область больших значений. У обезьяны 484 как чувствительность реакции СР на стимуляцию отолитов, так и вестибулярная возбудимость увеличивались в первой половине полета. При этом

значение ИР-мин также сдвигалось в область больших значений. В конце полета ни чувствительность реакции СР на стимуляцию отолитов, ни ЯЯмин У обезьяны 484 не отличались от характерных для контрольной группы животных, а вестибулярная возбудимость не отличалась от исходного уровня в КП, вероятно, вследствие адаптивного торможения.

Тестирование реакции СР на стимуляцию отолитов с помощью четырехштанговых качелей через сутки после КП показало, что у обезьяны 357 реакция интервала 11-11 на стимуляцию отолитов отсутствовала (рис. 10). У обезьяны 484 через сутки после завершения КП реакция СР была существенно снижена по сравнению с результатами двух тестирований в предполетный период при близких значениях Ш1о.

Рис.10. Амплитуда ответа интервала Я-И на стимуляцию отолитов с помощью качелей у обезьяны 357 (кружок) и 484 (заполненные треугольники) после завершения КП в сравнении с предполетными данными обезьяны 484 (открытые треугольники) и

200 250 300 350 400 450 500 550 боо ЛИНИеЙ регреССИИ ПО ДЯННЫМ 8

животных (рис. 5А).

Изменения СР в ответ на стимуляцию отолитов через сутки после завершения КП находятся в логическом соответствии с результатами тестирования реакций СР и вестибулярных нейронов на стимуляцию

отолитов в конце КП. Смещение RRMHH у обезьяны 357 до значения 391±39 мс в 13 сут КП объясняет отсутствие реакции CP при RRo = 324 мс в послеполетном тестировании. Отсутствие смещения RRmhh у обезьяны 484 и предполагаемое адаптивное торможение возбудимости вестибулярных нейронов в конце КП объясняет уменьшение реакции CP у этой обезьяны после завершения КП.

Таким образом, сходный характер изменения чувствительности реакции CP и возбудимости вестибулярных нейронов на стимуляцию отолитов у каждой из двух обезьян в КП и сниженная реакция CP на стимуляцию отолитов в послеполетном тестировании у обезьяны 484 свидетельствуют в пользу предположения (Yates, 1992; Yates, Kerman, 1998) об адаптивном торможении вестибулярных структур в микрогравитации как одной из причин уменьшения участия отолитового входа в компенсаторных реакциях кровообращения на постуральные возмущения в послеполетный период. Вместе с тем отсутствие реакции CP на стимуляцию отолитов у обезьяны 357 в послеполетном тестировании соответствует смещению RRM1]H в область больших значений исходного RRo у этого животного в конце КП, показывая, что изменение состояния механизмов регуляции CP вследствие пребывания в микрогравитации также может быть причиной снижения участия отолитового входа в компенсаторных реакциях кровообращения на постуральные возмущения в послеполетный период.

Сопоставление влияний длительной АНОГ и микрогравитации на реакцию CP, вызванную стимуляцией отолитов

Тестирование реакции CP на стимуляцию отолитов у обезьян после завершения АНОГ и КП обнаружило значительное сходство влияния факторов АНОГ и КП на исследуемую реакцию. После завершения АНОГ чувствительность реакции CP на стимуляцию отолитов была достоверно снижена, у двух обезьян реакция отсутствовала. После завершения КП реакция CP на стимуляцию отолитов была уменьшена у одной обезьяны (484) и отсутствовала у другой (357).

Во время КП наряду с увеличением чувствительности реакции CP к стимуляции отолитов у обеих обезьян наблюдалось смещение

RRmhh в сторону больших исходных значений RRo, что свидетельствует об уменьшении влияния симпато-адреналовой

системы на СР. При этом, если у обезьяны 484 к концу КП RRMHH вернулся к контрольному уровню, то у обезьяны 357 он оставался повышенным, что, по всей видимости, привело к отсутствию реакции СР на стимуляцию отолитов после завершения КП. У двух обезьян после завершения АНОГ реакция СР также отсутствовала, что свидетельствует о смещении RRMI(H в сторону больших исходных значений RRo у этих животных. Так как стимуляция отолитов вызывает торможение парасимпатических влияний на сердце, отсутствие реакции СР у обезьяны 357 после КП и у двух обезьян после АНОГ означает, что сниженное влияние симпато-адреналовой системы на СР у этих животных сопровождалось отсутствием парасимпатических вляний на СР.

Наиболее существенное различие между условиями исследований, проведенных в АНОГ и в КП, заключается в существовании гравитационного воздействия в АНОГ и его практическое отсутствие (микрогравитация) в КП, тогда как перераспределение жидких сред организма в краниальном направлении, опорная разгрузка и гипокинезия присутствуют в обоих исследованиях, хотя и в неодинаковой мере. Сходство реакций СР на стимуляцию отолитов у обезьян после завершения АНОГ и КП свидетельствует о том, что предполагаемое изменение возбудимости рецепторной части отолитовой системы в микрогравитации не является единственным и доминирующим фактором, определяющим динамику возбудимости нейронов вестибулярных ядер, опосредующих влияние стимуляции отолитов на СР, в КП.

Начальное увеличение возбудимости нейронов вестибулярных ядер как во время АНОГ, так и в КП, может быть результатом возникающей опорной разгрузки, дальнейшего снижения мышечного тонуса и сопутствующего уменьшения тормозных влияний проприоцептивных афферентов, конвергирующих на вестибулярных нейронах (Репин, 1981; Крейдич и др., 1982; Kozlovskaya et al., 1985). Последующая нормализация возбудимости вестибулярных нейронов, связанная с их адаптивным торможением и адекватная условиям АНОГ и КП, должна приводить к ослаблению реакций на стимуляцию отолитов после завершения АНОГ и КП.

Снижение эффективности отолитовой стимуляции после завершении АНОГ и в послеполетный период может быть связано также с уменьшенным уровнем парасимпатических влияний на СР,

сопутствующим снижению влияния симпато-адреналовой системы на

СР, вызванному изменением состояния механизмов регуляции СР как

в АНОГ, так и в микрогравитации.

ВЫВОДЫ

1. Кратковременная стимуляция отолитов вызывает у обезьян коротколатентное учащение сердечного ритма, связанное с укорочением интервала 11-11 ЭКГ вследствие торможения парасимпатических влияний на сердце.

2. Между величиной уменьшения интервала Я-Я в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов и исходной величиной интервала 11-11 у обезьян существует прямолинейная зависимость, причем с уменьшением исходной величины интервала Я-Я ответная реакция снижается. Угол наклона этой прямой характеризует чувствительность реакции интервала 11-11 к стимуляции отолитов, а точка пересечения с осью абсцисс -минимальное значение исходного интервала 11-11, при котором парасимпатические влияния на сердце отсутствуют.

3. 30-суточная АНОГ вызывает уменьшение чувствительности реакции интервала Я-Я на стимуляцию отолитов у обезьян через сутки после завершения АНОГ. Через 7 суток чувствительность реакции не отличается от контрольной.

4. Чувствительность реакции интервала Я-Я на стимуляцию отолитов у обезьян увеличивается в начальный период КП, а ее изменения в течение полета отражают изменения возбудимости вестибулярных нейронов.

5. Увеличение чувствительности реакции интервала Я-Я на стимуляцию отолитов у обезьян в КП сопровождается смещением минимального значения исходного интервала Я-Я в область больших значений.

6. Уменьшение реакции сердечного ритма на стимуляцию отолитов у обезьян в послеполетный период соответствует адаптивному торможению возбудимости вестибулярных нейронов или смещению минимального значения исходного интервала Я-Я в область больших значений к концу КП.

вследствие изменений как вестибулярной возбудимости, так и состояния механизмов регуляции сердечного ритма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние микрогравитации на отолитовую функцию у обезьян / А.М.Бадаква, Д.В.Залкинд, Н.В.Миллер, С.Н.Рязанский // Тезисы докладов XI конференции «Космическая биология и авиакосмическая медицина», Москва, Россия, 22-26 июня 1998 г,-Том 2.-«Слово».-Москва, 1998.-С.400-401.

2. Отолитово-вегетативные реакции у бодрствующих обезьян. / А.М.Бадаква, Д.В.Залкинд, Н.В.Миллер, С.Н.Рязанский // Авиакосм, и экологич. мед.-1999.-т.ЭЗ.-№3.- С.42-47.

3. Исследование отолитово-вегетативных ответов в экспериментах на обезьянах Масаса mulatta / А.М.Бадаква, Н.В.Миллер // Матер. Российск. Конф. «Организм и окружающая среда», Москва, 26-29 сентября 2000 г. «Слово», Москва.-2000.-Том 2,- С.199-200.

4. Влияние антиортостатической гипокинезии и ее сочетания с сеансами ускорения +Gz на регуляцию сердечного ритма у обезьян. / А.М.Бадаква, Н.В.Миллер, С.Н.Рязанский // Авиакосм, и экологич. мед.-2001.-т.35.-№1.-С.32-37.

5. Cardiac rhythm responses to otolith stimulation of monkeys in microgravity. / A.M.Badakva, D.V.Zalkind., N.V.Miller // J. Grav. Physiol.-2000.-Vol.7.-Nl.-P.S107-Slll.

6. Head pitch movement and vestibular neuronal activity in response to otolith stimulation of monkeys in space | A.M.Badakva, D.V.Zalkind., N.V.Miller, S.N. Riazanski // J. Grav. Physiol.-2000.-Vol.7.-Nl.-P.S99-S105.

7. The effect of +Gz acceleration on monkey cardiac rhythm autonomic regulation during head-down bedrest / A.M.Badakva, N.V.Miller, S.N .Riazanski // Abstract volume of 13-th IAA "Humans in Space" Symposium, 20-26 May, 2000. Santorini, Greece. P. 162.

8. Effect of Spaceflight and Head-Down Bedrest on Autonomic Control of Cardiac Rhythm in Monkeys / A.Badakva, N.Miller // In: 8th European Symposium on Life Sciences Research in Space. 23rd Annual International Gravitational Physiology Meeting. 2-7 June 2002, Karolinska Instituted Stockholm, Sweden. Abstracts SP-501, p.78.

ООО "ЗИРОКС" ул. Б. Бронная д. 23, стр. 1

т.: 740-40-54 22.09.2008 тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Миллер, Наталья Всеволодовна :: 2008 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Участие вестибулярной системы в регуляции 10 кровообращения.

1.1.1. Влияние вестибулярной стимуляции на симпатическую регуляцию сердечного ритма.

1.1.1.1. Исследования на животных.

1.1.1.2. Исследования с участием человека.

1.1.2. Влияние отолитовой стимуляции на парасимпатическую регуляцию сердечного ритма.

1.2.Адаптивные изменения вестибулярной возбудимости в условиях невесомости.

1.3.Возможная роль адаптивных изменений отолитовой возбудимости в космическом полете в развитии послеполетных нарушений регуляции i кровообращения.

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация и условия проведения исследований.

2.2.Хирургическая подготовка обезьян.

2.2.1. Операционная процедура установки акрилового кольца на черепе животного.

2.2.2. Операционная процедура установки направляющих канюль.

2.2.3. Операционная процедура вживления электродов для отведения электрокардиограммы и реопневмограммы.

2.3.Обработка физиологических сигналов.

2.3.1. Обработка сигнала электрокардиограммы.

2.3.2. Обработка сигнала реопневмограммы.

2.3.3. Обработка и методы анализа нейрональной активности.

2.4. Методы статистического анализа данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Влияние кратковременной стимуляции отолитов на реакции сердечного ритма.

3.1.1. Реакции сердечного ритма на затухающие колебания качелей.

3.1.2. Реакции сердечного ритма, вызванные стимуляцией отолитов при однократном вертикальном перемещении кресла с животным.

3.1.3. Резюме.

3.2.Влияние длительной антиортостатической гипокинезии на реакции сердечного ритма, вызванные стимуляцией отолитов.

3.3.Влияние микрогравитации на реакции сердечного ритма, вызванные стимуляцией отолитов.

3.3.1. Реакции сердечного ритма на стимуляцию отолитов в космическом полете.

3.3.2. Реакции вестибулярных нейронов на стимуляцию отолитов в космическом полете.

3.3.3. Реакции сердечного ритма на стимуляцию отолитов в послеполетном тестировании.

3.3.4. Резюме.:.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Феноменология и природа первичной реакции сердечного ритма на стимуляцию отолитов.

4.2. Влияние длительной антиортостатической гипокинезии на реакцию сердечного ритма, вызванную стимуляцией отолитов.

4.3.Влияние микрогравитации на реакцию сердечного ритма, вызванную стимуляцией отолитов.

4.4. Сопоставление влияний длительной антиортостатической гипокинезии и микрогравитации на реакцию сердечного ритма, вызванную стимуляцией отолитов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Авиационная, космическая и морская медицина", Миллер, Наталья Всеволодовна, автореферат

Актуальность темы

Одним из последствий космического полета (КП) является ортостатическая неустойчивость, или неспособность сохранять адекватное кровоснабжение головного мозга при поддержании вертикальной позы, выражающаяся в значительном снижении артериального давления (ортостатической гипотензии) и тахикардии при переходе к вертикальному положению (Buckey et al., 1996; Егоров, 2001; Wieling et al., 2002). Послеполетная ортостатическая неустойчивость представляет собой потенциальную угрозу жизни космонавта в случае необходимости самостоятельно покинуть капсулу спускаемого аппарата и, тем самым, является серьезной медицинской проблемой. Частота проявления послеполетной ортостатической неустойчивости колеблется от 9-30% до 64% (Buckey et al., 1996) и зависит: от длительности КП, от эффективности применения различных мер профилактики и от особенностей используемых методов оценки ортостатической устойчивости. Для восстановления нормальной ортостатической устойчивости требуется период времени от нескольких суток до нескольких недель. Длительность этого периода коррелирует с длительностью КП (Газенко и др., 1990).

Многочисленные полетные и послеполетные исследования, а также результаты, полученные в наземных модельных исследованиях с использованием антиортостатической гипокинезии (АНОГ), показали, что развитие послеполетной ортостатической неустойчивости может быть обусловлено несколькими причинами, вызванными микрогравитацией (Blomqvist et al., 1994; Buckey et al., 1996; Егоров, 2001): потерей жидкости и снижением объема циркулирующей крови; снижением эффективности барорецепторного рефлекса; потерей мышечной массы и увеличением растяжимости и емкости венозного русла нижних конечностей; увеличением чувствительности (Зч-адренорецепторов гладких мышц артериол к циркулирующим катехоламинам.

Кроме того, причиной послеполетной ортостатической неустойчивости может быть также адаптивное торможение вестибулярных структур в условиях невесомости, ведущее к снижению участия вестибулярного входа в компенсаторных реакциях кровообращения на постуральные воздействия (Yates, 1992; Yates, Kerman, 1998). Участие вестибулярной системы в регуляции кровообращения показано как в экспериментах на животных, так и в исследованиях с участием человека (Yates, Miller, 1998).

Основной массив данных, связанных с изучением вестибуло-вызванных сердечно-сосудистых рефлексов, получен на наркотизированных животных-квадрупедах (кошках). При этом изучались, главным образом, реакции, связанные с воздействием вестибулярной стимуляции на симпатический отдел вегетативной нервной системы, тогда как возможное влияние вестибулярного раздражения на сердце, опосредуемое парасимпатическими структурами, оценивалось как ничтожное (Yates, 1992; Yates, Kerman, 1998; Yates et al., 2000a). Однако парасимпатическая хронотропная реакция сердца является основным проявлением активности сердечного компонента, направленным на срочную компенсацию снижения минутного объема кровообращения и гипотензии при переходе в ортостатическое положение (Осадчий, 1982). Поэтому исследование реакции сердечного ритма (CP) на вестибулярную стимуляцию, в частности отолитов, у бодрствующих обезьян, физиологические реакции которых близки к наблюдаемым у человека, в норме, а также в условиях гравитационной разгрузки является актуальной задачей.

Цель работы

Задачи исследования

1. Охарактеризовать изменения CP у обезьян в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов.

2. Определить влияние длительной АНОГ на реакцию CP у обезьян, вызванную стимуляцией отолитов.

3. Оценить изменения реакции CP на стимуляцию отолитов у обезьян в космическом полете и после его завершения.

4. Сопоставить изменения реакции CP в КП и после его завершения с динамикой ответа вестибулярных нейронов на стимуляцию отолитов у обезьян в КП.

Научная новизна

Впервые обнаружено существование коротколатентного рефлекторного учащения CP на стимуляцию отолитов, имеющего парасимпатическую природу.

Впервые показана линейная зависимость изменения величины интервала R-R ЭКГ (Arr) в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов от его начального уровня (RRo), следствием которой является уменьшение влияния кратковременной стимуляции отолитов на CP с ростом исходной ЧСС (ЧССо).

Впервые охарактеризованы изменения реакций CP в ответ на стимуляцию отолитов у обезьян в течение КП, а также после его завершения, и показана связь этих изменений с динамикой возбудимости вестибулярных нейронов.

Научно-практическая значимость

Разработанные методические приемы тестирования реакции CP в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов позволяют оценивать участие отолитовой системы в регуляции кровообращения.

Данные о влиянии гравитационной разгрузки на реакции CP в ответ на стимуляцию отолитов, полученные на обезьянах, могут быть использованы в качестве теоретической основы для проведения дальнейших исследований участия вестибулярной системы в быстрых хронотропных реакциях сердца и разработки методов прогностической оценки послеполетной ортостатической неустойчивости у человека.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Кратковременная стимуляция отолитов у обезьян вызывает учащение CP, которое имеет рефлекторный характер и определяется уменьшением парасимпатических влияний на сердце.

2. Гравитационная разгрузка уменьшает участие отолитовой системы в быстрых хронотропных реакциях сердца.

Апробация работы

Диссертация апробирована на заседании секции «Космическая физиология и биология» Ученого совета ГНЦ РФ - ИМБП РАН.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние гравитационной разгрузки на реакцию сердечного ритма у обезьян, вызванную стимуляцией отолитов"

выводы

1. Кратковременная стимуляция отолитов вызывает у обезьян коротколатентное учащение сердечного ритма, связанное с укорочением интервала R-R ЭКГ вследствие торможения парасимпатических влияний на сердце.

2. Между величиной уменьшения интервала R-R в ответ на кратковременную стимуляцию отолитов и исходной величиной интервала R-R у обезьян существует прямолинейная зависимость, причем с уменьшением исходной величины интервала R-R ответная реакция снижается. Угол наклона этой прямой характеризует чувствительность реакции интервала R-R к стимуляции отолитов, а точка пересечения с осью абсцисс — минимальное значение исходного интервала R-R, при котором парасимпатические влияния на сердце отсутствуют.

3. 30-суточная АНОГ вызывает уменьшение чувствительности реакции интервала R-R на стимуляцию отолитов у обезьян через сутки после завершения АНОГ. Через 7 суток чувствительность реакции не отличается от контрольной.

4. Чувствительность реакции интервала R-R на стимуляцию отолитов у обезьян увеличивается в начальный период КП, а ее изменения в течение полета отражают изменения возбудимости вестибулярных нейронов.

5. Увеличение чувствительности реакции интервала R-R на стимуляцию отолитов у обезьян в КП сопровождается смещением минимального значения исходного интервала R-R в область больших значений.

6. Уменьшение реакции сердечного ритма на стимуляцию отолитов у обезьян в послеполетный период соответствует адаптивному торможению возбудимости вестибулярных нейронов или смещению минимального значения исходного интервала R-R в область больших значений к концу КП.

7. В совокупности полученные результаты свидетельствуют о том, что гравитационная разгрузка вызывает уменьшение участия отолитовой системы в быстрых хронотропных реакциях сердца вследствие изменений как вестибулярной возбудимости, так и состояния механизмов регуляции сердечного ритма.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Миллер, Наталья Всеволодовна

1. Бадаква A.M. Изменение минутного объема кровообращения у животных в космическом полете и в модельных исследованиях: Автореф. дис. . к.б.н. М. - 1989.

2. Барнацкий В.Н. Морская болезнь М.: Медицина.- 1983.- 144 с.

3. Волошин М.Я. Электро-физиологические методы исследования головного мозга в эксперименте. Киев: Наукова думка, 1987. - 191 с.

4. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Егоров А.Д. Реакции организма человека в космическом полете // Физиологические проблемы невесомости / Под ред. О.Г. Газенко, И.И. Касьяна. М.: Медицина, 1990. - С. 15-48.

5. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Наточин Ю.В. Водно-солевой гомеостаз и космический полет. // Проблемы космической биологии, Т54. М.: Наука, 1986.-240 с.

6. Генин A.M., Пестов И.Д. Микрогравитация: механизмы и модели // Человек в космическом полете (Космическая биология и медицина. Т. III. - кн. 1 ). - М.: Наука, 1997.- С.460-480.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.

8. Горгиладзе Г.И., Шипов А.А. Биологические эксперименты в невесомости. Вестибулярная функция // Авиакосмич. и экологич. медицина. 1994. - №6. - С. 4-22.

9. Григорьева Л.С., Козловская И.Б. Влияние невесомости и гипокинезии на скоростно-силовые свойства мышц человека // Космич. биол. и авиакосм. мед. 1987. - Т.21. - № 1. - С 27-30.

10. Гуревич М.И., Соловьев А.И., Литовченко Л.П. и др. Импедансная реоплетизмография. Киев, 1982.

11. Гуровский Н.Н., Егоров А.Д. Некоторые проблемы космической медицины // Физиологические исследования в невесомости / Под ред. П.В. Симонова, И.И. Касьяна. -М.: Медицина, 1983. С. 7-20.

12. Дмитриев А.С. Лабиринтные и экстралабиринтные механизмы некоторых соматических и вегетативных реакций на ускорение. Минск, Наука и техника, 1969,- 252 с.

13. Дугин С.Ф. Гипоталамическая интеграция симпатической и парасимпатической регуляции деятельности сердца: Автореф. дис. канд. биол. наук. Москва, 1982. - 16 с.

14. Егоров А.Д. Механизмы снижения ортостатической устойчивости в условиях длительных космических полетов // Авиакосм, и эколог, мед. -2001.-№6.-С. 3-12.

15. Ильин Е.А., В.И. Корольков, И.Б. Козловская, и др. Изучение острого . периода адаптации к невесомости у приматов // Физиологические проблемы невесомости / Под ред. О.Г. Газенко, И.И. Касьяна. М.: Медицина, 1990. - С. 257-276.

16. Киренская А.В., Козловская И.Б., Сирота М.Г. Влияние иммерсионной гипокинезии на характеристики произвольных движений программного типа // Космич. биол. и авиакосмич. мед. 1985. - №6. - С. 27-31.

17. Кобзарь А.И. Прикладная математическая статистика. Для инженеров и научных работников. М.: ФИЗМАТЛИТ, 2006. - 816 с.

18. Козловская И.Б., Григорьева Л.С., Гевлич Г.И. Сравнительный анализ влияния реальной и стимулируемой микрогравитации на силовые свойства и тонус скелетных мышц человека // Космич. биол. и авиакосмич. мед. — 1984. №6.-С. 22-26.

19. Конради Г.П. Значение эфферентной иннервации сердца. // Физиология кровообращения. / Физиология сердца: Руководство по физиологии. JL: «Наука», 1980.- С.400-411.

20. Корнилова JI.H., Гончаренко A.M., Корсунский С.Б. и др. Вестибулярная функция и межанализаторное взаимодействие после космических полетов // Космич. биология и авиакосмич. медицина. 1991. - Т.25. - №1. - С. 1217.

21. Корнилова JI.H., Григорова В., Бодо Г., Чернобыльский JI.M. Нейрофизиологические закономерности адаптации вестибулярной системы к условиям микрогравитации // Авиакосмич. и экологич. медицина. -1995а. Т.29. - №5. - С. 23-30.

22. Корнилова JI.H., Мюллер X., Чернобыльский JI.M. Феноменология пространственных иллюзорных реакций в невесомости // Физиология человека. 19956. - Т. 21. - №4. - С. 50-62.

23. Корнилова JI.H., Темникова В.В., Алехина М.И. и др. Влияние длительной микрогравитации на вестибулярную функцию // Авиакосмич. и экологич. Медицина. 2006. - JV°6. - С. 12-16.

24. Крейдич Ю.В., Репин А.А., Бармин В.А., Козловская И.Б. Влияние иммерсионной гипокинезии на характеристики движений глаз и головы при осуществлении реакции установки взора у человека // Космич. биол. и авиакосм. мед. 1982. - JV°6. - С. 41-45.

25. Курашвили А.Е., Бабияк В.И. Физиологические функции вестибулярной системы. Ленинград: Медицина, 1975. - 280 с.

26. Лапаев Э.В., Крылов Ю.В., Кузнецов B.C. Функция слухового и вестибулярного анализаторов при действии факторов авиакосмического полета // Проблемы космической биологии, Т.47. — М.: Наука, 1983. — 241 с.

27. Михайлов В.М., Корнилова Л.Н., Жернавков А.Ф. и др. Корреляция между ортостатической устойчивостью и состоянием вестибулярной функции у человека после длительных космических полетов // Косм, биол. авиакосм. мед. -1990. Т.24. - С. 49-50.

28. Осадчий Л.И. Положение тела и регуляция кровообращения. Л.: Наука, 1982.- 144 с.

29. Репин А.А. Изучение мехенизмов мозжечкового контроля вестибуло-глазодвигательных реакций: Автореф. дис. к.м.н. М. - 1981.

30. Решке М.Ф., Корнилова Л.Н., Харм Д.Л. и др. Нейросенсорные и сенсомоторные функции // Человек в космическом полете (Космическая биология и медицина; Т. III, кн. 1 ). -М.: Наука, 1997.- С.233-327.

31. Сирота М.Г., Белоозерова И.Н., Козловская И.Б. Методика регистрации электрической активности нейронов у обезьян во время полета на биоспутнике// Результаты исследований на биоспутниках.- М., Наука, 1992.- С.21-25.

32. Фомина Г.А., Котовская А.Р., Жернавков А.Ф., Почуев В.И. Возможность прогнозирования ортостатической устойчивости космонавтов послекратковременных и длительных космических полетов // Авиакосмич. и экологич. мед. 2007.- №4. - С. 20-24.

33. Юганов Е.М., Касьян И.И., Туровский Н.Н. и др. Сенсорные реакции и состояние произвольных движений человека в условиях кратковременной невесомости // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1961. - №6. - С.897-904.

34. Юганов Е.М., Гориков А.И., Касьян И.И. и др. Вестибулярные реакции космонавтов при полете на корабле «Восход» // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1965. - №6.-С.877-883.

35. Akert К., Gernandt В.Е. Neurophysiological study of vestibular and limbic influences upon vagal outflow // Electroencefalog.Clin.Neurophysiol., 1962, v.14.- 904-914.

36. Baevsky RM, Baranov VM, Funtova II et al. Autonomic cardiovascular and respiratory control during prolonged spaceflights aboard the International Space Station//J. Appl. Physiol. 2007. - v. 103. - 156-161.

37. Balaban C.D. The role of the cerebellum in vestibular autonomic function// Vestibular autonomic regulation. / Eds. B.J.Yates, A.D.Miller.- CRC Press, 1996.- 127-144.

38. Balaban C.D., Beryozkin G. Vestibular nucleas projection to nucleus tractus solitarius and the dorsal motor nucleus of the vagus nerve: potential substratesfor vestibulo-autonomic interactions // Exp. Brain. Res. 1994. - v.98. - N2. -200-212.

39. Balaban C.D., Porter J.D. Neuroanatomic substrates for vestibulo-autonomic interaction//J. Vestib. Res. -1998. -v.8 (1). 7-16.

40. Barman S.M., Gebber G.L. Lateral tegmental field neurons of cat medulla: a source of basal activity of ventrolateral medullaspinal sympathoexcitatory neurons // J. Neurophysiol.- 1987. v.57. - 1410-1424.

41. Bleeker M. W. P., De Groot P. С. E., Pawelczyk J. A., Hopman M. Т. E., Levine B. D. Effects of 18 days of bed rest on leg and arm venous properties // J. Appl. Physiol. 2004. - v.96. - 840-847.

42. Blomqvist C.G., Buckey J.C., Gaffney F.A. et al. Mechanisms of post-flight orthostatic intolerance // J. Gravit. Physiol. 1994. - v.l(l). - 122-P124.

43. Bloomberg J .J., Peters B.T., Smith S.L. et al. Locomotor head-trunk coordination strategies following space flight // J. Vestib. Res. 1997. - v.7. -161-177.

44. Bolter C.P., Wilson S.J. Influence of right atrial pressure on the cardiac pacemaker response to vagal stimulation // Am. J. Physiol. 1999. - v.276. -R1112-R1117.

45. Borel L., Lacour M. Functional coupling of the stabilising eye and head reflexes during horisontal and vertical linear motion // Exp. Brain. Res. 1992. - v.91. - 191-206.

46. Bradley D.J., Ghelarducci В., Paton J.F.R., Spyer K.M. The cardiovascular responses elicited from the posterior cerebellar cortex in the anaesthetized and decerebrate rabbit // J. Physiol. 1987a. - v.383. - 537-550.

47. Bradley D.J., Pascoe J.P., Paton J.F.R., Spyer K.M. Cardiovascular and resriratory responses evoked from the posterior cerebellar cortex and fastigial nucleous in the cat// J. Physiol. 1987b. - v.393. - 107-121.

48. Bradley M.M., Lang P.J., Cuthbert B.N. Emotion, novelty, and the startle reflex: habituation in humans // Behav. Neurosci. 1993. - v. 107. - 970-980.

49. Buckey J.C., Lane L.D., Levine B.D. et al. Orthostatic intolerance after spaceflight // J. Appl. Physiol. 1996. -v.81. - 7-18.

50. Bungo M.W., J.B. Charles, P.C. Johnson Jr. Cardiovascular deconditioning during space flight and the use of saline as a countermeasure to orthostatic intolerance // Aviat. Space Environ. Med. 1985. - v.56. - 985-990.

51. Buttner-Ennever JA. A review of otolith pathways to brainstem and cerebellum //Ann. NY Acad. Sci. 1999. -v.851. - 51-64.

52. Casto R.,Thenguyen A.P., Printz M.P. Characterization of cardiovascular and behavioral responses to altering stimuli in rats // Am. J. Physiol. -1989. v.256. - R1121-R1126.

53. Clement G., Moore S.T., Raphan Т., Cohen B. Perception of tilt (somatogravic illusion) in response to sustained linear acceleration during space flight // Exp. Brain Res. -2001.- v.138. -410-418.

54. Cohen BV., Kozlovskaya I., Raphan T. et al. Vestibuloocular reflex of rhesus monkeys after space fight // J. Appl. Physiol. — 1992. v.73. - 121S-131S.

55. Convertino V.A., Doerr D.F., Eckberg D.L. et al. Head-down bed rest impairs vagal baroreflex responses and provokes orthostatic hypotension // J. Appl. Physiol. 1990. - v.68. - 1458-1464.

56. Convertino V.A., Doerr D.F., Stein T.L. Changes in size and compliance of the calf after 30 days of simulated microgravity // J. Appl. Physiol. 1989. -v.66. -1509-1512.

57. Convertino V.A., Polet J.L., Engelke K.A. et al. Evidence for increased P-adrenoreceptor responsiveness induced by 14 days of simulated microgravity in humans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 1997 - v.273. - R93-R99.

58. Cooke WH, Ames IV JE, Crossman AA et al. Nine months in space: effects on human autonomic cardiovascular regulation // J. Appl. Physiol. 2000. - v.89. -1039-1045.

59. Correia M.J. Neuronal plasticity: adaptation and readaptation to the enviroment of space //Brain Res. Rev. 1998. - v.28. - 61-65.

60. Correia M.J., Perachio A.A., Dickman J.D. et al. Changes in monkey horizontal semicircular canal afferents after space flight //. J. Appl. Physiol. 1992. -v.73. - 112S-120S.

61. Cox J.F., Tahvanainen K.U.O., Kuusela T.A. et al. Influence of microgravity on astronauts' sympathetic and vagal responses to Valsalva's manoeuvre // J. Physiol. 2002. - v.538. - 309-320.

62. Cui J., Iwase S., Mano Т., and Kitazawa H. Responses of sympathetic outflow to skin during caloric stimulation in humans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 1999. -v. 276. - R738-R744.

63. Cui J., Mukai C., Iwase S. et al. Response to vestibular stimulation of sympathetic outflow to muscle in humans // J. Auton. Nerv. Syst. 1997. -v.66. - 154-162.

64. Cui J., Satoshi I., Tadaaki M. et al. Muscle sympathetic outflow during horizontal linear acceleration in humans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2001. - v.281. - R625-R634.

65. Dai M., McGarvie L., Kozlovskaya I.B., Raphan Т., Cohen B. Effect of space flight on ocular counterrolling and spatial orientation of the vestibular system // Exp. Brain Res. 1994. - v. 102. -45-56.

66. Dai M., Raphan Т., Kozlovskaya I.B., Cohen B. Modulation of vergence by off-vertical yaw axis rotation in the monkey: normal characteristics and effects of space flight // Exp. Brain Res. 1996. - v. 111. - 21-29.

67. Dampney R.A.L. Functional organization of central pathways regulating the cardiovascular system // Physiological Reviews. 1994. - v.74. - N2. - 323364.

68. Dampney R.A.L, Czachursky J., Dembowsky K. et al. Afferent connections and spinal projections of the pressor region in the rostral ventrolateral medulla of the cat // J. Auton. Nerv. Syst. 1987. - v.20. - 73-86.

69. Doba N. and Reis D.J. Role of the cerebellum and vestibular apparatus in regulation of orthostatic reflexes in the cat // Circ. Res. 1974. - v.34. - 9-18.

70. Ertl A.C., Diedrich A., Biaggioni I. et al. Human muscle sympathetic nerve activity and plasma noradrenaline kinetics in space // J. Physiol. 2002. -v.538.-321-329.

71. Essandoh L.K., Duprez D.A., Shepherd J.T. Reflex constriction of human resistance vessels to head-down neck flexion // J. Appl. Physiol. 1988. - v.64. - 767-770.

72. Fernandez C., Goldberg J.M. Physiology of peripheral neurons innervating otolith organs of the squirrel monkey. I. Response to static tilts and to long-duration centrifugal force // J. Neurophysiol. 1976a. - v.39. - N5. - 970-984.

73. Fernandez C., Goldberg J.M. Physiology of peripheral neurons innervating otolith organs of the squirrel monkey. II. Directional selectivity and force-response relation // J. Neurophysiol. 1976b. - v.39. - N5. - 985-995.

74. Fernandez С., Goldberg J.M. Physiology of peripheral neurons innervating otolith organs of the squirrel monkey. III. Response dynamics // J. Neurophysiol. 1976c. - v.39. -N5. - 996-1008.

75. Fritch J.M., Charles J.B., Bennett B.S. Short-duration spaceflight impairs human carotid baroreceptor-cardiac reflex responses // J. Appl. Physiol. 1992.- v.73(2). 664-671.

76. Fritsch-Yelle J.M., Charles J.B., Jones M.M. Spaceflight alters autonomic regulation of arterial pressure in humans // J. Appl. Physiol. 1994. - v.77(4). -1776-1783.

77. Fritsch-Yelle JM, Charles JB, Jones MM, Wood ML. Microgravity decreases heart rate and arterial pressure in humans // J. Appl. Physiol. 1996. - v.80(3).- 910-914.

78. Fukushima K., Fukushima J. Otolith-visual interaction in the control of eye movement produced by sinusoidal vertical linear acceleration in alert cats // Exp. Brain. Res. 1991. - v.85. - 36-44.

79. Gladwell V.F., Coote J. H. Heart rate at the onset of muscle contraction and during passive muscle stretch in humans: a role for mechanoreceptors // J. Physiuol. 2002. - v.540. - 1095-1102.

80. Gladwell V.F., Fletcher J., Patel N. et al. The influence of small fibre muscle mechanoreceptors on the cardiac vagus in humans // J. Physiuol. 2005. -v.567.- 713-721.

81. Glasauer S., Mittelstaedt H. Perception of spatial orientation in microgravity // Brain Res. Rev. 1998. - v.28. - 185-193.

82. Golov V.K., Magedov V.S., Skidmore M.G. et al. Bion 11 mission hardware // J. Gravit. Physiol. 2000. - v.7. - N1. - S-27 -S-357.

83. Gotoh T.M., Fujiki N., Matsuda T. et al. Roles of baroreflex and vestibulosympathetic reflex in controlling arterial blood pressure during gravitational stress in conscious rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004. - v.286. - R25-R30.

84. Grenon S.M., Hurwitz S., Sheynberg N. Role of individual predisposition in orthostatic intolerance before and after simulated microgravity // J. Appl. Physiol. 2004. - v.96. - 1714-1722.

85. Grossman P., Karemaker J., Wieling W. Prediction of tonic parasympathetic cardiac control using respiratory sinus arrhythmia: the need for respiratory control //Psychophysiology. 1991. - v. 28. - N2. - 201-216.

86. Gulli G., Claydon V.E., Cooper V.L., Hainsworth R. R-R interval blood pressure interaction in subjects with different tolerances to orthostatic stress // Exp. Physiol. - 2005. - v.90(3). - 367-375.

87. Holmes M.J., Cotter L.A., Arendt H.E. et al. Effects of lesions of the caudal cerebellar vermis on cardiovascular regulation in awake cats // Brain Res. -2002.-v.938. -62-72.

88. Hume K.M. and Ray C.A. Sympathetic responses to head-down rotations in humans // J. Appl. Physiol. 1999. - v. 86. - 1971-1976.

89. Ichinose M., Nishiyasu T. Muscle metaboreflex modulates the arterial baroreflex dynamic effects on peripheral vascular conductance in humans // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - v.288. - H1532-H1538.

90. Ichinose M., Saito M., Wada H. et al. Modulation of arterial baroreflex dynamic response during muscle metaboreflex activation in humans // J. Physiol. 2002. - v.544. - 939-948.

91. Iellamo F., Di Rienzo M., Lucini D. et al. Muscle metaboreflex contribution to cardiovascular regulation during dynamic exercise in microgravity: insights from mission STS-107 of the space shuttle Columbia // J. Physiol. 2006. -v.572. - 829-838.

92. Ilyin E.A., Korolkov V.L, Skidmore M.G. et al. Bion 11 mission: primate experiments // J. Gravit. Physiol. 2000. - v.7. - N1. - S-9 -S-17.

93. Ishikawa Т., Miyasawa T. Sympathetic responses evoked by vestibular stimulation and their interconnections with somatosympathetic reflexes // J. Auton. Nerv. Syst. 1980. - v.l. - 243-254.

94. Ishikawa Т., Miyasawa Т., Shimizu I., Tomita H. Similarity between vestibulo-sympathetic response and supraspinal sympathetic reflex // Nihon Univ. J. Med. 1979. -v.21. -201-210.

95. Ito J., Honjo I. Central fiber connections of the vestibulo- autonomic reflex are in cats // Acta Otolaryngol.(Stockh). 1990. - v.l 10. - 379-385.

96. Iwasaki K., Zhang R., Perhonen M.A. et al. Reduced baroreflex control of heart period after bed rest is normalized by acute plasma volume restoration // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004. - v.287. - R1256-R1262.

97. Iwasaki K.-I., Zhang R., Zuckerman J.H. et al. Effect of head-down-tilt bed rest and hypovolemia on dynamic regulation of heart rate and blood pressure // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2000. - v.279. - R2189-R2199.

98. Jauregui-Renaud K., Reynolds R., Bronstein A.M., Gresty M.A. Cardiorespiratory responses evoked by transient linear acceleration // Aviat. Space Environ. Med. 2006. - v. 177(2). - 114-120.

99. Jian BJ, Acernese AW, Lorenzo J, Card JP, Yates BJ. Afferent pathways to the region of the vestibular nuclei that participates in cardiovascular and respiratory control // Brain Research. 2005. - v. 1044. - 241- 250.

100. Jian B.J., Cotter L.A., Emanuel B.A., Cass S.P., and Yates B.J. Effects of bilateral vestibular lesions on orthostatic tolerance in awake cats // J. Appl. Physiol. 1999. - v. 86. - 1552-1560.

101. Jian B.J., Shintani Т., Emanuel B.A., and Yates B.J. Convergence of limb, visceral, and vertical semicircular canal or otolith inputs onto vestibular nucleus neurons // Exp. Brain Res. 2002. - v. 144. - 247-257.

102. Kalia M., Mesulam M.-M. Brain stem projections of sensory and motor components of the vagus complex in the cat. II. Laringol, tracheobronchical, pulmonary, cardiac and gastrointestinal branches // J. Сотр. Neurol. 1980.-v.1934. -469-508.

103. Katafuchi Т., Puthuraya K.P., Yoshimatsu H., Oomura Y. Responses of rat lateral hypotalamic neuron activity to vestibular nuclei stimulation // Brain Res.- 1987.-v.400.-62-70.

104. Kaufmann H., Biaggioni I., Voustianiouk A. et al. Vestibular control of sympathetic activity. An otolith-sympathetic reflex in humans // Exp. Brain Res. 2002. - v.143. - 463^69.

105. Kerman I.A., Emanuel B.A., and Yates В J. Vestibular stimulation leads to distinct hemodynamic patterning // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2000a. - v.279. - R118-R125.

106. Kerman I.A., McAllen R.M., and Yates B.J. Patterning of sympathetic nerve activity in response to vestibular stimulation // Brain Res. Bull. 2000b. - v.53. - 11-16.

107. Kornilova L.N. Orientation illusions in spaceflight // J. Vestib. Res. 1997. - 7. - 429-439.

108. Kornilova L.N., Grigorova V., Bodo G. Vestibular function and sensory interaction in space flight // J. Vestib. Res. 1993. - v.3. - 219-230.

109. Kozlovskaya 1.В., Babaev B.M., Barmin V.A. et al. The effect of weightlessness on motor and vestibulo-motor reactions // The Physiologist. -1984. v.27. - N6. - SI 11 - SI 14.

110. Kozlovskaya I.B., Barmin V.A., Kreidich Yu.A., Repin A.A. The effects of real and simulated microgravity on vestibulo-oculomotor interaction // The Physiologist. 1985. - v.28. - N6. - S51 - S56.

111. Kozlovskaya I.B., Grindelend R.E., Yiso M., Korolkov V.I. Bion 11 science objectives and results // J. Gravit. Physiol. 2000. - v.7. - N1. - S-19 -S-25.

112. Kozlovskaya I.B., Ilyin E.A., Sirota M.G. et al. Studies of space adaptation syndrome in experiments on primates performed on board of Soviet biosatellite "Cosmos 1887" // The Physiologist. - 1989. - v.32. - N1. - S45 - S48.

113. Leach C.S., Alfrey C.P., Suki W.N. et al. Regulation of body fluid compartments during short-term spaceflight // J. Appl. Physiol. 1996. - v.81 (1).- 105-116.

114. Levine B.D., Buckey J.C., Fritsch J.M. et al. Physical fitness and cardiovascular regulation: mechanisms of orthostatic intolerance // J. Appl. Physiol. 1991. -v.70(l). - 112-122.

115. Melchior F.M., Fortney S.M. Orthostatic intolerance during a 13-day bed rest does not result from increased leg compliance // J. Appl. Physiol. 1993. -v.74(l). - 286-292.

116. Miyazawa Т., Ishikawa T. Separation of the medullo-spinal descending pathway for somatic and autonomic outflow in the cat // Brain Res. 1985. -v.334. - 297-302.

117. Mokrane A., Nadeau R. Dynamics of heart rate response to sympathetic nerve stimulation // Am. J. Physiol. (Heart Circ. Physiol.)- 1998. v.275. - H995-H1001.

118. Monahan K.D. and Ray C.A. Vestibulosympathetic reflex during orthostatic challenge in aging humans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. -2002. v.283. - R1027-R1032.

119. Money K.E. Motion Sickness // Physiol.Rev. 1970. - vol.50. - Pl-39.

120. Money R., Lackner J., Cheung R. The autonomic nervous system and motion sickness // Vestibular Autonomic Regulation. / Eds. B.J.Yates, A.D.Miller. -CRC Press, 1996. P. 147-173.

121. Montani J.-P., Liard J.-F., Tehoum J., Mohriig J. Hemodinamic effect of exogenous and endogenous vasopressin at low plasma concentrations in consious dogs // Circul. Res. 1980. - v.47.- 346-356.

122. Mori, R. L., Cotter L.A., Arendt H.E., Olsheski C.J., Yates B.J. Effects of bilateral vestibular nucleus lesions on cardiovascular regulation in conscious cats // J. Appl. Physiol. 2005. - v.98. - 526-533.

123. Nisimaru N., Yamamoto M. Depressant action of the posterior lobe of the cerebellum upon renal sympathetic nerve activity // Brain Res. 1977. - v.133. - 371-375.

124. Normand H., Etard O., Denise P. Otolithic and tonic neck receptors control of limb blood flow in humans // J. Appl. Physiol. 1997. - v.82(6). - 1734-1738.

125. Nussbaumer, J.C. A new low-resistance tungsten microelectrode // J. Neurosci. Meth. 1981. - v.3. - 247-250.

126. Paton J.F., Gilbey M.P. Effect of anesthetic on sympathetic responses evoked from cerebellar uvula in decerebrate cats // Am. J. Physiol. 1992. - v.263. -H1285-1291.

127. Radtke A., Popov K., Bronstein A.M., Gresty M.A. Evidence for a vestibulo-cardiac reflex in man // Lancet. 2000. - v.356. - 736-737.

128. Radtke A., Popov K., Bronstein A.M., Gresty M.A. Vestibulo-autonomic control in man: Short- and long-latency vestibular effects on cardiovascular function // J. Vestib. Res. 2003. - v.13. - 25-37.

129. Ray C.A., Hume K.M. Neck afferents and muscle sympathetic activity in humans: implications for the vestibulosympathetic reflex // J. Appl. Physiol. -1998.-v. 84.-450-453.

130. Ray C.A., Hume K.M., and Shortt T.L. Skin sympathetic outflow during head-down neck flexion in humans // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. -1997. v.273. - R1142-R1146.

131. Ray C.A. and Monahan K.D. Aging attenuates the vestibulosympathetic reflex in humans // Circulation. 2002. - v. 105. - 956-961.

132. Reschke M.F., Anderson D.J., Homick J.L. Vestibulospinal reflexes as a function of microgravity // Science. 1984. - v.225. - 212-214.

133. Schor RH, Miller AD, Tomko DL. Responses to head tilt in cat central vestibular neurons. I. Direction of maximum sensitivity // J. Neurophysiol. -1984.-v.51. 136-146.

134. Schor R.H., Steinbacher B.C., Yates B.J. Horizontal linear and angular resposes of neurons in the medial vestibular nucleus of the decerebrate cat //Vestib. Res. 1998. - v.8(l). - 107-116.

135. Shortt T.L. and Ray C.A. Sympathetic and vascular responses to headdown neck flexion in humans // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1997. - v.272. -H1780-H1784.

136. Sirota M.G., Babaev B.M., Beloozerova I.N. et al. Characteristics of vestibular reactions to canal and otolith stimulation at an early stage of exposure to microgravity // The Physiologist. 1987. -v.30. - N1. - S82 - S84.

137. Sirota M.G., Babaev B.M., Beloozerova I.N. et al. Neuronal activity of nucleus vestibularis during coordinated movement of eyes and head in microgravitation //The Physiologist. 1988. -v.31. -Nl. -S8-S9.

138. Smith, C.A., K.G. Kastella, D.C. Randall. A stereotaxic atlas of the brainstem for Macaca mulatta in the sitting position // J. Сотр. Neur. 1972. - v. 145. - 124.

139. Snider, R.S., Lee J.С. A stereotaxic atlas of the monkey brain (Macaca mulatta) //Univ. Chicago Press, Chicago. 1961.

140. Spiegel E.A. Effect of labyrintine reflexes on the vegetative nervous system // Arch. Otolaryngol. 1946. - v.44. - 61-72.

141. Stein T.P., Schluter M.D., Moldawer L.L. Endocrine relationships during human spaceflight // Am. J. Physiol. 1999. - v.276 (Endocrinol. Metab. 39). -E155-E162.

142. Steinbacher B.C., Yates B.J. Brain-stem integrative sites for vestibulo-sympathetic reflexes // Ann. NY Acad. Sci.- 1996. -v.781. 700-702.

143. Tang P.C., Gernandt B.E. Autonomic responses to vestibular stimulation // Exp. Neurol. 1969. - v.24. - 558-578.

144. Tomko D., Kozlovskaya I.B., Paige G., Badakva A.M. Adaptation to micro-gravity of oculomotor reflexes (AMOR): otolith-ocular reflexes. NASA. -Washington, D.C. - 1993. - 25 p.

145. Tomko D., Peterka R.J., Shor R.H. Responses to head tilt in cat eight nerve afferents // Exp. Brain Res. 1981. - v.41. - 216-221.

146. Uchino Y., Kudo N., Tsuda K. et al. Vestibular inhibition of sympathetic nerve activities // Brain res. 1970. - v.22. - 195-206.

147. Warner H.R., Cox A. A mathematical model of heart rate control by sympathetic and vagus efferent information // J. Appl. Physiol. -1962. v. 17. -349-355.

148. Waters W.W., Ziegler M.G., Meek J.V. Postspaceflight orthostatic hypotension occurs mostly in women and is predicted by low vascular resistance // J. Appl. Physiol. 2002. - v.92. - 586-594.

149. Wearne S., Raphan Т., and Cohen B. Control of spatial orientation of the angular vestibuloocular reflex by the nodulus and uvula // J. Neurophysiol. -1998.-v.79.-2690-2715.

150. Wieling W., Halliwill J.R., Karemaker J.M. Orthostatic intolerance after space flight // J. Physiol. 2002. - v.538. - 1.

151. Woodring S.F., Rossiter C.D., and Yates B.J. Pressor response elicited by nose-up vestibular stimulation in cats // Exp. Brain Res. 1997. - v. 113. - 165-168.

152. Xerri C., Barthelemy J., Borel L., Lacour M. Neuronal coding of linear motion in the vestibular nuclei of the alert cat. III. Dinamic characteristics of visual-otolith interactions // Exp. Brain Res. 1988. - v.70. - 299-309.

153. Xu F., Zhuang J., Zhou T.-R., Gibson Т., Frazier D.T. Activation of different vestibular subnuclei evokes differential respiratory and pressor responses in the rat // J. Physiol. 2002. - v.544. - 211-223.

154. Yakushin S., Raphan Т., Cohen B. Gravity-specific adaptation of the angular vestibuloocular reflex: dependence on head orientation with regard to gravity // J. Neurophysiol. 2003. - v.89. - 571-586.

155. Yakushin S., Raphan Т., Cohen B. Spatial properties of central vestibular neurons // J. Neurophysiol. 2006. - v.95. - 464-478.

156. Yates B.J. Vestibular influences on the sympathetic nervous system // Brain Res. Rev. 1992.- 17. -51-59.

157. Yates B. Vestibular influences on cardiovascular control // Vestibular autonomic regulation / Eds B.J Yates and A.D. Miller CRC Press. - 1996 a. -97-112.

158. Yates B. Vestibular influences on autonomic nervous system // Ann. NY Acad. Sci. 1996 b. - v.781. - 458-473.

159. Yates B.J., Aoki M., Burchill P., Bronstein A.M., and Gresty M.A. Cardiovascular responses elicited by linear acceleration in humans // Exp. Brain Res. 1999. - v. 125. - 476-484.

160. Yates BJ., Balaban C.D., Miller A.D., Endo K., Yamaguchi Y. Vestibular inputs to the lateral tegmental field of the cat: potential role in autonomic control // Brain. Res. 1995. - v.689. - 197-206.

161. Yates BJ., Bronstein A.M. The effects of vestibular system lesions on autonomic regulation: Observations, mechanisms, and clinical implications // J. Vestib. Res. 2005. - v.15. - 119-129.

162. Yates В J.,Goto Т., Bolton P.S. Responses of neurons in the caudal medullary raphe nucleai of the cat to stimulation of the vestibular nerve // Exp. Brain Res. 1992. -v.89. - 323-332.

163. Yates B. J., Goto Т., Kerman 1., Bolton P. S. Responses of caudal medullary raphe neurons to natural vestibular stimulation // J. Neurophysiol. 1993a. -v.70. -938-946.

164. Yates B.J.,Goto Т., Bolton P.S. Responses of neurons in the rostral ventrolateral medulla of the cat to natural vestibular stimulation // Brain Res. -1993b.-v.601. -255-264.

165. Yates В J., Grelot L., Kerman I. et al. Organization of vestibular inputs to nucleus tractus solitarius and adjacent structures in cat brain stem // Am. J. Physiol. 1994. - v.267. - R974-R983.

166. Yates B.J., Holmes M.J., and Jian B.J. Adaptive plasticity in vestibular influences on cardiovascular control // Brain Res. Bull. 2000a. - v.53. - 3-9.

167. Yates B.J., Holmes M.J., and Jian B.J. Plastic changes in processing of graviceptive signals during spaceflight potentially contribute to postflight orthostatic intolerance // J. Vestib. Res. 2003. - v. 13. - 395^104.

168. Yates B.J., Jian B.J., Cotter L.A., and Cass S.P. Responses of vestibular nucleus neurons to tilt following chronic bilateral removal of vestibular inputs //Exp. Brain Res.-2000b.-v.l 30. 151-158.

169. Yates В J., Kerman I. A. Post-spaceflight orthostatic intolerance: possible relationship to microgravity-induced plasticity in the vestibular system // Brain Res. Rev. 1998. - v.28. - 73-82.

170. Yates B.J., Miller A.D. Properties of sympathetic reflexes elicited by natural vestibular stimulation: implication for cardiovascular control // J. Neurophysiol. 1994 - v.71. - 2087-2092.

171. Yates В J., Miller AD. Physiological evidence that the vestibular system participates in autonomic and respiratory control // J. Vestib. Res. 1998. -v.8. - 17-25.

172. Yates B.J., Siniaia M.S., Miller A.D. Descending pathways necessary for vestibular influences on sympathetic and inspiratory outflow // Am. J. Physiol. -1995. -v.268. -R1381-R1385.

173. Yates В J, Stocker SD. Integration of somatic and visceral inputs by the brainstem. Functional considerations // Exp. Brain Res. 1998. - v. 119. - 269275.

174. Yates B.J., Yamaguta Y., Bolton P.S. The ventrolateral medulla of the cat mediates vestibulo-sympathetic reflexes // Brain Res. 1991. - v.552. - 267272.i