Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние эмоксипина, мексидола, и цитохрома С на биоэлектрическую активность миокарда при острой ишемии головного мозга

На правах рукописи

РГБ ОД

ВЕДЯШКИНА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ' ^ ОКТ IS83

ВЛИЯНИЕ ЭМОКСИПИНА, МЕКСИДОЛА, И ЦИТОХРОМА С НА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МИОКАРДА ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14. 00. 25. - фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск - 1999

Работа выполнена на медицинском факультете Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева

Научный руководитель - доктор медицинских наук профессор В.И. Инчина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор Е.Г. Изюмов

кандидат медицинских наук доцент Н.Д. Волкова

Ведущая организация - Институт фармакологии РАМН г. Москва

Защита состоится « ^ » 1999.года в «_» часов и

заседании диссертационного совета К 063.72.11 при Мордовском государствеь ном университете (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Мордовског государственного университета.

Автореферат разослан « » 1999 г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Атеросклероз является наиболее частой причиной заболеваемости (Сумароков А.Б., 1996; Жуковский Г.С. и соавт., 1996; Шахнович А.Р., Шахнович В.А., 1996; Kucharczik A. et al., 1991; Parnettic С. et al., 1993), a инфаркт миокарда и церебральный инсульт - наиболее частой причиной смертности населения в развитых странах (Hart R.G., 1992; Aronov W.S. et al., 1993; Pujia A. et al., 1993). Общность этиологии определяет высокую частоту сочетанного поражения стенозирующим процессом артерий мозгового и коронарного сосудистых регионов (Верещагин Н.В. и соавт., 1993; Кухтевич И.И., 1998; Craven Т.Е. et al., 1990; Admani А.К. et al., 1991). Этим определяется практическая потребность в разработке согласованной тактики ведения кардиологами и неврологами больных с сочетанной патологией сердца и мозга.

Учитывая высокую роль в атерогенезе процессов перекисного окисления липидов (Хафизьянова Р.Х., 1993; Закнрова А.Н., 1996; Лукьянчук В.Д.. Савченкова J1.B., 1998), а также сопряженность острых функциональных расстройств в стенкач коронарных и мозговых артерий (Какорин C.B.. 1998), терапия при ишемической болезни мозга и сердца должна быть направлена на ингибирование механизмов мембраноповреждающего действия свободных радикалов в общем кровяном русле, что позволит снизить степень повреждения как миокарда, так и головного мозга.

В этой связи представляет интерес изучение препаратов группы анти-оксидантов в комплексной терапии сочетаниых поражений артерий мозгового и коронарного регионов. Так, имеются экспериментальные и клинические данные об эффективном применении антиоксидантов в неврологии при цереброваскулярной патологии (Гацура В.В. и соавт., 1994; Дюмаев К.М. и соавт., 1995; Пашина И.В., 1995; Серпов JI.H. и соавт., 1995). В то же время выявлен кардиопротекторный эффект при использовании антиоксидантов при острой ишемии миокарда как в эксперименте (Полумисков В.10., 1990; Серпов Л.Н., Смирнов Л.Д., 1996; Гацура В.В. и соавт., 1996). так и в клинике (Кахновский И.М. и соавт., 1992; Лазебник Л.Б. и соавт.. 1994: Коган А.Х. и соавт., 1997; Ласукова Т.В. и соавт., 1997). Однако, проблема изучения и фармакологической коррекции сочетанных окклюзирую-щих поражений артериальной системы разработана недостаточно и представляет практический интерес для исследования.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось исследование кардиопротекторного действия эмоксипина, мексидола и цито-хрома С при повреждении миокарда на фоне острой ишемии головного мозга.

В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Исследование биоэлектрической активности миокарда у больных с эстрым нарушением мозгового кровообращения (по данным ЭКГ и холте-ровского мониторирования ЭКГ).

2. Изучение биоэлектрической активности миокарда при моделиро-

вании острой ишемии головного мозга в эксперименте.

3. Исследование кардиопротекторного эффекта препаратов антиок-сидантного типа действия (мексидола, эмоксипина, цитохрома С) на модели острой экспериментальной ишемии головного мозга в сравнении с некоторыми антиишемическими средствами.

4. Исследование антиишемического эффекта эмоксипина и его влияния на основные показатели центральной гемодинамики у больных с острым нарушением мозгового кровообращения.

Научная новизна. Исследовано кардиопротекторное действие производных 3-оксипиридина (эмоксипина, мексидола), цитохрома С и обзидана при повреждении миокарда на фоне острой ишемии головного мозга в эксперименте.

Показано, что развитие изменений на ЭКГ при перевязке сонных артерий имеет специфический характер, обусловленный ишемией головного мозга.

Выявлена существенная роль активации симпатоадреналовой системы в генезе острого цереброкардиального синдрома.

Установлено выраженное стабилизирующее влияние на электрофизиологическое состояние миокарда препаратов антиоксидантного типа действия, сопоставимое с эффектами обзидана.

Доказана возможность увеличения латентного периода развития острого цереброкардиального синдрома на фоне профилактического введения эмоксипина в эксперименте.

Показано, что применение эмоксипина в комплексной терапии больных инсультом уменьшает частоту эпизодов преходящей ишемии миокарда и позитивно влияет на их структуру.

Практическая ценность работы. Полученные данные позволяют глубже понять механизмы церебро-кардиальных взаимоотношений при острой ишемии головного мозга, что открывает перспективы для поиска новых методов фармакологической коррекции повреждений сердечнососудистой системы. Выявленные новые фармакологические свойства препаратов метаболического типа действия позволяют оптимизировать фармакотерапию при сочетанных поражениях стенозирующим процессом артерий мозгового и коронарного сосудистых регионов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Препараты антиоксидантного типа действия (эмоксипин, мексидол, цитохром С) при профилактическом введении на фоне острой экспериментальной ишемии головного мозга проявляют кардиопротекторный эффект.

2. Эмоксипин при моделировании острой цереброваскулярной недостаточности оказывает дозозависимое кардиопротекторное действие.

3. Эмоксипин в эксперименте пролонгирует латентный период развития острого цереброкардиального синдрома.

4. Включение эмоксипина в комплексную терапию больных церебральным инсультом позитивно влияет на частоту и структуру безболевой

ишемии миокарда и не оказывает негативного воздействия на основные показатели центральной гемодинамики.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997), на конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета (Саранск, 1996; 1998). на научной конференции Мордовского государственного университета (XXII Огаревские чтения) (Саранск, 1998).

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 158 страницах, документирован 12 таблицами и иллюстрирован 25 рисунками. Список использованной литературы включает 252 источника, из них 165 отечественных авторов и 87 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на 107 белых мышах массой 18-20 г, наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внугрибрюшинно).

Острую ишемию головного мозга воспроизводили двухсторонней перевязкой общих сонных артерий. Электрофизиологические сдвиги в миокарде оценивали на основании данных электрокардиограммы, регистрируемой в трех стандартных отведениях непосредственно до перевязки сосудов, сразу после перевязки и затем каждую минуту на протяжении 30 минут после лигирования сонных артерий.

Проведено 9 серий опытов. Животным контрольной группы экспериментальную ишемию головного мозга воспроизводили без предварительного введения фармакологических препаратов. 2-я серия опытов проведена для подтверждения специфичности изменений на ЭКГ при острой ишемии головного мозга, с целью уточнения отдельных механизмов развития цереброкардиального синдрома (ЦКС). Животным этой группы вместо перевязки каротидных сосудов осуществляли лигирова-ние обеих бедренных артерий, вызывая тем самым острую ишемию задних конечностей. Две следующие серии (3 и 4) проведены с целью расширения представлений о роли адренергических факторов в генезе ЦКС. В 3-й серии за 30 минут до перевязки сонных артерий внутрибрюшинно вводили Р-адреноблокатор обзидан (1 мг/кг), в 4-й серии на данной модели применяли а-адреноблокатор ницерголин (0,1 мг/кг). В 5 - 9 сериях эксперимента с целью коррекции патологических изменений в миокарде желудочков на модели острой ишемии головного мозга было исследовано кардиопротекторное действие эмоксипина (50 мг/кг; 25 мг/кг), мекси-дола (50 мг/кг) и цитохрома С (10 мг/кг).

Клиническую группу составили 49 больных с острым нарушением

мозгового кровообращения в бассейнах внутренних сонных артерий и их ветвей и в вертебробазилярном бассейне.

Все пациенты в соответствии с целями и задачами исследования были разделены на две группы, рандомизированные по возрасту, полу и сопутствующим заболеваниям. Больные контрольной группы получали стандартную комплексную терапию церебрального инсульта. У больных основной группы в состав стандартной терапии был включен антиоксидант эмокси-пин (50 мг в сутки внутривенно в течении 10 дней).

С целью оценки функционального состояния миокарда всем больным в динамике было проведено электрокардиографическое исследование (регистрация ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях на приборе «Мингограф-3» фирмы «Simens Elema») и 24-часовое (холтеровское) мони-торировакие ЭКГ на базе компьютеризованного комплекса «Медиком-21» (Россия). Основываясь на рекомендациях S. Scheler и соавт. (1990), оценку изменений сегмента ST проводили в отведении, соответствующем отведению Vs стандартной ЭКГ. Изменениями сегмента ST шлемического характера считали его горизонтальное или косонисходящее снижение на 1 мл и более, отстоявшее не менее чем на 80 мс от точки), продолжительностью не менее 1 минуты.

Части больным контрольной и основной групп с целью комплексного анализа состояния центральной гемодинамики проведено эхокардиографи-ческое исследование по стандартной методике секторным датчиком с частотой 2,5 МГц на аппарате «Sim 5000 Plus» (фирмы «Esaote biomedica», Италия).

Для расчета показателей центральной гемодинамики определялись следующие параметры: конечный диастолический и конечный систолический объемы (КДО и КСО), ударный и минутный объемы кровообращения (УО и МОК), сердечный индекс (СИ), фракцию выброса (ФВ) и фракцию систолического укорочения переднезаднего размера левого желудочка (%AS), общее и удельное периферическое сопротивление сосудов (ОПСС и УПСС).

Полученные при исследовании результаты обработаны методом вариационной статистики медико-биологического профиля. Определение достоверности различий проводили с помощью метода хл2 и t - критерия Стьюдента при 5% уровне значимости на компьютере «Pentium - 166 ММХ».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты экспериментальной части исследования показали, что при моделировании острой ишемии головного мозга у подавляющего большинства подопытных животных (86,4 %) развиваются изменения на ЭКГ. касающиеся, в основном, фазы реполяризации мембран кардиомиоцитов. При анализе всех ЭКГ выявлены 2 типа изменений. Первый тип изменений встречался чаще (63,2%) и характеризовался элевацией сегмента ST относи-

тельно изоэлектрической линии в двух отведениях ЭКГ дугообразной формы (аналогично монофазному подъему сегмента ST в острую стадию очагового повреждения миокарда). При реже встречающемся втором типе (36,8%) патологический куполообразный подъем сегмента ST сопровождался реципрокными (зеркальными) изменениями в виде депрессии сегмента ST в противоположных отведениях ЭКГ. Отмеченные изменения репо-ляризации были расценены нами как проявление острого цереброкарди-ального синдрома (ЦКС), развивающегося в ответ на острую ишемию головного мозга и обусловленного сложной перестройкой деятельности регу-ляторных систем при ишемии мозга (Долгов А.М.. 1995; Рейдерман М.И., 1993).

Объективно судить о характере изменений на ЭКГ, возникающих при моделировании острой ишемии головного мозга сложно, так как к настоящему времени нет единого мнения о диагностических критериях ЦКС при ишемичесхом инсульте. ЭКГ не позволяет с уверенностью определить природу изменений в сердечной мышце при различной экстракардиальной патологии.

Анализ публикаций, посвященных клиническим аспектам взаимоотношений сердца и мозга, показывает, что изменение функции и структуры сердечной мышцы в ответ на острую ишемию головного мозга рассматривают в рамках цереброкардиального синдрома (Долгов А.М.. 1995; Какорин C.B., 199В; Дощицин B.JI., 1987; Снтель А.Б. и соавт.. 1990; Мазур H.A., Абдалла А., 1995), а единичные аутопсийные и экспериментальные исследования при ишемии мозга свидетельствуют о диф-фузно распространенных очагах дистрофии в миокарде различной степени выраженности и отсутствия признаков спазма и тромбоза коронарных сосудов (Долгов А.М., Стадников A.A., 1994). В то же время, характер подъема сегмента ST, и, особенно, наличие дискордантных изменений в противоположных отведениях ЭКГ, не позволяют полностью исключить коронарный генез выявленных в эксперименте электрофизиологических сдвигов в миокарде, обусловленных, возможно, рефлекторным спазмом коронарных сосудов.

Специфичность изменений в миокарде, развивающихся как следствие острой ишемии головного мозга, подтверждают результаты серии с перевязкой обеих бедренных артерий. Динамики конечной части желудочкового комплекса, наблюдавшейся у 86,4% животных контрольной группы при перевязке сонных артерий, не зарегистрировано ни в одном случае из 9 при моделировании острой ишемии в сосудистом бассейне задних конечностей (рис. 1). Отрицательный результат данного этапа эксперимента дает основание полагать, что в основе электрофизиологических изменений в сердце лежат нарушения центральных механизмов регуляции деятельности сердца, вызываемые инсультом (Верещагин Н.В. и соавт., 1993; Bogousslavsky J. et al., 1991; Helgason С.М., 1992; Millaire A. et al., 1993).

При внутрибрюшинном введении ß-адреноблокатора обзидана (1

мг/кг) за 30 мин до дотирования сонных артерий получен выраженный кар-диопротекторный эффект препарата. Изменения на ЭКГ зарегистрированы лишь в одном случае из 8 (12,5 %). Данный результат свидетельствует о важной роли адренергического звена в генезе острого церебрального сердца. Кардиопротекторный эффект обзидана обусловлен способностью препарата блокировать р-адренорецепторы, уменьшая выраженность нежелательных эффектов, связанных с повышенной концентрацией катехоламинов (Кее1еу Е.С., 1996; Бочкарева Е.В. и соавт., 1998; Casadei В. е1 а1., 1996). Не исключено, что одним из возможных механизмов кардиопротекторного действия р-адреноблокаторов является снижение центральной симпатической импульсации вследствие блокады р-адренергических рецепторов в головном мозге (Зуйков Ю.А. и соавт., 1998).

Результаты исследования ницерголина (0,1 мг/кг), обладающего а-адреноблокирующими свойствами и использующегося в неврологической практике в качестве средства, снижающего сопротивление мозговых сосудов, активирующего метаболизм мозга, показали отсутствие защитного эффекта препарата на данной экспериментальной модели. Изменения на ЭКГ зарегистрированы у 83,3% животных, что не отличалось от показателей контрольной серии (Р>0,05), (рис. 1). Отсутствие позитивного эффекта ницерголина подтверждает роль активации при инсультах симпатоадрена-ловой системы, приводящей к срыву механизмов адаптации и реализующей свои повреждающие эффекты посредством действия на Р-адренорецепторы сердечной мышцы и коронарных сосудов (Елигулашвили Т.С., Хаспекова А.Б., 1995; Шмырев В.И. и соавт., 1998).

При внутрибрюшинном введении эмоксипина (50 мг/кг) в условиях экспериментальной острой ишемии головного мозга выявлен высокий кардиопротекторный эффект препарата: ЭКГ-признаки острого цереброкар-диального синдрома наблюдались лишь в 38,3 % случаев, что значительно отличалось от показателей контрольной серии (Р<0,05) и было сопоставимо с результатами, полученными в серии с обзиданом (Р>0,05), (рис.1).

Введение эмоксипина в дозе 25мг/кг значительно ослабляло кардио-протекторное действие препарата: патологическое смещение сегмента БТ регистрировалось в 75% случаев, что практически не отличалось от показателей контрольной серии (Р>0,05).

Результаты курсового введения эмоксипина в дозе 50 мг/кг внутримышечно в течении 7 дней (у 54,5% животных зарегистрированы проявления острого ЦКС) были сопоставимы по защитному действию на миокард с внутрибрюшинным введением эмоксипина в дозе 50 мг/кг (Р>0,05).

При исследовании на данной экспериментальной модели мексидола (50мг/кг) патологические изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ выявлены у 40% животных, что отличалось от результатов контрольной серии (Р<0,05) и было сопоставимо с защитным действием обзидана в условиях острой цереброваскулярной недостаточности (Р>0,05), (рис. 1).

Рис. 1. Частота возникновения цереброкардиального синдрома при моделировании острой ишемии головного мозга на фоне фармакологической коррекции.

1 - контрольная серия; 2 - перевязка бедренных артерий; 3 - обзидан 1 мг/кг; 4 - ницерголин 0,1 мг/кг; 5 - эмоксипин 50 мг/кг; 6 - эмоксипин 25 мг/кг; 7 - эмоксипин 50 мг/кг 7 дней; 8 - мексидол 50 мг/кг; 9 - цитохром 10 мг/кг.

Примечание: * - достоверность различия с контролем рассчитана при Р<0.05.

Выявленный в нашем исследовании выраженный кардиопротектор-ный эффект производных 3-оксипиридина мексидола и эмоксипина обусловлен их антиоксидантными и мсмбранопротекторными свойствами (Дюмаев K.M. и соавт., 1995; Ganguly N.K. et al., 1992; Ceconi С. et al., 1992), липидрегулирующим действием (Гацура B.B. и соавт., 1996; Дюмаев K.M., Воронина Т.А. и соавт., 1995), фибринолитическим, дезагрегацион-ным и вазодилатирующим действием этих производных (Столяров В.А. и соавт., 1993; Лазебник Л.Б., 1994; Рясина П.В. и соавт., 1994). В исследованиях Л.М.Стригуна (1984) отмечается выраженное влияние производных 3-оксипиридина на содержание биогенных аминов.

Учитывая важную роль гипоксии в ишемическом повреждении как головного мозга, так и сердечной мышцы, мы провели исследование кар-диопротекторных свойств цитохрома С при экспериментальной ишемии

головного мозга. Защитное действие препарата в дозе 10 мг/кг проявилось в 50% случаев, что было сопоставимо с эффектами эмоксипина при однократном и курсовом введении в дозе 50 мг/кг и мексидола в дозе 50 мг/кг (рис. 1).

Кардиопротекторный эффект цитохрома С в условиях острой гипоксии мозга рассматривается, главным образом, с точки зрения поддержания гликолитической продукции макроэргов (Сернов Л.Н. и соавт., 1997; Гацу-ра В.В. и соавт., 1994). Позитивное действие препарата на функцию сердца при острой и хронической гипоксии подтверждается исследованиями Р.Р.Шакарашвили и соавт. (1986), Г.М.Яковлева, В.Н.Ардашева (1990), В.В.Гацуры (1991), Л.Н.Сернова (1997).

Латентный период развития признаков острого церебрального сердца в условиях этой модели у животных контрольной группы составил в среднем 3,5мин. Динамическая регистрация ЭКГ в процессе опыта позволила выявить увеличение длительности латентного периода по отношению к контролю при внутрибюшинном введении эмоксипина в дозах 50 мг/кг и 25 мг/кг в 1.8 и 2 раза соответственно (Р<0,05 и Р<0,001). Мексидол и цито-хром С, оказывая в целом сходное с эмоксипином кардиопротекторное действие при острой экспериментальной ишемии головного мозга, не влияли существенно на длительность латентного периода ЦКС.

При анализе частоты сердечных сокращений в условиях моделирования острой ишемии головного мозга выявлена тенденция к существенному урежению сердечного ритма у подопытных животных (рис. 2). Достоверное урежение ЧСС происходило на 10-й минуте от момента перевязки сонных артерий и к 20-й минуте депрессия ЧСС достигала 25,7 %.

ЧСС. )д/мил

Время, мин

Рис. 2. Динамика ЧСС при острой экспериментальной ишемии головного мозга и на фоне коррекции обзиданом, ницерголином, мексидолом, эмоксипином и цитохромом С.

1 - контрольная серия; 2 - обзидан 1 мг/кг; 3 - ницерголин 0,1 мг/кг: 4 -эмоксипин 50 мг/кг; 5 - мексидол 50 мг/кг; 6 - цитохром 10 мг/кг

Обзидан, проявляя наиболее значительное кардиопротекторное действие в условиях острой цереброваскулярной недостаточности, обладал отрицательным хронотропным эффектом, который проявлялся развитием выраженной брадикардии уже с 1-ой минуты эксперимента и к 20-й минуте урежение ритма достигало 51 %, то есть было гемодинамически значимым.

Полученные результаты согласуются с данными других авторов, в большинстве работ которых подчеркивается отрицательный хронотропный эффект препарата, который во многом определяет его суммарное гемоди-намическое влияние (Татарченко И.П., Искендеров Б.Г., 1996).

Препараты антиоксидантного типа действия эмоксипин, мексидол . а также антигипоксант цитохром С, проявляя в целом сопоставимое с обзи-даном кардиопротекторное действие, не оказывали существенного влияния на частоту сердечного ритма, то есть не обладали отрицательным хронотропным эффектом обзвдана (рис. 2). Это дает данной группе препаратов преимущество при использовании их кардиопротекторных свойств в условиях острой гипоксии головного мозга.

Полученные в эксперименте данные послужили основанием для клинического исследования кардиопротекторных свойств эмоксипина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения.

При исследовании биоэлектрической активности миокарда 49 больным в остром периоде церебрального инсульта с использованием методики стандартной ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ выявлен высокий процент кардиальной патологии в данной группе больных. Так, при регистрации стандартной ЭКГ у 59,2 % больных были выявлены неспецифические нарушения процессов реполяризации в миокарде желудочков в виде смещения интервала БТ выше или ниже изоэлектрической линии, уменьшения амплитуды зубца Т, его инверсии, двухфазносги («-+» или «+-») зубца Т. У 34,8 % больных наблюдалось удлинение электрической систолы желудочков - интервала <ЗТ, в ряде случаев сочетающееся с неспецифическими изменениями конечной части желудочкового комплекса.

При динамическом ЭКГ-исследовании во многих случаях наблюдался быстрый регресс данных симптомов на ЭКГ, что свидетельствует в пользу их прямой связи с расстройством мозговой гемодинамики и согласуется с мнением других авторов о кратковременности изменений в миокарде при острой ишемии головного мозга (Орлов Н.В., 1983; Дощицин В.Л., 1987).

Коронарогенные изменения при записи стандартной ЭКГ были выявлены в 14 % случаев в виде острого мелкоочагового инфаркта миокарда, развившегося на фоне острой цереброваскулярной патологии и очагово-рубцовых изменений в миокарде желудочков.

Использование методики холтеровского мониторирования ЭКГ значительно расширило возможности выявления ишемических изменений в миокарде больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Так, при проведении 24-часового мониторирования ЭКГ у 21 больного из 49 были выявлены эпизоды преходящей ишемии миокарда, которые характе-

ризовались депрессией сегмента ST относительно изолинии ишемического характера. Больные с эпизодами преходящей ишемии составили 42,8 %, увеличив, таким образом, группу пациентов с выявленной коронарогенной патологией до 51% от общего количества обследованных больных с острым нарушением мозгового кровообращения.

Диагностическая ценность методики ХМ ЭКГ также чрезвычайно высока для выявления нарушений ритма сердца, что позволяет у больных с церебральным инсультом в значительной мере расширить возможности диагностики ведущего механизма развития церебральной ишемии (Суслина З.А. и соавт., 1997; Lin H. et al., 1995), a также выявить аритмии, способные оказать неблагоприятное влияние на течение инсульта и исход заболевания. В нашем исследовании нарушения ритма и проводимости различных классов зарегистрированы у 93,8 % больных в исследуемой группе, тогда как при записи стандартной ЭКГ нарушения ритма выявлены лишь в 38 % случаях. Наиболее часто встречалась желудочковая эксграсистолия (83,6%), в том числе экстрасисголия высоких градаций (П-Ш градаций по Lown). Пароксизмы наджелудочковой тахикардии выявлены только во время холте-ровского мониторирования и составили в общей структуре аритмий 46,9%. (Ъчбоилляция предсердий, представляющая наиболее значимую опасность для развития кардиоэмболического инсульта (Верещагин Н.В. и соавт., 1993; Bogousslavsky J. et al., 1990), зарегистрирована у 26,5 % больных, причем в нескольких случаях пароксизмальная форма мерцания предсердий выявлена впервые, и лишь при холтеровском мониторировании ЭКГ. При записи стандартной ЭКГ у этих больных зарегистрированы лишь одиночные экстрасистолы, что, по видимому, объясняется кратковременностью пароксизмов фибрилляции предсердий, их относительной редкостью у данных больных и связано с патогенетическим единством этих видов аритмий. Среди аритмий, которые могут приводить к ишемии мозга вследствие снижения сердечного выброса в наших исследованиях выявлены: синусовая тахикардия (14,3%), сино-атриальная и атрио-вентрикулярная блокады (10,2%), эпизоды миграции водителя ритма по предсердиям (8,2%).

Анализ структуры эпизодов преходящей ишемии миокарда, выявленных при ХМ ЭКГ в наших исследованиях показал, что все зарегистрированные ишемические изменения на ЭКГ не сопровождались приступами стенокардии или их эквивалентами, что позволило отнести выявленные эпизоды транзи-торнс. о смещения сегмента ST к безболевым формам ишемии миокарда.

Эпизоды безболевой ишемии миокарда при проведении первого 24-часового мониторирования ЭКГ зарегистрированы у 33,3% больных в контрольной и у 47,4% больных основной группы (Р>0,05). Клинические группы больных достоверно не отличались по анализируемым характеристикам преходящей ишемии миокарда, зарегистрированной при первичном холтеровском мониторировании ЭКГ.

Подавляющее преобладание безболевой ишемии у больных в остром периоде нарушения мозгового кровообращения в наших исследованиях согла-

суется с данными других авторов о преобладании безболевых форм ишемии над болевыми у больных со стабильной и нестабильной стенокардией (Бобров В.А., 1993; Кондратьев В.В. и соавт., 1997; Davies R. et al., 1993), постинфарктным кардиосклерозом (Зяблов Ю.И., Плотникова Н.Д., 1996; Maseri А. et al., 1992), артериальной гипертензией (Дядык А.И. и соавт., 1997; Ainann К., Ritz Е., 1996). Вместе с тем до настоящего времени не выяснена истинная распространенность и клиническая значимость преходящей безболевой ишемии миокарда у больных с острыми цереброваскулярными заболеваниями, хотя в многочисленных исследованиях доказана тесная корреляционная связь отдельных факторов риска ИБС с патологией церебральных сосудов (Сумароков А.Б., 1996; Admani A.K. et al., 1993). Преобладание безболевых эпизодов ишемии у больных с острым ишемическим инсультом, возможно, обусловлено активацией симпатоадреналовой системы в условиях острой ишемии мозга, повышенным высвобождением норадреналина в тканях головного мозга, который стимулирует а-адренорецепторы ЦНС, угнетая, таким образом, ноцицептив-ные ответы конвергентных нейронов заднего рога спинного мозга (Кондратьев В.В. и соавт., 1997).

Учитывая обнаруженное позитивное влияние антиоксидантов на биоэлектрическую активность миокарда при острой ишемии головного мозга в эксперименте и высокую частоту выявления безболевой ишемии у больных с ОНМК, для оптимизации лечения в комплексную терапию церебрального инсульта больным основной группы был включен эмокснпин (50 мг в сутки).

Результаты повторного 24-часового мониторирования ЭКГ выявили высокую антишлемическую эффективность эмоксипина у больных в остром периоде ишемического инсульта (рис. 3).

Так, эпизоды преходящей ишемии миокарда были выявлены лишь у 3-х из 19 больных основной группы (15,8%), что значительно отличалось от результатов первого холтеровского исследования (Р<0,001). Общее количество эпизодов ишемии уменьшилось по сравнению с исходными данными в основной группе на 61,2% (Р<0,001).

В группе контроля воспроизводимость преходящей ишемии миокарда была 100%-ой. Не снизилось и количество выявленных эпизодов при повторном мониторировании ЭКГ, по сравнению с исходными данными.

Анализ структуры возникшей ишемии в группе больных, получавших в составе комплексного лечения инъекции эмоксипина, показал, что статистически достоверно регрессировали основные показатели, отражающие степень выраженности ишемии (рис. 4). Средняя продолжительность одного эпизода уменьшилась при повторном исследовании на 57,4%. Общая продолжительность преходящей ишемии миокарда сократилась в 5,8 раз по сравнению с исходными данными (Р<0,001). Наиболее значимым показателем, характеризующим глубину ишемии, является амплитуда смещения сегмента ST относительно изолинии. В основной группе максимальная амплитуда и средняя амплитуда смещения сегмента ST уменьшились соответственно на 37,8% и 36% по сравнению с результатами первого ХМ ЭКГ (Р<0,05).

Рис. 3. Антиишемический эффектэмоксипина у больных с ОНМК Примечание: * - различие с контролем рассчитано при Р<0,05. ГТ1 - контрольная группа; | | - основная группа

1 - больные с эпизодами преходящей ишемии миокарда; 2 - количество эпизодов преходящей ишемии у одного больного.

При сопоставлении структуры преходящей ишемии в контрольной группе больных при первичном и повторном ХМ ЭКГ количество эпизодов безболевой ишемии, их средняя и общая продолжительность, также, как и глуб'^'а смещения сегмента ЙТ изменялись недостоверно (рис. 4).

Сравниваемые клинические группы статистически не отличались по показателям ЧСС в начале эпизода преходящей ишемии миокарда, которая достоверно не изменялись при повторном исследовании.

Таким образом, в результате клинических исследований отмечен высокий антиишемический эффект производного 3-ОП эмоксипина, включенного в состав базисной терапии церебрального инсульта, который выразился в отчетливом уменьшении количества и продолжительности безболевых эпизодов ишемии миокарда, а также амплитуды снижения сегмента БТ.

- контрольная группа; | | - основная группа

Рис. 4. Структура преходящей ишемии миокарда у больных основной и контрольной группы до лечения и на фоне фармакологической коррекции.

1 - средняя продолжительность 1 эпизода преходящей ишемии миокарда

2 - суммарная продолжительность эпизодов преходящей ишемии миокарда

3 - максимальная амплитуда снижения сегмента БТ

4 - средняя амплитуда снижения сегмента БТ

Примечание: * - различие с контролем рассчитано при Р<0,05

Эффективное сокращение мышцы сердца, обеспечивающее необходимый ударный выброс, в значительной степени определяет резервные возможности сердечно-сосудистой системы и компенсаторные возможности организма в целом. Проведенное нами динамическое ЭХО-кардиографическое обследование больных в остром периоде церебрального инсульта имело целью определение сократительной способности миокарда левого желудочка в условиях острого нарушения мозгового кровообращения, а также изучение гемодинамической эффективности антиоксиданта эмоксипина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения.

Результаты исследования (табл. 1) показали, что острая ишемия головного мозга не влияет существенно на показатели центральной гемодинамики.

Таблица I

Изменение основных показателей центральной гемодинамики у больных

основной группы

Показатель Исход Через 2 недели Изменение. %

КСО, мл 54,91±6,98 43,57±5,64 -20,6

(КДО), мл 129,18±14,53 124,39±8,47 -3,7

(ФВ), % 60,59±2,84 65,03±2,93 +7,32

(% л Б) 33,2±2,24 36,2±2,59 +9,03

Ударный объем (УО), мл 81,27±5,63 80,8216,56 -0,6

(МОК), лУмин 5,52±0,49 5,30+0,48 -3,9

(СИ), л/мин м2 2,92+0,21 2,8210,25 -3,42

(ОПС), дин/с см-3 1708,711153,35 1735,31145,37 + 1,5

(УПС), у.е. 39,96±2,84 41,33+4,21 +3.42

Во всех наших исследованиях основные параметры, характеризующие насосную функцию сердца были в пределах нормальных величин и не претерпевали существенной динамики у больных контрольной группы в процессе лечения основного заболевания.

Применение эмоксипина в комплексной терапии церебрального инсульта не приводило к ухудшению основных показателей центральной гемодинамики.

Таким образом, в наших исследованиях выявлена высокая частота безболевой ишемии у больных в остром периоде церебрального инсульта, что свидетельствует о системности стенозирующего процесса в нескольких сосудистых регионах различной степени выраженности.

В генезе цереброкардиального синдрома существенную роль играет активация симпато-адреналового звена нейрогуморальной регуляции, что подтверждается выраженным кардиопротекторным эффектом []-адреноблокаторов при моделировании острой ишемии головного мозга

Установлено кардиопротекторное действие мексидола, эмоксипина, цитохрома С при повреждении миокарда на фоне острой экспериментальной ишемии головного мозга и антиишемическое действие эмоксипина у

больных с сочетанной сосудистой патологией, что подтверждает общность патогенетических механизмов повреждения сердечной мышцы и головного мозга продуктами ПОЛ и служит обоснованием коррекции сочетанных сосудистых сосудистых поражений препаратами метаболического типа действия.

ВЫВОДЫ.

1. Острое нарушение мозгового кровообращения в эксперименте в 86,5%) случаев приводит к развитию острого цереброкардиального синдрома, проявляющегося изменением конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ.

2. При экспериментальной ишемии головного мозга эмоксипин (50 мг/кг), мексидол (50 мг/кг), цитохром С (10 мг/кг) оказывают кардиопро-текторное действие, сопоставимое с эффектом обзидана (1 мг/кг). Кардио-протекторный эффект эмоксипина имеет дозозависимый характер.

3. Эмоксипин пролонгирует латентный период развития цереброкардиального синдрома при острой ишемии головного мозга в эксперименте.

4. Эмоксипин, мексидол и цитохром С, оказывая в эксперименте кар-диопротекторное действие, сопоставимое с обзиданом, в отличие от последнего, не вызывают гемодинамически значимого урежения частоты сердечных сокращений.

5. Эмоксипин проявляет антиишемический эффект у больных с острым нарушением мозгового кровообращения, уменьшая количество, продолжительность безболевых эпизодов снижения сегмента ST, а также амплитуду снижения этого сегмента.

6. Применение эмоксипина в составе комплексной терапии в остром периоде церебрального инсульта (50 мг внутривенно в течении 10 дней) не оказывает негативного влияния на основные показатели центральной гемодинамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Включение в комплексную терапию больных с острым нарушением мозгового кровообращения эмоксипина 1% - 5,0,, внутривенно капельно в течении 10 дней позволяет снизить частоту безболевой ишемии миокарда и позитивно влиять на ее структуру.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Серпов Л.Н.. Родькина Ю.Г., Ширшикова О.В., Ведяшкина И.А., Госткина И.П., Скоробогатова Л.Н., Напалкова С.М. Коррекция процессов перекисного окисления липидов при длительном ограничении подвижности // IV Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Москва. 8-12 апр. 1997. -Тез. докл. - М. - 1997. - С.292.

2. Зорькина A.B., Серпов Л.Н., Гараев P.C., Родькина Ю.Г., Ширши-

кова О.В., Ведяшкина И.А., Скоробогатова J1.H., Госткина И.П. Профилактика нарушений липидного обмена при длительном иммобилизацион-ном стрессе// IV Росс. нац. конгр. ^Человек и лекарство». Москва. 8-12 апр. 1997. - Тез. докл. - М. - 1997. - С.50.

3. Дорогов Н.В., Ведяшкина И.А., Инчина В.И. Использование доп-плерографии для оценки функционального резерва церебрального кровотока //1 конференция молодых ученых МГУ им. Н.П.Огарева. - апр. 1996. -Тез. докл., часть II. - Саранск. - 1997. - С. 135.

4. Дорогов Н.В., Ведяшкина И.А., Инчина В.И. Влияние кавинтона на мозговой кровоток у больных с цереброваскулярными заболеваниями // I конференция молодых ученых МГУ им. Н.П.Огарева. - апр. 1996. - Тез. докл., часть II. - Саранск. - 1997. - С. 174.

5. Ведяшкина И.А., Дорогов Н.В., Столярова В.В. Перспективы ан-тиоксидантной защиты миокарда в условиях острой ишемии головного мозга // Материалы научной конференции МГУ им. Н.П.Огарева (XXVII Огаревские чтения). 15-19 дек. 1998. - Саранск. - 1998. - С. 50-52.

6. Ведяшкина И.А. Частота сочетанного поражения сосудов мозгового и коронарного регионов по данным холтеровского мониторирования ЭКГ // III конференция молодых ученых МГУ им. Н.П.Огарева. Научные труды. 22-24 апр. 1998. - Саранск. - 1998. - С. 146.

7. Ведяшкина И.А., Дорогов Н.В., Инчина В.И., Зорькина A.B., Столярова В.В. Фармакологическая коррекция нарушения коронарного кровотока при острой ишемии головного мозга // Сборник научных трудов ученых МГУ им. Н.П.Огарева. Часть III. - Саранск. - 1998. - С. 80-82.