Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте

Молчанов, Андрей Андреевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Молчанов, Андрей Андреевич Пятигорск 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

МОЛЧАНОВ АНДРЕЙ АНДРЕЕВИЧ

ВЛИЯНИЕ АНТИАЛКОГОЛЬНЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ ЛИМОННУЮ КИСЛОТУ, НА ГЕМОДИНАМИКУ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой ст

кандидата фармацевтических на □□3477901

ПЯТИГОРСК-2009

003477981

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: профессор, доктор медицинских наук

Ивашев Михаил Николаевич Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ,

Защита диссертации состоится "27"октября 2009г. в 900 часов на заседании диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава" (357533 , Ставропольский край, Пятигорск, пр. Калинина,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава.

доктор медицинских наук, профессор Гаевый Михаил Дмитриевич кандидат фармацевтических наук Буркова Лариса Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Курский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

11).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

Е.В.Компанцева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований. Поражения центральной нервной системы при алкогольной интоксикации являются одной из важных проблем современной медицины, учитывая распространенность, социальный вред при потреблении алкоголя (Стрикалов A.B., 2004; Rockville M.D., 2007) и довольно широко описаны в научной литературе (Стрикалов A.B., 2005; Новиков С.В., 2006). Одной из причин патологии мозговой ткани и миокарда при алкогольной интоксикации является отрицательное влияние этилового спирта на систему кровообращения головного мозга и сердца во время и непосредственно после употребления этилового спирта, которое приводит к существенному понижению кровоснабжения мозга и сердца и их работоспособности. Инсульты и инфаркты миокарда среди населения России встречаются в 3-4 раза чаще при употреблении большого количества этанола за короткий период времени в течение от 1 часа до 3 часов (Чазов Е.И., 2007).

Лекарственные препараты, используемые при интоксикации этиловым спиртом, применяются для профилактики или через 12-24 часа после приема этанола (абстиненция), а также для лечения алкоголизма. Например, в фармакотерапии абстинентного синдрома важное место занимают многокомпонентные лекарственные средства, корригирующие метаболический процесс, и восстанавливающие функции мозга: субстраты лимоннокислого цикла, витамины и их предшественники, аминокислоты, ингибиторы ферментов и др. Эти средства предотвращают экссудативные процессы (отек) в пораженных клетках после этаноловой интоксикации, и следовательно, могут оказывать защитное влияние на функции сердечно-сосудистой системы во время приема этанола (Шабанов П.Д., 2008).

Такими по составу являются лекарственный препарат алка-зельтцер _ (лимонная кислота 965мг; ацетилсалициловая кислота 324мг; натрия гидрокарбонат 1,625г) - производитель Bayer AG (Германия) и новое лекарственное средство - аква-зельцер (лимонная кислота 965мг; янтарная кислота 100 мг; аскорбиновая кислота 50мг; Россия), которые рекомендуются для устранения, так называемого похмельного синдрома (через 12-24 часа после употребления алкоголя). В доступной нам литературе данных о влиянии алка-зельтцер и аква-зельцер на показатели системной, центральной и церебральной гемодинамики во время этаноловой интоксикации нет, поэтому данное исследование, несомненно, актуально.

Цель работы

Изучение влияния антиалкогольных средств аква-зельцер и алка-зельтцер, содержащих лимонную кислоту, на сердечно-сосудистую систему у животных в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Задачи исследования

1. Изучить влияние аква-зельцер и лекарственного препарата алка-зельтцер (препарата сравнения) на показатели кардиогемодинамики у нормотен-зивных бодствующих крыс.

2. Разработать модель острой этаноловой патологии сердечно-сосудистой системы у экспериментальных животных.

3. Изучить влияние многокомпонентных средств алка-зельтцер и аква-зельцер на показатели кардиогемодинамики у нормотензивных крыс при этаноловой интоксикации.

4. Изучить влияние алка-зельтцер и аква-зельцер на показатели церебральной гемодинамики у нормотензивных белых крыс в условиях экспериментальной нормы и патологии.

5. Изучить острую токсичность аква-зельцер на белых крысах и мышах.

Научная новизна полученных результатов

Впервые разработана модель алкогольной интоксикации у бодрствующих животных с выраженными патологическими изменениями показателей системной, центральной и церебральной гемодинамики.

Впервые установлено, что аква-зельцер, при этаноловой интоксикации достоверно повышает максимальное левожелудочковое на 4-8% и понижает конечное диаетолическое давление на 12-16% у бодрствующих крыс, способствует нормализации контрактильности миокарда (увеличение на 21-30%), скорости нарастаЕщя и расслабления систолы и существенно понижает индекс энергетических затрат (на 7-14%). Препарат сравнения алка-зельтцер обладает такими же свойствами, однако, менее выраженными по сравнению с

шиж ^шл'цир.

На модели алкогольной интоксикации, впервые установлено, что аква~ зельцер способствует нормализации объемной скорости мозгового кровотока (увеличение показателя на 8 - 35%) у наркотизированных белых крыс в отличие от препарата алка-зельтцер.

При определении острой токсичности и раздражающего действия впервые показано, что многокомпонентное лекарственное средство аква-зельцер по токсичности относится к классу практически нетоксичных соединений и не обладает раздражающим действием у животных.

Практическая значимость результатов исследования

Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойства аква-зельцер при алкогольной интоксикации. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического изучения аква-зельцер, в частности на реологические показатели крови.

Проведенные исследования расширяют представления о фармакологи-

ческих свойствах рекомендуемого к применению при похмельном синдроме лекарственного препарата алка-зельтцер на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс в условиях нормы и при алкогольной интоксикации.

Уровень внедрения По результатам фармакологических исследований, полученных при выполнении научной работы, составлено и утверждено в ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» информационное письмо «Влияние лекарственного средства аква-зельцер на показатели центральной и церебральной гемодинамики в условиях алкогольной интоксикации». Материалы информационного письма служат основой для планирования дальнейшего доклинического исследования лекарственного средства на реологические показатели крови на кафедре физиологии ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».

Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава» в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.2002.02935.

Апробация полученных результатов Основные результаты диссертационной работы доложены на 62-й регионарной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2007) и 3 съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007).

Положения, выдвигаемые на защиту

• Результаты сравнительного изучения влияния аква-зельцер и алка-зельтцер на кардиогемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

• Результаты сравнительного изучения влияния аква-зельцер и алка-

зельтцер на кардиогемодинамику в условиях этаноловой интоксикации.

• Оценка влияния аква-зельцер и алка-зельтцер на церебральную гемодинамику в условиях экспериментальной нормы.

• Оценка влияния аква-зельцер и алка-зельтцер на церебральную гемодинамику в условиях этаноловой интоксикации.

Публикации

По теме научного исследования опубликовано 9 научных работ, из них две статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Работа выполнена на 129 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована таблицами, рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, общих выводов, списка литературы, содержащего 118 источников, включающего 101 отечественных и 17 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты исследовании:

Алка-зельтцер в 1 таблетке: лимонная кислота 965мг; ацетилсалициловая кислота 324мг; натрия гидрокарбонат 1,625г.

Аква-зельцер в 1 таблетке: лимонная кислота 965мг; янтарная кислота 100 мг; аскорбиновая кислота 50мг.

Основная доза для доклинического изучения составила 5мл/кг, внутри-брюшинно (1 таблетку исследуемого соединения растворяли в 5мл изотонического раствора хлорида натрия). Доза рассчитана из суточной дозы, рекомендуемой для взрослого человека. При скрининге многокомпонентных лекарственных средств аква-зельцер и алка-зельтцер на показатели системной гемодинамики изучались дозы от 1,0 до 10,0 мл/кг с шагом 1,0 мл. Всего при скрининговых исследованиях опыты проведены на 160 крысах. Для модели-

рования алкогольной интоксикации этиловый спирт вводили внутрибрю-шинно из расчета 5,8г на кг массы тела животного в концентрации 32%, что соответствует 425 мл спирта этилового 40%-ного на человека массой 80 кг. Для наркоза использовали хлоралгидрат в дозе 300 мкг/кг, внутрибрюшинно.

Методы исследования:

Эксперименты проведены на 288 белых крысах линии Wistar обоего пола массой 210-350г; 60 белых мышах массой 19-21г; 8 морских свинках массой 350-400г, содержащихся в стандартных условиях вивария Пятигорской государственной фармацевтической академик. Исследование раздражающей активности также проводили in situ на куриных эмбрионах Leggron 9-10 суток (п=20).

Объёмную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса.

Артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих животных измеряли с использованием одноразовых датчиков SP-01 (США) и компьютерной программы Bioshell.

Изучение острой токсичности проводили согласно "Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ", под редакцией В.П. Фисенко.

Статистическую обработку полученных результатов производили с использованием t-критерия Стыодента для независимых рядов. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05 для парных выборок по критерию Стьюдента. Расчёты результатов проводились в пакете компьютерной программы Microsoft Excel 2000.

Изменения показателен системной и центральной гемодинамики при этаноловой интоксикации

Эксперименты проведены на 2-х сериях животных (по 8 крыс в каждой). Этиловый спирт вводили из расчета 2,3г на кг массы тела 32% концентрации, внутрибрюшинно. При алкогольной интоксикации экспериментальные исследования показали существенные изменения в системной и карди-альной гемодинамике у бодрствующих крыс. .

Данные отображены в таблицах 1,2. Таблица 1 - Изменения показателей системной гемодинамики при этаноловой

интоксикации у бодрствующих крыс, (М±ш, Д%)

Время после введения АД, мм рт.ст. ЧСС, уд/мин

Контроль Этанол Контроль Этанол

Исходные данные 98,7±2,7 98,5±1,7 394±13,2 398± 10,4

5 мин 98,3±2,6 91,3±8,9 396±11,7 420±16,8

10 мин 99,2±2,8 88,7±4,5* 387±13,0 435±17,6

15 мин 100,0±2,7 84,8±3,1* 384±13,9 44 ¡±9,0*

20 мин 98Д±2,9 86,3±2,5* 383±14,5 442±9,1*

30 мин 98,7±2,7 88,7±3,3* 380±14,4 431±8,7*

40 мин 97,8±3,8 87,8±4,1* 382±13,6 432±б,3*

45 мин 96,8±3,9 89,5±3,5* 383±14,0 433±8,7*

50 мин 98,2±1,7 89,5±1,8* 382±14,4 43 3±9,4

60 мин 98,3±3,8 80,7±2,5* 381±14,3 418±14,6

70 мин 98,2±3,9 91,3±6,3 379±13,6 417±16,5

80 мин 98,2±2,8 90,3±4,3 382±14,0 418±17,6

90 мин 98,8±4,8 90,8±9,8 384±14,2 421±14,6

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исходных данных;

Этиловый спирт, при внутрибрюшинном введении, существенно понижал уровень артериального давления у бодрствующих животных. Так, в период с 15 по 60 минуту наблюдения снижение артериального давления составило от 10 до 15%. Следует отметить, что к 90 минуте артериальное дав-

ление достоверно не отличалось от исходного уровня (до внутрибрюшинного введения этилового спирта). В группе контроля отмечались недостоверные колебания артериального давления в пределах 2% от исходного уровня. Таблица 2 - Изменения показателей центральной гемодинамики при этаноло-

вой интоксикации у бодрствующих крыс, (М±ш, Д%)

Время после введения Индекс Верагута (сократимость миокарда, мм рт.ст./1/с) +ОР/БТ (скорость сократимости, мм рт.ст./с)

Контроль Этанол Контроль Этанол

Исходные данные 1 л л-гл-ч 1,-т п ^т-т-'-^-п и 9267±439

5 мин 227±13,2 199±2,9* 9468+419 8026±429

10 мин 221±10,9 196±5,7* 9473±432 7983±520*

15 мин 222±9,0 196±8,4* 9454±442 7421±395*

20 мин 226±10,3 198±5,3* 9536±471 7784±380*

30 мин ЛЛГ 1 1 л п 1ЛЛ11 Л* ПЛ1Л 1 АЛЛ 1 Л^Ч-ПЧ- 7988±391*

40 мин 228±8,9 211±1,4* 9339±383 8317±893

45 мин 223±10,5 215±1,3* 9490±406 8032±215*

50 мин 222±13,6 208±9,9 9516±405 8259±251*

60 мин 223±11,5 216±3,6 9469±397 8007±391*

70 мин 231±8,8 212±10,2 9495±408 8341±235*

80 мин 227±8,1 217*12,3 9534±414 8548±312

90 мин 224±9,4 221 ±9,5 9428±435 8732±192

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исходных данных

Частота сердечных сокращений (ЧСС) повышалась в течение всего времени эксперимента, однако достоверное увеличение ЧСС регистрировали с 15 по 40 минуту (таблица 1). Главные показатели кардиальной гемодинамики - сила сердечных сокращений (индекс Верагута) и скорость сократимости миокарда (+ОР/Е)Т) при этаноловой интоксикации уменьшались с максимумом этого понижения на 15-30 минутах эксперимента у всех экспериментальных животных. Таким образом, интоксикация этанолом приводила к ухудшению показателей работы сердечно-сосудистой системы: гипотензии,

тахикардии, уменьшению продолжительности диастолы, снижению сократимости миокарда и существенному уменьшению скорости нарастания систо-

Влияние аква-зельцер и алка-зельтцер на системную гемодинамику и кардиогемодииамику бодрствующих крыс в условиях экспериментальной нормы

Эксперименты проведены на 16 белых крысах самцах, массой 220-250 г, выращенных в виварии ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава. Выполнены исследования на 2 сериях животных (по 8 крыс в каждой).

Проводили измерение левожелудочкового давления (САД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), индекса Верагута (МИВ). Регистрировали данные с помошью установки "ВюзКеП", одноразовых датчиков СП-0! (США) в реальном времени на базе компьютера 1ВМ АТ 486,

---.-■-■■

15 мин ЗОмин бОмин 90мин

О Аква-зельцер ИАлка-зеяьт цер

Рисунок 1 - Влияние аква-зельцер и алка-зельтцер на артериальное давление в условиях экспериментальной нормы (% от исходного уровня)

В условиях экспериментальной нормы без интоксикации алкоголем, исследуемые средство аква-зельцер и препарат сравнения алка-зельтцер не

оказывали существенного эффекта на показатели системной и кардиальной . гемодинамики у бодрствующих животных, отмечалась только тенденция к повышению АД и индекса Верагута (рис, 1 и 2).

Рисунок 2 - Влияние аква-зельцер и алка-зельтцер на сократимость миокарда в условиях экспериментальной нормы (% от исходного уровня)

Влияние аква-зельцер и алка-зельтцер на центральную гемодинамику и кардиогемодннамику бодрствующих крыс в условиях алкогольной интоксикации

Эксперименты проведены на 16 белых крысах самцах. В первой серии на фоне этаноловой интоксикации вводили аква-зельцер в дозе 5 мл на 1 кг массы тела животного. Во второй серии вводили препарат сравнения алка-зельтцер в дозе 5 мл/кг. Регистрацию показателей проводили в течение 90 минут после введения соединений.

Аква-зельцер и алка-зельтцер в условиях экспериментальной интоксикации алкоголем существенно изменяли исследуемые показатели системной и кардиальной гемодинамики. Так, аква-зельцер повышал уровень артериального давления с 15 по 60 минуту наблюдения; на 90 минуте артериальное

давление было ниже исходного уровня, но этот показатель недостоверен (рис.3).

а/ /о

|ИАква-зельцер ■ Алка-зельтцер М Алкоголь

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода.

Рисунок 3 - Влияние аква-зельцер и алка-зельтцер на артериальное давление в условиях этаноловой интоксикации

Артериальное давление при введении алка-зельтцер регистрировали ниже исходного уровня в среднем на 7 - 11 процентов (показатели недостоверны) в течение 90 минут эксперимента. Однако, при этаноловой интоксикации снижение было более выраженным и достоверным Поэтому можно сделать вывод о положительном влиянии лекарственного препарата алка-зельтцер на показатель системной гемодинамики - системное артериальное давление у бодрствующих животных.

Модифицированный индекс Верагута определяет сократимость миокарда. Этиловый спирт существенно уменьшает этот показатель, что приводит к ухудшению насосной функции сердца. Аква-зельцер полностью устраняет негативное воздействие алкоголя на сократимость миокарда, достоверно

ЗОмин бОмин 90мин

увеличивает показатель сократимости в среднем на 12-16% в течение 90 минут наблюдения.

! Ш АКоа-Зсл |ЬЦ£р Ш АЛКЗ-ЗсЛЬТЦср ш! Алкоголь |

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода. Рисунок 4 - Влияние аква-зельцер и алка-зельтцер на сократимость миокарда в условиях алкогольной интоксикации

Препарат сравнения алка-зельтцер также полностью устраняет негативное воздействие алкоголя на работу сердечной мышцы. Однако этот эффект был существенно меньше выражен по сравнению с действием аква-зельцер.

В ходе проведенного систематического исследования установлено наиболее оптимальное действие на показатели работы сердца у лекарственного средства аква-зельцер (рис.З и 4). Более благоприятный профиль действия аква-зельцер можно объяснить наличием в составе этого средства, кроме лимонной (эта кислота есть и в алка-зельтцер), также янтарной и аскорбиновой кислот, которые по данным Шабанова П.Д. и соавторов уменьшают токсическое действие алкоголя на работоспособность ЦНС и др. органов.

ВЛИЯНИЕ АКВА-ЗЕЛЬЦЕР И АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР НА ЦЕРЕБРАЛЬНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ КРЫС Показатели церебральной и системной гемодинамики при этаноловой интоксикации

Эксперименты проведены на 16 белых крысах самцах; 2 серии по 8 животных в каждой. Первая серия - контроль (вводили физиологический раствор). Вторая серия - этиловый спирт, внутрибрюшинное введение в дозе 2,3г на 1кг массы тела, 32% концентрация.

При алкогольной интоксикации результаты экспериментов показали существенные изменения в системной и церебральной гемодинамике у наркотизированных крыс. Данные отображены в таблицах 3,4 и 5.

Таблица 3 - Изменение скорости мозгового кровотока при алкогольной ин-

токсикации у наркотизированных крыс (мл/100г/мин), (М±т, Д%)

Время после введения Скорость мозгового кровотока

при введении этанола контроль

Исходные данные 109±7,б 119±5,4

Через 5 мин 84±4,9* 109±4,9

15 мин 74±2,7* 114±4,6

30 мин 53±5,8* 117±4,6

45 мин 54±5,1* 118±5,4

60 мин 64±7,1* 109±6,7

90 мин 82±3,8* 117±3,8

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исходных данных.

Полученные экспериментальные данные (табл.3,4,5) свидетельствуют о достоверном понижении уровня мозгового кровотока, артериального давления и частоты сердечных сокращений при этаноловой интоксикации.

Так, этиловый спирт вызывает существенное понижение скорости моз-

гового кровотока с максимумом эффекта на 30 - 60 минутах регистрации по- * казателя на 36-47%. В контрольных опытах изменения кровотока колебались в пределах 2-3% (табл.3).

Таблица 4 - Изменение систолического давления при алкогольной ин-

токсикации у наркотизированных крыс (М±т, Д%)

Время после введения Систолическое артериальное давление

при введении этанола контроль

Исходные данные, мм рт.ст. 100,3±3,5 99,7±2,1

Через 5 мин 81,3±2,4* 96,8±1,5

15 мин 75,3±2,9* 97,5±3,1

30 мин 75,8±4,0* 94,8±2,4

45 мин 77,5±2,8* 99,2±2,0

60 мин 80,3±2,5* 98,4±1,8

90 мин 84,1±3,6* 98,7±3,9

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исходных данных.

Уровень артериального давления (АД) существенно понижался после введения этилового спирта у наркотизированных животных на 16-25% по отношению к исходным данным. В контрольных опытах не регистрировали существенных изменений АД в течение 90 минут эксперимента (табл.4).

Таблица 5 - Изменение частоты сердечных сокращений при алкогольной

интоксикации у наркотизироватшгх крыс (уд/мин), (М±т, Д%)

Время после введения Частота сердечных сокращений

при введении этанола контроль

Исходные данные 366±6,1 373±7,9

Через 5 мин 330±4,2* 377±8,0

15 мин 328±4,0* 380±4,1

30 мин 335±3,2* 382±2,8

45 мин 344±3,1* 373±6,7

60 мин 333±4,2* 370±2,9

90 мин 344±3,1* 373±6,9

Примечание: * - Р<-0,05 - достоверно относительно исходных данных.

Этиловый спирт при внутрибрюшинном введении достоверно понижал частоту сердечных сокращений у наркотизированных животных. В контроле существенных изменений ЧСС не было (табл.5).

Таким образом, этиловый спирт вызывает существенные изменения показателей системной и церебральной гемодинамики, которые приводят к нарушению транспортной функции системы кровообращения и требуют соответствующей фармакотерапии.

ВЛИЯНИЕ АКВА-ЗЕЛЬЦЕР И АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР НА МОЗГОВОЙ КРОВОТОК У НАРКОТИЗИРОВАННЫХ КРЫС В УСЛОВИЯХ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НОРМЫ Эксперименты проведены на 16 наркотизированных белых крысах линии \Vistar массой 200-220 г. 2 серии - по 8 животной в каждой.

л -2 -4

% -6 Iг»

-о -10 -12

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода Рисунок 5 - Влияние аква-зельцер и алка-зельтцер на мозговой кровоток в условиях экспериментальной нормы

Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно после записи исход-

ных данных. Контролем являлся 0,9% физиологический раствор, вводимый в равном объеме с изучаемыми соединениями.

Аква-зельцер и алка-зельтцер (рисунок 5) при внутрибрюшинном введении достоверно не влияли на уровень мозгового кровотока в течение всего наблюдаемого периода в 90 минут у наркотизированных животных (отмечена тенденция к снижению мозгового кровотока).

ВЛИЯНИЕ АКВА-ЗЕЛЬЦЕР И АЛКА-ЗЕЛЬТЦЕР НА МОЗГОВОЙ КРОВОТОК У НАРКОТИЗИРОВАННЫХ КРЫС В УСЛОВИЯХ ЭТАНОЛОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ Далее представлены результаты исследования аква-зельцер в сравнении с лекарственным препаратом алка-зельтцер на показатели церебральной гемодинамики у наркотизированных крыс ка фоне интоксикации этиловым спиртом.

15 мин ЗОмин бОмин ЭОмин

В Аква-зельцер Я Алка-зельтцер Й Алкоголь

Примечание: * - Р<0,05 - достоверно относительно исхода Рисунок 6 - Влияние аква-зельцер и алка-зельтцер на мозговой кровоток в условиях этаноловой интоксикации

Аква-зельцер и алка-зельтцер при этаноловой интоксикации уменьша-

ют степень снижения уровня мозгового кровотока, наиболее значимый эффект регистрировали при назначении многокомпонентного средства аква-зельцер В конце наблюдаемого периода аква-зельцер восстанавливал уровень мозгового кровотока до исходного уровня (рисунок 6). Полученные данные свидетельствуют о нормализующем эффекте аква-зельцер на объемную скорость мозгового кровотока при алкогольной интоксикации. Препарат сравнения алка-зельтцер не обладает значимым эффектом на объемную скорость мозгового кровотока на фоне введенного этилового спирта (модель этаноловой интоксикации).

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ АКВА-ЗЕЛЬЦЕР

Острая токсичность многокомпонентного лекарственного вещества аква-зельцер изучалась по стандартному методу, описанному в руководстве (Фисенко В.П., 2000г.). Аква-зельцер вводили в дозировке 2,0; 5,0; 10,0; 12,5; 25,0 мл/кг. Последний объем является максимально допустимым для введения животным. В течение дальнейших двух недель проводили наблюдения за двигательной активностью, наличием судорог, координацией движений, реакцией на раздражители, тонусом скелетной мускулатуры, дыханием, состоянием кожного покрова, шерсти и окраской видимых слизистых оболочек, потреблением воды и пшци, массой тела. Достоверных заметных отклонений по сравнению с контрольными группами животных не было выявлено.

Доза Ы}5о составила в данном случае больше 25 мл/кг.

Проведенные исследования позволяют сделать вывод, многокомпонентное лекарственное вещество аква-зельцер по классификации К.К. Сидорова может быть отнесено к практически нетоксичным соединениям.

Проведенные исследования по раздражающему действию на куриных эмбрионах и на конъюнктиве глаза морских свинок показали, что аква-зельцер не обладает раздражающим эффектом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рынок лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения алкогольной интоксикации в настоящее время недостаточен, учитывая количество применяемого населением алкоголя как в нашей стране, так и за рубежом. Алка-зельтцер известный препарат, производимый в Германии, который применяется при абстинентном синдроме в медицинской практике. Аква-зельцер - многокомпонентное лекарственное средство, предлагаемое

0ЛЛЛ1ГТГЛГ.'ТП I ПГ>ЛТГ1ПА ГГТ1ТО ТТЛ'» Й ТТ ГТТТ ТТОТТОТТТХГГ ТТОТП П(ЛГТ.1ГТ»Р V Н'ШРиАиНМ | !Ри_

А пиигиииД» длл л^^шш нихили! » и,ч«й-

тральной нервной системы после алкогольной интоксикации. Аква-зельцер и алка-зельтцер, содержат лимонную кислоту, что и определило их сравнительное изучение. В настоящем исследовании изучены сердечно-сосудистые эффекты лекарственных средств аква-зельцер и алка-зельтцер в условиях эксперимента, которые ранее не изучались. Для изучения комплексных средств на показатели сердечно-сосудистой системы при патологии была разработана модель алкогольной интоксикации на экспериментальных животных.

Эксперимент, проведенный по разработанной модели, показал, что ос-таря интоксикация этиловым спиртом вызывает значительные изменения системной и в церебро- и кардиогемодинамике белых крыс.

Комплексные средства аква-зельцер и алка-зельтцер достоверно восстанавливают показатели системной, кардиальной и церебральной гемодинамики при этаноловой интоксикации, что позволяет рассматривать аква-зельцер и алка-зельтцер, как потенциально важные средства для восстановления функций сердечно-сосудистой системы при отравлении этиловым спиртом.

ВЫВОДЫ

1. Лекарственное средство аква-зельцер не оказывает существенного влияния на показатели кардиогемодинамики у нормотензивных бодрствующих крыс. Лекарственный препарат сравнения алка-зельтцер достоверно не влияет на показатели кардиогемодинамики у нормотензивных бодрствующих крыс.

2. Разработана модель этаноловой интоксикации сердечно-сосудистой системы у экспериментальных животных, при которой достоверно ухудшается работа сердечной мышцы и существенно понижается объемная скорость мозгового кровотока.

3. Лекарственные средства аква-зельцер и алка-зельтцер способствуют нормализации показателей кардиогемодинамики у нормотензивных бодрствующих крыс при этаноловой интоксикации, причем эффект аква-зельцер был более выражен (в среднем на 16-20%).

4. Аква-зельцер и алка-зельтцер способствуют существенному повышению скорости мозгового кровотока у наркотизированных нормотензивных белых крыс при этаноловой интоксикации в условиях экспериментальной патологии, достоверно не влияя на этот показатель в условиях экспериментальной нормы.

5. Проведенные исследования по изучению острой токсичности позволяют сделать вывод, что многокомпонентное лекарственное средство, содержащее лимонную кислоту - аква-зельцер по классификации К.К. Сидорова может быть отнесено к практически нетоксичным соединениям. Доза ЬО50 составила больше 25 мл/кг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Обзор и перспективы применения средств, применяемых для купирования абстинентного синдрома спирта этилового// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр./Пятигорская ГФА,- Пятигорск, 2007,- Вып.62. - С.510 - 512.

2. Влияние биологически активной добавки к пище «аква-зельцер» на кардиогемодинамику бодрствующих крыс// Разработка, исследование

11 ша^л&шт гюоип ар .Vitium, n i и' I\wt 1 ирид^ции. vu.ntij'n.jLjj.i илш-

горская ГФА.- Пятигорск, 2007,- Вып.62. - С.512 - 513. (Соапт.: Филонова Г.Л., Стрелков В.Н., Ивашев М.Н.).

3. Мозговой кровоток и системная гемодинамика крыс при остром алкогольном отравлении// Фармакология - практическому здравоохранению: материалы 3 съезда фармакологов России 23-27 сент. 2007г.-СПб., 2007.-Т.7 (Спец. выпуск).-Ч.2.-С.1859. (Соавт.: Арлът A.B., Ивашев М.Н.).

4. Влияние этилового спирта на кардиогемодинамику бодрствующих крыс// Фармакология - практическому здравоохранению: материалы 3 съезда фармакологов России 23-27 сент. 2007г.-; СПб., 2007.-Т.7 (Спец. выпуск).-Ч.2.-С. 1859. (Соавт.: Ивашев М.Н.).

5. Скрининг биологически активных веществ на сердечно-сосудистую систему// Материалы 13 Междунар. конгр. по реабилитации в медицине и иммунореабилитации 26-29 апреля 2008г. Дубай, ОАЭ// Аллергология и иммунология. - 2008.-Т.9, №1.- С.158-159. (Соавт.: Саркисян К.Х., Арльт A.B., Седова Э.М., Паландова Т.Ю., Ивашев М.Н.).

6. Кардио- и церебропротекторное действие комплексных антиалкоголь-

UI.IY ГПГПГТП П.'Г >.-')-11,'Tl Ti->n и '.II,- UM _'.<(-• П 1-. П (' п// 19-« РЧГРГОЛ U t ■ '1 f'l г U vif- I И---- —------ ------" ----------- — -- -------—---------

цины Ставрополья: тез. докл. науч.- практ. конф. 17-19 сентября 2008г.- Ставрополь: МЗ Ставр. края, 2008.- С. 113-114. (Соавт.: Ивашев МЛ.).

7. Влияние аква зельцер и алка зельтцер на мозговой кровоток при алкогольной интоксикации// Материалы Междунар.конгр. по реабилитации в медицине и иммунореабилитации 6-9 февраля 2009г. Дубай, ОАЭ// Аллергология и иммунология. - 2Û09.-T.10, №1.- С. 155. (Соавт.: Ивашев М.Н.).

8. Изучение скорости мозгового кровотока при алкогольной интоксикации// Фармация. - 2009. - №4. - С.43-46. (Соавт.: Арльт A.B., Ивашев М.Н.).

9. Исследование фармакологической активности алка-зельтцер и аква-зельцер при алкогольной интоксикации// Вестник новых медицинских технологий (г.Тула). - 2009. - Т. 16, №2. - С. 145 - 146. (Соавт.: Ивашев М.Н.).

Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту, на гемодинамику в эксперименте

МОЛЧАНОВ АНДРЕЙ АНДРЕЕВИЧ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

цоъ.аоод^

Подписано в печать формат бумаги 60x84 1/ 16 . Бумага кн.- журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №

Пятигорская государственная фармацевтическая академия 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.

Оглавление диссертации Молчанов, Андрей Андреевич :: 2009 :: Пятигорск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1. СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ И ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ХАРАКТЕРИСТИКА ЭТИЛОВОГО СПИРТА

Физико-химические и биологические свойства этанола 15 Содержание этанола в алкогольных напитках и в организме человека

Метаболизм этанола

Жировая дистрофия печени

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЭТИЛОВОГО СПИРТА

Фармакокинетика этанола

Фармакодинамика этанола

Применение в медицинской практике

Взаимодействие алкоголя с лекарственными препаратами 23 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОМ

ОТРАВЛЕНИИ ЭТИЛОВЫМ СПИРТОМ

Лечение острого отравления

Профилактика острого отравления

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ

ХРОНИЧЕСКОМ ОТРАВЛЕНИИ ЭТИЛОВЫМ СПИРТОМ

Лечение хронического отравления (алкоголизма):

Другие средства при алкоголизме 33 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

АЛКОГОЛЕМ *"

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Краткий обзор физиологии артериального давления

Работа сердца и объем кровоснабжения

Механизмы регуляции уровня давления

Изменение объема циркулирующей крови ^

Способы регистрации параметров гемодинамики

ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Регуляция мозгового кровотока

Факторы воздействия на мозговой кровоток

Механизмы регуляции адекватного кровоснабжения клеток головного мозга 43 ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА

ВОЗНИКНОВЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Нейрогенная концепция патогенеза гипертонии

Мембранная теория этиологии гипертонии 45 ОБЗОР И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ

ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА СПИРТА

ЭТИЛОВОГО

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Молчанов, Андрей Андреевич, автореферат

Алкогольная зависимость является одной из важнейших проблем современной медицины, учитывая распространенность, социальную значимость и затраты ресурсов здравоохранения [90, 91] на лечение этого заболевания [89]. Несмотря на продолжающийся поиск фармакологичес ких средств, и методов лечения алкогольной интоксикации и зависимости, результаты мало обнадеживают: уже в первые 3 месяца после лечения 5060% больных снова начинают употреблять алкоголь [91]. Хорошо известно, что в последние годы наблюдается значительное увеличение потребления алкоголя. По некоторым оценкам, социальная стоимость употребления алкоголя для общества оценивается в различных государствах на уровне 2 - 3% от валового национального продукта.

В постинтоксикационном состоянии, наблюдаемом после алкогольного эксцесса и называемым похмельем, развиваются субъективные и объективные тяжелые ощущения психологического и физического дискомфорта. Это головная боль, потливость, чувство жажды, гипертермия, неопределенные страхи, слабость, апатия, имеют место и серьезные объективные нарушения психологического, неврологического, соматического статуса. При алкогольной интоксикации также регистрируются патологические изменения в деятельности сердечно-сосудистой системы. Это колебания системного артериального давления, частоты сердечных сокращений, достоверные изменения сократимости миокарда и др.

Для фармакотерапии алкогольной интоксикации и абстинентного синдрома применяют лекарственные препараты разных фармакологических групп: опиоидные средства, препараты бензодиазепинового ряда или барбитураты. Антидепрессант карбамазепин, [93, 93] и его сочетание с буспироном может быть эффективно при лечении алкогольной зависимости [101]. Эффективны при лечении алкогольной интоксикации и абстиненции: барбитал [95], тиаприд [97], клометиазол [98], оксазепам [99, 100]. Двойное слепое исследование, проведенное Malcolm и соавт., [99] и повторенное Stuppaeck и соавт., [100] продемонстрировало равную эффективность карбамазепина и оксазепама при снятии алкогольной абстиненции. Эти лекарственные средства психотропной направленности действия имеют отрицательные побочные эффекты, снижающие общую эффективность лечения и повышающие нейротоксичность этилового спирта и его метаболитов. В фармакотерапии алкогольной интоксикации и зависимости занимают важное место комплексные фармакологические средства, корректирующие метаболический обмен: субстраты лимоннокислого цикла, витамины и их предшественники, олигоэлементы, ингибиторы ферментов, предотвращающие экссудативные процессы в пораженных клетках при этаноловой альтерации. Учитывая полимодальный механизм отравления этанолом и его метаболитами, тропностью этилового спирта ко всем орга нам и тканям, и в первую очередь к нервной ткани, именно многокомпонентным лекарственным средствам с ингредиентами нейропротекторной направленности действия, принадлежит ведущая роль в лечении и профилактике алкогольной интоксикации острого и хронического типа. Таким по составу является аква-зельцер - биологически активное средство, представленное для исследования в Пятигорскую государственную фармацевтическую академию. Аква-зельцер - отечественная биологически активная добавка к пище (БАД). Представленное средство является аналогом импортного комплексного препарата алка-зельтцер по основному действующему соединению лимонной кислоте. Алка-зельтцер: импортный препарат, производитель Bayer AG (Германия). В настоящее время препарат запатентован и активно распространяется на фармацевтическом рынке как средство для купирования начальных проявлений абстинентного синдрома (похмелья). Этот препарат, в частности, снимает явления отека плазматических мембран сосудов, понижает внутричерепное давление, способствует ослаблению гипоксии, уменьшает головную боль. В настоящем исследовании был использован как препарат сравнения для аква-зельцер. Механизм действия: инактивирует циклооксигеназу, нарушает синтез простаг-ландинов, простациклинов и тромбоксана. Бикарбонат нейтрализует свободную соляную кислоту в желудке, снижая вероятность НПВС-гастропатии. Показания к назначению препарата: головная боль; желудочно-кишечный дискомфорт, сопровождающийся повышенной кислотностью желудочного сока и изжогой; общее недомогание, связанное с неправильным питанием, приемом больших доз алкоголя, чрезмерным курением, изменением погоды, при смене часовых поясов, стрессе, физической перегрузке. Противопоказания: гиперчувствительность, хроническая или рецидивирующая диспепсия, склонность к кровотечениям, нарушение функции почек, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, бронхиальная астма, беременность, детский возраст (до 3 лет). Побочные эффекты: тошнота, анорексия, боли в эпигастральной области, кровотечения в ЖКТ, тромбоцитопения, анемия, синдром Рейе, аллергические реакции (брон-хоспазм, сыпь). Взаимодействие с другими препаратами: алка-зельтцер снижает эффект противоподагрических средств (в т.ч. побочный), усиливает— антикоагулянтов и пероральньгх гипогликемических препаратов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, усиливает побочное действие метотрексата.

Одной из причин патологии мозговой ткани при алкогольной интоксикации являются нарушения системы кровообращения головного мозга и патологические изменения в работе сердечной мышцы во время и непосредственно после употребления этилового спирта, которые приводят к существенному понижению кровоснабжения мозга. Инсульты и инфаркты миокарда среди населения России встречаются в 3-4 раза чаще при употреблении большого количества этанола за короткий период времени в течение от 1 часа до 3 часов.

Один из наиболее рациональных путей создания новых лекарственных средств — это целенаправленный синтез и комбинация веществ, близких по своей структуре к естественным метаболитам организма. Многофакторная патофизиология острой и хронической алкогольной интоксикации требует фармакологические агенты, которые имеют различные механизмы действия. Такими по составу являются препарат алка-зельтцер (лимонная кислота 965мг; ацетилсалициловая кислота 324мг; натрия гидрокарбонат 1,625г) - производитель Bayer AG (Германия) и новое средство аква-зельцер (лимонная кислота 965мг; янтарная кислота 100 мг; аскорбиновая кислота 50мг; Россия), которые рекомендуются для устранения так называемого похмельного синдрома (через 12-24 часа после употребления алкоголя). В доступной литературе данных о влиянии аква-зельцер на показатели сердечно-сосудистой системы: системную, кардиальную и церебральную гемодинамику при экспериментальной норме и патологии (алкогольной интоксикации) не описано. Поэтому данное экспериментальное исследование имеет практическую значимость и несомненную актуальность.

Цель работы

Задачи исследования

1. Изучить влияние аква-зельцер и лекарственного препарата алка-зельтцер (препарата сравнения) на показатели кардиогемодинамики у нормотензивных бодствующих крыс.

5. Изучить острую токсичность аква-зельцер на белых крысах и мышах.

Научная новизна полученных результатов

Впервые разработана модель алкогольной интоксикации у бодрст вующих животных с выраженными патологическими изменениями показателей системной, центральной и церебральной гемодинамики.

Впервые установлено, что аква-зельцер, при этаноловой интоксикации достоверно повышает максимальное левожелудочковое на 4-8% и понижает конечное диастолическое давление на 12-16% у бодрствующих крыс, способствует нормализации контрактильности миокарда (увеличение на 21-30%), скорости нарастания и расслабления систолы и существенно понижает индекс энергетических затрат (на 7-14%). Препарат сравнения алка-зельтцер обладает такими же свойствами, однако, менее выраженными по сравнению с аква-зельцер.

На модели алкогольной интоксикации, впервые установлено, что аква-зельцер способствует нормализации объемной скорости мозгового кровотока (увеличение показателя на 8 - 35%) у наркотизированных белых крыс в отличие от препарата алка-зельтцер.

Практическая значимость результатов исследования Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойства аква-зельцер при алкогольной интоксикации. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейшего доклинического изучения аква-зельцер, в частности на реологические показатели крови.

Проведенные исследования расширяют представления о фармакологических свойствах рекомендуемого к применению при похмельном синдроме лекарственного препарата алка-зельтцер на кардиогемодинамику у бодрствующих крыс в условиях нормы и при алкогольной интоксикации.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава»

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пятигорской государственной фармацевтической академии Росздрава» в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.2002.02935.

Положения, выдвигаемые на защиту

• Результаты сравнительного изучения влияния аква-зельцер и алка-зельтцер на кардиогемодинамику в условиях этаноловой интоксикации.

Публикации

Объем и структура диссертации Работа выполнена на 129 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 26 таблицами, 5 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, общих выводов, списка литературы, содержащего 118 источников, включающего 101 отечественных и 17 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте"

выводы

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рынок лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения алкогольной интоксикации в настоящее время недостаточен, учитывая количество применяемого населением алкоголя. В настоящем исследовании изучены сердечно-сосудистые эффекты комплексных средств аква-зельцер и алка-зельтцер в условиях эксперимента. Алка-зельтцер известный препарат, производимый в Германия, который применяется при v абстинентном синдроме в медицинской практике. Аква-зельцер - комплексное средство, предлагаемое Российским производителем для лечения и профилактики алкогольной интоксикации. Оба комплексных соединения, содержат лимонную кислоту, что и определило их сравнительное изучение. Данных о влиянии алка-зельтцер на показатели системной и регионарной гемодинамики в доступной литературе нами не было найдено, поэтому мы провели данное исследования. Для изучения комплексных средств на показатели сердечно-сосудистой системы при патологии была разработана модель алкогольной интоксикации на экспериментальных животных.

Эксперимент, проведенный по разработанной модели, показал, что этаноловая интоксикация вызывает значительные изменения системной и в церебро- и кардиогемодинамике белых крыс.

Комплексные средства аква-зельцер и алка-зельтцер достоверно восстанавливают показатели системной, кардиальной и церебральной гемодинамики при этаноловой интоксикации, что позволяет рассматривать изученные вещества, как потенциально важные средства для восстановления функций сердечно-сосудистой системы при отравлении этиловым спиртом.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Молчанов, Андрей Андреевич

1. Алкоголизм: хитрости и тонкости / ред. А. В. Стрикалов. М. : Новый издат. дом, 2004. - 352 с.

2. Арльт, А.В. Влияние предуктала и триметазидина на мозговой кровоток/ Арльт А.В., М.Салман Али, Ивашев М.Н. //Фармация. -2007.- №2, С.32-34.

3. Артериальные гипертензии / С.Б. Шустов и др. СПб.: Спец. Лит., 1997.-320 с.

4. Бехтерева, Н.П. Здоровый и больной мозг человека / Н.П. Бехтерева Л.: Медицина, 1980. - 206 с.

5. Биохимия мозга: учеб. пособие / под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Сту-калова, Н.Д. Ещенко. СПб.: Изд-во Санкт-Петербург. Ун-та, 1999. -328 с.

6. Биохимия человека: в 2-х т. ; пер. с англ. / Марри и др.. М.: Мир, 2006. - Т.1 - 381 е., ил.; Т.2 - 414 с.

7. Боровиков, В.П. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

8. Буркхалтер, А. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи / А. Буркхалтер, Д.Дж. Джулиус, О.Л. Фрик // Базисная и клиническая фармакология: / пер. с англ. под ред. Б.Г. Катцунга. -М.; СПб.: Невский Диалект, 1998, -Т. 1. -С. 318-345.

9. Введение в биомеханику пассивного миокарда / В.Я. Изаков и др..- М.: Наука, 2000.-208с.

10. Влияние алкоголя на организм человека: методич. рекомендации / сост. Н.Ю. Валькова и др. Архангельск : ПГУ, 2004. - 19 с

11. Возможности влияния мембранопатологических процессов на атерогенез гипертонической болезни / Л.И. Гапон и др. // Кардиология 1993. - №9. - С. 44-46.

12. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. М.: Медицина, 2000. - 384 с.

13. Гемодинамические эффекты тетриндола в условиях блокады синтеза оксида азота у бодрствующих нормотензивных мышей и крыс / В.А. Коршунов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2000. - Т.130, №8. - С. 193-195.

14. Гипоксии. Адаптация, патогенез, клиника / под ред. Ю.Л. Шевченко СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2000. - 384 с.

15. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин М., 1997.400 с.

16. Горбунова, О. Б. Роль никотиновых холинорецепторов в формировании совместной зависимости от никотина и этанола / О. Б. Горбунова // Успехи соврем, биологии. 2004. - Т. 124, N 6. - С. 570580.

17. Горбунова, О. Б. Роль никотиновых холинорецепторов в формировании совместной зависимости от никотина и этанола. 3. Взаимодействие никотина и этанола на нейрональном уровне / О. Б. Горбунова// Успехи соврем, биологии. 2005.- Т. 125, N 2. - С. 189-198.

18. Демченко, И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн.-1981.-Т.67, №1.-С.178-183.

19. Ивашев, М.Н. Лекции по фармакологии./ М. Н. Ивашев- Пятигорск, 2007 300с.

20. Клиническая биохимия: / пер. с нем. под ред. К. Дернера:- М.: Мир, 2004. 480с.

21. Клиническая психология: пер. с англ. / ред.: Э. Ф. Вагнер, X. Б. Уолдрон. М.: Академия, 2006. - 415 с.

22. Кольман, Я. Наглядная биохимия: пер. с нем./ Кольман Я., Рем

23. К. -Г. М.: Мир, 2007. - 469 с.

24. Психиатрия. // М.В. Коркина и др. М.,- 2006. -576 с.

25. Липовецкий, Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть: Факторы риска, предвестники, профилактика / Б.М. Липовецкий СПб.: Спец. Лит., 1997.-191с.

26. Лищук, В.А. Математическая теория кровообращения / В.А. Лищук М.: Медицина, 1991.-255с.

27. Лурия, А.Р. Лекции по общей психологии/ А.Р. Лурия М.,-2006. -320 с.

28. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. М.: Финансы и статистика, 2002. — 368 с.

29. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Маш-ковский.-15-e изд., перераб. и доп.-М.: Новая волна, 2007.-856с.

30. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости Фармакол. Ком. — 1998-№ 1.-С. 27-32

31. Минко, А. И. Наркология: новейший справочник / А. И. Мин-ко, И. В. Линский. 2-е изд., испр. и доп. - М. : Эксмо, 2005. - 736 с.

32. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведев и др.. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1986. - Т.72, №5.- С. 253-256.

33. Морман, Д. Физиология сердечно-сосудистой системы: пер. с англ. / Морман Д., Хеллер Л.: Спб.: Питер, 2000.-250с.

34. Мурашев, А.Н., Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения. / А.Н. Мурашев, О.С. Медведев, С.А. Давыдова Саратов: Изд-во Саратов, ун-та, 1992.-42с.

35. Наркомания как утрата смысла гуманистического существования : межвуз. студ. науч.-практ. конф. 7-8 дек. 2006 г. Мурманск : МГЛУ, 2007. - 134 с.

36. Нельсон, А.И. Электросудорожная терапия в психиатрии, наркологии и неврологии / А.И. Нельсон М; 2005.- 368 с.

37. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии / В.П. Бархатова и др.// Журн. неврологии и психиатрии. 2004. - №8. - С. 77-82.

38. Норма в медицинской практике. Справ, пособие. М.: МЕД-пресс, 2006. - 144 с.

39. Нормальная физиология / под ред. К.В. Судакова.-М.: МИА, 2005. -С.193-197.

40. Общая патология человека: руководство для врачей: в 2 т. / под. ред. А.И. Струкова и др. -2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2004. - Т. 1.- С.284-297.

41. Основы физиологии человека: учеб. / под ред. Н.А. Агаджаня-на. М.: Изд-во Рос. ун-та дружбы народов, 2005.-408с.

42. Пат. 2123845 Российская Федерация, МКИ А61КЗ1/22. Средство для ослабления проявлений постинтоксикационного алкогольного синдрома/ И.П. Анохина, JI.C. Джиндоян (РФ).-№ 98106731/14; за-явл. 16.04.1998, опубл. 27. 12. 1998.- 11с.

43. Психические болезни с курсом наркологии : учеб. для студентов. / ред. В. Д. Менделевич. 2-е изд., стереотип. - М. : Академия, 2005.-240 с.

44. Рахимов, А. 3. Вредные привычки: путь к деградации / А. Рахимов // Экономика и управление. 2005. - N 6. - С. 91-93.

45. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / Реброва О.Ю. -М.: МедиаСфера, 2003. 312 с.

46. Регистр Лекарственных Средств России. РЛС Энциклопедия лекарств 12-е изд. перераб. и доп./гл.ред. Ю.Ф. Крылов -М.: РЛС -2005.- 1504 с

47. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ под ред. В.П. Фисенко. -М., 2000.-398с.

48. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье — М.: Медицина, 1976.- 126 с.

49. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. / Сернов Л.Н., Гацура В.В., М.,2000. -351с.

50. Сидоров, К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ (Токсикология)/ Сидоров, К.К. М.: Медицина, 1970.- 171с.

51. Сирота, Н. А. Профилактика наркомании и алкоголизма : учеб. пособие для студентов вузов. / Н. А. Сирота, В. М. Ялтонский. 3-е изд., стереотип. - М. : Академия, 2008. - 175 с.

52. Стрикалов, А.В. Алкоголизм. / А.В. Стрикалов.- М.: Медицина, 2006 347с.

53. Структурно-функциональные изменения при ишемии головного мозга гипертензивных и нормотензивных крыс / Изотова Н.Н. и др. // Тез. докл. VI чтений, посвященных памяти академика Ю.А.Овчинникова (4;2002;Пущино): тез. докл. М.; Пущино, 2002.-С. 93.

54. Татура, Ю.В. Наркомания. / Ю.В. Татура. -М.: Медицина2006.- 352 с.

55. Тен, Е. Е. Основы медицинских знаний : учеб. для студентов / Е. Е. Тен. 3-е изд., стереотип. - М.: Академия, 2007. - 256 с.

56. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: пер. с англ./ под ред. Ч. Кэри, х. Ли, К. Велтье -2-е рус. изд. М.: Практика, 2005.- 900с.

57. Ткаченко, Б.И. О соотношении венозного возврата крови к сердцу и давления в правом предсердии. / Б.И. Ткаченко, В.И. Евла-хов, И.З. Поясов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№5.-С.501-503.

58. Трошин, В.Д. Острые нарушения мозгового кровообращения / Трошин В.Д., Густов А.В., Трошин О.В. Нижний Новгород.: Изд-воНГМА, 2000.-437 с.

59. Тюренков, И.Н. Лекарственные гипертензии и гипертонические кризы / И.Н. Тюренков // Клинич. медицина.- 2002.- № 9.- С. 1821.

60. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. V. М.: Эхо, 2004. - С.ЗЗ.

61. Фомин, Н.А. Физиология человека / Н.А. Фомин М.: Просвещение, Влада, 1995.- 416 с.

62. Шабанов, Петр Дмитриевич. Основы наркологии: монография / П.Д. Шабанов. СПб.: Лань, 2005. - 556с.

63. Шереги, Франц. Социология девиации: прикладные исследования / Ф. Шереги. М. : Центр социального прогнозирования, 2004. -342 с.

64. Широков, Е.А. Коррекция нарушений центральной гемодинамики важнейший компонент экстренной терапии ишемического инсульта. / Е.А. Широков, А.В. Поткин, Б.С. Виленский // Невроло-гич. вестн. -1993.-Т.25, №2.-С.45-47.

65. Шнейдер, Л. Б. Девиантное поведение детей и подростков / Л. Б. Шнейдер. М.: Академ. Проект; Трикста, 2005. - 334 с.

66. Шулутко, Б.И. Артериальная гипертензия / Шулутко Б.И., Пе-ров Ю.Л.- СПб.: Медицина, 2003. 304 с.

67. Шулутко, Б.И. Изменения ренин-ангиотензин-альдостероновойчсистемы и иммунологических показателей при эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии / Шулутко Б.И., Балясникова Т.Н. // Клинич. медицина. 1993. -Т.71, N 6. - С. 24-27.

68. Шустов, Д. И. Аутоагрессия, суицид и алкоголизм. / Д. И. Шустов. М. : Когито-Центр, 2004. - 214 с.

69. Энн, С.Д. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии: пер. с англ./ С.Д. Энн, Дж.Т. Койл М., -2007.- 800 с.

70. Яковлев, Г.М. Типы кровообращения здорового человека: ней-рогуморальная регуляция минутного объема кровообращения в условиях покоя / Г.М. Яковлев, В.А. Карлов // Физиология человека1992.-Т.16, №6.-С.86-108

71. A method for repeated high-fidelity micromanometer measurement of intracardiac pressures / Fanton J.W. et al. // J. Invest. Surg. 1996. -N.3.- P.167-173.

72. Novel procedure for daily measurements of hemodynamical, hematological, and biochemical parameters in conscious unrestrained rat / Blouin A. et al. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods.- 2000,- N.3.-P.489-505.

73. Blood sample analysis and monitoring of hemodynamic parameters and renal function in the conscious rat / Hohenfellner M. et al.// J. Invest. Surg. 1992.-N.4.-P.383-387.

74. Collins, R. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and coronary heart disease / Collins R., MacMahon S. // Br. Med. Bull.-1994.-N.50.-P.277-298. J

75. Durrington, P. Preventiv cardiology / P. Durrington — London,1993.-72 p.

76. Folkow, B. How hypertension develops: the latest theory / B. Fol-kow // Am. in Mid-life Male. 1990. - Vol. 11. - P. 3 - 4.

77. Grossman, W. Cardiac catheterization, angiograpy and intervention / Grossman W. // Brain. Baltimore/- 1996.- Vol. 12.- P.333-339.

78. Kannel, W. Sudden coronary death; the Framingam study / W. Kannel, H. Thomas // Ann. N-J. Acad. Sci. 1982. - Vol. 29. - P. 154163.

79. An animal model of cerebral infarction homologous blood clot emboli in rast/ Kido M. et al. // Stroke. -1991. - Vol. 13, No 4. - P.505-508.

80. Murdaugh, C. Coronary heart disease in women / C. Murdaugh, R. CTRourke // Curr. Probl. Cardiol. 1988. - Vol. 13. - P.79-156.

81. Ng, L. Leucocyte sodium transport in acromegaly / L. Ng, D.J. Evans // Clin. Endocrinol. 1987. - Vol. 26, №4. - P. 471-480.

82. On the renal basis for essential hypertension: nephron heterogeneity with discordant rennin secretion and sodium excretion causing a hypertensive vasoconstriction-volume relationship / J.E. Sealey et al.// J. Hy-pert. 1988. - Vol. 6, №6. - P.763-777.

83. Regier, D.A. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: Results from the epidemiologic catchment area (ECA) study./ Regier, D.A. et al.// JAMA.- 1990.-Vol.264.-P. 2511 2518.

84. The deFacto US mental and addictive disorders service system: Epidemiologic catchment area prospective 1-year prevalence rates of disorders and services/ Regier D.A. et al.//Arch Gen. Psychiatry -1993.-Vol.50 -P.85-94.

85. Use of services by persons with mental and addictive disorders: Findings from the National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area Program/ Narrow W.E.// Arch Gen. Psychiatry — 1993.-Vol.50. P.95-107.

86. Under standing and preventing relapse / Brownell K. et al.// Am. Psychol -1986.- Vol.41.-P.765-782.

87. Litten, R.Z. Pharmacotherapies for alcoholism: Promising agents and clinical issues/ Litten, R.Z. , Allen J.P.// Alcohol Clin Exp Res -1991.- Vol.15. -P.620-623.

88. Liskow, B.I. Pharmacological treatment of alcohol intoxication, withdrawal and dependence: A criticai review/ Liskow B.I., Goodwin D.W.// J. Stud. Alcohol 1987.-Vol.48.-P.356-370.

89. Butler, D. Alcohoi withdrawal and carbamazepine/ Butler D., Mes-sihaF.S.//J. Stud. Alcohol 1986.-Vol.46-P.l 13-129.

90. Treatment of alcohol withdrawal symptoms in hospitalized patients/ FlygenringJ. et al.//Acta Psych. Scand.-1984.-Vol.69.-P.398-408.

91. Agricola, R. Treatment of acute alcohol withdrawal syndrome with carbamazepine: A double-blind comparison with tiapride/ Agricola R., Mazzarino M., Urani R.//J. Int. Med. Res. -1982.- Vol.10. -P. 160-165.

92. Ritola, E. A double-blind comparison of carbamazepine and clome-thiazole in the treatment of alcohol withdrawal syndrome/ Ritola E, Mali-nen L// Acta Psvchiatr. Scand .-1981.- Vol.64. -P.254-259.

93. Double-blind controlled trial comparing carbamazepine to oxazepam treatment of alcohol withdrawal/ Malcolm R . et al.//Am. J. Psychiatry.- 1989. Vol.46. -P.617-621.

94. Carbamazepine versus oxazepam in the treatment of alcohol withdrawal: A double-blind study/ Stuppaeck C.H. et al.// Alcohol.- 1992.]-Vol.27. -P.153-158.

95. Combined earbamazepine-buspirone treatment of alcohol dependence/ de Oliveria I.R. et al.// J. Clin. Psychiatry.- 1993. Vol.54. -P.488-489.

96. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Man ual of Mental Disorders ed 3-rev — Washington: D.C. American Psychiatric Association, 1987.- Vol.35. -P.135-145.

97. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar)/ Sullivan J.T. et al.// Br. J. Addict.- 1989. Vol.84. -P.1353-1357.

98. Sobell, L.C. Can we do without alcohol abusers' self reports?/ So-bell L.C., Sobell M.B.// Behav Ther 1986. - №9. - P. 141-146

99. The fifth edition of the addiction severity index/ McLellan A.T. et al.// J. Subst Abuse Treat.- 1992. Vol.9. -P. 199-213.

100. Manual for The State-Trait Anxiety Inventory STAI (Form Y)/ Spielberger C.D. et al. //Palo Alto,CA, Consulting Psychologists Press.-1983. -№8 -P.267-279.

101. Cooney, N.L. A comparison of methods for assessing sociopathy in male and female alcoholics/ Cooney NL, Kadden RM, Litt MD// J. Stud. Alcohol.-1990.- Vol.51.-P.42-48.

102. Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID)/ Spitzer R.L. et al.// Washington: Amer. Psychiatric Association, 1990.- Vol.22.-P.43-49.

103. Davidson, R. The homogeneity of the alcohol dependence syndrome: A factorial analysis of the SADD questionnaire/ Davidson R., Bunting В., Raistrick D. // Br. J. Addict.-1989.- Vol.44. -P.91-99.

104. Guadagnoli, E. Measuring cancer patients' affect: Revision and psychometric properties of the profile of mood states (POMS)/ Guadagnoli E., Мог V.// J. Consult Clin Psychol.- 1989. -№8 -P.89 98.

105. The Statistical Analysis of Failure-Time Data/ Kalbfleish J.D., Prentice R.L. New York: John Wiley & Sons. Inc, 1980 - Vol.55.-P.55-77.

106. Gallant, D.M. One more look at carbamazepine in the treatment on alcohol withdrawal/ Gallant D.M.// Alcohol Clin Eip Res. -1999.-№2. -P.299 306.

107. Adamec, R.E. Does kindling model anything clinically relevant?/ Adamec R.E. // Biol Psychiatry. -1990.-№9. -P.19-32.

108. Adinoff, B. Alcohol withdrawal and limbic kindling/ Adinoff, В., Ballenger J.C. //Am. J. Addict. -1995.-№11. -P.56-69.

109. The kindling model of alcohol dependence: Similar persistent reduction in seizure threshold to pentylenetetrazol in animals receiving chronic ethanol or chronic pentylenetetrazol/ Kokka N. et al.// Alcohol Clin Exp Res.-1993. -№4. -P.13 24.

110. Post, R.M. Mechanisms of action of anticonvulsants in affective disorders: Comparisons with lithium/ Post RM, Weiss SRB, Chuang D// J. Clin. Psychopharmacol.-1992. -№8. -P.20-29.

111. Ballenger, J.C. Kindling as a model for alcohol withdrawal syndromes/ Ballenger J.C., Post R.M.// Br. J. Psychiatr.- 1978. Vol.8.-№2. -P.70-83.

112. Amygdaloid kindling and kindled seizures in rats receiving chronii ethanol administration/ Mello LEAM et al.// Epilepsy Res.-1990. -Vol.10.-P.90-98.

113. Silver, J.M. Antiepileptogenic effects of conventional anticonvulsants in the kindling model of epilepsy/ Silver J.M., Shin C., McNamara J.O.//Ann. Neu rol.- 1991.-№12.-P.l 1 19.

114. Should protracted withdrawal from drugs be included in DSM-IV? /Satel S.L. et al.//Am. J. Psychiatr.-1993. -№3. -P.34-44.

115. Tolerance and physical dependence: Do they play a role in alcohol and drug self-administration? /Cappell H., et al.// Researct Advances in Alcohol and Drug Problems. New York, Plenum Press. 1981.- Vol.6.-P. 159- 165.

116. Meyer, R.E.: Prospects for a rational pharmacotherapy of alcoholism/ Meyer R.E.// Clin Psychiatry. -1989.-№5. -P.46-54.

117. Pokorny, A.D. Sleep disturbances, alcohol, and alcoholism: Are view, in Williams RL, Karacan I: Sleep Disorders: Diagnosis an Treatment. / Pokorny, A.D. // New York, John Wiley & Sons, 1978. -P 233.

118. Marlatt, GA. / Relapse/ Marlatt GA, Gordon JR New York: The Guilford Press, 1985.-Vol.23.-P. 101-111.

119. Greeley, J. Depressed affect as a predictor of increased desire for alcohol in current drinkers of alcohol/ Greeley J., Swift W., Health N.// Br. J. Addi. 1992.-№8. -P24-33.

120. Naltrexon in the treatment of alcohol dependence/ Volpicelli J.R. et al.// Arch Gen Psychiatry.- 1992. -№3. -P.92 106.

121. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence/ O'Malley S.S. et al.// Arch. Gen. Psychiatry.- 1992. -№ 10.-P.35-45.

122. The anatomy of a follow-up/ Twitchell G. et al. //Br. J. Addict. -1992.-№4. -P.26-37.

123. Lasagna, L. Commentary on "Improvement of Phase III psychotropic drug triansl by intensive Phase II work." /Lasagna L.// Neuropsy-chopharmacol. -1991.-№1 -P. 24-31.

124. Assessment of Medication Compliance in Alcoholics through UV light Detection of Riboflavin Tracer/ Del Boca FK et al.// Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996.-№3. -P.54-67.

125. Goldstein, D. В. Pharmacology of alcohol / D.B. Goldstein.- New York: Oxford University Press, 1983. -P.357.

126. The diagnosis and treatment of alcoholism / J.H. Mendelson et al..-3-rd ed.- New York: McGraw-Hill, 2006.-P.368.

127. Gdovinova, Z. Cerebral blood flow velocity and erythrocyte defor-mability in heavy alcohol drinkers at the acute stage and two weeks after withdrawal/ Gdovinova Z.// Drug Alcohol Dependency 2006.-№ 81(3).-P. 207-213.

128. Regional cerebral blood flow and neuropsychological functioning in early and late onset alcoholism/ Demir B. et al. // Psychiatry Res.-2002.- №115(3).-P. 115-125.

129. Hypoperfusion of inferior frontal brain regions in abstinent alcoholics: a pilot SPECT study/ Gansler D.A. et al. // J. of studies on alcohol.-2000.- №61(1).-P. 32-37.

130. Suzuki, Y. Regional cerebral blood flow measured by the resting«and vascular reserve (RVR) method in chronic alcoholics/ Suzuki Y., Oi-shi M.//Alcoholism, clinical and experimental research .- 2002.-№26(8 Suppl).- P. 95-99.

131. Taber, K.H. Cortical inhibition in alcohol dependence / Taber K.H., Hurley R.A.//The J. of neuropsychiatry and clinical neurosciences.-2000.- №12(2).-P.173-176.

132. Schulteis, G. Brain reward deficits accompany withdrawal (hangover) from acute ethanol in rats/ Schulteis G., Liu J. // Alcohol. 2006.-№39(1).-P. 21-28.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте

Оглавление диссертации Молчанов, Андрей Андреевич :: 2009 :: Пятигорск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Молчанов, Андрей Андреевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние антиалкогольных средств, содержащих лимонную кислоту на гемодинамику в эксперименте"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Молчанов, Андрей Андреевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций