Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Варианты нейропептидной регуляции в комплексной интенсивной терапии гнойного разлитого перитонита

В пространном труде, опубликованном в 2004 году на страницах ведущего хирургического журнала страны («Хирургия», 2004, № 12, с. 5659), Ю.Л. Шевченко и соавт. в качестве эпиграфа к статье взяли удачное и оригинальное изречение выдающегося русского хирурга В.Н. Шамова: «Проблема перитонита как древний сфинкс стоит перед современными хирургами во многом неразрешённой и продолжает вырывать из хирургических учреждений одну жертву за другой». Не менее образными и строго соответствующими действительности представляются два эпиграфа к статье Ю.А. Давыдова и соавт. (2000) - а) «Я и моё поколение воспитано в страхе перед богом и перитонитом» (Вегнер, 1876) и б) «Прошло сто лет с тех пор, как написаны эти слова, но, к сожалению, страх перед богом прошёл, а перед перитонитом остался» (Симонян К.С., 1971).

Предполагая посвятить свой труд изучению конкретных (частных) разделов проблемы перитонита, данными фразами, принадлежащими крупным учёным прошлого и настоящего, мы хотим подчеркнуть особую сверхактуальность данной патологии, порождающую крик отчаяния у причастных к её лечению врачей и, тем не менее, с завидным упорством и уверенностью в успехе продолжающих отвоёвывать у смерти её потенциальных жертв.

Для формирования такого крика отчаяния имеются веские аргументы. Уже одно то обстоятельство, что средняя летальность при перитоните в целом, то есть с учётом всех степеней его тяжести стойко удерживается на уровне 20-30%, при послеоперационном перитоните она превышает 50%, а в случае развития полиорганной дисфункции и сепсиса оказывается за пределами 70% (Шевченко Ю.Л. и соавт., 2004; Reith, 1997), даёт основания не просто выражать тревогу, а бить в набат, взывая цивилизацию к мобилизации своих усилий и предпринимая при этом конкретные меры для реализации этих усилий.

Проблема перитонита - проблема многих специальностей, в числе которых реаниматология занимает одно из ведущих мест. Перед каждой из причастных к данной проблеме специальностей стоят свои задачи, имеет такие задачи и реаниматология. Обосновывается это тем, что в патогенезе рассматриваемой патологии вопросам дисрегуляции систем жизнеобеспечения, разбалансировки обменных процессов, снижения или утраты взаимосвязи между конкретными звеньями гомеостаза (например свободно-радикальным окислением липидов и системой иммунитета) принадлежит ведущая роль, а современный медицинский потенциал имеет рычаги воздействия на данные ведущие звенья в механизмах нарушения гомеостаза. И здесь на одном из первых мест, пожалуй, стоит нейропептидная регуляция, от рождения которой до поры настоящего расцвета прошло немногим более трёх десятков лет, но которая за этот срок не только укрепила свои собственные позиции, но и создала предпосылки к рождению новых вариантов её использования с учётом индивидуальности субстратов, из которых изготавливаются конкретные нейропептидные биорегуляторы, и расширяющегося спектра средств медикаментозного воздействия, влияющих в положительном аспекте на конкретные звенья в реализации эффектов нейропепти-дов.

Многие частные вопросы рассматриваемой проблемы были решены в 80-х - 90-х годах прошлого столетия на основе разнопланового изучения механизма действия эпиталамина. Препарат зарекомендовал себя в положительном аспекте в такой степени, что причастные к его применению врачи и в настоящее время готовы «снимать перед ним шляпу». Однако реальная действительность (прекращение, точнее резкое сокращение серийного выпуска препарата, относящиеся к первым годам текущего столетия) побудила исследователей, с одной стороны, искать замену данному гормональному нейропептиду (субстратом для его изготовления является ткань шишковидной железы), и он был найден путём замены упомянутого субстрата, вытяжкой из коры головного мозга животных (телят), в связи с чем он получил название кортексин. Изначально запрограммированная особенность кортексина, заключающаяся в отсутствии у него гормональных качеств, свойственных эпиталамину, сподвигнула учёных искать пути замены (протезирования) конкретных недостающих эффектов и прежде всего во влиянии на такие ведущие звенья гомеостаза как систему ПОЛ/АОЗ и иммунитет, нарушения в функционировании которых по достоинству считаются ведущими в патогенезе развития перитонита.

Конкретным средством, наиболее оптимально соответствующим изложенным требованиям, оказался созданный Санкт-Петербургской фирмой «Полисан» комбинированный антиоксидант/антигипоксант цитофлавин. Изложенные обстоятельства определили и цель, и задачи предпринятого нами исследования.

Цель исследования: Оптимизация лечения гнойного разлитого перитонита путём включения в комплексную ИТ нейропептидной регуляции в различных вариантах.

Задачи исследования:

1. Путём обработки накопившихся в специальной литературе сведений сформировать представление о современном научном потенциале применительно к конкретным разделам предполагаемой диссертации.

2. Изучить и описать в динамике клинические проявления гнойного разлитого перитонита, изменения в иммунитете, свободно-радикальном окислении липидов у больных с данной патологией. Попытаться выявить взаимосвязь и взаимозависимость в течении иммунитета, с одной стороны, в состоянии системы ПОЛ/АОЗ, с другой. Использовать полученные данные в качестве контроля для сравнения с результатами, полученными в других (исследуемых) группах, лечение перитонита в которых осуществлялось с использованием различных вариантов нейропептидной регуляции.

3. Осуществить такую же программу исследований у аналогичного состава больных, в комплексную ИТ которых дополнительно включался нейропептид эпиталамин.

4. Осуществить такую же программу исследований у другой группы больных аналогичного состава, в комплексную ИТ которых дополнительно включался нейропептид иного происхождения - кортексин. Учитывая отсутствие гормональных сторон в механизмах действия кортексина и заведомо программируемую меньшую антиоксидантно/антигипоксантную активность препарата, использовать его совместно с современным поликомпонентным антиоксидантом/антигипоксантом - цитофлавином.

5. Путём сопоставления динамических изменений в иммунитете и в системе ПОЛ/АОЗ в контрольной группе выявить конкретные данные, свидетельствующие о взаимосвязи и взаимозависимости иммунитета и системы ПОЛ/АОЗ. Использовать эти данные в качестве дополнительного аргумента, обосновывающего целесообразность и возможность коррекции иммунитета путём оптимизации течения процессов ПОЛ и сохранения (усиления) АОЗ.

6. Сопоставляя данные, полученные в 1-й исследуемой группе, в которой в комплексную ИТ перитонита включался эпиталамин, с результатами, полученными в контрольной группе, выявить и описать изменения в изучаемых тестах, привносимые эпиталамином.

7. Аналогично сопоставляя те же данные, которые зафиксированы в 1-й исследуемой группе (группе с эпиталамином), с данными, полученными во П-й исследуемой группе, в которой использовался в качестве средства нейропептидной регуляции кортексин в сочетании с антиоксидантом/антигипоксантом цитофлавином, выявить различия в показателях изучаемых тестов и дать им интерпретацию.

8. На основании полученных данных высказать суждение о возможности в условиях дефицита эпиталамина использования нейропептида ииого происхождения - кортексина при условии усиления его антиоксидант-но/антигипоксантных свойств цитофлавином.

9. Выработать рекомендации для практических врачей, ориентирующие их на наиболее оптимальный вариант применения нейропептидной регуляции в процессе комплексной ИТ гнойного разлитого перитонита в условиях дефицита (отсутствия) эпиталамина. Рекомендовать в качестве адекватной замены сочетанное использование иного нейропептида - кортексина в сочетании с цитофлавином.

Научная новизна.

1. Впервые осуществлено комплексное исследование изменений во взаимосвязанных компонентах гомеостаза при гнойном разлитом перитоните - иммунитете и состоянии системы ПОЛ/АОЗ. Выявленные при этом конкретные факты о взаимозависимости, сопоставленные с накопленным к настоящему времени научным потенциалом, легли в основу теоретического обоснования концепции о возможности и эффективности воздействия на иммунитет путём модуляции состояния системы ПОЛ/АОЗ.

2. Впервые изучено и доказано положительное влияние эпиталамина одновременно на два взаимосвязанных звена в механизмах патогенеза гнойного разлитого перитонита - на иммунитет и систему ПОЛ/АОЗ.

3. Впервые включён в комплексную ИТ гнойного разлитого перитонита нейропептид кортексин, использовавшийся ранее только для нейропептидной регуляции при патологии головного мозга. В качестве непременного условия такого включения в целях усиления антиоксидант-но/антигипоксантных свойств препарата предусмотрено параллельное использование поликомпонентного отечественного препарата - цитофлавина.

4. Впервые доказано, что антиоксидантные свойства упомянутого сочетания кортексина и цитофлавина в резюмирующем эффекте не уступают антиоксидантной активности эпиталамина, что открывает перспективы для более широкого использования нейропептидной регуляции в условиях жёсткого дефицита последнего.

5. Разработан «Способ анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах» (патент № 1Ш 22228192 с приоритетом от 05.03.2003 г.), предусматривающий использование эпиталамина в процессе наркоза. Описание способа см. в разделе «Материал и методы».

6. Разработана методика использования эпиталамина, учитывающая индивидуальность реакции системы ПОЛ организма на поступление препарата по изменению уровня МДА (патент № 1Ш 2228193 с приоритетом от 03.04.2003 г. на «Способ послеоперационной интенсивной терапии больных с распространённым перитонитом»). Описание способа см. в разделе «Материал и методы».

Практическая значимость.

1. Практические врачи получают хорошо аргументированное представление о значимости нейропептидной регуляции в комплексной интенсивной терапии гнойного разлитого перитонита и в первую очередь о целесообразности использования для этих целей препарата из гормональной железы (эпифиза) - эпиталамина.

2. В условиях дефицита эпиталамина функции нейропептидного регулятора по отношению к иммунитету и СРО липидов может выполнять нейропептид иного происхождения (из коры головного мозга телят) - кор-тексин. Его эффективность, не уступающая по упомянутым параметрам эпиталамину, отчётливо проявляется на антиоксидантно/антигипоксантном фоне, создаваемом отечественным поликомпонентным препаратом - ци-тофлавином.

3. Практические врачи, вооружённые представлением о взаимосвязи иммунитета и системы ПОЛ/АОЗ, получают возможность воздействовать на иммунитет антиоксидантными средствами, арсенал которых может не ограничиваться только перечнем использованных нами препаратов.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные в работе результаты используются в практической деятельности в отделениях реанимации № 1 и 2, а также в хирургическом отделении и отделении сочетанной травмы (при развитии у больных перитонита) БСМП № 2 г.Ростова-на-Дону, отделении анестезиологии и реанимации центральной городской больницы г.Батайска, центра анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии 1602 окружного клинического госпиталя СКВО, отделениях больницы СЮКД.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В патогенезе гнойного разлитого перитонита существенная роль принадлежит нарушениям в функционировании системы ПОЛ/АОЗ и в иммунитете.

2. Между названными параметрами гомеостаза существует взаимосвязь и взаимозависимость, которая может быть использована для взаимного регулирования (в частности - для коррекции иммунитета путём модулирования системы ПОЛ/АОЗ).

3. Состояние как иммунитета, так и системы ПОЛ/АОЗ может корригироваться методом нейропептидной регуляции, для чего может быть использован как эпиталам ин, так и кортексин. Однако, учитывая специфичность воздействия кортексина преимущественно на нервные структуры пациента, в целях усиления его эффектов по отношению к свободноради-кальным процессам целесообразно его сочетание с поликомпонентным отечественным антиоксидантом/антигипоксантом цитофлавином.

Апробация материала.

Основные положения работы освещались и подлежали обсуждению на следующих форумах:

• Заседании Федерации анестезиологов и реаниматологов Ростовской области (1 декабря 2000 г.);

• 1-м съезде анестезиологов и реаниматологов Юга России (Ростов-на-Дону, 24-25 мая 2001 г.);

• ГГ-м съезде анестезиологов и реаниматологов ЮФО России (Анапа, 1-4 октября 2003 г.);

• Второй Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Анапа, 28-30 сентября 2005 г.);

• V конгрессе в рамках недели медицины Дона, Ростов-на-Дону, 5-7 октября 2004 г.;

• Заседании кафедры анестезиологии и реаниматологии РостГМУ, Ростов-на-Дону, 18 марта 2006 г.

• Вытекающие из материала диссертации положения включены в программу Ш-й Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии», Геленджик, 17-19 мая 2006 г.

Отдельные фрагменты работы опубликованы в 8 статьях. По материалам диссертации выполнены два изобретения (наименование изобретений приводится в списке опубликованных работ, сущность освещается в главе «Материалы и методы»).

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии Рос-товского-на-Дону государственного медицинского университета.

Набор клинического материала осуществлялся в отделениях БСМП №2, на базе которой располагается кафедра. Комплекс клинических лабораторных исследований, в том числе иммунологических, осуществлялся в клинической лаборатории БСМП №2. Состояние системы ПОЛ/АОЗ изучали в лаборатории кафедры биохимии РГУ.

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Взгляд на проблему перитонита с позиций реаниматолога

Не так велико число патологических процессов, при которых в ответную реакцию организма вовлекались бы практически все системы и органы, а страдающие такой патологией пациенты заслуженно относились бы к категории больных с полисистемной недостаточностью или угрозой её развития (Григорьев Е.В. и соавт., 2000). Речь, конечно, идет о перитоните, летальность при котором стойко удерживается на цифрах 20-30%, достигая 50% при развитии ПОН (Шевченко Ю.Л. и соавт. 2004, Костюченко К.В., Рыбачков В.В., 2005 а, 2005 б; Faist, Babcock, 1994), а при каловом или диффузном перитоните - 80% (Reith, 1977). Вероятно этим обстоятельством объясняется факт существования самых разнообразных подходов к классификации перитонита - по распространённости, характеру выпота и по многим другим критериям (Мацкевич Б.И., 2000).

В патоморфологии и патофизиологии найдется небольшое число синдромов, обретающих самостоятельную нозологическую форму, которые в «табеле о рангах» по своей значимости в плане угрозы для жизни занимали бы одно из доминирующих положений. Таковое место в данном «табеле о рангах» стабильно отводится перитониту. По числу публикаций, освещающих указанные аспекты патологии, этой проблеме нет равных. Чтобы не раствориться в бездне литературных источников, мы сознательно акцен-трируем внимание читателей только на работах и публикациях последнего десятилетия. Более ранние работы включены в обзор только по критерию их высокой значимости.

К этиопатогенезу перитонита причастно большое количество факторов. Превалирующей, во всяком случае для послеоперационного перитонита, по мнению Ю.Б. Мартова и соавт. (1998), P.A. Ашрафонова и М.И. Давыдова (2000), является нарушение целостности желудочно-кишечной трубки по разнообразным механизмам с попаданием ферментативно-активного и микробно-обсеменённого содержимого «третьего пространства» в брюшную и брюшинную полости с соответствующей реакцией организма на такое попадание (Bergen, Buttenschoen, 1998), хотя следует учитывать, что при ряде обстоятельств кишечная стенка может стать проницаема для ферментов и микроорганизмов и при наличии своей сохранности (Васильев И.Т., 1995; Zaporozets, 1992; Prisco et al., 1993).

При остром гнойном перитоните нарушаются окислительные ферментативные процессы, появляется большое количество недоокисленных продуктов обмена (Савельев В.С.(ред.), 1986; Гельфанд Б.Р. и соавт., 1988; Бондарев В.И. и соавт., 1990), что является одним из ведущих разделов патогенеза эндогенной интоксикации, симптомы которой отмечаются почти в 100% случаев (Шах Б.Н. и соавт., 2001; Ташев Х.Р. и соавт., 2002), и отражаются они в неблагоприятном плане на состоянии реологических свойств крови (Шалыгин В.А., 2002) и микроциркуляции (Цеймах Е.А. и соавт., 2002). Влияет на течение заболевания и его исход, в особенности у больных, находящихся на ИВЛ, и нередко развивающаяся параллельно пневмония, которая, по данным A.C. Пушкарева и соавт (2004), констатируется в 23,3% в первые четверо суток. Такая комплексная воспалительная агрессия в 10% случаев реализуется в т.н. метаболическую энцефалопатию с нарушением сознания, эмоциональной сферы, интеллектуально-мнестических функций памяти, внимания, мышления (Садчиков Д.В. и соавт., 2003; Котов С.Н., 2004) и у многих больных перитонитом способствует развитию т.н. синдрома острой полисистемной дисфункции (Садчиков Д.В., Миль-цин A.C., 2003). По мере прогрессирования перитонита возрастает утилизация кислорода тканями с параллельным расстройством транскапиллярного обмена, развитием энергодефицита, требующего своевременного устранения (Шифрин Г.А. и соавт., 1987; Денисенко А.И., 2000; Новиков B.C., 2002; Wilson, Faulkner, 1998). Генерализации воспалительного процесса способствует нарушение ретикуло-эндотелиального барьера печени (Чернов В.Н., Белик Б.М., 2002). Частным проявлением патогенеза перитонита является ДВС-синдром, который, по данным Г.Н. Масляковой (2002), развивается, к счастью, не всегда - лишь в 60% случаев.

Совершенно справедливо, с точки зрения автора обзора, мнение е1 ВаЬсоск (1994) о том, что патологическая агрессия при перитоните, как и любая иная, в особенности септическая, сопровождается дисфункциональными нарушениями в системах и органах, оказывающими решающее влияние на исход. К.В. Костюченко и В.В. Рыбачков (2005 а, б) именуют такие нарушения термином - полиорганная дисфункция, что, в принципе, не отличается от ранее описанного понятия - синдрома мультисистемной дисфункции (Беляевский А.Д. и соавт., 2001).

Развивающиеся многоплановые нарушения гомеостаза при перитоните реализуются на микроциркуляторном уровне и хорошо освещены Л.А. Лаберко и соавт. (2005). Стойкий блок микроциркуляции, с их точки зрения, препятствует выходу среднемолекулярных токсинов в системный кровоток. Дальнейшее накопление при этом токсинов в тканях жизненно важных органов с нарушением их элиминации через физиологические системы детоксикации приводит к прогрессированию необратимых явлений полиорганной дисфункции (ретенционный механизм эндогенной интоксикации).

На течение заболевания и исход существенное влияние оказывает своевременность выявления начала его развития по выработанным критериям. В этом плане высокозначимой представляется роль УЗИ, диагностическая эффективность которого, по данным О.В. Тепикина (1993), составляет 94%.

Глава 2. Иммунные нарушения при перитоните

Воспалительный характер рассматриваемой патологии предопределяет ведущую роль в её патогенезе иммунных нарушений, характер и степень выраженности которых зависят не только от динамики самого процесса, но и от степени сопротивляемости организма (Пинегин Б.В и соавт.,

1999; Бондарь В.Н. и соавт., 2000), мероприятий лечебного плана, как специфических, так и патогенетических и симптоматических (Ергохин И.А., 1998а, 19986; Недашковский Э.В. и соавт., 2000; Алиев С.А. и соавт., 2003), и неслучайно нарушения иммунного статуса в настоящее время ставятся в ряд ведущих причин неблагопрятных исходов при перитоните (Prisco et al., 1993). Импонирует современное представление об иммунитете, сформированное В.А. Ступиным и С.А.Румянцевой (2005), как о «защите организма от генетически чужеродных агентов экзогенного и эндогенного происхождения, направленной на сохранение и поддержание генетического гомео-стаза организма, его структурной, функциональной, биохимической целостности и антигенной индивидуальности».

К патогенезу иммунного дисбаланса при перитоните причастны нарушения функций всех ведущих систем и органов человеческого организма - и нервной с её интегральной ролью в формировании ответной реакции на воспалительную агрессию (Абрамов В.В., 1991, 1999; Корнеева Е.А., 1993; Корнеева Е.А. и соавт., 1997; Беляевский А. Д. и соавт., 1996, 1999; Пинегин В.В. и соавт., 1999) вплоть до развития иммунного паралича (Горбунов В.И. и соавт., 1996, 1999) или глобального иммунного конфликта (Рябов Г.А., 1988), расстройств гомеостаза в целом (Дерябин И.И. и соавт., 1984; Земсков A.M. и соавт, 2000; Чечеткин A.B., Цыбуляк Г.Н., 2004) и нейро-трофики в частности (Antonacci, 1987), а также эндокринной, которая совместно с нервной определила статус целой науки - нейроиммуноэндокри-нологии (Чеботарев В.Ф., 1991; Акмаев И.Г., 1996, 1997).

Возможно по этим соображениям А.Г. Кригер и соавт. (2001) пессимистично заключают, что «. за последнее десятилетие в лечении распространенного перитонита не произошло принципиальных изменений».

Примечательно, что на разных этапах развития патологического процесса (перитонита) характер иммунных реакций различен. В реактивной фазе перитонита отмечается стимуляция иммунных механизмов, в токсической - более сложные изменения, проявляющиеся в снижении концентрации иммуноглобулинов (в особенности IgG), в терминальной - чёткие признаки угнетения иммуногенеза: резкое уменьшение количества Ig М, G и А, снижение содержания лизоцима, падение титра комплемента, угнетение фагоцитоза (Бондарев Б.Н. и соавт., 1990; Гостищев В.К. и соавт., 1992; Мирошниченко А.Г. и соавт., 2001; Мысник В.И., 2003; Хрупкий В.И., Алексеев С.А., 2003), развитие так называемого интерлейкинзависимого иммунодефицита (Брискин Б.С. и соавт., 2000, 2001).

Описанные изменения В.Ю. Шанин и соавт. (2002) рассматривают в целом как синдром иммунной дезадаптации к аутоагрессии. Уже одно это обосновывает целесообразность использования при лечении перитонита средств и методов адаптогенной направленности (Мельцер И.М. и соавт., 2004), а также своевременной нутритивной поддержки (Новиков B.C., 2002; Sautner et al., 1997; Wahl et al., 1992). По динамике их изменений можно прогнозировать характер течения воспалительного процесса в брюшной полости, развивающегося по типу системного воспалительного ответа, во время диагностировать перитонеальные явления и определять исход заболевания (А.М Шамсиев. и соавт., 2000; Чурляев Ю.А. и соавт., 2003), в том числе прогнозировать полиорганную дисфункцию (Костюченко К.В., Ры-бачков В.В., 2005 а, б). Иммунологическая недостаточность при перитоните, по данным О.Я. Кауфмана и соавт. (1991), В.К. Есипова (1999), охватывает Т- и В-звенья иммунной системы, характеризуется достаточной выраженностью, продолжительностью (2-3 недели) и по ряду параметров (абсолютному содержанию Т- и В-лимфоцитов, Ig М и Ig G) находится в прямой зависимости от стадии процесса (Келина Н.Ю., 1996). Прогностически неблагоприятными иммунологическими признаками являются лимфопе-ния, снижение абсолютного числа Т- и В-лимфоцитов, падение концентрации Ig М.

Говоря иными словами, изменения в иммунитете в свете современных воззрений являются непременной составной частью выраженной воспалительной реакции организма вообще и перитонита в частности (Пине-гин Б.В. и соавт., 1999).

Операционная агрессия вызывает дополнительное угнетение функции Т- и B-лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов (Перфильев Д.Ф., 1998; Цыган В.Н. и соавт., 2003), в особенности в случаях вынужденных релапаротомий (Костюченко К.В., Рыбачков В.В., 2005 а, б) и необходимости использования наркоза (Delogu et al., 2001), что дало основание крайне взвешенно относиться к принятию решения о необходимости последних на основании выработанного специфического алгоритма (Аш-рафонов P.A., Давыдов М.И., 2000), предусматривающего в первую очередь устранение источника перитонита и санацию брюшной полости (Кан-шин H.H., 1980; Васильев И.Т., 1995; Wittmann, 1998; Zaporozets, 1992). Нельзя, правда, при этом не учитывать того факта, что дополнительная операционная агрессия будет способствовать росту частоты развития при перитоните ДВС-синдрома (Маслякова Г.Н., 2002) и увеличению сосудистой проницаемости (Neumann et al., 1999). В этой связи актуальной представляется необходимость учёта степени тяжести перитонита для решения вопроса о допустимости/недопустимости иммуностимуляции (Брискин Б.С. и соавт., 2003).

Как при любой агрессии, в формировании иммунного ответа принимают участие нарушения метаболизма и нейроэндокринной регуляции, а также неспецифический воспалительный ответ организма (Вишневский A.A., Орлов А.Б., 2004). Играют роль и сдвиги в системах коагуляции ки-нинов и комплемента (Попов В.А., 1985; Брискин Б.С. и соавт., 2001; Гос-тищев В., 2001). Тяжесть течения перитонита значительно усугубляется в случаях развития синдрома системной воспалительной реакции, присоединения пневмонии и сепсиса (Пушкарёв A.C. и соавт., 2004; Лаберко Л.А. и соавт., 2005) и даже описанного Runcie et Ramsay (1990) так называемого «синдрома респираторного истощения». В этой связи вопросам т. н. «деблокирования микроциркуляции» в настоящее время уделяется самое пристальное внимание, а сами действия такого плана, с точки зрения В.Н. Чернова и соавт. (2004), должны быть элементарной составной частью комплекса лечебных детоксикационных мероприятий.

В настоящее время пусковым механизмом развития сепсиса вообще и при перитоните в частности считают стимуляцию организма хозяина чрезмерным количеством бактерий и/или их фрагментов. Следствием такой стимуляции является цитокиновая «буря», приводящая или усиливающая синтез антител, представленных иммуноглобулинами, как факторами специфической иммунной защиты. Последние «действуют» в трёх направлениях - а) в направлении распознавания антигена, б) в направлении активации системы комплемента и в) в направлении активации фагоцитоза, что в итоге и формирует иммунный ответ (Белобородова Н.В., Бачинская E.H., 2000). Г.А. Игнатьева (2003) видит процесс развития иммунного ответа че-тырёхфазовым: 1) первичное узнавание «чужого», 2) распознавание Т-лимфоцитами повреждённого «своего», 3) непосредственное развитие иммунного ответа, 4) миграция иммунных лимфоцитов в ткани, поражённые патогеном, развитие иммунного воспаления с деструкцией тканей.

Существуют соответствующие механизмы и подавления иммунного ответа на инфекционное воздействие: а) апоптотическая элиминация определённых лимфоцитов и б) ингибирование экспрессии активированных антигенов лимфоцитов, либо дискоординация их экспрессии (Казимирский А.Н., Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., 2003), однако доминирующими всё же следует признать иммуномодулирующие подходы, в частности - с использованием интерлейкина-2 (Хеладзе З.С. и соавт., 2004).

Как видно из краткого анализа взглядов на роль иммунных нарушений в патогенезе перитонита, мнения абсолютного большинства учёных однотипны - исход заболевания во многом зависит от состояния иммунной системы организма. И хотя, по мнению И.А. Ерюхина (1998 а, 1998 б), внедрение иммунологических исследований и иммунокоррекции «.пока не сделало чуда», абсолютное число учёных, да и сам автор данного изречения, уделяют иммунокорригирующему разделу интенсивной терапии перитонита существенное значение, что даёт основание рассматривать иммунологический раздел выполняемой нами диссертации одним из ведущих.

Глава 3. Система ПОЛ/АОЗ при перитоните Приступая к освещению изменений в системе ПОЛ/АОЗ вообще и при перитоните, в частности, считаем необходимым подчеркнуть, что процессы ПОЛ являются обязательным звеном в сложной системе метаболизма (Абдушелишвили Н.М. и соавт., 2004), регулирующей транспорт веществ через мембраны, осуществляя синтез простагландинов и лейкотрие-нов, обмен стероидных гормонов и катехоламинов (Владимиров Ю.А., 1989, 1998; Беляева О.Б. и соавт., 2001). Согласно современным представлениям, система антиоксидантной защиты представляет собой сложную, ауторегулируемую, многокомпонентную метаболическую цепь, компоненты которой функционируют дополняя друг друга (Дубинина Е.Е., 1991; Внуков В.В. и соавт. 1995; Дугиева М.З., Багдасарова З.З., 2004). Для оценки степени состоятельности антиоксидантной защиты важным бывает не простой количественный состав ферментов, а их соотношение. При некоторых патологических состояниях, к примеру, констатируется диспропорция в соотношении СОД/КА (Рыбакова Л.П. и соавт., 2004). В.В. Кны-шова и соавт. (2002) акцентируют внимание на наличие тесной взаимосвязи между интенсивностью процессов ПОЛ и степенью деструктивных изменений в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Благодаря наличию таких свойств изменения в системе ПОЛ/АОЗ могут иметь определённое прогностическое значение при перитоните (Голиков П.П. и соавт., 1999; Матвеев С.Б. и соавт., 2000; Васильков В.Г. и соавт., 2001; Келина

Н.Ю. и соавт., 2001; Зиновьев Е.В. и соавт., 2004), в особенности если результаты изменений в маркёрах ПОЛ/АОЗ сопоставлять с концентрацией гемоглобина, уровнем гематокрита, содержанием форменных элементов крови и концентрацией альбумина (Келина Н.Ю. и соавт., 2004), то есть со многими критериями, являющимися обычно проявлениями эндотоксикоза (Борисов Д.Б., Недашковский Э.В., 2005; Evans, 1993). Предшествует развитию перитонита, либо констатируется в начальных фазах его развития комплекс морфофункциональных изменений в организме, которые С.И. Перегудов (1998) образно и довольно агрументированно назвал термином «несостоятельность адаптации». Некоторые авторы рассматривают антиок-сидантную терапию (в частности, использование цитохрома С) в качестве компонента комплексной интенсивной терапии рассматриваемой патологии (Абдуллаева А.З., 1998; McCord, 2000).

Жизненно важные органы человеческого организма даже в нормальных условиях продуцируют антиоксиданты, в условиях же воспалительного стресса, каковым является перитонит, продукция последних существенно возрастает (Барабой В.А., 1991; Барабой В.А. и соавт., 1992; Абакумов М.М. и соавт., 2002). В принципе любой стресс активирует систему ПОЛ, что автоматически стимулирует гиперпродукцию антиоксидантов (Меер-сон Ф.З., 1986; Гуляева Н.В. и соавт. 1988; Fridovich, 1983; Gutteridge, Hal-liwell, 1990, 2000; Halliwell et al., 1992; Goode H.F., 1995; Denu, Tanner, 1998). Установлено, что печень (основной барьер инфекции и эндотоксикоза при перитоните) по продукции супероксида стоит на третьем месте, уступая лишь головному мозгу и миокарду (она продуцирует 44-53 ммоль/г/мин данного субстрата) (Arnes et al., 1993), а ведь именно суперок-сидазный анион-радикал является основным инактиватором СОД (Fuchs, Borders, 1983).

Уже в конце прошлого столетия были раскрыты механизмы влияния продуктов пероксидации на метаболизм вообще и при перитоните в частности. Было убедительно доказано, что продукты ПОЛ разобщают реакции окислительного фосфорилирования (Coyle, Puttfarcken, 1993; Chen et al., 1995; Davies, 1995; Knight, 1998), в особенности если имели место нарушения перфузии органов (Blaisdell, 1989), способствуют высвобождению ли-зосомальных протеолитических ферментов, формированию метаболического «взрыва» и апоптоза (Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., 1993; Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Шергин С.М., 1993; Конюхова С.Г. и соавт., 1993; Зенков Н.К., 2001; Schimizu et al., 1981; Davies et al., 1987). При активации ПОЛ уменьшается количество фосфолипидов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (Добрецов Г.Е., 1989; Долгих В.Т., 1991). В совокупности это неблагоприятно отражается на транспорте электролитов, изменяется микроциркуляция, увеличивается проницаемость капилляров (Гусейнов и соавт., 1991; Chen Men-Yea et al., 1991; Cronstein, Weissmann, 1993). ПОЛ может привести даже к так называемому оксидантному повреждению хромосом (Ракитский В.Н., Юдина Т.В., 2005). Кстати, к процессу апоптоза следует относиться диалектически, и участие в нём системы ПОЛ следует рассматривать в качестве одного из механизмов обновления жизни (Семесько С.Г., 2005). Истощение антиоксидантных ферментов при этом идёт в определённой последовательности - сначала истощаются ферментативные антиоксиданты, затем - неферментативные (Katz, 1986; Rotilio, 1986; Kagan et al., 1992; Yoshikawa et al., 1994; Liotti et al., 1997). Было установлено, что между гипоксией и СРО липидов существует прямая связь. Не только гипоксия активирует свободнорадикальные процессы, но и последние по разным механизмам могут усугублять гипоксию, например, путём снижения сократительной способности миокарда и пр. (Bassaga, 1990; Castillio et al., 1997; Johnson et al., 1997; Fujimura et al., 2000 a, 2000 б). CPO при этом могут принадлежать адаптогенные функции (Величковский Б.Т., 2001). При нарушении функций митохондрий может проявляться оригинальный так называемый «феномен потери кислорода», и ткани, обеспечиваемые кислородом в достаточном количестве, испытывают гипоксию (Бурлакова Е.Б., 1980).

Учитывая причастность процессов ПОЛ к деструкции тканей при воспалительных процессах в брюшной полости, Ю.В. Иванов, H.A. Соловьев (2004), H.A. Кузнецов и соавт. (2005) серьёзное внимание уделяют антиоксидантной терапии, используя при этом преимущественно синтетический антиоксидант мексидол (исследования осуществлялись на контингенте больных с деструктивным панкреатитом). Антиоксидантная терапия, в частности, использование эмоксипима, влияет в положительном аспекте и на функциональные свойства кишечника, в особенности в случаях его пареза (Магомедов М.А., 2004).

Глава 4. Модулирующее влияние на некоторые показатели гомеостаза препарата гормональной железы эпифиза - эпиталамина

Положение о том, что нейропептиды через посредство ЦНС управляют деятельностью всех органов и систем человеческого организма, воспринимается сегодня как аксиома, то есть как истина в последней инстанции. Уточнены даже механизмы такой регуляции - через чёткое взаимодействие гипоталямуса-гипофиза-надпочечников и гонад (Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1995, 1998; Anisimov, 1996).

Функции же регулятора этих взаимоотношений природа возложила на эпифиз или шишковидную железу, ту самую железу, которую детально в соответствии с возможностями своего времени изучил морфологически и функционально ещё в 1695 году русский учёный В. Юдский, придав ей статус гормонопродуцирующего органа (Хелимский A.M., 1959, 1969).

И всё же точкой отсчёта начала научных изысканий и, в частности, началом эпохи разработки принципов использования гормональной активности данной железы в практической медицине следует считать 1973 год, а своеобразными документами, регламентирующими начало данной эпохи, стали статья В.Н. Анисимова, В.Х. Хавинсона и В.Г. Морозова (1993), освещающая 20-летний опыт изучения пептидов эпифиза и их роли в регуляции гомеостаза, и выпуск через 5 лет книги вышеуказанных авторов под названием «Цитомедины - 25-летний опыт экспериментального и клинического исследования», (СПб: Наука, 1998, 310 е.). Несколько позже упомянутого начала изысканий, в 1978 году, Lerner экстрагировал из ткани шишковидной железы особый гормон - мелатонин, чем окончательно подтвердил эндокринную природу эпифиза. Правда, по сообщениям того же Lerner'a (1978), почти за двадцать лет до этого (в 1959 году) Farrell выделял из эпифиза другой гормон - адреногломерулотропин, но этому факту в то время не было придано должного значения.

С позиций настоящего времени не менее значимым представляется вклад в научную мысль описываемой эпохи отечественных учёных В.Н. Анисимова и соавт. (1973); В.Г. Морозова и В.Х. Хавинсона (1974), H.H. Пронина и В.Д. Слепушкина (1975), Р.С Карпова и соавт. (1985), а также Wesleu, Gillmare (1980), Romani et al. (1980), доказавших причастность эпифиза к регуляции через гипоталямо-гипофизарную систему обмена таких электролитов как калий, кальций и магний, а также к регуляции водно-электролитного и некоторых иных видов обмена.

Примерно в те же годы Damian (1978) была доказана регулирующая роль пинеальной железы в обмене холестерина, общих липидов, свободных жирных кислот, то есть была установлена непосредственная связь данного органа внутренней секреции с липидным обменом без конкретизации его разновидностей.

Существенным научным событием в изучении свойств эпиталамина, коррелирующим с упомянутым сообщением Domian, явилось доказательство в 1996 году В.Н. Анисимовым, A.B. Арутюняном и В.Х. Хавинсоном наличия у эпиталамина антиоксидантных свойств. Ценным качеством эпиталамина, выгодно отличающим его от других антиоксидантов, явилась «способность» препарата инактивировать как жиро-, так и воднорастворимые радикалы и нейтрализовать их путём модуляции мелатонина (Бонда-ренко Л. А., Анисимов В.Н., 1992; Бондаренко H.A., Анисимов В.Н., Хавин-сон В.Х., 1996) при реализации механизмов продуцирования ШО. Был раскрыт и механизм увеличения синтеза мелатонина - активация под влиянием эпиталамина деятельности пинеалоцитов (Герман C.B., 1993). Позже, в 1998 году, одним из названных авторов (В.Н. Анисимовым) было доказано, что эпиталамин стимулирует образование СОД - одного из ведущих внутриклеточных ферментативных антиоксидантов, а в 1999 году тот же автор в сотрудничестве с коллегами открывает у эпиталамина ещё одно свойство -способность стимулировать синтез основного антиоксиданта плазмы - ЦП (Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Опарина Т.П. и соавт., 1999), хотя упоминание о влиянии эпиталамина на синтез ЦП (как и на синтез СОД) встречается и в работе И.Ф. Лобунца и соавт., относящейся к 1997 году.

Параллельно, а нередко и с опережением, разворачивались исследования, направленные на изучение клинических эффектов эпиталамина, и осуществлялись мероприятия по внедрению препарата в практическую деятельность врачей (Слепушкин В.Д., Хавинсон В.Х. и соавт., 1984; Яковлев Г.М., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1987; Новиков B.C. и соавт., 1992).

В начале текущего столетия А.Д. Беляевский и соавт. (2002) провели комплексное исследование, включающее в себя изучение изменений практически всех общепринятых маркёров ПОЛ, а также ферментативных и неферментативных антиоксидантов, и доказали, что на фоне действия эпиталамина у пострадавших с сочетанной ЧМТ констатируются лучшие результаты по всем изучаемым показателям. Механизмы такого универсального влияния предстоит, вероятно, ещё уточнять, но уже сейчас известно, что главным звеном в этих механизмах является регулирующая роль данного нейропепетида по отношению к практически всем видам обмена, что и проявляется в стресс-протекторном действии (Maestroni, 1992), положительном влиянии на систему ПОЛ/АОЗ и прочие системы гомеостаза (Яковлев Г.М.,

Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1992; Arendt, 1995). Вероятно, именно благодаря такой полинапраленности воздействия эпиталамина Ф.И. Комарову и соавт. (1997) удалось добиться положительного эффекта при лечении язвенной болезни желудка, выразившегося в успешном заживлении язв.

И всё же одним из самых мощных эффектов эпиталамина следует признать его иммуномодулирующие свойства. Причастность эпиталамина к иммуногенезу была доказана Liu, Pang в 1993 году, а в доказательство они привели в качестве примера инволюцию сумки Фабрициуса у птиц. Позже иммунокорригирующие свойства данного нейропепетида были подтверждены в способности препарата повышать функциональную активность лимфоцитов (Дадамаев Е.Т. и соавт., 1987), способствовать увеличению титра антител к Т-зависимым агглютиногенам (Косых В.А., Козлова Ю.Г. и соавт., 1986), причём клинические наблюдения были подкреплены результатами экспериментальных исследований (Косых В.А. и соавт., 1985). Было доказано усиливающее влияние эпиталамина на гуморальный иммунитет за счёт увеличения титра антител к Т-зависимым агглютининам и стимуляции функциональной активности лимфоцитов (Морозов В. Г., Хавинсон В.Х., 1983; Филев JI.B. и соавт., 1987), а также нормализующее воздействие на кроветворную систему (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1996). Взаимосвязь низкомолекулярных регуляторных пептидов с иммуноглобулинами, то есть причастность их к синтезу глобулинов была подмечена ещё в 1990 году Г.И. Чипенсом, Н.И. Веретенниковой и P.E. Вегне-ром. В совокупности полинаправленные эффекты эпиталамина были охарактеризованы В.Д. Слепушкиным и В.Г. Пашинским (1982) как адаптационные, а в последующей работе (Слепушкин В.Д., Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. и соавт., 1990) как формирующие «адаптационную стратегию организма», приводящую к формированию так называемой эпифиз-резистентности (Слепушкин В.Д., Прум И.А., Золоев Г.К., 1983). Несколько позже вероятно совокупность перечисленной информации, тесно увязанная с результатами собственных наблюдений, позволила Plotnikoff, Faith et Murgo (1986) охарактеризовать эпифиз как «нейроэндокринный транс-дуктор», коррелирующий функции нервной, эндокринной и иммунной систем. Существенным прогрессом было обнаружение у эпиталамина корригирующих свойств, заключающихся в установлении и упрочении взаимосвязи между биорегулирующими эффектами эпиталамина в отношении иммунитета и системы ПОЛ/АОЗ (Лебедева Е.А., 2001).

Не исключается, что и иммуномодулирующие и антиоксидантные эффекты эпиталамина реалируются путём выраженной антистрессорной активности препарата за счёт продуцирования мощного стресс-протектора мелатонина (Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., 1997), тем более, что известно, что информация от клетки к клетке закодирована в субстрате строгой аминокислотной последовательностью (Ашмарин И.П., 1984). Не исключается, что и подмеченная ещё в 1981 году Deguchi, а подкреплённая несколько позже (в 1983 году) Ehrenkranz и в 1990 году Cassone причастность эпифиза к формированию так называемых циркадных ритмов, была обусловлена такой закодированной информацией, укладывающейся в рамки межклеточной координации (Бахарев В.Д., 1989), а возможно и выходящей за её пределы.

Исследования последних лет охарактеризовались углублённым изучением механизмов реализации эффектов пептидов (без детализации их разновидностей) на внутриклеточном уровне. В 2005 году в «Медицинском академическом журнале» (т. 5, № 1, с. 15-23) была опубликована пространная статья В.Х. Хавинсона и Л.К. Шатаевой с глубокими научными выкладками, обосновывающая возможность с помощью пептидов модулировать спирали ДНК. Это порождает перспективы к успешному вмешательству в регулирование атипического деления клеток, то есть сулит перспективы в разработке новых подходов к лечению злокачественных образований, о возможности которых ещё в 1987 году писали Г.М. Яковлев, В.Г. Морозов и В.Х. Хавинсон.

Глава 5. Современные антиоксидантные средства, основным ингредиентом которых является янтарная кислота

Несмотря на то, что янтарная кислота в фармакопейном перечне фигурирует давно, интерес к ней активизировался только в последние годы, и обусловлено это, с нашей точки зрения, обострением внимания медицинской общественности к свободнорадикальным процессам, как одному из ведущих разделов метаболизма, вынудившим оживить поиск средств анти-оксидантной защиты. Пальма первенства в смысле реанимации интереса к янтарной кислоте, как к естественному внутриклеточному метаболиту, принадлежит отечественной (Санкт-Петербургской) фармацевтической фирме «Полисан», которая в конце прошлого и начале настоящего столетия разработала на базе янтарной кислоты два препарата: а) реамберин (решение фармкомитета о проведении клинических испытаний на волонтёрах - ФГК МЗ РФ № 211-15-130; регистрационный номер фармпрепарата - 99/363/2 от 08.10.1999 г.; Оболенский C.B., 2002; Остапенко Ю.Н., Белоногов М.А., 2003); б) цитофлавин (сертификат соответствия № РОСС RU ФМОЗ А 55142 от 19.08.2005 г.). Первое сообщение в литературе об использовании цитофлавина для коррекции последствий повреждения головного мозга датируется 2000-м годом (Бульон В.В.и соавт., 2000).

Как уже упоминалось ранее, основным субстратом и реамберина, и цитофлавина является янтарная кислота, что делает целесообразным дать ей характеристику с учётом причастности к обоим рассматриваемым препаратам.

Янтарная кислота - промежуточный метаболит взаимопревращений белков, жиров и углеводов. В фармакологической литературе её часто именуют сукцинатом, что действительно является синонимом и объясняется постоянным пребыванием янтарной кислоты в организме в диссоциированном состоянии в виде аниона-сукцината. В принципе она является продуктом пятой и субстратом шестой реакции в цикле Кребса (Оболенский C.B., 2002) и выполняет в организме роль одного из энергообеспечиваю-щих компонентов внутренней среды. Само энергообеспечение идёт по двум каналам: а) по каналу прямого действия на клеточный метаболизм и б) по каналу влияния на транспорт кислорода. Осуществляется это в цикле три- и дикарбоновых кислот, а реализуется в ускорении ресинтеза клетками АТФ и в повышении их оксидантной резистентности.

Обобщая изложенное, можно сказать, что основной аспект действия янтарной кислоты состоит в модифицировании тканевого метаболизма, то есть в регуляции клеточного дыхания, улучшении транспорта ионов и учат стии в синтезе белков. За свойство оптимизировать параметры метаболизма янтарную кислоту в научных колуарах именуют «умным лекарством» (Оболенский C.B., 2002). Следует подчеркнуть, что данные свойства янтарной кислоты были изучены и описаны давно и, в частности, были изучены механизмы реализации таких эффектов, сводящиеся к усилению транспорта электронов в митохондриях, воссозданию протонного градиента на их мембранах и смещению кривой диссоциации оксигемоглобина вправо (Розенфельд А.Д., 1983).

У клиницистов, в том числе у автора настоящей работы, сложилось мнение о том, что у исследователей, посвятивших себя идее разработки и совершенствования антиоксидантов на базе янтарной кислоты, то есть являющихся представителями так называемого «мозгового центра» фирмы «Полисан», у самих сформировалось решение о необходимости усиления одних аспектов и нивелирования других (отрицательных) свойств данного природного антиоксиданта. Сформировавшийся за многие годы совместной работы в их же головах научный (фармакологический) потенциал позволил им и сравнительно быстро, и довольно успешно решить данные проблемы, что привело к созданию практически нового по своей эффективности поликомпонентного фармпрепарата - цитофлавина. Интерес к новому фармакологическому средству среди учёных, оказавшихся причастными к идее создания более мощного антиоксиданта на этапе подготовки к сертификации, был так огромен, что позволил в кратчайший срок провести серию научных исследований, и уже в 2004 году, обобщив накопленный к тому времени потенциал по проблеме цитофлавина, выпустить тематический сборник «Цитофлавин: эксперимент и клиника» (СПб, 2004, 83 е.), в который вошла 21 солидная научная работа с полноценными научными «выкладками», соответствующими требованиям текущего момента. Препарат был сертифицирован, то есть получил сертификат соответствия № РОСС 1Ш А 55142 только 19.08.05 г., но первые публикации результатов исследования, как мы уже упоминали ранее, относятся к 2000 году (Бульон В.В. и соавт., 2000 и др.).

В настоящее время медицинская общественность и, в первую очередь, реаниматологи имеют возможность получить достаточно полное представление и о фармакокинетике, и о фармакодинамике янтарной кислоты, включая клинические аспекты её применения, на основе изучения свойств реамберина, хорошо описанных в двух пособиях, относящихся к 2005 году: В.В. Афанасьева «Клиническая фармакология реамберина», СПб, (43 е.), В.В. Лазарева, А.У. Лекманова, В.А. Михельсона «Применение реамберина - 1,5% раствора для инфузии при интенсивной терапии и анестезии у детей», М., 36 с. В них детально описан механизм действия реамберина, показания к назначению и особенности применения при ряде патологических процессов (острых отравлений, постреанимационных повреждений, «невосстановленном» органном кровотоке, реперфузионных повреждениях и пр.).

Уже в данной работе, как и в серии последующих (Коваленко А.Л. и соавт., 2002), было показано прямое церебропротекторное действие цитоф | 1 лавина на головной мозг и опосредованное влияние на ряд метаболических процессов в мозговой ткани и в организме в целом, в том числе на клеточный иммунитет (Ливанов Г.А. и соавт., 2002 а; Колбасов С.Е. и соавт., 2003). Применительно к проводимому нами исследованию существенно значимыми представляются работы Г.А. Ливанова и соавт. (2002 а, б, в), С.Е. Колбасова и соавт. (2003) о нормализующем влиянии цитофлавина на показатели липидного и углеводного обменов, в особенности на процессы ПОЛ и АОЗ. З.А. Суслина и соавт. (2002) обоснованно утверждают о способности цитофлавина повышать эндогенный антиоксидантный фон, а Б.В. Батоцыренов и соавт. (2002) указывают на способность даже восстанавливать системы АОЗ путём нормализации процессов утилизации кислорода. В 2003 году В.В. Бульоном и соавт. (2003) были раскрыты некоторые детали в механизмах реализации антиоксидантных и антигипоксантных свойств цитофлавина, в частности - способность снижать концентрацию лактата и активность лактатдегидрогеназы с параллельным повышением содержания пирувата и активности сукцинатдегидрогеназы, которые, с точки зрения А.Д. Цивинского и соавт (2004), оказались особо значимыми при раскрытии механизмов повреждения клеточных мембран. Не меньшая роль в сохранении и восстановлении морфо-функционального состояния клеточных структур сыграла способность цитофлавина повышать активность моноаминооксидазы (Клочева Е.Г.и соавт., 2002 а), что в итоге положительно сказывается на функции повреждённых кортикальных и субкортикальных структур (Клочева Е.Г. и соавт., 2002 б), а выливается в улучшение так называемых мнестико-интеллектуальных функций (Ливанов Г.А. и соавт., 2002 б). Особенно эффективным оказывается использование цитофлавина совместно с корректором доставки кислорода тканям - пер-фтораном (Ливанов Г.А. и соавт., 2002 в), что в итоге приводит к улучшению и тканевого дыхания (Ливанов Г.А. и соавт., 2002 а, 2002 б).

Высокозначимой оказалась работа В.А. Исакова и соавт. (2003), в которой было убедительно доказано проникновение субстратов цитофлавина в цереброспинальную жидкость и повышение её антиоксидантного потенциала. Возможно, что в констатированной A.A. Скоромцом и соавт. (2003) способности цитофлавина улучшать функциональную активность нейронов головного мозга этому обстоятельству принадлежит далеко не последняя роль.

Среди средств антиоксидантной направленности, приводимых Г.Г. Ждановым и И.М. Соколовым (2005) в обзорной статье в одном из ведущих журналов страны (вит. Е, multibionta, мафусол, унитиол, метаболик неотон и др.) в числе наиболее современных, то есть созданных в последние годы и наиболее эффективных приводится цитофлавин как представитель плеяды средств, созданных на базе природного антиоксиданта - янтарной кислоты. Об этом же свидетельствует факт включения цитофлавина в перечень современных антиоксидантов авторами только что вышедшей в свет монографии «Критические состояния в хирургии» В.А. Ступиным и С.А. Румянцевой (М., 2005. 225с.).

Чем же обусловлены более выраженные, в сравнении с реамберином, антиоксидантные свойства цитофлавина?

Ответ прост - удачным включением в его состав трёх дополнительных компонентов, располагающих и взаимоусиливающими и взаимокорри-гирующими свойствами по отношению друг к другу и к основному субстрату - янтарной кислоте.

Поскольку последней нами уже была дана детальная характеристика раннее, мы позволим себе кратко остановиться на описании особенностей фармакологических свойств только остальных трёх компонент-составляющих. Следует подчеркнуть, что метаболизм аминокислот, жиров и белков в организме, хотя и разными путями, но в итоговом варианте «замыкается» на биотрансформацию углеводов. На углеводный обмен замыкаются и многочисленные метаболические шунты, связывающие гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез, циклы Кори, Варбурга, Робертса, Коупа и др. (Афанасьев В.В., 20056). Любые изменения среды (рН, активности свобод-норадикальных процессов, степени оксигенации и пр.) также приводят к сниженшо уровня макроэргических эквивалентов, следствием чего становится «отсекание» от участия в метаболизме тех же жиров, аминокислот и белков, и организму «приходится надеяться» только на аэробный или анаэробный виды гликолиза.

Именно на активацию анаэробного гликолиза и направлено действие одного из компонентов цитофлавина - рибоксина. Реализуется эта активация за счёт метаболитов аденозина, энергия же образуется в основном за счёт гиперполяризации мембран клеток, обуславливаемой усилением эйфу-зии ионов калия из клеток. Пусковым механизмом является вызываемая рибоксином стимуляция пуринэргических рецепторов (рибоксин выполняет здесь роль их агониста), а следствием активации гликолиза является образование: а) глюкозо-6-фосфата; б) фруктозо-6-фосфата; в) карбоксилиро-вание пировиноградной кислоты; г) участие в синтезе МО-системного вазо-дилататора (Ка1кап е1 а1., 2004). Следует обратить внимание на ещё одно свойство рибоксина - он является представителем небольшой (к сожалению) плеяды антагонистов НМДА-рецепторов. Рибоксин обладает способностью вызывать их неконкурентную блокаду, что приводит к снижению так называемой эксайтотоксичности, то есть к улучшению функций ионных каналов для кальция и натрия.

Роль другого компонента цитофлавина - рибофлавина - несколько иная, но она «вписывается» в освещаемый нами цикл метаболических превращений, обеспечивающих достижение более быстрого и более выраженного антиоксидантного эффекта. Известно, что одним из важнейших внутриклеточных антиоксидантов (точнее - компонентов антиоксидантов) является глутатион. Пул последнего поддерживается в норме и восстанавливается при его истощении флавиновыми коферментами и, в первую очередь, - глутатионредуктазой. В описанном процессе рибоксину отводится роль регулятора окислительно-восстановительных реакций, способствующих реализации ранее описанных метаболических процессов. «Вхождение» же рибофлавина в состав митохондрий (как составная часть дыхательных ферментов) обеспечивает прямую причастность описываемого субстрата к метаболизму флавопротеинов. Именно это обстоятельство обеспечивало заслуженную популярность рибофлавина в лечении различного рода экзогенных отравлений (Маркова И.В. и соавт., 1999).

На эффекты метаболизма в их окончательном формировании существенное влияние оказывают «взаимоотношения» между обменом в цикле трикарбоновых кислот и окислительным фосфорилированием. Регулируются эти процессы с участием коферментов дегидрогеназ - НАД и НАДФ, которые являются продуктом трансформации никотинамида или никотиновой кислоты. Так что есть основания относить никотинамид, как 4-й компонент цитофлавина, к прекурсору названных коферментов (Усенко Л.В. и соавт., 2005), в связи с чем в описываемом составе (имеется в виду цитоф-лавин) никотинамид скорее выполняет роль антигипоксанта, а уже опосредованно через те же антигипоксантные свойства - и роль аитиоксиданта (Афанасьев В.В., 20056), хотя в механизмах действия никотинамида «просматриваются» и некоторые чисто антиоксидантные свойства - участие в синтезе жирных кислот, в процессах гликолиза и тканевого дыхания (Чернышев В.Н., 2000).

В принципе идея использования антигипоксантных средств при перитоните с неисключаемой возможностью достижения и антиоксидантного эффекта не нова. В 2000 году И.Т. Васильев и соавт. настойчиво рекомендовали для этих целей использовать мексидол, хотя прямую аналогию с освещаемыми нами средствами здесь провести трудно.

Приведенные в данном разделе литобзора сведения свидетельствуют о том, что современный научный потенциал располагает достаточно аргументированной информацией о механизмах взаимосвязи и взаимозависимости ингредиентов, входящих в состав цитофлавина. Это даёт основание приступить к следующему этапу реализации программы - детализации механизмов указанной взаимосвязи, то есть установлению тех метаболических «мостиков», которые позволяют сформировать выраженный итоговый антиоксидантный эффект цитофлавина, а, возможно, и выйти на механизмы воздействия на иммунитет, используя в качестве рычагов воздействия систему ПОЛ/АОЗ и, в особенности, её собственные и привносимые анти-оксидантные резервы.

В 2004 году Г.А. Ливанов и соавт. обобщили результаты своих собственных исследований и материал других авторов, выпустив в качестве пособия для врачей книгу «Применение цитофлавина при токсической и по-стгипоксической энцефалопатии», которая по-праву может считаться настольной для любого клинициста, поскольку в ней глубоко анализируются и механизмы развития токсической и постгипоксической энцефалопатии, и грамотно обосновывается целесообразность использования цитофлавина для коррекции выявляемых нарушений. Многие положения данной небольшой по объёму книги мы планируем использовать в главе «Обсуждение полученных данных» для интерпретации ряда положений, констатированных нами при выполнении настоящей работы, но не меньшую значимость в представлениях практических врачей обрела выпущенная через год примерно такая по объёму книга В.В. Афанасьева «Цитофлавин в интенсивной терапии», СПб., 2005, которая по глубине биохимического анализа изменений в организме, развивающихся как под влиянием болезни, так и под воздействием цитофлавина, может по-праву претендовать на роль солидной монографии, хотя её содержание разместилось всего на 36 страницах. Ряд конкретных доводов (посылок) автора будут уместно использованы нами при обсуждении результатов личных исследований.

Подытоживая данный подраздел, мы можем с уверенностью утверждать, что цитофлавин уже занял прочное (если не ведущее) место в ряду современных антиоксидантных средств. Неслучайно высокозначимым представляется тот факт, что исследования, касающиеся механизмов антиоксидантных эффектов цитофлавина как поликомпонентного средства в настоящее время выходят на новую, более высокую ступень. В 2005 году трём Санкт-Петербургским высокоспециализированным центрам государственного уровня (НИИ СП им. Джанелидзе, BMA и институт токсикологии) удалось не только подтвердить и дополнительно констатировать депрессивные по отношению к процессам ПОЛ свойства цитофлавина, но и раскрыть такие детали в механизмах реализации данных свойств, как повышение содержания восстановленного глутатиона, повышение активности конкретных антиоксидантных ферментов - КА и глутатион-пероксидазы (Ливанов Г.А. и соавт., 2005). Возможно это обусловлено тем, что входящая в состав цитофлавина янтарная кислота представляет собой особую форму сукцината, обладающую повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и к утилизации (подчёркнуто нами, С.Т.) (Ливанов Г.А. и соавт., 2005). Этими же авторами была подмечена одна очень существенная деталь - в группе наблюдений с использованием цитофлавина уровень увеличения концентрации ВЭГ на третьи сутки после отравления нейротропными ядами оказывается достоверно меньшим (3,72±0,29 мкмоль/г/Hb), чем в контроле (4,27±0,19 мкмоль/г/Hb) (р<0,05). Среди достаточно большого количества причин таких различий на первом месте стоит способность цитофлавина стабилизировать прочность эритро-цитарных мембран, то есть оптимизировать их структурно-функциональное состояние, и в этой связи не исключается вариант, что в главе «Обсуждение полученных данных» нами будет дана конкретизированная интерпретация причин изменения степени миграции ВЭГ (как и иных субстратов) под влиянием цитофлавина.

Глава 6. Информация о кортексине

Доступная нам информация о кортексине относительно скудна и сконцентрирована в основном в одной монографии, выдержавшей правда два издания - Г.А. Рыжак, В.В. Малинин, Т.Н. Платонова. Кортексин и регуляция функций головного мозга (С.-Пб., 2003, 208 е.), методических рекомендациях тех же авторов - Применение кортексина при лечении заболеваний центральной нервной системы. С.-Пб., 2005, 64 е., одном учебном пособии - В.Я. Апчел, В.Н. Цыган. Память и внимание - интеграторы психики. С.-Пб., 2004, 120 е., сборнике трудов под ред. акад. РАМН A.A. Ско-ромца и проф. М.М. Дьяконовой - Кортексин. Пятилетний опыт отечественной неврологии. С.-Пб., 2005, 208 е., и нескольких отечественных статьях.

Содержание освещенного в литературе материала можно сгруппировать в несколько разделов. Основной раздел посвящен влиянию препарата на функции головного мозга - повышение дофаминэргической и, естественно, биоэлектрической активности органа (Чутко JI.C. и соавт., 2005) с влиянием на интегральное модулирование его функций (Соломин С.А. и соавт., 2005) и с ГАМК-эргическими (Головкин В.И., 2005) эффектами, что в совокупности способствует формированию у препарата структурно-функциональных адаптивных свойств (Кондратьева Е.А., 2005) и выливается в нормализацию метаболизма нейромедиаторов при условии сохранности механизмов реализации метаболических влияний (Емельянов А.Ю, 2005).

Предполагается, что к механизмам такой реализации причастны свойства пептидов участвовать в синаптической передаче импульсов, для чего в организме существуют особые «пептидэргические синапсы» (Апчел В.Я., Цыган В.Н., 2004). Во всяком случае имеются доказательства того факта, что кортексин активирует ретикулярную формацию ствола мозга и таламус, то есть структуры, перенасыщенные синапсами (те же авторы).

Активация ведущих антиноцицептивных систем приводит к ингиби-рованию нейронального апоптоз, предотвращает прогредиентное течение повреждений ЦНС (Астраков C.B., 2005) и способствует стимуляции репа-ративных процессов в головном мозге (Скороходов А.П., 2005).

Причастными к изложенным эффектам кортексина оказываются не только нейропептиды исходного материала (коры головного мозга крупного рогатого скота), но и входящие в его состав микроэлементы - цинк, марганец, селен, медь, магний и др. (Чалисова Н.И., Окулов В.Б., Соловьёва Д.В., 1996; Шабалов Н.П., Скоромец А.П., Шумилина А.П. и соавт., 2001). Они поддерживают активность нейронов и регулируют процессы как регенерации, так и апоптоза.

Совокупность эффектов компонент-составляющих кортексина обеспечивает его показанность к применению в ситуациях, когда развивается «.дезорганизация функций головного мозга на молекулярно-генетическом уровне с дезадаптацией организма» (Скоромец A.A., Дьяконова М.М., 2005).

Изложенные свойства кортексина обобщили Т.Н. Платонова и соавт. (2005), представив их как церебропротеторные, нейротропные и ноотроп-ные. С точки зрения этих же авторов, наличие этих свойств обусловлено тем, что в технологии изготовления препарата предусмотрена сохранность структурных элементов хроматина, в которых объединены эндогенные белки-регуляторы с комплементарными участками ДНК.

Вторым по значимости направлением действия кортексина является его антиоксидантная активность, позволившая Г.А. Рыжак и соавт. (2005) отнести его к «.природным антиоксидантам, регулирующим процессы ПОЛ в клетках коры головного мозга». Об антиоксидантной активности препарата свидетельствуют работы В.А. Парфёнова (2003), О.С. Левина и

М.М. Саговой (2004), но одними из первых обратили внимание на данные свойства кортексина В.Г. Морозов и В.Х. Хавинсон (1996). Используя метод хемилюминисценции гомогената коры головного мозга, они доказали, что кортексин снижает интенсивность СРО в гомогенате и оказывает анти-оксидантное действие на нервную ткань.

Позже Т.В. Белоусовой (2005) было показано, что гипоксическо-ишемическая агрессия на нейроциты реализуется путём активации перок-сидации клеточных мембран, в которой участвуют ферментативные системы (натрий-калиевая АТФ-фаза), и сопровождается данная активация ауто-лизом и некрозом нейроцитов. Вероятно по этой причине антиоксидантные свойства кортексина автор выделяет в качестве ведущих, приводя одновременно довольно большой перечень и иных «достоинств» препарата - влияние на биоэлектрическую активность головного мозга, регуляцию соотношения тормозных и возбуждающих аминокислот, обеспечение ГАМК-эргического действия, снижение токсичности нейротропных веществ, контроль экспрессии генов и синтез белка в клетках.

На третьем месте по значимости эффектов, с нашей точки зрения, стоят иммунокоррегирующие свойства кортексина.

Хотя информация о данных свойствах носит «мозаичный» характер, то есть касается лишь нескольких показателей иммунитета, всё же она достаточна для того, чтобы сделать вывод о принципиальной возможности воздействовать на иммунитет, используя данной препарат. Т.Н. Платоновой, А.П. Скоромцом и Н.П. Шабановым (2005) доказано нормализующее влияние кортексина на функцию иммуноцитов (улучшаются показатели индекса адгезии). Снижая аутоиммунные процессы в организме, кортексин участвует в поддержании жизнеспособности нейронов, находящихся на грани апоптоза (Лобзин C.B., Чайковский Д.В., 2005).

Доказано воздействие кортексина на цитокиновый баланс - препарат снижает содержание провоспалительных (а-ФНО) и повышает уровень противовоспалительных (ФРН) цитокинов (Герасимова М.М., 2005 а). Это, с точки зрения М.М. Герасимовой (2005 б), способствует уменьшению иммунного воспаления и нормализации сосудистой стенки.

Кроме описанных трёх основных «направлений» в воздействии кор-тексина, существует ряд иных, носящих более конкретный характер свойств препарата. Так, Г.А. Рыжак и соавт. (2005) подчёркивают антиги-поксантное действие кортексина, объясняемое тем, что он запускает каскад регуляторных реакций, направленных на повышение резистентности организма, и повышает чувствительность структур головного мозга к воздействию эндогенных пептидов. В этом плане особо значимым представляется утверждение Т.А. Скоромца (2005) о том, что кортексин особенно эффективен у больных без грубых нарушений системной гемодинамики и стволовых расстройств, то есть у того контингента больных, у которого в достаточной степени сохранены универсальные компенсаторные возможности.

В заключение данного подраздела мы считаем целесообразным упомянуть ещё об одной детали в особенностях действия кортексина, которая может быть дополнительным, притом существенным обоснованием к принятому нами решению - изучить свойства кортексина при условии создания дополнительного антигипоксантно-антиоксидантного фона (имеется в. виду планируемое нами параллельное использование цитофлавина). На целесообразность использования кортексина, к примеру, с ноотропами обращают внимание О.С. Левин и М.М. Сагова (2005). Е.И. Оноприйчук и соавт. (2005) предлагают использовать иные средства - вазаламин и церебра-мин. Данные предложения основаны на сопоставлении и оценке результирующих моментов при сложении механизмов действия кортексина и упомянутых препаратов. Именно на данном принципе основано и наше предложение - использовать кортексин в сочетании с цитофлавином, но обоснование, как и оценка результатов такого сочетания станут предметом тщательного рассмотрения в главе «Обсуждение полученных данных».

ВЫВОДЫ

1. Эпиталамин, используемый в качестве компонента комплексной ИТ гнойного разлитого перитонита, способствует сохранности естественных ан-тиоксидантных систем.

2. Наличие у эпиталамина мощного антиоксидантного эффекта, свидетельствует о перспективности его дальнейшего использования в реаниматологии и должно стать веским аргументом в преодолении трудностей, связанных с его серийным производством.

3. В условиях дефицита (отсутствия) эпиталамина эффекты нейропептидной регуляции может реализовывать кортексин. Однако для достижения удовлетворительных результатов в подавлении свободно-радикальной активности липидов требуется параллельное использование комбинированного ан-тиоксиданта/антигипоксанта - цитофлавина.

4. Нейропептидной регуляции свойственен чёткий имунокорриги-рующий эффект. В динамике показателей как клеточного, так и гуморального иммунитета просматривается четкий параллелизм с изменениями в свободно-радикальном окислении липидов.

5. При сочетанном использовании кортексина и цитофлавина тормозящие эффекты препаратов по отношению к показателям свободно-радикальных процессов и корригирующие по отношению к иммунитету примерно одинаковы с эпиталамином, а по некоторым параметрам даже превосходят таковые. Следствием более благоприятного развития клинических проявлений в течении перитонита является снижение процента летальности, который в группе с использованием кортексина и цитофлавина оказался равным 16,1%, в то время как в контрольной группе он составил 24,1%, а в группе с использованием эпиталамина - 17,6%.

6. На этапе, на котором завершается данное диссертационное исследование, когда ощущается острейший дефицит эпиталамина, вышеприведенное сочетание кортексина с цитофлавином может предстать в качестве конкурирующего метода лечебного воздействия. В случае возобновления процесса производства эпиталамина в качестве перспективного направления для научных исследований представляется изучение результатов сочетанного использования данного нейропептида с упомянутым цитофлавином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексной интенсивной терапии гнойного разлитого перитонита в качестве компонента следует использовать метод нейропептидной регуляции, оказывающий положительное влияние и на иммунитет, и на СРО ли-пидов.

2. При возможности обеспечения лечебного процесса эпиталамином последний следует использовать уже в процессе проведения наркоза по запатентованной методике.

Сущность методики сводится к использованию эпиталамина в процессе вводного наркоза (в/в болюсно в дозе 0,20-0,25 мг/кг в 20,0 мл 5%раствора глюкозы) и в период поддержания анестезии (инфузионно капельно в дозе 0,05-0,10 мг/кг/час)

3. Эпиталамин следует использовать и в послеоперационном периоде по также запатентованной методике, позволяющей практическим врачам по характеру изменений в послеоперационном периоде концентрации малонового диальдегида в ответ на введение первых порций нейропептида индиви-^ дуализировать продолжительность использования и дозировку препарата. Более детально методика изложена в разделе «Материал и методы».

4. В случае невозможности использования эпиталамина, вызванной его дефицитом, нейропептидная регуляция может осуществляться кортексином (по 0,1 мг/кг/сут). Однако его использование требует создания антиоксидант-но/антигипоксантного фона, достигаемого в/в капельным введением цитоф-лавина (по 0,15 мл/кг 1 раз в день, разведенные в 5% растворе глюкозы).