Уточнение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера

Успенская, Ольга Владимировна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Уточнение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Успенская, Ольга Владимировна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Уточнение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера

На правах рукописи

УСПЕНСКАЯ Ольга Владимировна

Уточнение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера

14. 00. 13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ _ 1 окт 2003

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003478335

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Николай Николаевич Яхно

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Калашникова Людмила Андреевна

доктор медицинских наук, профессор Левин Олег Семёнович

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « » 200 г

на заседании диссертационного совета Д 208.040.07 ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан « » 200 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Игорь Владимирович Дамулин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Болезнь Альцгеймера (БА) - самое частое нейродегенеративное заболевание. На долю этого заболевания приходится около 60% случаев прогрессирующего ухудшения когнитивных функций у пожилых пациентов. Распространённость деменции альцгеймеровского типа в возрастной группе 60-64 года составляет 1%, при этом после 85 лет она увеличивается до 40% [Von Strauss и соавт., 1999, Di Carlo и соавт., 2002]. Деменция является, как правило, результатом длительного, многолетнего прогрессирования менее тяжелых когнитивных нарушений [Яхно H.H., 2002]. Лёгкая и даже умеренно выраженная деменция в клинической практике недостаточно диагностируется [Callahan и соавт., 1996]. На ранних стадиях заболевания, а особенно на доклинической стадии, диагностическая точность очень низка. С практической же точки зрения, целесообразно как можно раньше выявлять и начинать лечить когнитивные расстройства. Поэтому в последние годы большое внимание уделяется недементным умеренным когнитивным расстройствам (УКР), так как этот синдром представляет собой состояние высокого риска по отношению к развитию деменции [Petersen and Touchon, 2005]. Синдром УКР подразумевает под собой приобретенные (связанные с органическим заболеванием головного мозга) нарушения в одной или нескольких когнитивных сферах по сравнению с предшествующим более высоким их уровнем, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к утрате независимости и самостоятельности в повседневной жизни [Яхно H.H., Захаров В.В., 2006]. Пациенты, удовлетворяющие этим критериям, имеют 5-10-кратный риск развития клинически выраженной болезни Альцгеймера в течение последующих 3-5 лет [Luis и соавт., 2003]. Показано, что умеренные когнитивные нарушения имеет большая

пропорция пациентов с болезнью Альцгеймера на продромальной стадии, что подтверждается патоморфологическими исследованиями [Morris и соавт., 2001 и Mufson и соавт., 1999]. Однако другие наблюдения показывают, что со временем состояние некоторых пациентов не ухудшается, таким образом, умеренные когнитивные нарушения являются гетерогенным состоянием [Яхно H.H., 2006, Мхитарян Э.А., 2006, Chetelat and Baron, 2003, Fisk и соавт., 2003]. Отчёт международной группы экспертов по умеренным когнитивным нарушениям делает акцент на существовании неамнестической формы данного синдрома и возможности его прогрессирования не в болезнь Альцгеймера [Petersen и соавт., 1999], а какое-либо другое дементирующее заболевание, в частности в сосудистую деменцию [Локшина А.Б., Захаров В.В., 2006]. Более того, у некоторых пациентов синдром УКР вообще не представляет собой продромальную стадию деменции и является обратимым состоянием; состояние некоторых таких пациентов может со временем вернуться к норме, а у других оно остаётся стабильным в течение длительного времени [Larrieu и соавт., 2002]. В последнее десятилетие наряду с уточнением патогенетических характеристик БА были выделены нейрохимические и нейровизуализационные биомаркеры, связанные с ключевыми механизмами патологических процессов при БА [Blennow and Hampel, 2003, De Leon и соавт.,2006]. Развитие исследований в области изучения биомаркеров БА открыло новую эру в диагностическом подходе к этому заболеванию.

Таким образом, большую значимость имеет изучение новых диагностических способов и критериев ранней диагностики БА, а также показателей прогрессирования и прогноза синдрома УКР.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Качественная и количественная оценка нейропсихологических нарушений, нейровизуализационных и нейрохимических показателей у больных с синдромом УКР, а также оценка эффективности лечения препаратом мемантин при синдроме УКР.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Клинико-нейропсихологическая оценка больных с синдромом УКР.

2. Определение биохимических маркеров нейродегенеративного процесса в ликворе пациентов с УКР при помощи твердофазного иммуноферментного анализа.

3. Оценка взаимосвязи клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических изменений при синдроме УКР и наблюдение их в динамике.

4. Выделение прогностических факторов динамики синдрома УКР.

5. Оценка влияния лечения препаратом мемантин на прогрессирование синдрома УКР и его трансформацию в БА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые на репрезентативной выборке пациентов проведено комплексное клиническое, нейропсихологическое, нейровизуализационное и нейрохимическое обследование пациентов с УКР.

На основании сопоставления нейропсихологических,

нейровизуализационных и нейрохимических показателей выделены различные клинические и этиопатогенетические варианты синдрома УКР.

образом, проводить дифференциальную диагностику БА, сосудистой и смешанной деменции на додементной стадии.

Показано положительное влияние мемантина в отношение замедления прогрессирования синдрома УКР и предотвращения его конверсии в БА. Также показано, что при синдроме УКР мемантин положительно влияет на функции внимания, обобщения, программирования и контроля.

Впервые показан положительный эффект мемантина на нейрохимические маркеры нейродегенеративного процесса.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комплексная оценка клинических, нейровизуапизационных и нейрохимических показателей позволяет предположить при синдроме умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера (УКР-д) нейродегенеративную причину когнитивного дефицита, в то время как синдром умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера (УКР-нд), вероятно, имеет в ряде случаев сосудистую или смешанную (сосудистую и нейродегенеративную) этиологию.

2. Концентрации фосфорилированного тау-протеина 181 и бета-амилоида 42 в ЦСЖ у пациентов с УКР-д и УКР-нд можно рассматривать в качестве диагностических и прогностических факторов риска развития БА.

3. Применение мемантина позволяет стабилизировать или замедлить прогрессирование синдрома УКР в БА. Лечение мемантином приводит к положительной динамике нейрохимических биомаркеров нейродегенерации, что подтверждает его нейропротекторные свойства.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработана методика комплексного качественного и количественного нейропсихологического, нейровизуализационного и

нейрохимического обследования, позволяющего на недементной стадии выявлять пациентов с предположительно нейродегенеративной этиологией когнитивных нарушений, имеющих высокий риск дальнейшего прогрессирования и конверсии в БА. Предложено два алгоритма обследования пациентов, позволяющих определить прогноз прогрессирования когнитивных нарушений как в условиях научно-исследовательского центра, так и в условиях неврологического стационара или амбулаторного приёма.

Кроме получения достоверной прогностической информации для пациентов и их родственников, ранняя диагностика БА, позволит выявить пациентов, которым возможно проведение профилактической патогенетической терапии.

Показана эффективность лечения препаратом мемантин при синдроме УКР.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 4 работы. Результаты исследования докладывались и обсуждались на XII Конгрессе Европейской Федерации Неврологических Обществ (Мадрид, 2008), XXVII международном конгрессе по нейропсихофармакологии (Мюнхен, 2008), на научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения когнитивных нарушений при старении» (Киев, 2009).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, материала и методов, изложения экспериментальной части и обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 92 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 7 рисунков. Список литературы включает 59 отечественных и 171 иностранный источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 47 пациентов с синдромом УКР (32 женщины, 15 мужчин). Средний возраст пациентов составил 69,2 ± 8,1 года. Диагностика синдрома УКР проводилась в соответствии с современными критериями, предложенными R. Petersen и J. Touchon [J.Touchon и R.Petersen, 2004].

На основании проведенного нейропсихологического обследования пациенты были разделены на две группы в зависимости от качественных характеристик когнитивных нарушений. Первую группу составили пациенты с дисмнестическим вариантом УКР (УКР-д) (п=27; 17 женщин и 10 мужчин, средний возраст 70,4 ± 7,6 лет), в клинической картине которых преобладали нарушения памяти. Вторую группу (п=20; 15 женщин и 5 мужчин, средний возраст 67,6 ± 8,9 лет) составили пациенты, в клинической картине которых преобладали нейродинамические и дизрегуляторные нарушения (УКР-нд).

Тяжесть когнитивных нарушений оценивалась по сумме баллов в клинической шкале оценки тяжести деменции (КШТД - СБ) (англ. -Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDR-SB)) [Hughes A.J. et al., 1992] и в среднем составила 2,3 ± 0,95 балла. Ни у одного из включённых в исследование пациентов тяжесть когнитивных нарушений не достигала

степени деменции в соответствии с критериями деменции МКБ-10 и DSM-IV.

Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое обследование и расширенное нейропсихологическое исследование с качественной и количественной оценкой полученных результатов. Использовались следующие методики: краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) [Folstein M.F. et al., 1975], батарея тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) [Dubois В. et al., 2000], тест рисования часов [Lezak M.D., 1983], тест вербальных ассоциаций [Lezak M.D., 1983], бостонский тест называния [Kaplan E.F. et al., 1978], тест на символьно-цифровое кодирование [Lezak M.D., 1983], тест на заучивание и воспроизведение 12 слов [Grober Е., Bushke Н., 1988, Dubois В., 2000], тест последовательного соединения цифр и букв [Gaudino Е.А. et al., 1995, Reitan R.M., 1958], тест Струпа [StroopJ.R., 1935].

Оценка эмоционального состояния проводилась при помощи гериатрической шкалы депрессии (ГШД), опросника Бэка, шкалы оценки тревоги Спилбергера.

Всем больным проводилось нейровизуализационное исследование при помощи МРТ головного мозга на аппарате "OPART" Toshiba открытого типа с напряжённостью магнитного поля 0,35 Тл *.

МРТ головного мозга проводилась в режимах Ti (аксиальная, сагиттальная и фронтальной плоскости), Т2 (аксиальная плоскость) и FLAIR (аксиальная плоскость).

Проводилась оценка желудочковой системы (на аксиальных срезах в режиме Ti оценивались следующие желудочковые индексы: индекс передних рогов, бифрональный индекс, бикаудатный индекс, индекс тел желудочков), атрофии височных долей (на аксиальных срезах в режиме Т; рассчитывались: минимальная толщина средней височной извилины,

межункальное расстояние), перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза, а также количества постинсультных очагов.

Всем пациентам также проводилось исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с определением концентраций фосфорилированного тау-протеина 181 (Ф-тау181) и бета-амилоида 42 (Абета42) при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) **.

После проведения исходного обследования пациентам проводилось динамическое наблюдение, средняя продолжительность периода наблюдения составила 14,4 ± 3,2 месяца. Динамическое наблюдение завершили 30 пациентов (18 пациентов с диагнозом УКР-д и 12 пациентов с диагнозом УКР-нд). Для оценки динамики состояния проводилось детальное нейропсихологическое обследование, включавшее следующие методики: КШОПС, БТЛД, тест рисования часов, литеральные и семантические категориальные ассоциации, бостонский тест называния, тест заучивания и воспроизведения 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке, тест символьно-цифрового кодирования, тест последовательного соединения цифр и букв, тест Струпа.

Лечение мемантином проводилось 15 пациентам (6 мужчин и 9 женщин) в возрасте 67,8 ± 7,2 лет с диагнозом УКР. Из них у 9 пациентов (4 мужчины и 5 женщин, средний возраст 69,4 ± 7,3 лет) отмечался синдром УКР-д, и у 6 пациентов (2 мужчин и 4 женщины, средний возраст 64,0 ± 6,2 лет) отмечался синдром УКР-нд. Группы сравнения, получавшие стандартную сосудистую и метаболическую терапию, составили 15 пациентов с УКР-д и 6 пациентов с УКР-нд. Пациенты основных групп и групп сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, уровню образования и тяжести когнитивных расстройств.

* Исследование проводилось совместно с к.м.н. Е.В. Шашковой.

** Исследование проводилось совместно с д.б.н. H.H. Белушкиной.

Статистический анализ проводился на персональном компьютере с использованием статистического пакета SPSS v. 13.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Сопоставление подгрупп пациентов с УКР-д и УКР-нд в исходном периоде

Данные клинического и нейропсихологического обследования

Обследованы 47 пациентов с синдромом УКР. У 27 пациентов (57,4%) отмечался первично-дисмнестический тип УКР (УКР-д) (17 женщин и 10 мужчин, средний возраст 70,4 ± 7,6 лет), у 20 пациентов (42,6%) отмечался нейродинамически-дизрегуляторный тип УКР (УКР-нд) (15 женщин и 5 мужчин, средний возраст 67,6 ± 8,9 лет).

Пациенты с УКР-д наиболее часто предъявляли жалобы на снижение памяти (85,3% случаев), умственной работоспособности (68,2% случаев), трудности с подбором слов (15,3%). Пациенты с УКР-нд чаще предъявляли жалобы на снижение концентрации внимания (67,5% случаев), повышенную утомляемость (55,7%), несистемное головокружение (45,3% случаев), шум в голове (27,4% случаев).

Пациентов с УКР-д и УКР-нд были сопоставимы по полу, возрасту, уровню образования.

В неврологическом статусе у исследованных пациентов наиболее часто отмечались следующие нарушения: рефлексы орального автоматизма (72,3% пациентов), пирамидная недостаточность (36,2%), атактические расстройства (27,6%), амиостатические нарушения (19,1%).

При анализе вклада сосудистых факторов риска в развитие когнитивных нарушений учитывались такие факторы как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, нарушения коагуляции, атеросклеротические изменения МАГ при УЗДГ и сахарный диабет. У обследованных пациентов наиболее часто встречалась артериальная гипертензия (61,7% случаев),

гиперлипидемия (38,3%), изменения в свертывающей системе крови (29,8%), атеросклеротические изменения магистральных артерий (МАГ) при ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) (25,5%), сахарный диабет (4,2%). У пациентов с УКР-нд достоверно чаще (р = 0,015) встречалась артериальная гипертензия. Частота встречаемости других сосудистых факторов риска в подгруппах пациентов достоверно не различалась. При оценке по шкале Хачинского у пациентов из группы УКР-нд суммарный балл был достоверно выше (р < 0,0001), чем у пациентов из группы УКР-д.

При оценке выраженности когнитивных нарушений по данным КШТД -СБ выявлено, что у всех пациентов когнитивные нарушения не достигали по степени выраженности деменции, выраженность нарушений в подгруппах обследованных пациентов достоверно не различалась. Кроме того, для оценки общей тяжести когнитивных нарушений использовались суммарные показатели основных скрининговых нейропсихологических тестов (КШОПС и БТЛД). В подгруппе пациентов с УКР-нд общий балл в БТЛД был статистически достоверно ниже (р = 0,012), чем в подгруппе пациентов с УКР-д. По общему баллу в КШОПС достоверных различий между подгруппами получено не было.

При анализе показателей внимания, нейродинамики и беглости речи достоверных различий в подгруппах пациентов с УКР-д и УКР-нд получено не было. Отмечалась тенденция к худшему выполнению теста последовательного соединения цифр и букв и теста Струпа в подгруппе пациентов с УКР-нд, однако полученные различия не достигали уровня статистической достоверности.

При анализе показателей номинативной функции речи и пространственных функций достоверных различий в подгруппах пациентов с УКР-д и УКР-нд получено не было.

Показатели памяти исследовались при помощи теста на заучивание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и

Бушке. Оценивался общий балл, который учитывал количество слов при непосредственном воспроизведении (свободное воспроизведение и с подсказкой), а также количество слов при отсроченном воспроизведении (свободное воспроизведение и с подсказкой) после интерференции при помощи теста рисования часов. Результаты оценки нарушений памяти в исследованных подгруппах приведены в таблице 1.

Таблица 1. Показатели памяти в исследованных подгруппах (в баллах;

М±т).

Нейропсихологический тест Подгруппы

УКР-д УКР-нд

Тест «12 слов» (общий балл) 14,2±3,4 * 22,7±2,1

* - р < 0,0001 - достоверное отличие от группы УКН-нд.

Пациенты из подгруппы УКР-д статистически достоверно хуже выполняли тест на заучивание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке.

Достоверных различий между подгруппами по показателям депрессии и тревоги получено не было.

Таким образом, по результатам нейропсихологического обследования необходимо отметить, что между пациентами с УКР-д и УКР-нд не было выявлено значимых различий общей тяжести когнитивных нарушений по показателям КШТД - СБ и КШОПС, а также по показателям теста символьно-цифрового кодирования, теста вербальных ассоциаций и бостонского теста называния. Однако, пациенты с УКР-нд по сравнению с пациентами из группы УКР-д значимо хуже выполняли БТЛД (р=0,012), что свидетельствует о большей выраженности нейродинамических и дизрегуляторных нарушений у пациентов с УКР-нд. Об этом также свидетельствует тенденция к худшему выполнению теста

последовательного соединения цифр и букв и теста Струпа в подгруппе пациентов с УКР-нд. При этом пациенты с УКР-д значимо (р < 0,0001) отличались от больных с УКР-нд худшим выполнением теста на заучивание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке. Нарушения памяти у пациентов с УКР-д не устранялись организацией процесса запоминания и воспроизведения, а также введением семантических подсказок, что свидетельствует о первичном характере нарушений памяти в данной подгруппе пациентов.

Данные нейровизуализационного исследования При качественной оценке данных МРТ было показано, что субкортикальный и перивентрикулярный лейкоареоз отмечался у 9 (32,3%) пациентов с УКР-д и 13 (67,7%) пациентов с УКР-нд. Постинсультные кисты отмечались у 3 (11,0%) пациентов с УКР-д и 11 (55,3%) пациентов с УКР-нд. Результаты оценки изменений сосудистого характера в подгруппах пациентов по данным МРТ представлены на рисунке 1. Рисунок 1. Данные оценки изменений сосудистого характера в подгруппах (в %).

80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

"т* - р < 0,05 - достоверное отличие от группы УКН-д.

Изменения сосудистого характера, такие как субкортикальный и перивентрикулярный лейкоареоз, а также постинсультные кисты

Лейю^реоз

ГЬстинсугътнье кисты

достоверно чаще встречались у пациентов с УКР-нд по сравнению с пациентами с УКР-д (р = 0,017 и р=0,02, соответственно).

Результаты оценки желудочковой системы и атрофии височных долей в подгруппах пациентов представлены в таблице 2.

Таблица 2. Данные оценки желудочковой системы и атрофии

височных долей в подгруппах пациентов (в см.; М±т).

Нейровизуализационный показатель Подгруппы

УКН-д УКН-нд

Индекс передних рогов 0,28±0,25 * 0,25±0,3

Бифронтальный индекс 0,23±0,02 * 0,26±0,05

Бикаудатный индекс 0,17±0,16 * 0,15±0,02

Индекс тел желудочков 0,39±0,02 0,38±0,02

Минимальная толщина средней височной извилины 1,53±0,18 1,65±0,33

Межункальное расстояние 2,86±0,53 * 2,50±0,59

* - р < 0,05 - достоверное отличие от группы УКН-нд.

Индекс передних рогов и бикаудатный индекс были статистически достоверно больше у пациентов с УКР-д по сравнению с пациентами из подгруппы УКР-нд (р = 0,025 и р = 0,037, соответственно). При этом бифронтальный индекс у пациентов с УКР-д был достоверно меньше (р = 0,024), чем у пациентов с УКР-нд. В группе пациентов с УКР-д межункальное расстояние было достоверно больше (р = 0,031) по сравнению с пациентами из группы УКР-нд.

Таким образом, по результатам нейровизуализационного обследования следует отметить, что по данным МРТ у пациентов с УКР-нд достоверно чаще отмечались изменения сосудистого характера, такие как субкортикальный и перивентрикулярный лейкоареоз, а также

постинсультные кисты. При этом расширение желудочковой системы и атрофия височных долей носили достоверно более выраженный характер в подгруппе пациентов с УКР-д.

Данные нейрохимического обследования Результаты нейрохимического исследования ЦСЖ пациентов при помощи твердофазного иммуноферментного анализа представлены в таблице 3.

Таблица 3. Данные нейрохимического исследования ЦСЖ подгрупп пациентов (в пг/мл; М±т).

Нейрохимический биомаркер Подгруппы

УКН-д УКН-нд

Фосфорилированный тау-протеин 181 103,6±50,9 * 27,0±22,0

Бета-амилоид 42 401,9±76,2 * 712,8±182,1

* - р < 0,0001 - достоверное отличие от группы УКН-нд.

Данные нейрохимического исследования показывают, что в СМЖ пациентов с УКР-д статистически достоверно выше концентрация фосфорилированного тау-протеина 181 и достоверно ниже концентрация бета-амилоида 42 по сравнению с данными показателями в группе пациентов с УКР-нд.

2. Сопоставление подгрупп пациентов с УКР-д и УКР-нд при динамическом наблюдении

Средняя продолжительность динамического наблюдения пациентов с УКР без учёта разделения на подгруппы составил 14,4 ±3,2 месяца. Из 47 пациентов, включённых в исследование в исходном периоде, динамическое наблюдение завершили 30 (63,8%) пациентов. Причинами выбытия пациентов из исследования послужили: у 7 пациентов (41%)

смена места жительства, у 5 пациентов (29%) усугубление состояния здоровья вследствие соматических заболеваний, у 4 пациентов (24%) нежелание продолжать участие в исследовании, одна пациентка (6%) умерла в результате онкологического заболевания толстой кишки. Прогрессирование когнитивных нарушений при динамическом наблюдении отмечено у 11 (23,4%) пациентов, у 5 (10,6%) пациентов выраженность когнитивных нарушений достигла степени деменции.

Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении у пациентов с УКР-д

Из 27 пациентов с УКР-д, исходно включённых в исследование, 18 (66,7%) пациентов прошли динамическое наблюдение. Средняя продолжительность динамического наблюдения составила 13,4±3,1 месяцев. Прогрессирование когнитивных нарушений при динамическом наблюдении отмечено у 9 (33,3%) пациентов, из них у 5 (18,5%) пациентов отмечена конверсия когнитивных расстройств в деменцию. Всем 5 пациентам была диагностирована болезнь Альцгеймера.

При оценке выраженности когнитивных нарушений по данным КШТД -СБ у пациентов с УКР-д выявлено достоверное (р = 0,026) усугубление общей тяжести когнитивных расстройств по сравнению с исходным периодом.

При оценке общей тяжести когнитивных нарушений при помощи суммарных показателей скрининговых нейропсихологических тестов (КШОПС и БТЛД) в подгруппе пациентов с УКР-д было получено достоверное (р = 0,021) ухудшение суммарного балла по шкале КШОПС.

У пациентов из подгруппы УКР-д отмечалось достоверное прогрессирование нарушений концентрации внимания по данным теста символьно-цифрового кодирования (р = 0,016) и нейродинамических показателей по данным теста последовательного соединения цифр и букв

(р = 0,039). Кроме того, у пациентов из подгруппы УКР-д достоверно ухудшились показатели беглости речи по данным субтеста семантических категориальных ассоциаций (р = 0,032), номинативной функции речи по данным бостонского теста называния (р = 0,03) и пространственных функций по данным теста рисования часов (р = 0,001).

Оценка влияния терапии на когнитивные расстройства у пациентов

с УКР-д

Из 18 пациентов с УКР-д, прошедших динамическое наблюдение, 9 (50,0%) пациентов получали мемантин, и 9 (50,0%) пациентов получали стандартную терапию, подразумевавшую назначение сосудистых и метаболических препаратов. Средняя продолжительность терапии у пациентов с УКР-д составила 12,3±3,4 месяцев.

При оценке выраженности когнитивных нарушений по данным КШТД -СБ у пациентов с УКР-д на фоне проведения стандартной терапии отмечено статистически значимое усугубление общей тяжести когнитивных расстройств по сравнению с исходным периодом (р=0,008). На фоне терапии мемантином значимого ухудшения показателя КШТД -СБ получено не было.

При оценке общей тяжести когнитивных нарушений при помощи суммарных показателей скрининговых нейропсихологических тестов (КШОПС и БТЛД) в подгруппе пациентов с УКР-д, получавших мемантин, прогрессирования нарушений выявлено не было. У пациентов, получавших стандартную терапию, было получено достоверное (р = 0,002) ухудшение суммарного балла по шкале КШОПС.

Достоверного изменения показателей внимания, нейродинамики и беглости речи у пациентов с УКР-д на фоне лечения мемантином получено не было. При проведении стандартной терапии было получено

статистически значимое увеличение времени выполнения теста последовательного соединения цифр и букв (р=0,018).

Статистически значимой динамики показателей номинативной функции речи по данным бостонского теста называния у пациентов с УКР-д на фоне лечения мемантином получено не было. На фоне стандартной терапии у пациентов с УКР-д было получено статистически достоверное (р=0,03) ухудшение показателей бостонского теста называния.

Статистически значимой динамики пространственных функций по данным теста рисования часов у пациентов с УКР-д на фоне лечения мемантином получено не было. На фоне стандартной терапии у пациентов с УКР-д было получено статистически достоверное (р < 0,001) ухудшение балла в тесте рисования часов.

Статистически значимой динамики нарушений памяти по данным теста «12 слов» у пациентов с УКР-д на фоне лечения мемантином получено не было. На фоне стандартной терапии у пациентов с УКР-д было получено статистически достоверное (р = 0,023) ухудшение балла в тесте «12 слов».

Таким образом, на фоне лечения мемантином у пациентов с УКР-д статистически достоверного усугубления когнитивных расстройств отмечено не было. На фоне проведения стандартной сосудистой и метаболической терапии у пациентов с УКР-д отмечалось статистически достоверное усугубление когнитивных нарушений по ряду нейропсихологических показателей. Прогрессирование когнитивных нарушений у 4 пациентов и конверсия в болезнь Альцгеймера у 5 пациентов произошли на фоне проведения стандартной терапии.

Динамика нейрохимических показателей у пациентов с УКР-д на фоне лечения мемантином

У пациентов с УКР-д было получено достоверное увеличение концентрации бета-амилоида 42 на фоне лечения мемантином при сравнении с исходным анализом (420 ± 106 пг/мл по сравнению с 351 ± 87

пг/мл, соответственно, р=0,02). В группе пациентов, не получавших мемантин (п=6), различий в уровнях нейрохимических показателей до и на фоне терапии не получено. Динамика концентрации бета-амилоида 42 на фоне лечения у пациентов с УКР-д представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Динамика концентрации бета-амилоида 42 на фоне лечения у пациентов с УКР-д (пг/мл; М±т).

| "»»Стандартная терет>я ■"*'""" Мемзнп-и ]

4ЭЭ 430

г*———......

ЗОЭ 250 2СО 150 100 50 -V

Исхздьй результат Послала«*«

■ р •"■ 0,02 - достоверность отличия по сравнению с исходным показателем.

Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении у пациентов с УКР-нд Из 20 пациентов с УКР-нд, исходно включённых в исследование, 12 (60,0%) пациентов прошли динамическое наблюдение. Средняя продолжительность динамического наблюдения составила 16,8±2,3 месяца. Прогрессирование когнитивных нарушений при динамическом наблюдении отмечено у 2 (10,0%) пациентов.

При сопоставлении исходных нейропсихологических показателей и данных нейропсихологического тестирования при динамическом наблюдении пациентов с УКР-нд статистически достоверных различий получено не было.

Оценка влияния терапии на когнитивные расстройства у пациентов

с УКР-нд

Из 12 пациентов с УКР-нд, прошедших динамическое наблюдение, б (50,0%) пациентов получали мемантин, и 6 (50,0%) пациентов получали стандартную терапию, подразумевавшую назначение сосудистых и метаболических препаратов. Средняя продолжительность терапии у пациентов с УКР-д составила 16,0±1,8 месяцев.

На фоне терапии мемантином у пациентов с УКР-нд было отмечено достоверное (р=0,04) увеличение общего балла при оценке при помощи БТЛД.

Статистически достоверных изменений других нейропсихологических показателей у пациентов с УКР-нд как на фоне лечения мемантином, так и при проведении стандартной терапии, получено не было.

Многофакторный анализ вклада различных показателей в прогнозирование прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с УКР Многофакторный анализ показал, что прогнозировать прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с УКР (без разделения пациентов на подгруппы в зависимости от качественного характера когнитивных расстройств) позволяют следующие переменные (степень достоверности р <0,05):

• Нейропсихологтеские тесты. КШОПС, БТЛД, бостонский тест называния, тест Струпа (индекс интерференции)

• Данные нейровизуализации: межункальное расстояние, минимальная толщина средней височной извилины.

Комплекс этих переменных позволяет с 86% точностью предсказать прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с УКР.

выводы

1. Этиопатогенетическая основа вариантов синдрома УКР различна. Количественная оценка нейровизуализационных и нейрохимических показателей позволяет предположить при синдроме умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера нейродегенеративную причину когнитивного дефицита, в то время как синдром умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера, вероятно, имеют в ряде случаев преимущественно сосудистую этиологию.

2. Более выраженное расширение желудочковой системы и большая величина межункального расстояния у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера по сравнению с пациентами с синдромом умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера указывает на более выраженный атрофический процесс у данных пациентов.

3. Наличие лейкоареоза и постинфарктных кист наряду с атрофическим процессом у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера приводит к более быстрому прогрессированию когнитивных расстройств и их конверсии в деменцию.

4. У пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера при нейровизуализации достоверно чаще встречаются постинфарктные кисты и лейкоареоз, что в части случаев может свидетельствовать о сосудистом генезе когнитивных нарушений; у этих больных об этом также свидетельствует корреляция наличия постинсультных очагов и когнитивных нарушений

нейродинамического характера по данным нейропсихологического обследования.

5. Полученные достоверные различия в концентрациях фосфорилировнного тау-протеина 181 и бета-амилоида 42 в ЦСЖ пациентов с УКР-д и УКР-нд, а также сильные корреляционные связи их концентраций с общим баллом в «тесте 12 слов» позволяют рассматривать эти нейрохимические показатели в качестве предикторов развития БА.

6. У пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера применение мемантина позволяет стабилизировать, а в некоторых случаях замедлить прогрессирование синдрома УКР и предотвратить его конверсию в БА. У пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера мемантин улучшает когнитивные показатели внимания, обобщения, программирования и контроля.

7. Лечение мемантином у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера привело к положительной динамике нейрохимических биомаркеров нейродегенеративного процесса, что подтверждает нейропротекторные свойства этого препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. По результатам проведенного исследования предложен комплекс нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических исследований, позволяющих на ранней, додементной стадии выявлять пациентов с предположительно нейродегенеративной этиологией когнитивных нарушений, имеющих высокий риск дальнейшего прогрессирования и конверсии в БА.

Рекомендуемый нами алгоритм обследования включает:

• Нейропсихологическое исследование с обязательным проведением теста на запоминание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке;

• Нейровизулизационное обследование с измерением индекса передних рогов, бикаудатного индекса, бифронтального индекса, а также межункального расстояния;

• Нейрохимическое исследование ЦСЖ с определением концентраций Ф-тау181 и Абета42.

2. Пациенты с изменённым паттерном приведенного выше комплекса нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических характеристик имеют 33,3% риск прогрессирования когнитивных нарушений и их перехода в БА, и должны попадать под пристальное наблюдение специалистов в области нейрогериатрии.

3. В общеклинической практике предлагается облегчённый алгоритм обследования, который не позволяет на ранних стадиях сделать предположение о возможной этиологической причине когнитивных расстройств, но с 86% точностью прогнозирует прогрессирование когнитивных нарушений у пациентов с УКР.

Этот алгоритм предполагает проведение следующих оценок: КШОПС; БТЛД;

• бостонский тест называния;

• тест Струпа;

• данные МРТ головного мозга: межункальное расстояние и минимальная толщина средней височной извилины.

его конверсию в БА, кроме того он положительно влияет на функции внимания, обобщения, программирования и контроля.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О.В. Успенская, Н.Н. Яхно. Влияние мемантина на когнитивные функции пациентов с амнестическим вариантом синдрома умеренных когнитивных расстройств (клинико-психологическое и нейрохимическое исследование). // Неврологический журнал. - 2009. - № 3 - Т. 14,- С. 37-40.

2. О.В. Успенская, Н.Н. Белушкина, Н.Н. Яхно. Нейрохимические и нейровизуализационные характеристики больных с умеренными когнитивными расстройствами. // Тезисы научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты диагностики и лечения когнитивных нарушений при старении», Киев, 2009. - С. 86-87.

3. O.V. Uspenskaya, N.N. Belushkina, V.V. Zaharov, N.N. Yakhno. Association of cerebrospinal fluid biomarkers with neuropsychological and neuroimaging characteristics in patients with mild cognitive impairment. // European Journal of Neurology. - 2008. - № 15 (Suppl. 3). - P. 409.

4. O. Uspenskaya, S. Heinzel, S.J. Teipel, H. Hampel, K. Buerger. Longitudinal changes of cerebrospinal fluid biomarkers in patients with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. // The International Journal ofNeuropsychopharmacology. - 2008. - № 11 (Suppl. 1). - P. 171-172.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Абета42 - бета-амилоид 42 БА - болезнь Альцгеймера

БТЛД - батарея тестов для оценки лобной дисфункции

ГШД - гериатрическая шкала депрессии

УКР - умеренные когнитивные расстройства

УКР-д - первично-дисмнестический тип УКР

УКР-нд - нейродинамически-дизрегуляторный тип УКР

Ф-тау181 - фосфорилированный тау-протеин 181

КШОПС - краткая шкала оценки психического статуса

КШТД - СБ - клиническая шкала оценки тяжести деменции - сумма

баллов

МКБ-10 - Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр МРТ - магнитно-резонансная томография ЦСЖ- цереброспинальная жидкость

Заказ № 94-а/09/09 Подписано в печать 14.09.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30; (495) 778-22-20 %)) www.cfr.ru ; е-таИ:info@cfr.ru

Оглавление диссертации Успенская, Ольга Владимировна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1 Клинико-неврологические методы исследования.

2.2.2 Нейропсихологические методы исследования.

2.2.3 Нейровизуализационное исследование.

2.2.4 Нейрохимическое исследование.

2.2.5 Лечение.

2.3 СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Сопоставление подгрупп пациентов с первично-дисмнестическим и нейродинамически-дизрегуляторным типом умеренных когнитивных расстройств в исходном периоде.

3.1.1 Клинико-инструментальные характеристики пациентов.

3.1.2 Данные нейропсихологического исследования.

3.1.3 Данные нейровизуализационного исследования.

3.1.4 Данные нейрохимического исследования.

3.1.5 Сопоставление нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей в исходном периоде.

3.2 Сопоставление подгрупп пациентов с УКР-д и УКР-нд при динамическом наблюдении.

3.2.1 Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении у пациентов. с УКР-д.

3.2.2 Оценка влияния терапии на когнитивные расстройства у пациентов с УКР-д.

3.2.2.1 Динамика нейрохимических показателей у пациентов с УКР-д на фоне лечения мемантином.

3.2.3 Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении у пациентов. с УКР-нд.

3.2.4 Оценка влияния терапии на когнитивные расстройства у пациентов с УКР-нд.

3.3 Многофакторный анализ вклада различных показателей в прогнозирование прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с УКР.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Успенская, Ольга Владимировна, автореферат

Болезнь Альцгеймера (БА) - самое частое нейродегенеративное заболевание. В мире на долю этого заболевания приходится 50-60% случаев прогрессирующего ухудшения когнитивных функций у пожилых пациентов. Распространённость деменции альцгеймеровского типа в возрастной группе 60-64 года составляет 1%, при этом после 85 лет её распространённость увеличивается до 40% [5, 8, 12, 32, 53, 116, 152, 166].

Деменция является, как правило, результатом длительного, многолетнего прогрессирования менее тяжелых когнитивных нарушений [19, 50, 52]. Лёгкая и даже умеренно выраженная деменция в клинической практике недостаточно диагностируется [5, 25, 27, 52, 64, 92]. На ранних стадиях заболевания, а особенно на доклинической стадии, диагностическая точность очень низка. С практической же точки зрения, целесообразно как можно раньше выявлять и начинать лечить когнитивные расстройства. Поэтому в последние годы большое внимание уделяется недементным, так называемым умеренным когнитивным расстройствам (УКР) [28, 33, 138, 200, 202, 203], так как этот синдром представляет собой состояние высокого риска по отношению к развитию деменции. Клинически синдром УКР определяется как нарушение в одной и более когнитивных сферах (типично нарушение памяти), или как общее когнитивное снижение, выходящее за рамки возрастной и образовательной нормы индивидуума, но не достаточное для грубого нарушения социальной активности и работоспособности [31, 54, 58, 138, 203]. Пациенты, удовлетворяющие этим критериям, имеют 5 -10-кратный риск развития клинически выраженной БА в течение последующих 3-5 лет [124, 180, 194]. Показано, что умеренные когнитивные нарушения имеет большая пропорция пациентов с БА на продромальной стадии, что подтверждается патоморфологическими исследованиями [191, 192, 195, 196]. Однако другие наблюдения показывают, что со временем состояние некоторых пациентов не ухудшается, таким образом, умеренные когнитивные нарушения являются гетерогенным состоянием [11, 16, 19, 34, 73, 106, 107]. Отчёт международной группы экспертов по умеренным когнитивным нарушениям делает акцент на существовании неамнестической формы данного синдрома и возможности его прогрессирования не в БА, а какое-либо другое дементирующее заболевание [203], в частности в сосудистую деменцию [15, 40, 193]. Более того, у некоторых пациентов синдром УКР вообще не представляет собой продромальную стадию деменции, но является обратимым состоянием; состояние некоторых таких пациентов может со временем вернуться к норме, а у других оно остаётся стабильным в течение длительного времени [174].

Таким образом, разработка новых диагностических способов и критериев ранней диагностики БА, факторов прогрессирования и прогноза синдрома УКР, а также оценка возможности профилактического фармакологического воздействия при данном синдроме представляет собой значительную важность.

Цель исследования:

Целью исследования являлась качественная и количественная оценка нейропсихологических нарушений, нейровизуализационных и нейрохимических показателей у больных с синдромом УКР, а также оценка эффективности лечения препаратом мемантин при синдроме УКР.

Задачи исследования:

1. Клинико-нейропсихологическая оценка больных с синдромом УКР.

4. Выделение прогностических факторов динамики синдрома УКР.

5. Оценка влияния лечения препаратом мемантин на прогрессирование синдрома УКР и его трансформацию в БА.

Научная новизна:

На основании сопоставления нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей выделены различные клинические и этиопатогенетические варианты синдрома УКР.

На основании достаточно длительного динамического наблюдения пациентов выделены факторы, позволяющие прогнозировать прогрессирование когнитивных расстройств при синдроме УКР и, таким образом, проводить дифференциальную диагностику БА, сосудистой и смешанной деменции на додементной стадии.

Впервые показан положительный эффект мемантина на нейрохимические маркеры нейродегенеративного процесса.

Практическая значимость:

Разработана методика комплексного качественного и количественного нейропсихологического, нейровизуализационного и нейрохимического обследования, позволяющего на недементной стадии выявлять пациентов с предположительно нейродегенеративной этиологией когнитивных нарушений, имеющих высокий риск дальнейшего прогрессирования и конверсии в БА. Предложено два алгоритма обследования пациентов, позволяющих определить прогноз прогрессирования когнитивных нарушений как в условиях научно-исследовательского центра, так и в условиях неврологического стационара или амбулаторного приёма.

Показана эффективность лечения препаратом мемантин при синдроме УКР.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Комплексная оценка клинических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей позволяет предположить при синдроме умеренных когнитивных расстройств первично-дисмнестического характера (УКР-д) нейродегенеративную причину когнитивного дефицита, в то время как синдром умеренных когнитивных расстройств нейродинамически-дизрегуляторного характера (УКР-нд), вероятно, имеет в ряде случаев сосудистую или смешанную (сосудистую и нейродегенеративную) этиологию.

3. Применение мемантина позволяет стабилизировать или замедлить прогрессирование синдрома УКР в БА. Лечение мемантином приводит к положительной динамике, нейрохимических биомаркеров нейродегенерации, что подтверждает его нейропротекторные свойства.

Заключение диссертационного исследования на тему "Уточнение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера"

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуемый нами алгоритм обследования включает:

• Нейрохимическое исследование ЦСЖ с определением концентраций Ф-тау181 и Абета42.

Этот алгоритм предполагает проведение следующих оценок:

КШОПС; БТЛД;

• бостонский тест называния;

• тест Струпа;

• данные МРТ головного мозга: межункальное расстояние и минимальная толщина средней височной извилины.

4. Для лечения когнитивных расстройств, не достигающих степени деменции, целесообразно назначение мемантина. Лечение мемантином позволяет замедлить прогрессирование синдрома УКР и предотвратить его конверсию в БА, кроме того он положительно влияет на функции внимания, обобщения, программирования и контроля. j

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Успенская, Ольга Владимировна

1. Андросова Л.В., Селезнева Н.Д. Акатинол мемантин при болезни Альцгеймера: клинико-иммунологические корреляции. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 2000. - 100, №9. - 36-38.

2. Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин О.С. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте. М.: 2005.-48.

3. Брацун А.Л. Факторы риска по деменциям альцгеймеровского типа. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1998. - 98, №7. - 1620.

4. Бурбаева Г.Ш., Бокина КС., Прохорова Т.А. Фосфорилирование белков в нервной системе в норме и при болезни Альцгеймера. // Вестник Рос. АМН. 1996. - 4. - 13-18.

5. Гаврилова С.И. Выявляемость психических расстройств в пожилом и старческом возрасте. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1984. - 84, №6. - 911-918.

6. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа) / В кн.: Нейродегенеративные болезни и старение (Руководство для врачей) / Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М.: 2001.-9-80.

7. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: современные предствления о диагностике и терапии. // Русск. мед. журн. 2000. - 5, №2. - 45-47.

8. Гаврилова С.И., Брацун AM. Болезнь Альцгеймера: эпидемиология и факторы риска. // Вестник Рос. АМН. 1999. - 1. - 39-46.

9. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Лечение болезни Альцгеймера. // Психиатрия и психофармакология. 2001. - 3, №2. - 21-24.

10. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Соверемнные стратегии патогенетической терапии болезни Альцгеймера. // Вестник Рос. АМН. -2001.-7.- 13-18.

11. Гаврилова С.И., Изнак А.Ф., Корсакова Н.К Лонгитудинальные подходы к проблеме клинической гетерогенности деменций альцгеймеровского типа // Вестник Рос. АМН. 1992. - 8. - 25-31.

12. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Сударева Л. О. Эпидемиология деменций пожилого и старческого возраста. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1987. - 9. - 44-50.

13. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера: проблемы и перспективы. . М.: 2003.-20.

14. Дамулин И.В. Новая нейропротективная и терапевтическая стратегия при деменциях: антагонист NMDA-рецепторов Акатинол Мемантин. // Русск. мед. журн. 2001. - 9, № 25. - 1178-1182.

15. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. // Под ред. Н.Н. Яхно. М.: 2002.-86.

16. Дамулин И.В., Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные нарушения: дифференциальная диагностика и методы лечения. Методические рекомендации. М.: 2000.-44.

17. Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Дегенеративные заболевания с когнитивными расстройствами / В кн.: "Болезни нервной системы. Руководство для врачей". Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина.- 2001.-176-195.

18. Захаров В.В. Возрастные когнитивные нарушения. Под ред. Яхно Н.Н. М.: 2004.-12.

19. Захаров В.В. Современные аспекты фармакотерапии деменции. // Справочник поликлинического врача. 2004. - 3, №3. - 30-33.

20. Захаров В.В. Болезнь Альцгеймера: биология, диагностика и лечение. // Неврологический журнал. 1999. - 1. - 50-56.

21. Захаров В.В., Ахутина Т.В. Особенности нарушений памяти при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. / В сб.: Достижения в нейрогериатрии. Под. ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.: 1995.-131-155.

22. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций. // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - 3, №4. - 6975.

23. Захаров В.В., Степкина Д.А. Факторы риска прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Паркинсона / Тезисы научно-практической конференции с международным участием «Когнитивные нарушения при старении», Киев. 2007.-67.

24. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Диагностика деменции. Методические рекомендации. М.: 2004.-16.

25. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. М.: 2005.-71.

26. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. М.: ГеотарМед.-2003.-110-111.

27. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных нарушений в пожилом возрасте: диагностика и лечение. // Русск. мед. журн.-2004. 10. -9-12.

28. Колыхалов И.В. Клинико-томографические корреляции при различных типах начала болезни Альцгеймера. // Социальная и клиническая психиатрия. 1993. - 3. - 20-25.

29. Левин О. С. Клинико-магниторезонансно-томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 1996.

30. Локшина А.Б. Лёгкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 2005.

31. Локшина А.Б. Распространенность и лечение недементных когнитивных расстройств в пожилом возрасте. // Consilium medicum. -2008. 10. - 76-80.

32. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврологический журнал. 2006. - 11.- Приложение № 1.-57- 64.

33. Лурия А.Р. Высшие корковые функции. // М.: Академический проект. 2000.-357-383.

34. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. // М.: Академия. 2002.-381.

35. МКБ-10. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Женева. 1995.

36. Мхитарян Э.А. Значение сосудистых церебральных нарушений при болезни Альцгеймера // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 2004.

37. Мхитарян ЭЛ., Преображенская КС. Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства // Неврологический журнал. 2006. -11, Приложение №1.-31-37.

38. Рогаев Е.К Генетическая природа болезни Альцгеймера и других деменций и перспективы молекулярной диагностики // Вестник РАМН. -1999.- 1.-33-39.

39. Рощина И.Ф., Гаврилова С.И., Жариков Г. А. Оценка эффективности терапии акатинолом мемантином больных с болезнью Альцгеймера по результатам нейропсихологического исследования // Психиатрия и психофармакология. 2002. - 6. - 230-231.

40. Рухманов А. А. Дисциркуляторные энцефалопатии при гипертонической болезни и атеросклерозе (клинические, электроэнцефалографичекие и компьютерно-томографичекие исследования) // Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук. М.: 1991.

41. Селезнева Н.Д., Колыханов КВ., Никифорук Н.М. Клинико-томографические корреляции при болезни Альцгеймера. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1994. - 1. - 65-69.

42. Терновой С. К, Дамулин К. В. Количественная оценка компьютерно-томографических характеристик головного мозга при нейрогериатрических заболеваниях. // Мед. радиология. 1991.-7.-21-26.

43. Хомская Е.Д. Хрестоматия по нейропсихологии // Москва: РПО. 1999.-491-492.

44. Чарвей А. Когнитивный вызванный потенциал Р 300 у пациентов с лёгкими и умеренными когнитивными расстройствами при дисциркуляторной энцефалопатии // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 2006.-143.

45. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. -1985.-9.- 1281-1289.

46. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Дисциркуляторная энцефалопатия // Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: 1976.-227-244.

47. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. // В сб.: Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин (ред.): Достижения в нейрогериатрии. Москва." 1995.-9-29.

48. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Неврологическая характеристика церебральной атрофии у пациентов старших возрастных групп. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1990. - 90, № 9. - 30— 35,

49. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Нарушения памяти в неврологической практике, // Неврологический журнал. 1997. - 4. - 4-9.

50. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Нарушения памяти и внимания в пожилом возрасте. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 2006. - 106, № 2.- 58-63.

51. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии, // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 2005. - 105, № 2. - 13 -17.

52. Яхно Н.Н., Лавров А.Ю. Изменения центральной нервной системы при старении // Нейродегенеративные болезни и старение (Руководство для врачей) / Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М.: 2001.-242-261.

53. Яхно КН., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1: двигательные нарушений. // Неврологический журнал. 2001. -2.- 10-16.

54. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. // Неврологический журнал. 2001. - 3. - 10-19.

55. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Клиническая геронтология. 2005. - 11, N 9. - 38 - 39.

56. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение. // Русск. мед. журн. 2002. - 10.- 1143-1146.

57. Ala T.A., Frey W.H., 2nd. Validation of the NINCDS-ADRDA criteria regarding gait in the clinical diagnosis of Alzheimer disease. A clinicopathologic study. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1995. - 9. - 152159.

58. Alexander G.E., Chen K., Merkley T.L., et al. Regional Network of MRI Gray Matter Volume in Healthy Aging. // Neuroreport. 2006. - in press.

59. Alexander G.E., Chen K., Pietrini P., Rapoport S.I., Reiman E.M. Longitudinal PET Evaluation of Cerebral Metabolic Decline in Dementia: A Potential Outcome Measure in Alzheimer's Disease Treatment Studies. // Am. J. Psychiatry. 2002. - 159. - 738-745.

60. Almkvist O., Basun H., Backman L., et al. Mild cognitive impairment--an early stage of Alzheimer's disease? // J. Neural. Transm. Suppl. 1998. -54.-21-29.

61. Almkvist O., Brane G., Johanson A. Neuropsychological assessment of dementia: state of the art. // Acta Neurol. Scand. Suppl. 1996. - 168. - 45-49.

62. Alonso J.R., U H.S., Amaral D.G. Cholinergic innervation of the primate hippocampal formation: II. Effects of fimbria/fornix transection. // J. Сотр. Neurol. 1996. - 375. - 527-551.

63. Alzheimer A. Uber eigenartige Krankheitsfalle des spaten Alters. // Zeitschrift fur die gesamte Psychiatrie und Neurologie. 1911. - 4. - 356-385.

64. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. // Allg. Zeitsch. Psychiatr. 1907.-64.- 146-148.

65. American Psychiatric Association A. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, DSM IV. I 14th ed.- Washington, DC. АРА, 1994.

66. Andreasen N., Vanmechelen E., Van de Voorde A., et al. Cerebrospinal fluid tau protein as a biochemical marker for Alzheimer's disease: a community based follow up study. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - 64. - 298-305.

67. Backman L., Andersson J.L., Nyberg L., Winblad В., Nordberg A., Almkvist O. Brain regions associated with episodic retrieval in normal aging and Alzheimer's disease. //Neurology. 1999. - 52. - 1861-1870.

68. Baron J.C., Chetelat G., Desgranges В., et al. In vivo mapping of gray matter loss with voxel-based morphometry in mild Alzheimer's disease. // Neuroimage. 2001. - 14. - 298-309.

69. Beck А.Т., Ward C.H., Henderson H. An inventory for measuring depression. // Arch. Gen. Psychiatry. 1961. - 4. - 561-571.

70. Bennet D.A., Gilley D.W., Wilson R.S., Huckman M.S., Fox J.H. Clinical correlates of high signal lesions on magnetic resonance imaging in Alzheimer's disease. // J Neurol. 1992. - 239. - 186-190.

71. Bertoni-Freddari С., Fattoretti P., Casoli Т., Caselli U., Meier-Ruge W. Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimer's type. // Anal. Quant. Cytol. Histol. 1996. - 18. - 209-213.

72. Bickel H. Dementia in advanced age: estimating incidence and health care costs. // Z Gerontol Geriatr. 2001. - 34. - 108-115.

73. Bickel H. Dementia syndrome and Alzheimer disease: an assessment of morbidity and annual incidence in Germany. // Gesundheitswesen. 2000. -62.-211-218.

74. Bickel H. Epidemiologic der Demenzen. // Psycho. 1995. -21.- 716722.

75. Blacker D., Albert M.S., Bassett S.S., Go R.C., Harrell L.E., Folstein M.F. Reliability and validity of NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's disease. The National Institute of Mental Health Genetics Initiative. // Arch. Neurol. 1994.-51. - 1198-1204.

76. Blennow K., Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer's disease. // Lancet Neurol. 2003. - 2. - 605-613.

77. Blennow K., Vanmechelen E., Hampel H. CSF total tau, Abeta42 and phosphorylated tau protein as biomarkers for Alzheimer's disease. // Mol. Neurobiol. 2001. - 24. - 87-97.

78. Blennow K., Wallin A., Agren H., Spenger C., Siegfried J., Vanmechelen E. Tau protein in cerebrospinal fluid: a biochemical marker for axonal degeneration in Alzheimer disease? // Mol-Chem-Neuropathol. 1995. -26.-231-245.

79. Bonafe J.L., Cambon L., Ousset P.J. Abnormal hair samples from patients with Alzheimer disease. // Dermatol. 1998. - 134. - 1300.

80. Bosman G.J., Bartholomeus I.G., De Man A.J. Erythrocyte membrane characteristics indicate abnormal cellular aging in patients with Alzheimer's disease. // Neurobiol. Aging. 1991. - 12. - 13-18.1П1

81. Braak H., Braak E. Morphologie des Morbus Alzheimer. // Fortschr. Med. 1990. - 108.- 621-624.

82. Braak H., Braak E. Neuropathological staging of Alzheimer-related changes. //Acta Neuropathol. (Berl). 1991. - 82. - 239-259.

83. Braak H., Braak E. Alzheimer's disease: striatal amyloid deposits and neurofibrillary changes. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1990. - 49. - 215224.

84. Braak H., Braak E., Bohl J. Staging of Alzheimer-related cortical destruction. // Eur. Neurol. 1993. - 33. - 403-408.

85. Braak H., Griffing K., Braak E. Neuroanatomy of Alzheimer's disease. // Alzheimer's Research. 1997. - 3. - 235-247.

86. Bruscoli M., Loves tone S. Is MCI really just early dementia? A systematic review of conversion studies. // Int Psychogeriatr. 2004. - 16. -129-140.

87. Buckner R.L. Memory and executive function in aging and AD: multiple factors that cause decline and reserve factors that compensate. // Neuron. 2004. - 44. - 195-208.

88. Buee L., Bussiere Т., Buee-Scherrer V. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders // Brain Res. Rev. -2000.-33.-95-130.

89. Buerger K., Ernst A., Ewers M., et al. Blood based microcirculation markers in Alzheimer's disease diagnostic value of the MR-proANP / CT-proET-1 ratio. //Biol Psychiatry. - 2009. - accepted.

90. Buerger K, Ewers M., Pirttila Т., et al. CSF phosphorylated tau protein correlates with neocortical neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. // Brain. 2006. - 129. - 3035-3041.

91. Buerger K., Otto M., Teipel S.J., et al. Dissociation between CSF total tau and tau protein phosphorylated at threonine 231 in Creutzfeldt-Jakob disease. // Neurobiol Aging. 2006. -27.- 10-15.

92. Buerger К., Teipel S.J., Zinkowski R., et al. CSF tau protein phosphorylated at threonine 231 correlates with cognitive decline in MCI subjects. // Neurology. 2002. - 59. - 627-629.

93. Buerger K., Teipel S.J., Zinkowski R., et al. Increased levels of CSF phosphorylated tau in apolipoprotein E varepsilon4 carriers with mild cognitive impairment. // Neurosci Lett. 2005. - 391. - 48-50.

94. Burger K., Zinkowski R., Teipel S.J., et al. Differential diagnosis of Alzheimer disease with cerebrospinal fluid levels of tau protein phosphorylated at threonine 231. // Arch. Neurol. 2002. - 59. - 1267-1272.

95. Campbell S.K., Switzer R.C.I., Martin T.L. Alzheimer's plaques and tangles: a controlled and enhanced silver staining method. // Society of Neurosciences Abstracts. 1987. - 13. - 678.

96. Caramelli P., Robitaille Y., Laroche-Cholette A., et al. Structural correlates of cognitive deficits in a selected group of patients with Alzheimer's disease. // Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 1998. - 11.- 184-190.

97. Chapman P.F., White G.L., Jones M.W., et al Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice. // Nat. Neurosci. 1999. - 2. - 271-276.

98. Chase T.N., Foster N.L., Fedio P., Brooks R., Mansi L., Di Chiro G. Regional cortical dysfunction in Alzheimer's disease as determined bypositron emission tomography. // Ann Neurol. 1984. - 15 (suppl.). - SI 70-S174.

99. Chetelat G., Baron J.C. Early diagnosis of Alzheimer's disease: contribution of structural neuroimaging. // Neuroimage. 2003. - 18. - 525541.

100. Chetelat G., Desgranges В., De La Sayette V., Viader F., Eustache F., Baron J.C. Mapping gray matter loss with voxel-based morphometry in mild cognitive impairment. //Neuroreport. 2002. - 13. - 1939-1943.

101. Cummings J.L., Mega M., Gray K., Rosenberg-Thompson S., Carusi D.A., Gornbein J. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. // Neurology. 1994. - 44. -2308-2314.

102. Dahlbeck S.W., McCluney K.W., Yeakley J.W., Fenstermacher M.J., Bonmati C., Van Horn G. The interuncal distance: a new MR measurement for the hippocampal atrophy of Alzheimer disease. // American Journal of Neuroradiology. 1991. - 12. - 931-932.

103. DeCarli C. Mild cognitive impairment: prevalence, prognosis, aetiology, and treatment. // Lancet Neurol. 2003. - 2. - 15-21.

104. DeCarli C., Murphy D.G.M., Tranh M., et al. The effect of white matter hyperintensity volume on brain structure, cognitive performance, and cerebral metabolism of glucose in 51 healthy adults. // Neurology. 1995. -45. - 2077-2084.

105. DeCarli С., Reed Т., Miller B.L., Wolf P. A., Swan G.E., Carmelli D. Impact of apolipoprotein E epsilon4 and vascular disease on brain morphology in men from the NHLBI twin study. // Stroke. 1999. - 30. -1548-1553.

106. Devanand D.P., Liu X., Tabert M.H., et al. Combining Early Markers Strongly Predicts Conversion from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease. // Biol Psychiatry. 2008. -

107. Di Carlo A., Baldereschi M., Amaducci L., et al. Incidence of Dementia, Alzheimer's Disease, and Vascular Dementia in Italy. The ILSA Study. 11 J. Am. Geriatr. Soc. 2002. - 50. - 41-48.

108. Dubois В., Feldman H.H., Jacova C., et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. // Lancet Neurol. 2007. - 6. - 734-746.

109. Dubois В., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. A frontal assessment battery at bedside. // Neurology. 2000. - 55. - 1621-1626.

110. Erkinjuntti Т., Benavente O., Eliasziw M., et al. Diffuse vacuolization (spongiosis) and arteriolosclerosis in the frontal white matter occurs in vascular dementia. // Arch. Neurol. 1996. - 53. - 325-332.

111. Ewers M., Zhong Z., Burger K., et al. Increased CSF-BACE 1 activity is associated with ApoE-epsilon 4 genotype in subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // Brain. 2008. - 131. - 1252-1258.

112. Fazekas F., Alavi A., Chawluk J.B., et al Comparison of CT, MR, and PET in Alzheimer's dementia and normal aging. // J. Nucl. Med. 1989. - 30. - 1607-1615.

113. Fazekas F., Schmidt R., Offenbacher H., Chawluk J.B., Alavi A. Magnetic resonance imaging hyperintensities in Alzheimer's disease. // Arch Neurol.- 1991.-48.- 468-469.

114. Ferri C.P., Prince M, Brayne C., et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. // Lancet. 2005. - 366. - 2112-2117.

115. Fischer P., Jungwirth S., Zehetmayer S., et al. Conversion from subtypes of mild cognitive impairment to Alzheimer dementia. // Neurology. -2007.-68.-288-291.

116. Fitz A.G., Teri L. Depression, cognition, and functional ability in patients with Alzheimer's disease. // J. Am. Geriatr. Soc. 1994. - 42. - 186191.

117. Fitzpatrick A.L., Kuller L.H., Lopez O.L., Kawas C.H., Jagust W. Survival following dementia onset: Alzheimer's disease and vascular dementia. // J. Neurol. Sci. 2005. - 229-230. - 43-49.

118. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental-state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. // J. Psychiatr. Res. 1975. - 12. - 189-198.

119. Forstl H., Fischer P. Diagnostic confirmation, severity, and subtypes of Alzheimer's disease. A short review on clinico-pathological correlations. // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1994. - 244. - 252-260.

120. Forstl //., Hentschel F., Besthorn C., et al. Frontal and temporal onset of brain atrophy. Clinical and instrumental findings. // Nervenarzt. 1994. -65.-611-618.

121. Forstl H., Sattel H., Sarochan M., et al. Alzheimer dementia and normal aging. Clinical, neuroradiologic, neurophysiologic and molecular biology follow-up data. // Nervenarzt. 1996. - 67. - 730-738.

122. Frisoni G.B., Henneman W.J., Weiner M.W., et al. The pilot European Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative of the European Alzheimer's Disease Consortium. // Alzheimers Dement. 2008. - 4. - 255-264.

123. Frisoni G.B., Padovani A., WahlundL.O. The predementia diagnosis of Alzheimer disease. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2004. - 18. - 51-53.

124. Frisoni G.B., Testa C., Zorzan A., et al. Detection of grey matter loss in mild Alzheimer's disease with voxel based morphometry. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. - 73. - 657-664.

125. Galasko D., Chang L., Motter R., al. e. High cerebrospinal fluid tau and low amyloid 1342 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and relation to apogene E genotype. // Arch. Neurol. 1998. - 55. - 937-945.

126. Ganguli M., Dodge H.H., Shen C., Pandav R.S., DeKosky S.T. Alzheimer disease and mortality: a 15-year epidemiological study. // Arch. Neurol. 2005. - 62. - 779-784.

127. Gaudino E.A., Geisler M.W., Squires N.K. Construct validity in the Trail Making Test: What makes Part В harder? // J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1995. - 17 (4).-529-535.

128. Gauthier S., Reisberg В., Zaudig M., et al. Mild cognitive impairment. // Lancet. 2006. - 367. - 1262-1270.

129. Ghiso J., Frangione B. Amyloidosis and Alzheimer's disease. // Adv Drug Deliv Rev. 2002. - 54. - 1539-1551.

130. Ghiso J., Frangione B. Cerebral amyloidosis, amyloid angiopathy, and their relationship to stroke and dementia. // J Alzheimers Dis. 2001. - 3. -65-73.

131. Grober E., Bushke H., Crystal H. Screening for dementia by memory testing. //Neurology. 1988. - 38. - 900-903.

132. Growdon J.H., Selkoe D.J., Roses A., et al. Consensus report of the Working Group on Biological Markers of Alzheimer's Disease. Ronald and

133. Nancy Reagan Institute of the Alzheimer's Association and National Institute on Aging Working Group on Biological Markers of Alzheimer's Disease. // Neurobiol. Aging. 1998. - 19. - 109-116.

134. Hachinski V.C., Iliff L.D., Zilhka E., et al. Cerebral blood flow in dementia. // Arch. Neurol. 1975. - 32. - 632-637.

135. Hachinski V.C., Potter P., Merskey H. Leuko-Araiosis. // Arch Neurol. 1987.-44.-21-23.

136. Hampel H., Burger K., Teipel S.J., Bokde A.L., Zetterberg H, Blennow K. Core candidate neurochemical and imaging biomarkers of Alzheimer's disease. // Alzheimers Dement. 2008. - 4. - 38-48.

137. Hampel H, Goernitz A., Buerger K. Advances in the development of biomarkers for Alzheimer's disease: from CSF total tau and Abeta(l-42) proteins to phosphorylated tau protein. // Brain Res Bull. 2003. - 61. - 243253.

138. Hampel H., Padberg F., Buch K., Unger J., Stubner S., Moller H.J. Diagnostik und Therapie der Demenz vom Alzheimer Тур. // Dtsch. Med. Wochenschr. 1999. - 124. - 124-129.

139. Hampel H, Teipel S.J., Fuchsberger Т., et al. Value of CSF beta-amyloid 1-42 and tau as predictors of Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment. // Mol Psychiatry. 2004. - 9. - 705-710.

140. Hampel H., Teipel S.J., Kotter H.U., et al. Strukturelle Magnetresonanztomographie in der Diagnose und Erforschung der Demenz vom Alzheimer-Typ. // Nervenarzt. 1997. - 68. - 365-378.

141. Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. // Science. 1992. - 256. - 184-185.

142. Hendrie H.C. Epidemiology of Alzheimer's disease. // Geriatrics. -1997. 52 (suppl. 2). - S4-8.

143. Hesse С., Rosengren L., Andreasen N. et al. Transient increase in total tau but not phospho-tau in human cerebrospinal fluid after acute stroke. // Neurosci. Lett. 2001. - 297. - 187-190.

144. Hirono N., Kitagaki H., Kazui H., Hashimoto M., Mori E. Impact of white matter changes on clinical manifestation of Alzheimer's disease: A quantitative study. // Stroke. 2000. - 31. - 2182-2188.

145. Hirono N., Mori E., Ishii K., et al. Frontal lobe hypometabolism and depression in Alzheimer's disease. //Neurology. 1998. - 50. - 380-383.

146. Holmberg В., Johnels В., Blennow K. Cerebrospinal fluid Abeta42 is reduced in multiple system atrophy but normal in Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy. // Mov. Disord. 2003. - 18. - 186-190.

147. Hughes C.P., Berg L., Danziger W.L., Cohen L.A., Martin R.L. A new scale for the staging of dementia. // Br. J. Psychiatry. 1982. - 140. - 566-572.

148. Hulstaert F., Blennow K., Ivanoiu A., et al. Improved discrimination of AD patients using 13-amyloid(l-42) and tau levels in CSF. // Neurology.1999.- 52.- 1555-1562.

149. Iqbal K., Alonso A.D., Gondal J.A. Mechanism of neurofibrillary degeneration and pharmacologic therapeutic approach. // J. Neural. Transm.2000. 59. - 213-222.

150. Itoh N., Arai H., Urakami K., et al. Large-scale, multicenter study of cerebrospinal fluid tau protein phosphorylated at serine 199 for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease. // Arm. Neurol. 2001. - 50. -150-156.

151. Iwatsubo Т., Odaka A., Suzuki N. Visualization of A beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals: evidence that an initially deposited species is A beta 42(43) // Neuron. 1994. - 13. - 45-53.

152. Jarrett J.T., Berger E.P., Lansbury P.T.J. The C-terminus of the beta protein is critical in amyloidogenesis. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - 21. -144-148.

153. Jellinger К.A., Bancher С. Neuropathology of Alzheimer's disease: a critical update. // J Neural Transm. Suppl. 1998. - 54. - 77-95.

154. Jellinger K.A., Stadelmann C.H. The enigma of cell death in neurodegenerative disorders. // J Neural Transm Suppl. 2000. - 60. - 21-36.

155. Jernigan T.L., Salmon D.P., Butters N., Hesselink JR. Cerebral structure on MRI, part ILspecific changes in Alzheimer's and Huntington's disease. // Biol Psychiatry. 1991. - 29. - 68-81.

156. Jorm A.F. Subtypes of Alzheimer's dementia: a conceptual analysis and critical review. // Psychol. Med. 1985. - 15. - 543-553.

157. Kalaria R.N. Cerebral vessels in ageing and Alzheimer's disease. // Pharmacol Ther. 1996. - 72. - 193-214.

158. Kalaria R.N. The role of cerebral ischemia in Alzheimer's disease. // Neurobiol Aging. 2000. - 21. - 321-330.

159. Kaplan E.F., Goodglass H., Weintraub S. The Boston Naming Test. Boston. 1978.

160. Kawabata K., Tachibana H., Sugita M., Fukuchi M. A comparative I-123 IMP SPECT study in Binswanger's disease and Alzheimer's disease. // Clin. Nucl. Med. 1993. - 18. - 329-336.

161. Kawamura J., Meyer J.S., Ichijo M., Kobari M., Terayama Y., Weathers S. Correlations of leuko-araiosis with cerebral atrophy and perfusion in elderly normal subjects and demented patients. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993. - 56. - 182-187.

162. Killiany R.J., Hyman B.T., Gomez-Isla Т., et al. MRI measures of entorhinal cortex vs hippocampus in preclinical AD. // Neurology. 2002. -58.- 1188-1196.

163. Kohnken R., Buerger K., Zinkowski R., et al. Detection of tau phosphorylated at threonine 231 in cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease patients. // Neurosci. Lett. 2000. - 287. - 187-190.

164. Larrieu S., Letenneur L., Orgogozo J.M., et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. // Neurology. 2002. - 59. - 1594-1599.

165. Lewczuk P., Kornhuber J., Vanderstichele H., et al. Multiplexed quantification of dementia biomarkers in the CSF of patients with early dementias and MCI: A multicenter study. // Neurobiol Aging. 2007. -

166. Lezak M.D. Neuropsychological Assessment. New York, N.Y.: Oxford University Press, 1995.177. binder J., Nolgard P., Nasman B. Decreased peripheral glucocorticoid sensitivity in Alzheimer's disease // Gerontology. 1993. - 39. - 200-206.

167. Loy C., Schneider L. Galantamine for Alzheimer's disease. // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. - - CD001747.

168. Luis C.A., Barker W.W., Loewenstein D.A., et al. Conversion to dementia among two groups with cognitive impairment. A preliminary report. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2004. - 18. - 307-313.

169. Mahley R.W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. // Science. 1988. - 240. - 622-629.

170. Masters C.L., Simms G., Weinman N.A. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1985.-82.-4245-4249.

171. Matsui Т., Nemoto M., Maruyama M., et al. Plasma homocysteine and risk of coexisting silent brain infarction in Alzheimer's disease. // Neurodegener Dis. 2005. - 2. - 299-304.

172. Mayeux R., Honig L.S., Tang M.X., et al. Plasma Abeta.40 and A[beta]42 and Alzheimer's disease: relation to age, mortality, and risk. // Neurology. 2003. -61.- 1185-1190.

173. Mehta P.D., Pirttila Т., Patrick B.A., Barshatzky M, Mehta S.P. Amyloid beta protein 1-40 and 1-42 levels in matched cerebrospinal fluid and plasma from patients with Alzheimer disease. // Neurosci Lett. 2001. - 304.- 102-106.

174. Mielke R., Pietrzyk U., Jacobs A., et al. HMPAO SPET and FDG PET in Alzheimer's disease and vascular dementia: comparison of perfusion and metabolic pattern. //Eur. J. Nucl. Med. 1994. - 21. - 1052-1060.

175. Miller D.L., Papayannopoulos I.A., Styles J. Peptide compositions of the cerebrovascular and senile plaque core amyloid deposits of Alzheimer's disease. //Arch. Biochem. Biophys. 1993. - 15. - 41-52.

176. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay. // Clin Chem. 2005. - 51. - 1823-1829.

177. Morgenthaler N.G., Struck J., Thomas В., Bergmann A. Immunoluminometric assay for the midregion of pro-atrial natriuretic peptide in human plasma. // Clin Chem. 2004. - 50. - 234-236.

178. Morris J.C., Price A.L. Pathologic correlates of nondemented aging, mild cognitive impairment, and early-stage Alzheimer's disease. // J Mol Neurosci.-2001.- 17.- 101-118.

179. Morris J.H. Alzheimer's disease. Cambridge, UK. Cambridge University Press.- 1997.-70-121.

180. Morris J.H. Vascular dementia. Cambridge, UK. Cambridge University Press.- 1997.-137-171.

181. Mortimer J.A., Ebbitt В., Jun S.P., Finch M.D. Predictors of cognitive and functional progression in patients with probable Alzheimer's disease. // Neurology. 1992. - 42. - 1689-1696.

182. Mufson E.J., Ginsberg S.D., Ikonomovic M.D., DeKosky S.T. Human cholinergic basal forebrain: chemoanatomy and neurologic dysfunction. // J. Chem. Neuroanat. 2003. - 26. - 233-242.

183. Mufson E.J., Ma S.Y., Dills J., et al. Loss of basal forebrain P75(NTR) immunoreactivity in subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // J. Сотр. Neurol. 2002. - 443. - 136-153.

184. Otto M., Esselmann H., Schulz-Shaejfer W. Decreased beta-amyloidl-42 in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. // Neurology. 2000. - 14. - 1099-1102.

185. Palmert M.R., Usiak M., Mayeux R. Soluble derivatives of the beta amyloid protein precursor in cerebrospinal fluid: alterations in normal aging and in Alzheimer's disease. // Neurology. 1990. - 40. - 1028-1034.

186. Patterson C., Feightner J.W., Garcia A., Hsiung G.Y., MacKnight C., Sadovnick A.D. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. // Cmaj. 2008. - 178. - 548-556.

187. Petersen R.C., Doody R., Kurz A., et al. Current concepts in mild cognitive impairment. // Arch. Neurol. 2001. - 58. - 1985-1992.

188. Petersen R.C., Jack C.R., Jr., Xu Y.C., et al Memory and MRI-based hippocampal volumes in aging and AD. // Neurology. 2000. - 54. - 581-587.

189. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Kokmen E., Tangelos E.G. Aging, memory, and mild cognitive impairment. // Int. Psychogeriatr. 1997. - 9 (suppl. 1). - 65-69.

190. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Коктеп E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. // Arch. Neurol. 1999. - 56. - 303-308.

191. Petersen R.S., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. // Research and Practice in Alzheimer's Disease. 2005. - 10. - 24-32.

192. Pirttila Т., Mattinen S., Frey H. The decrease of CD8-positive lymphocytes in Alzheimer's disease. // J. Neurol. Sci. 1992. - 107. - 160165.

193. Reitan R.M. 1958. // Percept. Mot. Skills. Validity of the Trail Making test as an indicator of organic brain damage. - 8. - 271-276.

194. Ritchie K. Mild cognitive impairment: an epidemiological perspective. // Dialogues Clin Neurosci. 2004. - 6. - 401-408.

195. Schmidt R., Fazekas F., Offenbacher H., et al. Neuropsychologic correlates of MRI white matter hyperintensities: a study of 150 normal volunteers. // Neurology. 1993. - 43. - 2490-2494.

196. Seubert P., Vigo-Pelfrey C., Esch F. Isolation and quantification of soluble Alzheimer's beta-peptide from biological fluids. // Nature. 1992. -359. - 325-327.

197. Sjogren M., Davidsson P., Tullberg M. Both total and phosphorylated tau are increased in Alzheimer's disease. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2001.-70.-624-630.

198. Sjogren M., Minthon L., Davidsson P., et al. CSF levels of tau, beta-amyloid(l-42) and GAP-43 in frontotemporal dementia, other types of dementia and normal aging. // J. Neural Transm. 2000. - 107. - 563-579.

199. Sjogren M., Vanderstichele Н., Agren H., et al. Tau and Abeta42 in cerebrospinal fluid from healthy adults 21-93 years of age: establishment of reference values. // Clin Chem. 2001. - 47. - 1776-1781.

200. Soininen H., Syrjanen S., Neittaanmaki H. Amyloid beta-protein deposition in skin of patients with dementia. // Lancet. 1992. - 339. - 245.

201. Spilberger C.D., Gorsuch R.L., Lushene R.E. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory. Palo Alto. 1970.

202. Stroop J.R. Studies of interference in serial verbal reactions. // J. Experiment. Psychology. 1935. - 18. - 643-662.

203. Strozyk D., Blennow K., White L.R., Launer L.J. CSF Abeta 42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a population-based autopsy study. //Neurology. 2003. - 60. - 652-656.

204. Teipel S.J., Bayer W., Alexander G.E., et al. Regional pattern of hippocampus and corpus callosum atrophy in Alzheimer's disease in relation to dementia severity: evidence for early neocortical degeneration. // Neurobiol. Aging. 2003. - 24. - 85-94.

205. Teipel S.J., Moller Т., Gootjes L., et al. Regional corpus callosum atrophy and lobar gray matter volume in patients with Alzheimer's disease and Vascular dementia and in healthy controls. // in preparation. -

206. Teipel S.J., Pietrini P., Moller H.-J., Rapoport S.I., Hampel H. PET in Alzheimer's disease from resting state to activation studies. // Drug News&Perspectives. - 1999. - 12. - 83-90.

207. Tierney M.C., Fisher R.H., Lewis A.J., et al. The NINCDS-ADRDA Work Group criteria for the clinical diagnosis of probable Alzheimer's disease: a clinicopathologic study of 57 cases. // Neurology. 1988. - 38. -359-364.

208. Uspenskaya O., Heinzel S., Teipel S.J. Longitudinal changes of cerebrospinal fluid biomarkers in patients with Alzheimer's disease and mildcognitive impairment. // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008. - 11, Suppl.l. - 228-229.

209. Vanderstichele IT., De Meyer G., Andreasen N., et al. Amino-truncated beta-amyloid42 peptides in cerebrospinal fluid and prediction of progression of mild cognitive impairment. // Clin. Chem. 2005. - 51. - 1650-1660.

210. Vanderstichele H, Van Kerschaver E., Hesse C., et al. Standardization of measurement of beta-amyloid(l-42) in cerebrospinal fluid and plasma. // Amyloid. 2000. - 7. - 245-258.

211. Wallin A. The overlap between Alzheimer's disease and vascular dementia: the role of white matter changes. // Dementia. 1998. - 9 (suppl.). -30-35.

212. Wiltfang J., Esselmann H., Bibl M., et al. Amyloid beta peptide ratio 42/40 but not A beta 42 correlates with phospho-Tau in patients with low-and high-CSF A beta 40 load. // J Neurochem. 2007. - 101. - 1053-1059.

213. Wiltfang J., Esselmann H., Smirnov A., et al. Beta-amyloid peptides in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. // Ann Neurol. -2003.-54.-263-267.

214. Yesavage J.A., Brink T.L., Rose T.L. Development and validation of geriatric depression scale: a preliminary report. // J. Psychiatr. 1983. - 17. -8-15.

215. Zetterberg H., Blennow K. Plasma Abeta in Alzheimer's disease—up or down? // Lancet Neurol. 2006. - 5. - 638-639.

216. Zhong Z, Ewers M., Teipel S., et al. Levels of beta-secretase (BACE1) in cerebrospinal fluid as a predictor of risk in mild cognitive impairment. // Arch Gen Psychiatry. 2007. - 64. - 718-726.