Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Урогенитальный хламидиоз: оптимизация диагностики иммунных нарушений и корригирующая терапия

На правах рукописи

Смирнова Ольга Вячеславовна

УРОГЕНИТАЛЬНЫЙ ХЛАМИДИОЗ. ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ И КОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

14 00 46 - клиническая лабораторная диагностика 14 00 11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2007

ООЗОТ1261

003071261

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здраьоохранению и социальному разви гшо

Научные руководители

доктор медицинских наук, доктор медицинских наук

профессор Свистунов Андрей Алексеевич, Бакулев Андреи Леонидович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Гладилин Геннадий Павлович, доктор медицинских наук профессор Орлов Евгений Владимирович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Волгоградским государственный медицинский университет Росздрава»

Защит а состоится «__»__ 2007 года в «_» часов па заседании

диссертационного совета К 208 094 01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу 410012,Сараюв, ул Большая Казачья,112

С диссертацией можно ознакомиться в бибтоотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан «_»

2007г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Бородулин В Б

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Урогениталышй хламидиоз (УГХ) в настоящее время является одним из распространенных заболеваний, передаваемых половым путем [Чеботарев В В и соавг ,2001, Гомберг М А и соавт ,2003, Foxman В et ai ,1998]

Неуклонный рост заболеваемости УГХ в Российской Федерации у лиц молодого возраста в последние годы свидетельствует об актуальности проблемы, патогенез которой недостаточно изучен, а методы терапии требуют дальнейшего совершенствования [Аковбян В А и соавт,1998, Кунгуров НВ и соавт ,2002, Кубанова А А и соавт ,2004]

С trachomatis способны индуцировать различные изменения в гуморальном звене системы иммунитета [Гомберг МА, 1997, Кира ЕФ и соавт,1998, Хамаганова ИВ и соавт.,2005; Ward ME,1996] Выяснение роли иммунопатологических механизмов, в частности, изменения цитокинового профиля, определяет современное понимание патогенеза УГХ [Мавров Г И и соавт ,2004] Однако приводимые данные зачастую носят весьма противоречивый характер, что, по-видимому, обусловлено различными вариантами течения инфекционпо-воспалительного процесса, его длительностью и тяжестью [Мавров И И, 2002] Изучение патогенеза УГХ продолжает оставаться значимым для современной клинико-лабораторной диагностики и дерматовенерологии, обусловленной незавершенностью знаний о характере взаимодействия С trachomatis и макроорганизма, влиянием данного инфекционного агента на состояние гуморального иммунитета и системы цитокинов

Несмотря на многочисленные средства и методы терапии больных УГХ, проблема лечения пациентов с данной патологией сохраняет свою актуальность Высокая частота рецидивов, резистентность к существующим терапевтическим методам, особенности иммунного статуса больных и необходимость применения высоких доз антибактериальных препаратов обуславливают разработку эффективных терапевтических подходов при лечении больных УГХ Высокой терапевтической активностью в отношении хламидий обладают препараты группы макролидов, характеризующиеся способностью накапливаться в тканях и реализовывать свой ответ непосредственно в клетках [Мавров Г И и соавт ,2001, StaryA ,2001] Азитромицин и джозамицин в организме способны проявлять более высокую клиническую эффективность, чем установлено in vitro [Cube О ct al..2002] Применение азитромицина и джозамицина приводит к усилению эндогенных механизмов защиты организма, в частности, изменению функции нейгрофилов в виде стимуляции их дегрануляции и оксидативной вспышки, возрастанию уровня интерлейкина-1 р в сыворотке крови [Labro М Т. et al ,1989, Mozivaka К et al ,1996, Culic О et al ,2002] Изучение влияния азитромицина и джозамицина на показатели гуморального звена системы иммунитета и цитокинового профиля является перспективным для разработки терапевтического подхода к лечению УГХ

Цель исследования

Совершенствование диагностики урогенитального хламидиоза на основании изучения клинических, иммунологических особенностей заболевания дня оптимизации терапии больных

Задачи исследования

1.Изучить показатели гуморального (концентрация ^ А, М, в, субпопуляций 1ц Ом, ЦИК в кровяном русле), цитокинового (уровень ИЛ-1а, ИЛ-ф, ИЛ-8, ФНО-а в крови) звеньев иммунитета у больных УГХ

2.0пределить взаимосвязь иммунологических нарушений с клиническим течением хламидийной инфекции, топикой поражений мочеполового тракта и длительностью заболевания

3 Изучить влияние азитромицина и джозамицина на показатели гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета у больных УГХ

4 Оценить клиническую эффективность и безопасность применения азитромицина и джозамицина у больных УГХ

5 Разработать алгоритмы рациональной диагностики и терапии больных УГХ с учетом установленных критериев стратификации

Научная новизна

Впервые оптимизирован диагностический подход к оценке нарушений со стороны гуморального иммунитета, взаимосвязанных с дисбалансом в системе провоспалигельных цитокияов у больных с УГХ

В процессе клинико-лабораторных исследований установлены взаимосвязи между выраженностью иммунологических сдвигов и клиническими проявлениями хламидийной инфекции (топикой воспалительного процесса в мочеполовом тракте, течением изучаемого заболевания) и продолжительностью УГХ

Доказана целесообразность включения в клинико-диагностический алгоритм при УГХ ряда иммунологических показателей (Гц в, ИЛ-1а)

Впервые получены новые данные, касающиеся механизмов нормализующего влияния азитромицина и джозамицина на иммунологические нарушения (1ц в, 1ц Стм, ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8) у больных УГХ

Научно-практическая значимость

У больных УГХ выявлены достоверные нарушения со стороны гуморального звена системы иммунитета, проявляющиеся активацией лровоспалительных цитошнов и продукции антител, требующих коррекции в процессе лечения

Показано приоритетное значение исследования ряда иммунологических показателей в, ИЛ-1а) в качестве предикторов рациональной терапии больных УГХ

Изучение отдельных показателей иммунитета (^вь ЦИК)

целесообразно для оценки риска развития и прогрессирования иммунопатологических процессов

Выбор антибактериального препарата для этиотропной терапии больных УГХ (азитромицина, джозачицина) целесообразно проводить с учетом степени выраженности нарушений гуморального и цитокинового звеньев иммунной системы

Основные положения, выносимые на защиту

1 Для прогнозирования клинического течения УГХ в комплексе лабораторных исследований целесообразно провести оценку ряда показателей гуморального и цитокинового звена иммунной системы Активация ИЛ-1а, ИЛ-1р приводит к увеличению распространенности патологического процесса, усилению воспалительных явлений со стороны урогенитального тракта и утяжелению клинических проявлений УГХ, сопровождаясь преобладанием секреции ^О] и ^вз, участвующих в образовании иммунных комплексов Увеличение продолжительности хламидийной инфекции сопровождается истощением гуморального звена иммунной системы и повышением содержания ЦИК в кровяном русле, что способствует развитию и поддержанию иммунопатологических реакций в организме и служит прогностически неблагоприятным признаком дальнейшего течения заболевания

2 Степень выраженности изменений гуморального звена системы иммунитета и цитокинового профиля зависит от течения УГХ, локализации воспалительного процесса и длительности хламидийной инфекции Наиболее отчетливые изменения показателей гуморального звена системы иммунитета и цитокинового профиля зарегистрированы при остром течении УГХ с тотальным поражением уретры при длительности процесса менее 1 года

3 Концентрации ИЛ-1а и О являются лабораторными критериями стратификации рациональной антибактериальной терапии у больных УГХ

4 Использование азитромицина и джозамицина в терапии хламидийной инфекции с учетом степени выраженности иммунологических нарушении способствует санации очага мочеполовой инфекции у больных УГХ за счет эффективной коррекции патологических изменений гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на региональной научно — практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Кемерово, 2006г), межрегиональной научно - практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2006г.), Первом Сибирском Съезде акушеров-гинекологов, дерматовенерологов и урологов «Сотрудничество на благо здоровья» (Новосибирск, 2007г.), научно - практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007г), научно - практической конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2006, 2007гг), на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (Саратов, 2006, 2007гг ), а также на совместном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики,

кожных и венерических болезней, общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Саратовского ГМУ Росздрава» (2007г)

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы диагностики и терапии больных УГХ внедрены в практику здравоохранения и применяются в клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовского ГМУ Росздрава», ГУЗ «Саратовский кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Балаковский кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Вольский кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер

Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовского ГМУ Росздрава»

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 251 первоисточника (в том числе 142 отечественных и 109 иностранных) Иллюстрационный материал представлен 40 таблицами, 18 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных Обследованы 102 больных мужского пола с УГХ Возраст обследуемых пациентов колебался от 18 до 45 лет (средний возраст составил 27,21 ±1,8). В качестве контрольной группы наблюдали 20 практически здоровых лиц в возрасте от 19 до 35 лет (средний возраст 24±1,7 года)

Критериями включения пациентов в группу наблюдения явились -информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии;

-наличие урогениталыюго хламидиоза, подтвержденного двумя лабораторными методами исследования (ПИФ и ИФА), -возраст от 18 до 45 лет, -мужской пол,

-отсутствие соматической патологии, влияющей на гематологические и иммунологические показатели,

-отсутствие функциональных и органических поражений со стороны печени, почек

Критериями исключения из исследования явились -М1эйинфекция (сочетание урогенитального хламидиоза и гонококковой инфекции, урогенитального трихомониаза, сифилиса),

-наличие осложненных форм урогенитального хламидиоза (простатиты,

эпидидимиты),

-женский пол;

-возраст менее 18 и более 45 лет,

-прием антибактериальных препаратов в анамнезе в течение последних 6 месяцев, -прием иммуноактивных лекарственных средств в течение последних 6 месяцев

Продолжительность заболевания урогенитальным хламидиозом колебалась в достаточно широких пределах, у большинства больных она составила от 2 месяцев до 2 лет В 18 6% случаях установить длительность течения мочеполовой инфекции не представлялось возможным

Появлению клинических признаков уретрита в 28,3 % случаях предшествовали боль, зуд или жжение в уретре В 25,2 % наблюдений субъективные и объективные признаки воспаления мочеполового тракта появились одновременно

Воспалительный процесс в мочеполовых органах у обследованных мужчин протекал по типу уретрита, переднего и тотального В подавляющем большинстве у больных диагностировано тотальное поражение уретры (71,6% случаев)

В 48,1 % наблюдений хламидииный урегрит начинался торпидно, сопровождался скудными выделениями из уретры водянистого, реже - слизисто -гнойного характера, которые проявлялись в большей степени по утрам Иногда отмечались только влажность губок уретры и их легкая отечность

Подострое начало хламидийного уретрита наблюдалось у 28,4 % больных и проявлялось необильными, преимущественно утренними выделениями слизисто - гнойного характера, незначительной гиперемией губок уретры, дизурическими лечениями, ограничивающимися небольшими режущими болями в начале мочеиспускания и парестезиями (зудом, жжением) в уретре Острое начало отмечено в 23,5 % случаев

Пациенты обеих групп получали монотерапию антибактериальными препаратами, при этом общего иммунокорригирующего лечения не проводилось

Азитромицин в виде бренда (Сумамед, производитель РЬуа Нг\'а15ка с1 о о , республика Хорватия) применяли внутрь по 1,0 г на 1, 7, 14 дни лечения, на курс 3,0 г

Джозамицин в виде инноватора (Вильпрафен, производитель А$1е11а$ РЬагта 1пс ) использовали перорально по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней

Дизайн исследования соответствовал стандарту проспективного открытого рандомизированного исследования в параллельных группах

Об эффективности предпринятой терапии судили по результатам клинико-микробиологического обследования мочеполового тракта, а гакже результатам комплекса биохимических и иммунологических тестов Исследование иммунного статуса проводилось трехкратно перед началом антибактериальной

терапии, через 24 часа после первого приема лекарственных средств, через 28 дней после начала терапии сумамедом и вильпрафеном

Оценка клинической эффективности проводилась соответственно общепринятым критериям

- клиническое излечение - полное разрешение субъективных и объективных клинических симптомов урогенитальной инфекции после окончания лечения,

- улучшение — значительное уменьшение субъективных и/или объективных признаков УГИ после окончания лечения,

-отсутствие клинического излечения - сохранение (увеличение) субъективных и/или объективных симптомов УГИ после окончания лечения,

- рецидив — повторное появление субъективных и/или объективных признаков УГИ в течение 2-4 недель после окончания лечения при отсутствии указаний на повторное инфицирование

Оценка микробиологической эффективности проводилась соответственно следующим критериям

- эрадикация УГИ - отрицательные результаты лабораторных исследований клинического материала (отделяемое мочеиспускательного канала, секрет предстательной железы, эякулят) через 30 дней после окончания лечения,

- рецидив - позитивные результаты лабораторных исследований клинического материала (отделяемое мочеиспускательного канала, секрет предстательной железы, эякулят) через 30 дней после окончания инфекции

Критерии оценки побочных эффектов -1 (легкая) степень - наличие побочных реакций, не влияющих на ежедневную активность больного,

- II (средняя) степень - наличие побочных явлений, вызывающих дискомфорт с некоторым влиянием на ежедневную активность,

- III (тяжелая) степень - наличие побочных явлений, приводящих к потере работоспособности и невозможности выполнения обычных ежедневных занятий

Оценка связи между возникновением побочных эффектов и исследуемым препаратом достоверная, вероятная, сомнитечьная

Оценка безопасности фармакотерапии -«очень хорошо» - отсутствие побочных явлений, связанных с применением Сумамеда и Вильпрафена,

-«хорошо» - наличие побочных явлений I и II степеней, не требующих специального лечения,

-«плохо» - наличие побочных явлений III степени, требующих специального лечения [Кубанова А А ,2005]

Методы исследования

Определение содержания ^ А, М, I" в, а также подклассов йы проводили с помощью твердофазного метода иммуноанализа Использовали готовые диагностические наборы А-ИФА-БЕСТ-стрип», М-ИФА-БЕСТ -стрип», О-ИФА-БЕСТ-с грип», а также «подклассы в-ИФА-БЕСТ» (производитель ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл., г Кольцово)

Для оценки содержания изучаемых цитокинов - ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИЛ-8 и ФНО-а в сыворотке крови применяли метод твердофазного иммуиоферментногс анализа Для исследования использовали готовые диагностические наборы «иммуноферментный набор для определения ИЛ-1а человека» (производитель ООО «Цитокин», г Санкт-Петербург), «иммуноферментный набор для определения ИЛ-ip человека» (производитель ООО «Цитокин», г Санкт-Петербург), «иммуноферментный набор для определения ИЛ-8 человека» (производитель ООО «Цитокин», г Санкт-Петербург). «а-ФНО-ИФА-БЕСТ» (производитель ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл , г Кольцово)

Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови определяли по методу Ю А Гриневич, А.Н Алферова (1981)

Статистическая обработка материала

Обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «Med Stat©» (версия 8 0) для IBM РС-совмесшмых компьютеров

Использовали параметрические (общепринятый t-кригерий Стыодента, коэффициент парной корреляции между различными показателями, парный t-критерий) и непараметрические (коэффициент ранговой корреляции Спирмэна) методы

Для графического отображения результатов применяли программу «Microsoft Excel ХР »

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для оценки состояния гуморального иммунитета при УГХ было проведено исследование содержания ^ А, 1с М, 1§ О в периферической крови у 20 практически здоровых лиц и 102 больных УГХ Среднее содержание ^ А в сыворотке крови доноров составило 1,7±0,35 мг/мл, М - 1,6±0,22 мг/мл, О -9,7±0,74 мг/мл

У обследованных нами пациентов, страдающих УГХ, сывороточная концентрация ^ А превышала показатели у доноров, соответствуя 2,73±0,002 мг/мл (р<0,001)

Концентрация ^ А в крови существенно изменялась в зависимости ог продолжительности заболевания Наиболее высокие статистически достоверные уровни содержания ^ А в периферической крови были зарегистрированы при продолжительности УГХ в сроки до 2 месяцев (3,02±0,09 мг/мл, р<0,05), от 2 месяцев до 1 года (2,59±0,003 мг/мл, р<0,05), от 1 года до 2 лет (2,48±0,001 мг/мл, р<0,05) У пациентов с длительностью заболевания от 1 до 2 лет, более 2 лет и с неустановленным сроком заболевания констатирована тенденция к повышению уровней ^ А, которые, однако, достоверно не отличались от контрольных цифр Наряду с этим у пациентов, страдающих УГХ более 2 лет, содержание ^ А было достоверно ниже, чем у больных с меньшими сроками заболевания (1,18±0,02 мг/мл, р<0,001)

При остром течении уретрита у пациентов констатировано

достоверное повышение уровня 1§ А (2,67±0,06 мг/мл, р<0,05) в сравнении с донорами У больных с подострым и торпедным течением уретрита наблюдалась тенденция к повышению уровня ^ А, однако статистически достоверных различий по сравнению с показателями контрольной группы отмечено не было (Р>0,05)

Существенно изменялось содержание ^ А в крови в зависимости от топики уретрита У пациентов с тотальным уретритом наблюдался достоверно наиболее высокий уровень исследуемого показателя по сравнению с группой контроля (2,64-0,01 мг/мл, р<0,01) Также повышенное содержание А констатировано у больных УГХ с передним уретритом (2,451±0,005 мг/мл, р<0,05)

Положительные умеренные корреляционные взаимосвязи, по Спирмэну, установлены между концентрацией А в крови, клинической разновидностью уретрита (г=+0,48, р<0,005), а также вариантами течения патологического процесса в уретре (г-+0,53, р<0,001) Угяжеление клинических проявлений уретрита, ассоциированного с УГХ, сопровождалось повышением уровня А в периферической крови

У лиц, страдающих УГХ, выявлено достоверное повышение концентрации М в кровяном русле - 2,68^-0,05 мг/мл (в группе контроля 1,6±0,22 мг/мл, р<0,05)

Наиболее высокий уровень 1ц М выявлен у пациентов с длительностью заболевания до 2 месяцев (3,2±0,1 мг/мл, р<(),05) Менее отчетливое повышение концентрации М в сыворотке крови констатировано у больных, страдающих УГХ от 2 месяцев до 1 года, составившее в абсолютных цифрах 2,98±0,09 мг/мл (р<0,05) У лиц, страдающих данным заболеванием от 1 года до 2 лет и более 2 лет, содержание М в периферической крови било достоверно ниже, чем у больных с длительностью УГХ до 2 месяцев (р<0,005) и от 2 месяцев до 1 года (р<0,05)

Нами выявлена статистически значимая средняя отрицательная корреляционная взаимосвязь между длительностью заболевания и содержанием ^ М в периферической крови (г=- 0,54, р>0,001) По мере увеличения продолжительности заболевания отмечается снижение концентрации ^ М в сыворотке крови у больных УГХ

В зависимости от топики уретрита лишь у пациентов с тотальным поражением уретры выявлено достоверное увеличение концентрации М в крови ( 3,04±0,1 мг/мл, р<0,05) У лиц с поражением передней части уретры выявлена тенденция к увеличению содержания М, однако статистически достоверных различий по сравнению с показателями контрольной группы отмечено не было (Р>0,05)

Достоверное повышение уровня ^ М было констатировано у пациентов с различными вариантами течения уретрита Так, у лиц с острым течением патологического процесса в уретре содержание ^ М достигало 3,14±0,21 мг/мл (р<0,05) и было достоверно выше, чем у больных с торпидным вариантом течения уретрита (р<0,05) Подострое и торпедное течение уретрита сопровождалось лишь тенденцией к увеличению концентрации М (р>0,05)

У обследованных нами пациентов, страдающих УГ'Х, концентрация О в периферическом кровотоке значительно превышала показатели у доноров, соответствуя 12,3±0,!9 мг/мл (р<0,05).

Наиболее отчетливое повышение уровня Ц в в сыворотке крови по сравнению со значениями в контроле зарегистрировано при следующей продолжительности заболевания: до 2 месяцев; от 2 месяцев до 2 лет. Наряду с этим у пациентов с длительностью заболевания более 2 лет содержание в было достоверно ниже, чем у больных со сроком УГХ до 2 месяцев (!0,85±0,16 мг/мл, р<0,05). У лиц с длительностью процесса от 1 до 2 лет имелась тенденция к повышению исследуемого показателя, однако статистически достоверных различий по сравнению с группой контроля не отмечалось (р>0,05) (рис.1).

С|

РисЛ. Содержание С к крон и больных УГХ в зависимости от длительности УГХ (мг/мл).

Результаты обследования пациентов с УГХ показали, что повышение уровня 1ц С в крови имело место при различных вариантах поражения урогенитального тракта,

В частности, нами установлено, что концентрация О в

периферической крови зависела ог течения уретрита. Содержание данного показателя у больных с подострым течением уретрита было достоверно выше, чем

11

в группе доноров, однако наиболее значительное повышение уровня ^вв крови до 12,44±0,15 мг/мл зарегистрировано у лиц с острым течением поражения в уретре ( в группе контроля - 9,7±0,74 мг/мл, р<0,005) У пациентов с юрпидным течением уретрита имела место лишь тенденция к повышению кгСт в крови (р>0,05) Наряду с этим, содержание ^ в в данной группе было достоверно ниже, чем в группе больных с острым течением уретрита (р<0,05)

Нами усхановлена статистически достоверная умеренная положительная взаимосвязь между содержанием ^ в в сыворотке крови и вариантом течения уретрита (г=+0,62, р<0,001) По мере увеличения степени остроты процесса отмечено увеличение концентрации ^ й в периферической крови данной категории больных

Наиболее отчетливое повышение ¡¿й в крови зарегистрировано у пациентов с тотальным уретритом - 12,27±0,3 мг/мл ( в 1руппе здоровых лиц -9,7±0,74 мг/мл, р<0,05) У пациентов с поражением передней уретры уровень ^ О в периферической крови составил 11,56±0,12 мг/мл

Как известно, популяция ^ О неоднородна и состоит из 4 гетерогенных субклассов- ^ в/, С2,вз, ^ С4 [Вершигора А Е ,1990] Каждый из подклассов иммуноглобулина в играет определенную роль в реализации иммунного ответа Так, для ^ (]3 и ^ О] в большей степени характерна активация комплемента по классическому, а для —по альтернативному пути в] и Сз также

опосредуют активацию макрофагов, секрецию цитокинов (прежде всего, ФНО-а и ИЛ-8), принимают участие в образовании иммунных комплексов [Яозга§по А А е1 а1, 1991] Ту 02 обладает выраженными антитоксическими свойствами и способностью усиливать В-клеточные реакции [Стефани Д В , Вельтищев Ю Е , 1996, Са1а1с1о Г , Ра{егпоз1го V, 1990, Тао М Н й а1, 1993, Киг^а Н а1, 1993, БогеБаск IЬ е1 а1, 1997] В этой связи представляет несомненный интерес изучение участия различных субпопуляций 1ц О в иммунопатологических реакциях при УГХ

Нами было изучено содержание ^ вь 1ц 02, С3, % 04 в сыворотке крови 102 больных УГХ и 20 здоровых доноров В периферической крови здоровых лиц уровни Сь1ё бг» Оъ 1ё О* составили соответственно 6,8±0,17 мг/мл, 2,3±0,13мг/мл, 1,1±0,01мг/мл, 0,3±0,01мг/мл У лиц, страдающих УГХ, содержание Оь 02, в периферической крови было достоверно повышено (соответственно 7,7±0,03мг/мл, р<0,05, 5,09±0,28мг/мл, р<0,05) Концентрация ^ вз, С.) в крови больных значительно повышалась, составив соответственно 2,12±0,05 мг/мл, р<0,001, 1,17±0,01 мг/мл, р<0,001

Содержание ^ О], ^ С2, ^ íg С>4 в крови варьировало в зависимости от топики уретрита Значительное повышение уровня С1 7,86±0,03мг/мл (в контроле - 6,8±0,17мг/мл, р<0,005), С2 7,52±0,04 мг/мл (в группе доноров - 2,3±0,13 мг/мл, р<0,001), ^ С4 1,0б±0,04 мг/мл (в группе здоровых лиц - 0,3±0,01 мг/мл, р<0,05) в кровяном русле выявлено у пациентов с тотальным поражением уретры

Наиболее выраженное повышение концентрации подклассов О в периферической крови зарегистрировано у пациентов с острым течением хламидийного уретрита (18 в, 8,4±0,02мг/мл, р<0,001, в2 7,19±0,16 мг/мл,

р<0,001, ^ вз 2,55±0,01 мг/мл (в группе здоровых лиц - 1,1±0,01 мг/мл) р<0,001, \д, О, 1.25±0,02мг/мл, р<0,001

Нами выявлена умеренная положительная связь между степенью выраженности остроты процесса и концентрациями Оь Оз в сыворотке крови (г^+0,61, р<0,05, и г=+0,63, р<0,025) По мере увеличения содержания Оь 03 в сыворотке крови у пациентов, страдающих УГХ, отмечено нарастание остроты процесса поражения урогенитального гракта

Также проведен анализ зависимости уровня различных подклассов ^ в периферической крови от длительности УГХ В частности, наиболее высокие концентрации О;, Од в кровяном русле зарегистрированы у пациентов с продолжигельностыо заболевания до 2 месяцев и от 2 месяцев до 1 года У больных с длительностью УГХ ботее 2 лет отмечены достоверное увеличение уровней То, С| и ^ Оз в сыворотке крови по сравнению с показателями группы доноров, составив 7,8±0,11мг/мл, р<0,001 и 2,64±0,14 мг/мл, р<0,001 соответственно

При математическом анализе установлены обратные ранговые корреляционные связи между продолжительностью заболевания и содержанием в крови 1ц С2 (г=-0,52, р<0,001), ^ С| (г=-0,54, р<0,005), выявлена статистически значимая средняя положительная корреляционная взаимосвязь между длительностью заболевания, и уровнем 1ц в), Ig Оз в кровеносном русле (соответственно г=Ю,48, р<0,005, г=+0,51, р<0,005) У лиц, страдающих УГХ, по мере увеличения продолжи гелыюсти заболевания отмечено достоверное снижение вг, ^ вд и повышение ^ в], Оз в периферической крови

Для оценки цитокинового профиля нами было изучено содержание следующих провоспалительных цнтокинов - ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-1и ИЛ-8 в сыворотке крови 102 пациентов, страдающих УГХ и 20 практически здоровых лиц ФНО-й - первичный медиатор воспаления, вовлекаемый в патогенез инфекционных заболеваний и играющий значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада [Демьянов А В и соавт ,2003] ФНО-а является единственным представителем «эффекторных» цитокинов, непосредственно воздействующих на клетку-мишень, вызывая ее гибель [Мавров Г И и соавт ,2004] Установлено, что а - фактор некроза опухолей подавляет хламидийную инфекцию, играет центральную роль в ранней элиминации возбудителя УГХ, препятствуя распространению воспалительного процесса в верхние отделы мочеполового тракта [\Vrlliams ОМ е1 а1,1996, БатПе Т, а1,1998] В этой связи выяснение особенностей данного цитокина при УГХ представляется важным для суждения о взаимоотношениях между иммунопатологическими нарушениями и клиническими проявлениями хламидийной инфекции

Концентрация ФНО-а в сыворотке крови доноров составила 29,0±1,8 пкг/мл Уровень ФНО-а у лиц, страдающих УГХ, был достоверно выше контрольных значений, составив 57,58±1,83 пкг/мл (р<0,001)

Уровни ФНО-а значительно превышали показатели в контроле и данные, полученные в общей группе больных УГХ при длительности заболевания до 2 месяцев и от 2 месяцев до 1 года, и составили соответственно 77,94±9,46

пкг/мл (р<0,001) и 79,37±4,09 пкг/мл (р<0,001) У пациентов со сроком заболевания от 1 года до 2 лет выявлено статистически достоверное повышение содержания ФНО-а в крови по сравнению с группой контроля (52,6±8,8 пкг/мл, р<0,001) При длительности УГХ более 2 лет отмечалась лишь тенденция к увеличению абсолютных значений ФНО-а в периферической кропи (р>0,05) Данный показатель был достоверно ниже, чем у больных с более короткими сроками заболевания (33,7±4,57, р<0,001)

Содержание ФНО-а в крови больных УГХ менялось в зависимости от топики уретрита У пациентов с тотальным поражением уретры констатировано наибольшее увеличение концентрации ФНО-а по сравнению со значениями в контроле и результатами, полученными в общей группе лиц, страдающих УГХ (73,7±1,5 пкг/мл, р<0,001) У больных с передним уретритом уровень ФНО-а в крови также достоверно превышал контрольные цифры (36,07±4,95, р<0,05)

Положительная ранговая взаимосвязь, по Спирмэну, установлена между распространенностью патологического процесса в уретре и уровнем ФНО-а в периферической крови (г=+0,72, р<0,001) По мерс увеличения распространенности процесса в уретре отмечено нарастание концентрации ФНО-а в сыворотке крови больных УГХ

Также менялось содержание ФНО-а в периферической крови в зависимости от течения уретрита.

Так, при остром течении уретрита констатировано наибольшее повышение уровня ФНО-а в крови, соответствующее 74,1±2,5 пкг/мл, ( в группе контроля - 29,0±1,8 пкг/мл, р<0,001, в общей группе больных УГХ - 57,58±1,83 пкг/мл, р<0,001) Наряду с этим уровень ФНО-а в крови больных с острым течением уретрита был достоверно выше, чем у лиц с подострым и торпидным течением патологическою процесса (р<0,001)

Нами установлена положительная корреляционная взаимосвязь между формой течения уретрита и уровнем ФНО-а в сыворотке крови (г=+0,46, р<0,001) По мере усиления воспалительного процесса в уретре содержание ФНО-а в крови достоверно повышалось, отражая интенсификацию одного из компонентов провоспалительного интерлейкинового пула в организме больных УГХ

При проведении статистического анализа нами были установлены положительные ранговые корреляции, по Спирмэну, между сывороточным содержанием ФНО-а и концентрацией ^ А, 1ц О ( соответственно г=+0,68, р<0,001, г=+0,63, р<0,001) в крови По мере повышения уровня ФНО-а в периферической крови происходило нарастание концентрации ^ Л и ^ О

Представителем подгруппы цитокинов - регуляторов активации, пролиферации и дифференцировки клеток воспаления являются ИЛ-1а и ИЛ-1(3 [Мавров Г И соавт ,2004] Обе молекулы активируют один и тот же рецептор и вызывают сходные биологические эффекты Данные интерлейкины являются главными медиаторами как местной воспалительной реакции, так и острофазового ответа на уровне организма, стимулируя развитие целого комплекса защитных реакций, направленных на ограничение распространения инфекции и элиминации внедрившихся микроорганизмов [Демьянов А В и соавт ,2003] ИЛ-1а активирует преимущественно Т-лимфоциты, обладает аутокринным и паракринным

действием ИЛ-1р инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активируя нейтрофиды, Т- и В-лимфоциты, стимулируя синтез белков острой фазы, цитокинов (ФНО-а) и повышая фагоцитоз, цитотоксичсскмо и бактерицидную активность [Серебряная Н Б и соавт ,2002]

Средняя коицешрация ИЛ- 1а в сыворотке крови доноров составила 62,0±2,5 пм/мл У пациентов, страдающих УГХ, уровень И Л-1а был значительно выше нормы (130,4±1,3 пкг/мл, р<0,001)

Наиболее выраженное повышение уровня исследуемого показателя зарегистрировано у пациентов с продолжительностью заболевания от 2 месяцев до 1 года, составив 220,37^5,38 пкг/мл, что достоверно отличалось от значений контрольной группы и общегрупповых для УГХ данных Также статистически достоверные высокие уровни ИЛ-1а констатированы у больных с длительностью заболевания до 2 месяцев (206,4±2,7 пкг/мл, р<0,001)

У пациентов с более длительными сроками заболевания абсолютные величины ИЛ-1а в крови были ниже, чем общегрупповой показатель, однако достоверно превышали значения в группе контроля

Отчетливое повышение содержания ИЛ-1а до 130,41± 10,3 пкг/мл в кровяном русле констатировано у пациентов с тотальным поражением уретры, как по сравнению с группой здоровых доноров (р<0,001), так и с общей группой больных УГХ (р<0,001) При переднем уретрите уровень ИЛ-1а оказался достоверно выше данных, полученных в контрольной группе (р<0,001), но был достоверно ниже общегруппового показателя (р<0,001)

У пациентов с острым вариантом течения уретрита отмечено повышение уровня ИЛ-1а до 166,2±7,1 пкг/мл, статистически отличимое не только о г показателей контроля (р<0,001), но и от данных, полученных у больных с иными вариантами течения патологического процесса (р<0,001) При подостром и торпидном течениях уретрита также констатировано достоверное повышение концентрации ИЛ-1а в крови (соответственно 141,9±3,88 пкг/мл, р<0,001, 80,17±8,17 пкг/мл, р<0,00!) (рис 2)

Положительные корреляционные взаимосвязи, по Спирмэну, установлены между сывороточной концентрацией ИЛ-1а и содержанием 1ц в, 1§ вц Тц вз, ФНО-а в кровяном русле (соответственно г=+0,82, р<0,001, г=+0,62, р<0,001, 1~+0,э8, р<0,001, г=+0,71, р<0,001) По мере увеличения содержания ИЛ-1а в сыворотке крови больных УГХ происходило повышение концентрации 1с О, I» йь ^ Оз и ФНО-а в периферическом кровотоке

Концентрация ИЛ-1р в сыворотке крови доноров составила 32,3±0,2 пкг/мл У больных УГХ нами констатировано повышение уровня ИЛ-1р в периферической крови до 82,4±5,6 пкг/мл (р<0,001)

Содержание ИЛ-1р в крови изменялось в зависимости от длительности заболевания При продолжительности УГХ до 2 месяцев и от 2 месяцев до 1 года отмечено максимальное повышение концентрации ИЛ-ф по сравнению с показателями контроля, составив 96,3±3,2 пкг/мл (р<0,001) и 92,5±4,3 пкг/мл (р<0,001) соответственно У пациентов с длительностью УГХ более 1 года уровни ИЛ-1В были достоверно выше по сравнению с донорами и, наряду с этим,

достоверно ниже по сравнению сданными, полученными в общей группе больных УГХ.

И Содержание ИЛ-1а

Рис .2. Содержание ИЛ-1 а в крови больных УГХ к зависимости от течения нос пали гель novo процесса п мочеполовом трак-i e (пкг/цд).

Нами выявлена статистически значимая средняя отрицательная корреляционная взаимосвязь между длительностью заболевания и содержанием ИЛ-1 р в периферической крови (г= - 0,56, р<0,00!). По мере увеличения продолжительности заболевания отмечено снижение сывороточной концентрации ИЛ-1р.

При тотальном поражении уретры и остром течении процесса отмечено наиболее выраженное статистически значимое повышение уровня ИЛ-1Р в сыворотке крови {соответственно 76,8±3,6 пкг/мл, р<0,001; и 84,7±4,9 пкг/мл, р<0,001). У больных с торпидным и подострым течением процесса содержание ИЛ-1Р в крови также достоверно превышало значения контрольной группы (соответственно 68,6±3,9,р<0,001; 64,3±4,3,р<0!001). Концентрация ИЛ-1(5 в сыворотке крови у пациентов с передним уретритом также достоверно превышала данные, полученные в группе контроля, составив 65,4±2,7 пкг/мл (р<0,001).

Положительные корреляционные взаимосвязи, по Сггирмэну, установлены между сывороточной концентрацией ИЛ-1 ¡1 и содержанием в,

А, ФНО-а в кровяном русле (соответственно г=+0,78, р<0,001, г= 4-0,68, р<0,001, г=+0,74, р<0,001, г=+0,64, р<0,001, г=-г0,53, р<0,001) По мере увеличения содержания ИЛ-1Р в сыворотке крови больных УГХ, происходило повышение концентрации ^ О, ^ С|, 1ц Сч, ^ А и ФНО-а в периферическом кровотоке, свидетельствуя о чрезмерной интенсификации гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета

ИЛ-8 относигся к семейству хемокинов и обладает хемотаксической активностью [Мавров Г И и соавт ,2004] Данный интерлейкин продуцируется под воздействием бактериальных эндотоксинов и цитокинов, главным образом ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-1а ИЛ-8 является не только хемоаттрактантом для иейтрофилов, но и может активировать клетки в очаге воспаления, усиливая их адгезию и дегрануляцию, активируя выброс супероксидных радикалов и фагоцитоз [Демьянов А В и соавт ,2003] В случае несостоятельноеги местных защитных реакций воспалительный процесс прогрессирует, возрастает синтез ИЛ-8 и других цитокинов, которые, попадая в циркуляцию, обуславливают развитие острофазового ответа на уровне организма [Симбирцев А С , 2002]

Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови доноров составила 159,0±1,17 Е/мл У обследованных нами пациентов, страдающих УГХ, сывороточная концентрация ИЛ-8 значительно превышала показатели у доноров, соответствуя 178,2±1,3 Е/мл

Концентрация ИЛ-8 в крови существенно изменялась в зависимости от течения и топики уретрита Наиболее высокие статистически достоверные уровни содержания ИЛ-8 в периферической крови были зарегистрированы при остром и подостром течении уретрита (соответственно 176,7±2,8 Е/мл, р<0,001 и 172,5-33,4 Е/мл, р<0,001) При торпидном течении патологического процесса содержание ИЛ-8 в кровяном русле составило 163,6^2,4 Е/мл, что было достоверно выше контрольных значений (р<0,001) и, наряду с этим достоверно ниже данных, полученных в общей группе больных УГХ (р<0,001) и в группах пациентов с острым и подострым течениями уретрита (р<0,001)

Наиболее отчетливое повышение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови констатировано у больных УГХ с тотальным поражением уретры (175,3±2,1 Е/мт, р<0,001) У пациентов с передним уретритом концентрация ИЛ-8 в крови достоверно превышала данные, полученные в контрольной группе (163,3±1,2 Е/мл, р<0,001), но при этом была достоверно ниже показателей, потученных в общей группе больных УГХ (р<0,001), и в группе пациентов с тотальным поражением уретры (р<0,001)

Кроме того, при проведении статистического анализа были отмечены сильные положительные однонаправленные корреляционные зависимости остроты и распространенности патологического процесса в уретре от уровня ИЛ-8 в периферической крови (соответственно т=+0,72, р<0,001, т=+0,78, р<0,001) Таким образом, по мере утяжеления клинических проявлений УГХ в периферической крови больных происходило нарастание содержания ИЛ-8, отражая взаимосвязь

между уровнем данного цитокина и степенью выраженности воспалительного процесса в мочеполовом тракте у больных с УГХ

Существенно изменялось содержание ИЛ-8 в зависимости от продолжительности заболевания

В частности, концентрация данного показателя у больных с длительностью УГХ менее 2 месяцев была достоверно выше, чем в группе доноров (р<0,01) Наиболее значительное повышение уровня ИЛ-8 в крови (176,1 ±2,1 Е/мл) зарегистрировано у лиц с продолжительностью заболевания от 2 месяцев до 1 года (р<0,001) При длительности УГХ от 1 года до 2 лет и более концентрация ИЛ-8 была статистически выше показателей контрольной группы и, наряду с этим, достоверно ниже общегрупповых данных

Положительные корреляционные взаимосвязи, по Спирмэну, установлены между сывороточной концентрацией ИЛ-8 и содержанием ФНО-а в кровяном русле (г=+0,81, р<0,001) По мере увеличение содержания ИЛ-8 в сыворотке крови больных УГХ происходило повышение концентрации ФНО-а в периферическом кровотоке

Проведенный нами клинико-лабораторный анализ и установленные тесные корреляционные связи между показателями гуморального звена системы иммунитета и щпокипового профиля позволили нам разработать схему иммунологического ответа у пациентов, страдающих хламидийной инфекцией и алгоритм рациональной диагностики УГХ (рис 3-4)

Изменения со стороны иммунной системы у больных УГХ проявлялись повышенной продукцией ИЛ-1а, ИЛ-1(3 Избыток Ig А, 1§ М, ^ О, 1ц01 и участвующих в активации комплемента и образовании иммунных

комплексов, следует рассматривать как результат активирующего действия ИЛ-1а ИЛ-1(3 на антителообразование У пациентов с УГХ в кровяном русле на фоне повышения концентрации ИЛ-1а, ИЛ-1Р отмечалось увеличение содержания ФНО-а и ИЛ-8 Данные интерлейкины, активируя макрофаги и нейтрофилы в очаге воспаления оказывали стимулирующее воздействие на пролиферацию Т-лимфоцитов и дифференцировку В-клеток, тем самым потенцируя системный острофазовый ответ на уровне организма Нами установлено, что в более ранние сроки заболевания активность данных иммунопатологических процессов была наиболее выраженной При продолжительности УГХ от 1 года и более концентрация вышеуказанных показателей в периферической крови снижалась, в то время как содержание ЦИК в кровеносном русле у данной группы пациентов возрастало Последнее обстоятельство указывает на развитие и прогрессирование иммунопатологических процессов у больных с длительными сроками хламидийной инфекции и может служить прогностически неблагоприятным признаком дальнейшего течения заболевания

Внедрение Ch Trachomatis

Активация гуморального иммунитета

Гиперпрод5!сция ИЛ-la ИЛ-Iß в сыворотке кропи

Увеличение лтител» ностн заболевания

Повишснш )розня ФНО-а и ИЛ-5 в крови

Повишение 12 А, Ig М I кровяном р>сле

N f \<

Повышение Ig G подклассов Ig G в сыворотке крови

Повышение образования н накопления в крови

цпк

-X-

Активация системы цитокинов

Истошение г> морального звена иммунитета.

Рпск

имч}Нопато логических процессов

Продолжение течения УГХ.

Ограничение инфекции, элшшнаиия СИ. trachomatis.

Рис 3 Иммунологические нарушения в организме при урогенитальном хламидиозе

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНА И ДЖОЗАМИЦНА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ УГХ

В последние годы в литературе появились единичные данные о наличии йммуиомодулирующих свойств макролидов [Хенд В.Л,, Хенд Д.Л.,2002; McDonald PJ. et al., 2001; Culic Ü. et al.,2002]. Выявленные нами изменения со стороны гуморального звена системы иммунитета у больных УГХ и данные литературы явились основанием для изучения влияния азитромдцииа и джозамицина на содержание [g A, íg М, Ig G в периферической крови больных.

Динамическое исследование lg A, lg М, Ig G, циркулирующих в кровеносном русле, проведено у 6) пациентов с УГХ, в терапии которых был использован азитромицин и у 41 больных, лечившихся джозамицином.

С одержан ие ig А в сыворотке крови больных существенно изменялось через 24 часа от начала лечения азитромицином и составило 2,S64±0,63 мг/мл, что достоверно превышало показатели, полученные в исследуемой группе до лечения и в группе доноров (соответственно р<0,05 и р<0,01) (рис.5).

!д А

Щ Доноры

О Через24 часа терапии азитромицином □До печени я джозамицином В Через 28 дней лечения джозамицином

ОДо лечения азитромицином К Через 28 дней лечения азитромицином □ Через 24 часа терапии джозамицином

Рис.5, Динамика 1е А в периферической крови в различных терапевтических группах пациентов, страдающих УГХ до лечения, спустя 24 часа и 28 дней лечения, мг/мл.

У пациентов с УГХ, лечившихся джозамицином, нами констатирован а тенденция к повышению уровня ^ А в периферической крови через 24 часа от начала терапии по сравнению с исходными значениями, однако данные различия оказались статистически недостоверными (р>0,05). Наряду с этим, в исследуемой группе больных УГХ содержание А в сыворотке крови оказалось статистически значимо выше показателей группы контроля (р<0,05).

Различия абсолютных значений средних величин Л в группах пациентов, получавших азитромицин и джозамицин через 24 часа терапии, оказались статистически недостоверными (р>0,05)

После проведенной терапии азитромицином и джозамицином на 28 день лечения нами констатировано достоверное снижение концентрации Л в периферической крови больнык УГХ (соответственно 1,6±0,12 мг/мл, р<0,005 и 1,69±0,2 мг/мл, р<0,005) Наряду с этим, уровни Л в сыворотке крови пациентов обеих группы статистически не отличался от результатов, полученных в группе контроля (р>0,05)

Таким образом, на фоне терапии азитромицином и джозамицином спустя первые сутки применения антибиотиков нами констатировано повышение А в сыворотке крови больных УГХ, при этом достоверные различия были получены только в группе пациентов, получавших азитромицин После окончания лечения в обеих группах нами констатирована нормализация содержания ^ А в кровяном русле до физиологических значений

На фоне лечения азитромицином у больных УГХ через 24 часа после приема антибиотика наблюдалось достоверное увеличение содержания Тц М в сыворотке крови по сравнению с исходными результатами, полученными в данной группе (р<0,001), и с результатом у доноров (р<0,001) (рис 6)

При математическом анализе с использованием парного икритерия зарегистрированы статистически достоверные различия между величинами концентраций М в периферической крови у групп больных УГХ, получавших в качестве эт иотропной терапии азитромицин и джозамицин через 24 часа от начала лечения (р<0,001)

У лиц, получивших джозамицин, через 24 часа от начала лечения концентрация ^ М в крови статистически не отличалась от результатов, полученных у больных до лечения (р>0,05) Наряду с этим уровень ^Мв данной группе пациентов был достоверно выше по сравнению с группой контроля (р0,05)

Спустя 28 дней от начала антибактериальной терапии в периферической крови Сольных УГХ констатировано снижение концентраций М Наиболее выраженное уменьшение уровня М в сыворотке крови констатировано в группе пациентов, получивших азитромицин (р<0,005) При этом концентрация ^ М в крови статистически не отличалась от результатов, полученных в группе доноров (р<0,05)

Различия абсолютных значений средних величин ^ М в группах пациентов, получавших азитромицин и джозамицин через 28-й дней от начала лечения оказались статистически недостоверны (р>0,05)

У пациентов, лечившихся джозамицином, на 28-й день лечения нами зарегистрировано статистически значимое снижение уровня М в периферической крови (р<0,05) При этом, концентрация ^Мв сыворотке крови после лечения в данной группе больных статистически не отличалась от величин в контроле (р>0,05)

Таким образом, спустя первые сутки терапии азитромицином наблюдали отчетливое повышение продукции М с последующим восстановлением концентрации данного показателя в периферической крови до

нормальных значений на 28-й день терапии. На фоне применения джозамицина в сыворотке крови больных УГХ через 24 часа достоверного изменения содержания 1ц М в сыворотке крови выявлено не было (р>0,()5). Наряду с этим, после окончания лечения нами констатирована нормализация концентрации исследуемого показателя в данной группе больных.

»Доноры

ПЧ^рез24 часа терапии азитромицином ОДо лечения джозамицином □ Через 28 дней лечения джозамицином

□До лечения азитромицином И Через 28 дней лечении азитромицином Е Через 24 часа терапии бжоэзмицином

Рж-.б. Динамика М в периферической крови и различных терапевтических группах пациентов, страдающих УГХ до лечения, спустя 24 часа и 28 дней лечения, мг/мл.

С помощью I-критерия Стыодента зафиксировано наиболее отчетливое повышение уровня С в периферической крови в сравнении с исходными значениями у больных УГХ спустя 24 часа фармакотерапии азитромицином (р<0,01) (рис.7). Концентрация ^Св сыворотке крови, полученная в данной группе пациентов, была достоверно выше значений, полученных в группе контроля (р<0,01).

У пациентов с УГХ, лечившихся джозамицином, также отмечена тенденция к повышению уровня С в периферической крови через 24 часа терапии по сравнению с исходными значениями, однако данные различия оказались статистически недостоверными (р>0,05). Вместе с тем, в исследуемой группе больных УГХ содержание Гц О в сыворотке крови оказалось достоверно выше показателей у доноров ((КО,05).

Статистически значимых различий между концентрациями [ц О в периферической крови у больных, получавших азитромицин и джозамицин, через 24 часа лечения установлено не было (р>0,05).

Оценивая результаты, полученные в группе пациентов после окончания терапии азитромицином и джозамицином, констатировано достоверное снижение уровня в в периферической крови больных УГХ по сравнению с исходными данными (соответственно р<0.005, р<0,005), при этом концентрация

|дс ____^

(1 Доноры □ До лечения азитромицином

О Через24 часа терапии азитромицином □ Через 28 дней лечения лзитромицином

□До лечении джозамицином □ Через 24 часа терапии джозэмицином В Через 28 дней лечения джозамицином

Рис.7. Динамика О в периферической крови в различных терапевтических группах пациентов, страдающих УГХ до лечения, спустя 24 часа и 28 дней от начала лечения, мг/мл.

О статистически не отличалась от результатов, полученных в группе контроля (р>0,05).

Таким образом, на фоне терапии азитромицином нами констатировано достоверное повышение концентрации О в периферической крови больных УГХ в первые сутки лечения с последующим его снижением до физиологических значений на 28-й день. В группе больных, получавших джозамицин, нами установлена тенденция к повышению исследуемого показателя через 24 часа лечения, с его последующим снижением физиологических значений после окончания терапии.

Для более детальной оценки механизмов влияния азитромицина и джозамицина на гуморальное звено иммунной системы нами исследованы абсолютные значения подклассов !«Ов периферической крови больных УГХ.

Концентрацию 01, 02, 03, 04 в сыворотке крови определяли у 61 пациента, получавшего азитромицин и у 41 больного, лечившегося джозамицином (рис.8).

С помощью л арного ¡--критерия установлено достоверное повышение 01 в периферической крови через сутки от применения азитромиципа в сравнении с исходными показателями, полученными в данной группе. Следует также отметить, что величина данного показателя на фоне применения азитромицина была достоверно выше, чем у больных, получавших джозамицин (р<0,005).

У пациентов в первые сутки терапии джозамицином отмечалось достоверное снижение уровня 01 в сыворотке крови по сравнению с данными, полученными з группе доноров и у больных до начала лечения (р<0,05).

10 8 6 4

2

О

Л Доноры ОДо речения эритромицином

01 .'е.'--.' часэ перьпии аыннроыицином В Черсл 28 дней печения азитромицином

□ До печени я джозаиицином □ Через 24 часа терапии джозамицином О Через 23 дней лечения джоэамоцином

Рис.8. Динамика субклассов О в периферической кропи в различных терапевтических группах пациентов, страдающих УГХ до лечения, спустя 24 часа я 28 дней от начала лечения, мг/мл.

Спустя 28 дней Антибактериальной терапии азитромицином в периферической крови больных УГХ констатировано достоверное снижение концентрации Её 01 но сравнению результатами, полученными в данной группе до лечения (р<0,001). Следует также отметить, что величина исследуемого показателя после лечения азитромицином статистически не отличалась от контрольных значений (р>0,05), что свидетельствует о нормализации содержания !е в крови больных УГХ данной группы.

У пациентов после окончания лечения джозамицином нами установлена тенденция к повышению уровня ^ 01 в периферической крови по сравнению с исходными результатами, однако данные различия оказались статистически недостоверными (р>0,05).

В группе больных, получавших азитромицин, зарегистрировано достоверное повышение уровня [ц 02 через 24 часа лечения по сравнению с исходными данными (р<0,05). У пациентов, получавших джозамицин, нами констатирована лишь тенденция к повышению концентрации Тц 02 в периферической крови в первые сутки терапии (р>0,05).

В сравнении с группой больных, применявших джозамицин, у лиц, получивших азитромицин, зафиксировано более значимое повышение уровня 02 в кровяном русле через 24 часа лечения (р<0,05).

После окончания антибактериальной терапии в обеих группах пациентов констатировано достоверное снижение уровней 02 по сравнению с исходными данными. Однако у лиц, получавших азитромицин, зафиксировано снижение концентрации ^ 02 в кровяном русле, которое было более отчетливым

(р<0,05).

Наряду с этим, величины данных показателей статистически не : отличались от значений, полученных в группе контроля, что свидетельствует о

-1--- . . . — ■ ■ — - .....— 1 ———.

1д в 1 /О 02 /а вз 1д 34

нормализации исследуемого показателя в кровяном русле после окончания антибактериальной терапии (р>0,05)

После начала лечения с использованием азитромицина нами констатировано отчетливое повышение содержание ^ 03 в сыворотке крови через 24 часа лечения по сравнению с исходными величинами (р<0,001)

В группе больных УГХ, лечившихся джозамицином, достоверных различий уровня 1ц ОЗ в крови спустя 24 часа лечения по сравнению с исходными значениями достигнуто не было (р>0,05)

В обеих группах больных после проведенного курса лечения нами констатировано статистически значимое снижение концентрации 1ц 03 в кровяном русле по сравнению с исходными результатами (на фоне азитромицина р<0,01, джозамицина р<0,001) Следует так лее отметить, что значения анализируемого показателя после предпринятого лечения азитромицином и джозамицином статистически не отличались от физиологической нормы (р>0,05)

У больных спустя 24 часа применения азитромицина наблюдалось статистически значимое увеличение уровня 1ц в4 в сыворотке крови но сравнению как с исходными результатами, полученными в данной группе, так и с данными группы контроля (соответственно - р<0,005 и р<0,001)

При математическом анализе с использованием парною ^критерия зарегистрированы статистически достоверные различия между величинами концентраций Гц 04 в периферической крови у групп больных УГХ, получавших в качестве этиотропной терапии азитромицин и джозамицин через 24 часа от начала лечения (р<0,01)

У лиц, получавших джозамицин, через 24 часа после начала терапии установлена тенденция к повышению концентрации 1ц 04 в крови по сравнению с результатами, полученными у больных до лечения Однако различия абсолютных значений данных показателей оказались статистически недостоверными (р>0,05) Наряду с этим уровень lg 04 у данной группы пациентов был статистически значимо выше результатов, полученных в контроле (р<0,00!)

После окончания антибактериальной терапии в каждой из исследуемых групп пациентов констатировано достоверное снижение уровней ^ 04 в сравнении с исходными значениями У лиц, получавших азитромицин, зафиксировано более выраженное снижение концентрации 1ц 04 в периферической крови в сравнении с параллельной группой (р<0,05) Наряду с этим, величины данных показателей статистически не отличались от значении, полученных в группе контроля (р>0,05), что свидетельствует о нормализации величин исследуемого показателя в кровяном русле после окончания антибактериальной терапии

Таким образом, на фоне терапии азитромицином нами констатировано достоверное повышение концентрации субклассов ^ О в периферической крови больных УГХ в первые сутки лечения с последующим их снижением до физиологических значений на 28-й день В группе больных, получавших джозамицин, нами установлены лишь тенденция к повышению подклассов ^ 02 и Гц 04 через 24 часа лечения и достоверное снижение Гц 03 Наряду с этим, после окончания терапии джозамицином, у больных в периферической крови нормализовались уровни 1ц 02,1ц 03 и 04

Учитывая выявленные нами изменения со стороны секреции цитокинов при УГХ, участвующих в патогенезе данного заболевания, представлялось целесообразным оценить влияние азитромицина и джозамицина на содержание ИЛ-1а, ИЛ-1|3. ИЛ-8, ФНО-а в периферической крови.

Концентрацию ИЛ-!а, ИЛ-1 [3, ИЛ-8 в сыворотке крови определяли до лечения у 61 пациента, получавших азитромицин, и у 41 больного, лечившегося джозамицином (рис.9).

Математический анализ с использованием парного ^критерия позволил установить, что наиболее отчетливое повышение концентрации ИЛ-1 а в кровяном русле через 24 часа лечения по сравнению с исходными данными и результатами, полученными в группе контроля, наблюдали у пациентов, получавших азитромицин (соответственно — 139,3±1,2м г/мл, р<0,001 и р<0,001).

IН а 9Г»2?№ ■

э3 - - к« -

Ч ■ ж. ■.

-V

' '' ' /1 ——

и

ИЛ-1 а

ИЛ-1 в

ИЛ-8

Я Доноры

□ ЧерезМ часа терапии аэитроиицимом ПДо печения джозамицином 5 Через 28 дней печения джозамицином

□До лечении азитромит/ном 0 Через 28 дней печений азитромицином ЗЧерез24 часа терапии джозамицином

Рис.9. Динамика ИЛ-1 а, ИЛ-1 р. ИЛ-8 в периферической кропи в различных терапевтических группах пациентов, страдающих УГХ до лечения, спустя 24 часа и 28 дней от начала лечения, мг/мл.

В группе больных, лечившихся джозамицином, нами также установлено достоверное повышение уровня ИЛ-1а в периферической крови в первые сутки терапии в сравнении с исходными данными (р<0,005).

Спустя 28 дней антибактериальной терапии в периферической крови больных УГХ констатировано снижение концентраций ИЛ-1а. Выраженное уменьшение уровня ИЛ- 1а в сыворотке крови констатировано как в группе пациентов, получавших азитромицин (р<0,001), гак и в группе больных, использовавших джозамицин (р<0,005). При этом концентрация ИЛ-1а в крови больных обеих групп статистически не отличалась от результатов, полученных в группе доноров (р<0,05).

Нами проведен сравнительный анализ содержания ИЛ-] Р в

периферической крови после проведенного лечения в различных группах больных.

...

27

Установлено, что под влиянием антибактериальной терапии, с использованием азитромиципа имею место повышение концентрации ИЛ-]р в сыворотке крови по сравнению с данными, полученными до лечения (р<0,001) В сравнении с группой больных, применявших джозамицин, у лиц, получивших азитромицин, зафиксировано более значимое повышение уровня ИЛ-1(3 в кровяном русле через 24 часа лечения (р<0,05)

У лиц, получавших джозамицин, через 24 часа терапии концентрация ИЛ-1Р в крови статистически не отличалась от результатов, полученных у больных до лечения (р>0,05) Уровень ИЛ-1 р у данной группы пациентов был достоверно выше по сравнению с данными в контроле (р<0,05)

После проведенной терапии азитромицином на 28-й день лечения нами констатировано достоверное снижение концентрации ИЛ-1(3 в периферической крови больных УГХ (р<0,005) Наряду с этим, уровень ИЛ-1Р в сыворотке кровп пациентов исследуемой группы статистически не отличался от результатов, полученных в группе контроля (р>0,05)

На 28 день терапии джозамицином нами тюке установлено достоверное снижение концентрации ИЛ-1Р в сыворотке крови по сравнению с исходными значениями (р<0,005) Однако величина данного показателя достоверно превышала содержание ИЛ-1 р в периферической крови больных, получавших азитромицин (р<0,05), и абсолютные значения показателя в контроле (р<0,005)

Оценивая результаты, полученные в группе пациентов через 24 часа фармакотерапии азитромицином, нами констатировано достоверное повышение уровня ИЛ-8 в периферической крови больных У1 X по сравнению с исходными данными (р<0,05)

У больных, получавших джозамицин, в первые сутки лечения отмечена лишь тенденция к повышению концентрации ИЛ-8 в сыворотке крови (Р>0,05)

Спустя 28 дней терапии азитромицином в кровеносном русле больных УГХ констатировано достоверное снижение концентрации ИЛ-8 по сравнению результатами, по пученными в данной группе до лечения (р<0,001) Величина исследуемого показателя после курса лечения азитромицином статистически не отличалась от контрольных значений (р>0,05), что свидетельствует о нормализации содержания ИЛ-8 в крови больных УГХ данной группы

У пациентов после окончания лечения джозамицином нами также установлено достоверное снижение уровня ИЛ-8 в периферической крови по сравнению с исходными результатами (р<0,001), при этом данный показатель достоверно не отличался от результатов, полученных в группе доноров (р>0,05)

У пациентов, лечившихся азитромицином, зарегистрировано отчетливое статистически значимое повышение концентрации ФНО-а в периферической крови через 24 часа терапии по сравнению с исходными значениями (р<0,005) и величиной данного показателя в группе больных, получавших джозамицин (р<0,01) (рис 10)

Различия абсолютных значений средних величин ФНО-а в группе пациентов, получавших джозамицин через 24 часа терапии и результаты, полученные до лечения, оказались статистически недостоверными (р>0,05)

_________ФНО-а___

■ Доноры О До лечения азитромициноы

О Черел24 часа терапии азитромицином В Через 2£ дней лечения изитроминином

□ До печения джезаыицином ^ Через 24 часа терапии джозамицином 0 Черел 26 дней лечения джозамицинои

Рис, 10. Динамика Ф110-а в периферической крови различных терапевтических группах пациентов, Страдающих УГХ до лечения, спустя 24 часа и 28 дней от Еячаяа лечения, мг/мл.

После окончания антибактериальной терапии в каждой из ( исследуемых групп пациентов констатировано статистически значимое снижение уровней ФНО-а по сравнению с исходными значениями. В сравнении с группой больных, применявших джозамицин, у лиц. получавших азитромицин, зафиксировано более значимое снижение концентрации ФНО-а в периферической крови (р<0,05). Наряду с этим, величины данных показателей статистически не отличались от значений, полученных в группе контроля, что свидетельствует о нормализации исследуемого показателя в кровяном русле после окончания антибактериальной терапии (р>0,05).

Таким образом, результаты проведенных нами исследований указывают на выраженное регулирующее влияние азитромйцина в отношении секреции основных провоспаяительных цитокинов у пациентов, страдающих УГХ.

Изучение динамики секреции цитокинов у больных с урогенитальной хламидийной инфекцией на фоне терапии препаратами ази громишш и джозамицин показало, что результаты, полученные в первой и во второй группах, существенно различались как между собой, так и с группой контроля. Так, у пациентов, получавших азитромицин через 24 часа терапии констатирована активация секреции цитокинов, что подтверждалось достоверным повышением ИЛ-1а, ИЛ-I р, ФНО-а, ИЛ-8 в периферической крови по сравнению с группой больных, получавших джозамицин. Данное обстоятельство, по всей видимости, привело к развитию целого комплекса защитных реакций организма, обусловленных эффектами каждого из цитокинов, и направленных на быстрое и эффективное ограничение распространения инфекции и элиминацию патогенных микроорганизмов. Также на фоне применения азитромицина и джозамицииа | происходило снижение концентрации ИЛ-1а, ФНО-а, ИЛ-8 (при применении азитромицина - ИЛ-10) в кровяном русле до физиологических значений спустя 28

29

дней лечения, способствуя полному завершению процесса воспаления У пациентов, получивших джозамицин, концентрация ИЛ-1Р в периферической крови на 28 день терапии была достоверно ниже данных, полученных у больных до лечения, однако превышала результаты в группе контроля

У больных на фоне лечения азитромицином и джозамицином через 24 часа достоверных изменений уровней ЦИК в сыворотке крови по сравнению с исходными результатами, полученными в данных группах, не выявлено(р>0,05) (рисЛ1) При этом концентрации ЦИК в обеих группах достоверно превышали значения группы кон гроля (р<0,001)

Через 28 дней антибактериальной терапии в периферической крови больных УГХ констатировано снижение концентраций ЦИК Наиболее выраженное уменьшение уровня ЦИК в сыворотке крови констатировано в группе пациентов, получивших азитромицин (р<0,001), при этом концентрация ЦИК в крови статистически не отличалась от результатов, полученных в группе доноров (р<0,05), указывая на способность азитромицина благоприятно влиять на иммунокомплексные механизмы гиперчувствительности немедленного типа

У пациентов, лечившихся джозамицином, на 28-й день терапии также зарегистрировано достоверное снижение количества ЦИК в периферической крови по сравнению с исходными значениями в группе (р<0,001) Однако концентрация ЦИК после лечения джозамицином превышала величины в контрольной группе (р<0,05), и у больных, получавших азитромицин (р<0,05)

Нами проведено сравнение клинической эффективности использования азитромицина и джозамицина

При анализе результатов проводимого лечения считали необходимым адекватно оценивать клинические признаки, присущие УГХ, таких как. выделения из уретры, боль при мочеиспускании, зуд, жжение в мочеиспускательном канале Более быстрое прекращение выделений из уретры констатировано в группе больных, получивших лечение азитромицином, в сравнении с пациентами, лечившимися джозамицином (р<0,005) Наряду с этим исчезновение боли при мочеиспускании у лиц, получивших терапию азитромицином, происходило в среднем на 6,2±0,17 сутки, те в достоверно меньшие сроки, чем у больных параллельной терапевтической группы (соответственно на 8,5±0,14 сутки, р<0,005)

При лечении азитромицином больных, страдающих УГХ, зуд и жжение в мочеиспускательном канале разрешались в среднем на 2-3 дня раньше в сравнении с группой лиц, использовавших джозамицин Таким образом,

использование препарата азитромицин в терапии больных УГХ приводило к более отчетливому и быстрому разрешению клинических проявлений урогенитальной инфекции

В группе пациентов, получивших терапию азитромицином, клиническое излечение достигнуто у 59 человек (96,7%) Значительное уменьшение признаков УГХ после окончания лечения наблюдалось в 3,3% Случаев отсутствия клинического выздоровления и рецидивов УГХ в исследуемой группе больных зарегистрировано не было

У всех пациентов, получивших терапию азитромицином, констатировано полное разрешение субъективных и объективных симптомов урогенитальной инфекции после окончания лечения

ЦИК

Ш Доноры

С До лечения азитромицином Я Через 28 дней терапии азитромицином О До лечения джозамицином В Через 28 дней лечения джозамицином

Рис. 11. Динамика ЦИК и периферической кропи н различных терапевтических группах пациентов, страдающих УГХ до лечения, спустя 24 часа и 28 дней от начала лечения, мг/мл.

В группе лиц, использовавших джозамицин, клиническое излечение достигнутой 87,5% случаен. Улучшение констатировано у 4 пациентов (10%). У1 больного наблюдалось отсутствие клинического выздоровления (2,5%).

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о большей клинической эффективности азитромицина при УГХ.

В группе пациентов, получавших азитромицин, эрадикация Сh.trachomatis наблюдалась в 96,6% случаев. У пациентов, использовавших джозамицин, санация очага урогенитальной инфекции достигнута в 87,5%. У больных, лечившихся азитромицином, рецидив был отмечен в 3,3% случаев. Позитивные результаты лабораторных исследований клинического материала через 30 дней после окончания лечения в группе лиц, получивших джозамицин, наблюдались в 12,5% случаев.

Таким образом, азитромицин оказался более эффективным лекарственным средством в отношении микробиологической санации урогенитальной хламидийной инфекции.

Кроме того, нами проведена оценка побочных эффектов предпринятой антибактериальной терапии у больных УГХ. У лиц, получавших азитромицин, побочных явлений выявлено не было. На фоне применения джозамицина в 2,4 % случаев пациенты отмечали появление тошноты, расстройства аппетита, изжоги (легкая степень побочных реакций), не влиявших на ежедневную активность больных.

Оценивали безопасность проводимой нами терапии: результаты применения азитромицина соответствовали критерию «очень хорошо», джозамицина - «хорошо».

I

I

1

I

Таким образом, результаты проведенного исследования клинической эффективности лечения пациентов параллельных терапевтических групп свидетельствуют о более раннем, отчетливом и стойком разрешении клинических признаков УГХ у пациентов, получивших азитромицин Наибольшая микробиологическая эффективность и отсутствие побочных эффектов в процессе предпринятой терапии также констатированы у больных, в лечении которых использовали азитромицин

Подводя итог проведенным исследованиям, следует отметить, что применение азитромицина в качестве антибактериальной терапии больных УГХ способствовало осуществлению ряда взаимосвязанных между собой положительных эффектов со стороны гуморального и цитокинового звеньев иммунной системы, приводящих к более отчетливому и быстрому разрешению клинических проявлений урогенитальной инфекции

Нами предложен алгоритм рациональной терапии больных УГХ с учетом клинических и иммунологических проявлений хламидийной инфекции (рис 12)

ВЫВОДЫ

1 У больных УГХ имеются нарушения гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета в виде повышения концентрации ФНО-а и ИЛ-8, ИЛ-1а, ИЛ-ф на фоне гиперпродукции антител (Т£> А, ^ М, О, ^ С,.4), а также увеличения содержания ЦИК в периферическом кровотоке

2 Продолжительность заболевания, топика инфекционно -воспалительного процесса находятся в прямой зависимости от выраженности иммунологических нарушении в организме больных Наиболее отчетливые изменения показателей гуморального звена системы иммунитета и цитокинового профиля зарегистрированы при остром течении УГХ с тотальным поражением уретры, а также при длительности процесса менее 1 года Преобладание ^в) и ^й? и повышение содержания ЦИК в кровяном русле следует рассматривать как критерий риска развития и поддержания иммунопатологических реакций в организме

3 Использование азитромицина перорально по 1 г один раз в неделю в течение трех недель (суммарно на курс 3 г) у пациентов, страдающих УГХ, оказывает отчетливое нормализующее влияние на различные звенья иммунопатологическою процесса в виде активации гуморального и цитокинового звеньев иммунитета в первые сутки лечения и нормализации исследуемых показателей после завершения этиотропвой терапии Применение джозамицина по 500 мг два раза в сутки в течение 10 дней сопровождается статистически достоверным повышением продукции ИЛ-1а через 24 часа лечения и снижением ^ О, ^ С2, ^ Оз, О., ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНО-а в периферической крови больных УГХ после окончания лечения, способствуя завершению процесса воспаления.

4 Азитромицин обладает высокой клинической эффективностью, о чем свидетельствует более раннее, отчетливое и стойкое разрешение клинических признаков УГХ у пациентов, получивших в качестве этиотропной терапии данный препарат, чем у больных, использовавших джозамицин в стандартных дозах

Длитечыюсть забозеванин до 2 месяцев

Ж

Оценка цнтокинового профиля

ИЛ1а>62,0пкг/мл

ИЛ1а<62,0пкг/мт

Длительность УГХ

Длительность забатевания от 2 мес до 1 года

Азитромицин

Длитетьность заболевания ботее 1 года

Оценка показателей г) морального звена

!«<« <9,7мг/мл

в >11,9 чг/чп

9,7 чг/чз < С ¿11,9 иг/ит

Лжозамииин

Рис 12 Алгоритм рациональной терапии больных УГХ с учетом клинических и иммунологических нарушений

5 Применение разработанных алгоритмов рациональной диагностики и терапии УГХ с учетом установленных критериев стратификации (ИЛ-la, Ig G) позволяет оптимизировать обследование и этиотропное лечение больных хламидийной инфекцией мочеполового тракта

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных с УГХ при планировании терапии и проведении контроля эффективности этиотропного лечения необходимо учитывать иммунологические особенности со стороны гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета

2 В качестве скрининговых показателей, определяющих развитие иммунопатологических процессов при УГХ, следует рассматривать концентрацию ЦИК в периферической крови Повышение образования и накопления в крови ЦИК свидетельствует о прогрессировании иммунологических нарушений и является прогностически неблагоприятным признаком течения хламидийной инфекции

3 При обследовании пациентов на УГХ рекомендуется применить разработанный алгоритм диагностики данной патологии При наличии у больного субъективных и/или объективных признаков уретрита необходимо исследовать соскобы из уретры на антиген С trachomatis с помощью метода прямой иммунофлюоресценции, при отсутствии клинических симптомов уретрита -дополнительно исследовать мазок отделяемого уретры, окрашенный по Граму При идентификации антигенов С tiachomatis иммунофлюоресцентным методом целесообразно диагностировать УГХ, при отрицательном результате тестирования - перейти к определению видоспецифических Ig G к антигенам С trachomatis в сыворотке крови методом иммуноферментното анализа При обнаружении видоспецифических Ig G к антигенам С trachomatis в диагностических титрах далее рекомендуется исследовать содержание общего Ig G в сыворотке крови пациента При концентрации Ig G в кровеносном русле <9,7 mi /мл следует дополнительно определить уровень ИЛ-1а в периферической крови При содержании ИЛ-1а > 62,0 пкг/мл следует установить диагноз УГХ В случае снижения количества ИЛ-1а < 62,0 пкг/мл в кровяном русле рекомендовано обследовать пациента на другие инфекции, передаваемые половым путем

4 Для рационального лечения пациентов, страдающих хламидийной инфекцией, рекомендуется применять разработанный алгоритм, учитывающий степень выраженности иммунологических нарушений Так, при концентрации в кровотоке 9,7 мг/мл < Ig G <11,9 мг/мл у данной категории больных в качестве этиотропной терапии следует использовать азитромицин перорально по 1 г один раз в неделю в течение трех недель (суммарно на курс 3 г) В случае снижения уровня Ig G < 9,7 мг/мл или его увеличения > 11,9 мг/мл необходимо учитывать концентрацию ИЛ-1а в периферической крови При концентрации ИЛ-1а в сыворотке крови > 62пкг/мл в терапии следует применять джозамицин в дозе по 500 мг два раза в сутки в течение 10 дней В случае снижения содержания ИЛ-1а

в кровеносном русле < 62 пкг/мл у данной категории пациентов следует использовать азитромицин

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Смирнова, О В К вопросу о терапии сочетанной урогенитальной хламидийно-микоплазмснной инфекции у мужчин /О В Смирнова, А Л Бакулев, С С Кравченя //Актуальные вопросы дерматовенерологии Материалы регион науч - практ конф - Кемерово, 2006 - С 10-11

2 Смирнова, О В Клиническая эффективность препарата «сумамед» при урогенитальном хламидиозе /О В Смирнова,А Л Бакулев //Частные вопросы дерматовенерологии Материалы межрегион науч -практ конф с междунар участием - Саратов, 2006 - С 117-118

3 Смирнова, OB Об эффективности сумамеда и эндоуретрального лазерного излучения при инфекции, обусловленной Chlamydia trachomatis и Mycoplasma gemtalium /ОВ Смирнова //Молодые ученые - здравоохранению региона Материалы 67-й весенней науч -практ конф студентов и молодых специалистов Саратовского государственного медицинского университета -Саратов, 2006 - С 81

4 Смирнова, OB К вопросу о терапии урогенитальной инфекции, обусловленной Chlamydia trachomatis /О В Смирнова //Сотрудничество на благо здоровья. Материалы Первого Сибирского съезда акушеров-гинекологов, дерматовенерологов и урологов - Новосибирск, 2007 - С 13-14

5 Смирнова, OB Об особенностях болезни Рейтера, ассоциированной с метаболическими вариантами Chlamydia trachomatis /OB Смирнова, А А Свистунов, А Л Бакулев, Е Г Буланова //Казанский мед журн -2007 - № 3 - С 37-42

6 Смирнова, О В Клиническая эффективность сумамеда при инфекции, обусловленной Chlamydia trachomatis и Mycoplasma gemtalium /О В Смирнова //Молодые ученые в медицине Материалы науч -практ конф - Казань, 2007-С 57-58

7 Смирнова, OB К вопросу о терапии урогенитальной инфекции, обусловленной Chlamydia trachomatis и Mycoplasma gemtalium /О В Смирнова //Молодые ученые - здравоохранению региона' Материалы весенней науч -практ конф студентов и молодых специалистов Саратовского i осударственного медицинского университета - Саратов, 2007 - С 96

Подписано к печати 20 04 2007 г Объем - 1 печатный лист Тираж 110 Заказ №290 Отпечатано в типографии «Техно-Декор», 410012, г Саратов, ул Московская 160

Урогенитальный хламидиоз (УГХ) в настоящее время является одним из распространенных заболеваний, передаваемых половым путем [Чеботарев В.В. и соавт.,2001; Гомберг М.А. и соавт.,2003; Foxman В et al., 1998].

Неуклонный рост заболеваемости УГХ в Российской Федерации у лиц молодого возраста в последние годы свидетельствует об актуальности проблемы, патогенез которой недостаточно изучен, а методы терапии требуют дальнейшего совершенствования [Аковбян В.А. и соавт.,1998; Кунгуров Н.В. и соавт.,2002; Кубанова A.A. и соавт.,2004].

C.trachomatis способны индуцировать различные изменения в гуморальном звене системы иммунитета [Гомберг М.А.,1997; Кира Е.Ф. и соавт.,1998; Хамаганова И.В. и соавт.,2005; Ward М.Е.,1996]. Выяснение роли иммунопатологических механизмов, в частности, изменения цитокинового профиля, определяет современное понимание патогенеза УГХ [Мавров Г.И. и соавт.,2004]. Однако приводимые данные зачастую носят весьма противоречивый характер, что, по-видимому, обусловлено различными вариантами течения инфекционно-воспалительного процесса, его длительностью и тяжестью [Мавров И.И., 2002]. Изучение патогенеза УГХ продолжает оставаться значимым для современной клшшко-лабораторной диагностики и дерматовенерологии, обусловленной незавершенностью знаний о характере взаимодействия C.trachomatis и макроорганизма, влиянием данного инфекционного агента на состояние гуморального иммунитета и системы цитокинов.

Несмотря на многочисленные средства и методы терапии, больных УГХ, проблема лечения пациентов с данной патологией сохраняет свою актуальность. Высокая частота рецидивов, резистентность к существующим терапевтическим методам, особенности иммунного статуса больных и необходимость применения высоких доз антибактериальных препаратов обуславливают разработку эффективных терапевтических подходов при лечении больных УГХ. Высокой терапевтической активностью в отношении хламидий обладают препараты группы макролидов, характеризующиеся способностью накапливаться в тканях и реализовывать свой ответ непосредственно в клетках [Мавров Г.И. и соавт.,2001; StaryA.,2001]. Азитромицин и джозамицин в организме способны проявлять более высокую клиническую эффективность, чем установлено in vitro [Culic О. et al.,2002]. Применение азитромицина и джозамицина приводит к усилению эндогенных механизмов защиты организма, в частности, изменению функции нейтрофилов в виде стимуляции их дегрануляции и оксидативной вспышки, возрастании уровня интерлейкина-1(3 в сыворотке крови. [Labro М.Т. et al., 1989; Mozivaka К. et al., 1996; Culic O. et al.,2002]. Изучение влияния азитромицина и джозамицина на показатели гуморального звена системы иммунитета и цитокинового профиля является перспективным для разработки терапевтического подхода к лечению УГХ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Совершенствование диагностики урогенитального хламидиоза на основании изучения клинических, иммунологических особенностей заболевания для оптимизации терапии больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Изучить показатели гуморального (концентрация ^ А, М, в, субпопуляций ^ вы, ЦИК в кровяном русле), цитокинового (уровень ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а в крови) звеньев иммунитета у больных УГХ.

2.0пределить взаимосвязь иммунологических нарушений с клиническим течением хламидийной инфекции, топикой поражений мочеполового тракта и длительностью заболевания.

3.Изучить влияние азитромицина и джозамицина на показатели гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета у больных УГХ. «

4.0ценить клиническую эффективность и безопасность применения азитромицина и джозамицина у больных УГХ.

5.Разработать алгоритмы рациональной диагностики и терапии больных УГХ с учетом установленных критериев стратификации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые оптимизирован диагностический подход к оценке нарушений со стороны гуморального иммунитета, взаимосвязанных с дисбалансом в системе провоспалительных цитокинов у больных с УГХ.

В процессе клинико-лабораторных исследований установлены взаимосвязи между выраженностью иммунологических сдвигов и клиническими проявлениями хламидийной инфекции (топикой воспалительного процесса в мочеполовом тракте, течением изучаемого заболевания) и продолжительностью УГХ.

Доказана целесообразность включения в клинико-диагностический алгоритм при УГХ ряда иммунологических показателей в, субпопуляций в з, ИЛ-1 а, ИЛ-113, ЦИК).

Впервые получены новые данные, касающиеся механизмов нормализующего влияния азитромицина и джозамицина на иммунологические нарушения в, ^ вм, ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-8) у больных УГХ.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

У больных УГХ выявлены достоверные нарушения со стороны гуморального звена системы иммунитета, проявляющиеся активацией провоспалительных цитокинов и продукции антител, требующих коррекции в процессе лечения.

Показано приоритетное значение исследования ряда иммунологических показателей в, ИЛ-1а) в качестве предикторов рациональной терапии больных УГХ.

Изучение отдельных показателей иммунитета вь ^ вз, ЦИК) целесообразно для оценки риска развития и прогрессировать иммунопатологических процессов.

Выбор антибактериального препарата для этиотропной терапии больных УГХ (азитромицина, джозамицина) целесообразно проводить с учетом степени выраженности нарушений гуморального и цитокинового звеньев иммунной системы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.Для прогнозирования клинического течения УГХ в комплексе лабораторных исследований целесообразно провести оценку ряда показателей гуморального и цитокинового звена иммунной системы. Активация ИЛ-1а, ИЛ-1р приводит к увеличению распространенности патологического процесса, усилению воспалительных явлений со стороны урогенитального тракта и утяжелению клинических проявлений УГХ, сопровождаясь преобладанием секреции в] и ^ вз, участвующих в образовании иммунных комплексов. Увеличение продолжительности хламидийной инфекции сопровождается истощением гуморального звена иммунной системы и повышением содержания ЦИК в кровяном русле, что способствует развитию и поддержанию иммунопатологических реакций в организме и служит прогностически неблагоприятным признаком дальнейшего течения заболевания.

2.Степень выраженности изменений гуморального звена системы иммунитета и цитокинового профиля зависит от течения УГХ, локализации воспалительного процесса и длительности хламидийной инфекции. Наиболее отчетливые изменения показателей гуморального звена системы иммунитета и цитокинового профиля зарегистрированы при остром течении УГХ с тотальным поражением уретры при длительности процесса менее 1 года.

3.Концентрация ИЛ-1а и в являются лабораторными критериями стратификации рациональной антибактериальной терапии у больных УГХ.

4.Использование азитромицина и джозамицина в терапии хламидийной инфекции с учетом степени выраженности иммунологических нарушений способствует санации очага мочеполовой инфекции у больных УГХ за счет эффективной коррекции патологических изменений гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на региональной научно - практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Кемерово, 2006г.); Первом Сибирском Съезде акушеров-гинекологов, дерматовенерологов и урологов «Сотрудничество на благо здоровья» (Новосибирск, 2007г.); научно -практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2007г.); научно - практической конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2006, 2007гг.); межрегиональной научно - практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2006г.); на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (Саратов, 2006, 2007гг.), а также на совместном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней, общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Саратовского ГМУ Росздрава» (2007г.).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Разработанные методы диагностики и терапии больных УГХ внедрены в практику здравоохранения и применяются в клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовского ГМУ Росздрава», ГУЗ «Саратовский кожно-венерологический диспансер» и ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер. Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовского ГМУ Росздрава».

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

ВЫВОДЫ

1.У больных УГХ имеются нарушения гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета в виде повышения концентрации ФНО-а и ИЛ-8, ИЛ-1а, ИЛ-10 на фоне гиперпродукции антител (Ig A, Ig М, Ig G, Ig Gm), а также увеличения содержания ЦИК в периферическом кровотоке.

2.Продолжительность заболевания, топика инфекционно -воспалительного процесса находятся в прямой зависимости от выраженности иммунологических нарушений в организме больных. Наиболее отчетливые изменения показателей гуморального звена системы иммунитета и цитокинового профиля зарегистрированы при остром течении УГХ с тотальным поражением уретры, а также при длительности процесса менее 1 года. Преобладание IgGj и IgG3 и повышение содержания ЦИК в кровяном русле следует рассматривать как критерий риска развития и поддержания иммунопатологических реакций в организме.

3.Использование азитромицина перорально по 1 г один раз в неделю в течение трех недель (суммарно на курс 3 г) у пациентов, страдающих УГХ, оказывает отчетливое нормализующее влияние на различные звенья иммунопатологического процесса в виде активации гуморального и цитокинового звеньев иммунитета в первые сутки лечения и нормализации исследуемых показателей после завершения этиотропной терапии. Применение джозамицина по 500 мг два раза в сутки в течение 10 дней сопровождается статистически достоверным повышением продукции ИЛ-1а через 24 часа лечения и снижением Ig G, Ig G2, Ig G3, Ig G4) ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНО-а в периферической крови больных УГХ после окончания лечения, способствуя завершению процесса воспаления.

4.Азитромицин обладает высокой клинической эффективностью, о чем свидетельствует более раннее, отчетливое и стойкое разрешение клинических признаков УГХ у пациентов, получивших в качестве этиотропной терапии данный препарат, чем у больных, использовавших джозамицин в стандартных дозах.

5.Применение разработанных алгоритмов рациональной диагностики и терапии УГХ с учетом установленных критериев стратификации (ИЛ-1а, ^ в) позволяет оптимизировать обследование и этиотропное лечение больных хламидийной инфекцией мочеполового тракта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У больных с УГХ при планировании терапии и проведении контроля эффективности этиотропного лечения необходимо учитывать иммунологические особенности со стороны гуморального и цитокинового звеньев системы иммунитета.

2.В качестве скрининговых показателей, определяющих развитие иммунопатологических процессов при УГХ, следует рассматривать концентрацию ЦИК в периферической крови. Повышение образования и накопления в крови ЦИК свидетельствует о прогрессировании иммунологических нарушений и является прогностически неблагоприятным признаком течения хламидийной инфекции.

3.При обследовании пациентов на УГХ рекомендуется применить разработанный алгоритм диагностики данной патологии. При наличии у больного субъективных и/или объективных признаков уретрита необходимо исследовать соскобы из уретры на антиген СЛгасИотаНз с помощью метода прямой иммунофлюоресценции; при отсутствии клинических симптомов уретрита - дополнительно исследовать мазок отделяемого уретры, окрашенный по Граму. При идентификации антигенов С.ггасЬотаиБ иммунофлюоресцентным методом целесообразно диагностировать УГХ; при отрицательном результате тестирования - перейти к определению видоспецифических 1ц в к антигенам C.trachomatis в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. При обнаружении видоспецифических ^йк антигенам СЛгасИотаиБ в диагностических титрах далее рекомендуется исследовать содержание общего ^ й в сыворотке крови пациента. При концентрации ^ О в кровеносном русле <9,7 мг/мл следует дополнительно определить уровень ИЛ-1а в периферической крови. При содержании ИЛ-1а > 62,0 пкг/мл следует установить диагноз УГХ. В случае снижения количества ИЛ-1а < 62,0 пкг/мл в кровяном русле рекомендовано обследовать пациента на другие инфекции, передаваемые половым путем.

4.Для рационального лечения пациентов, страдающих хламидийной инфекцией, рекомендуется применять разработанный алгоритм, учитывающий степень выраженности иммунологических нарушений. Так, при концентрации в кровотоке 9,7 мг/мл < в <11,9 мг/мл у данной категории больных в качестве этиотропной терапии следует использовать азитромицин перорально по 1 г один раз в неделю в течение трех недель (суммарно на курс 3 г). В случае снижения уровня ^ в < 9,7 мг/мл или его увеличения >11,9 мг/мл необходимо учитывать концентрацию ИЛ-1а в периферической крови. При концентрации ИЛ-1а в сыворотке крови > 62пкг/мл в терапии следует применять джозамицин в дозе по 500 мг два раза в сутки в течение 10 дней. В случае снижения содержания ИЛ-1а в кровеносном русле < 62 пкг/мл у данной категории пациентов следует использовать азитромицин.