Ультразвуковые и молекулярно-биологические критерии ранней диагностики рака яичников

Люстик, Анна Валерьевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Ультразвуковые и молекулярно-биологические критерии ранней диагностики рака яичников

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Люстик, Анна Валерьевна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Ультразвуковые и молекулярно-биологические критерии ранней диагностики рака яичников

Ни правил рукописи

ЛЮСТИК Анна Валерьевна

Ультразвуковые и молекулярно-биологические критерии ранней диагностики рака яичников

14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва- 2012

Работа выполнена в ФГБУ «Российский научный центр реитгенорадиологии» Минздрава России

Научные руководители:

Члсн-корр.РАМН, профессор Солодкий Владимир Алексеевич Член-корр. РАМН, профессор Ашряфян Левон Андреевич

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» РАМН, отделение гинекологии, руководитель отделения

- доктор медицинских наук, профессор Котляров Петр Михайлович, ФГБУ «Российский научный центр реитгенорадиологии» Минздрава России, отдел лучевой рентгеновской диагностики, руководитель отдела

Ведущая организация: ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России (г.Обнинск)

Защита состоится «24» декабря 2012 года в 14.30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр реитгенорадиологии» Минздрава России (117997, Москва, ул. Профсоюзная 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный центр реитгенорадиологии» Минздрава России (117997, Москва, ул. Профсоюзная 86).

Автореферат разослан <^^ноября 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор З.С.Цаллагова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы:

Рак яичников составляет 4—6% среди злокачественных опухолей у женщин, занимая седьмое место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев рака яичников и более 100 тыс. женщин умирают от этого заболевания [IARC Sei Publ. Lyon. 1997]. В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 ООО женщин (10,17 па 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье -среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки [В.И. Чиссов и др. 2007]. В связи с поздней диагностикой заболевания, летальность больных раком яичников, на первом году после установления диагноза, составляет 35%, преимущественно за счет больных III и IV стадиями заболевания, число которых достигает 70%. Вследствие высокой смертности, вопросы ранней диагностики рака яичников продолжают оставаться одними из важных и актуальных задач клинической онкологии [Кузнецов В.В. с соавт. 2011]. На данном этапе развития медицинской науки в практику вошел алгоритм диагностики новообразований яичников, основанный на применении современных инструментальных и лабораторных методов исследования [Ашрафян JT.A. и др. 2009]. В современных условиях на дооперационном этапе ультразвуковое исследование (УЗИ) является необходимым скрининговым методом диагностики, позволяющим неинвазивно и наиболее точно определить характер процесса, его нозологическую принадлежность [Котляров П.М. и др. 2003], что имеет огромное значение при выборе последующей рациональной тактики ведения больных [Ашрафян JI.A. и др. 2007, Бохман Я.В. 2002, Ганцев Ш.Х. и др. 2003]. В последние годы отдается предпочтение трансвагинальноп эхографии с применением акустических излучателей, обладающих высокой разрешающей способностью. Даже сам факт наличия или отсутствия внутриопухолевого кровотока является важным дифференциально-

диагностическим признаком при дифференциации опухолей яичников [Аиисимов В.Н. и др. 2004, Вихляева Е.М. 2008].

Одним из широко используемых методов в распознавании рака яичников стало определение ряда специфических и меспецифических опухолевых маркеров (СА-125,СА-19-9, СА-15-5, СА-12-4, СА 72-4, МСА) [Серов В.Н. и др. 2001, Акопова Н.Б. 2002, Aoki М. 2004]. Многолетняя история развития этого направления в диагностике злокачественных опухолей придатков матки сформировало убедительную точку зрения о бесперспективности их использования в рамках скрининговых программ. Особенно хорошо в этом плане изучена роль маркера СА-125, который продолжает оставаться одним из самых востребованных диагностических тестов при раке яичников.

Интенсивное развитие протеомных технологий открыло новые перспективы для поиска биомаркеров заболеваний. Одной из новых и наиболее высокопроизводительных и перспективных платформ для поиска биомаркеров является масс-спектрометрическая технология белковых чипов SELDI-TOF(Surface-enhancedlaserdesorption/ionizationtime-of-fIight, усиленная поверхностью времяпролетная лазерная десорбция/ионизация). Применение масс-спектрометрии SELDI-TOF в этих целях началось около пяти лет назад и сразу показало многообещающие результаты. В ряде работ была продемонстрирована точность диагностики, близкая к 100% [Petricoinetal 2002, Kozaketal 2003]. Однако неудовлетворительная воспроизводимость результатов разными лабораториями и во многих случаях неизвестная природа дискриминаторных масс-спектрометрических пиков породили сомнения в возможности внедрения результатов в практическую медицину.

Результаты идентифицированных с использованием технологии SELDI-TOF биомаркеров рака яичника показывают, что все они являются белками, присутствующими в сыворотке в достаточно высоких (микромолярных) концентрациях, а изменение их уровня обусловлено системным ответом организма на сопутствующее опухоли воспаление.

Анализируя сложившуюся ситуацию в рамках скрининга рака яичников и, учитывая сложившуюся технологию и опыт на этапе первичной диагностики, а также переосмысливая ряд клинических и патогенетических аспектов рака яичников, мы видим ряд перспективных направлений, позволяющих по новому развить раннюю диагностику этого заболевания.

Цель исследования:

Разработка ультразвуковых и молекулярно-биологических критериев ранней диагностики рака яичников.

Задачи исследования:

1. Изучить и выделить эхосемиотические критерии начальных стадий рака яичников.

2. Определить особенности неоваскуляризации и параметры кровотока при начальных формах рака яичников.

3. Изучить информативность маркера СА-125 в группе больных начальным раком яичников.

4. Оценить информативность (чувствительность и специфичность) маркера СА-125 при скрининговом обследовании пациенток постменопаузального периода.

5. Оценить информативность (чувствительность и специфичность) сонографии при скрининговом обследовании пациенток постменопаузального периода.

6. Оценить чувствительность и специфичность метода масс-спектрометрического профилирования сыворотки крови при асцитпом варианте рака яичников.

Новизна исследования:

1. На основе выполненного научного исследования пересмотрены принципы раннего выявления рака яичников и обозначен спектр диагностических методов с отработанными критериями раннего опухолевого процесса.

2. С использованием современных технологий ультразвуковой диагностики (ЗЭ, спектральная ангиография и допплерометрия) определены критерии начального рака яичников.

3. Впервые проведен скрининг в группе женщин постменопаузального возраста с использованием жесткого маркерного анализа (СА-125 в диапазоне 36-65 МЕ/мл) и ультразвукового мониторинга.

4. Изучен масс-спектрометрический профиль асцитных форм рака яичника, установлена его специфичность.

Практическая значимость.

В работе представлен алгоритм необходимых обследований (с использованием лучевых методик и молекулярно-биологических маркеров) в группе женщин постменопаузального периода для своевременного выявления злокачественных новообразований яичников. Также в рамках настоящего исследования внедрен метод масс-спектрометрического профилирования сыворотки крови у пациентов с заболеваниями яичников, дифференцирующий злокачественную природу асцита.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Увеличение чувствительности маркера СА-125 в рамках ранней диагностики рака яичников может быть обеспечено снижением уровня его учета в сыворотке крови в диапазоне 36 -65 МЕ/мл.

2. Увеличение чувствительности ультразвукового метода в рамках первичной диагностики рака яичников возможно при использовании, выделенных нами, специфических критериев начального опухолевого

процесса, которыми являются: множественные нелинейные включения, центральное расположение зон васкуляризации, наличие множественных хаотичных цветовых локусов, высокая скорость артериального внутриопухолевого кровотока, низкая резистентность, снижение резистентности артериального кровотока от периферии к центру опухоли, а также высокая максимальная скорость внутриопухолевого венозного кровотока.

3. Выявление рака яичников на начальных стадиях возможно лишь при I патогенетическом варианте заболевания и может быть обеспечепо только в группе пациенток постменопаузального периода с использованием современной сонографии и маркерного скрининга.

Внедрение результатов исследования.

Результаты проведенного исследования используются врачами отделений онкогинекологии, гинекологии, молекулярной онкологии.

Апробация материалов диссертации и публикации.

Результаты работы доложены на Всероссийской конференции онкологов «Проблемы онкологии» (Санкт-Петербург, 2009).

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 29 октября 2012 года.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

включающего 315 источников, из них 106 отечественных и 209 зарубежных. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 29 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования.

В соответствии с основной целью настоящего исследования и для решения поставленных задач, в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России, в период с 2002 по 2011 гг., по поводу рака яичников, было комплексно обследовано 214 женщин. С учетом ранее выделенных нами двух патогенетических вариантов развития рака яичников, пациентки были разделены на 2 группы:

- первая группа А - 68 пациенток с локализованным или относительно локализованным процессом в яичниках без клинических проявлений асцита (стадии la, lb, Па, ПЬ).

- вторая группа Б - 146 пациенток с асцитной формой рака яичников с обширным поражением висцеральной и париетальной брюшины, метастазами в большой сальник (стадии IJcJIIc). В исследование включались только пациентки с серозным вариантом рака яичников.

Отдельную группу составили 2440 пациенток постменопаузального периода, которым в качестве скрининга выполнено исследование маркера СА-125 и эхография органов малого таза. У 266 из них установлен "синдром увеличенных яичников".

Маркер СА-125 определялся иммуноферментным методом с использованием системы ADVIA Centaur СР.

Ультразвуковое исследование проводилось на ультразвуковом сканере "Voluson - 530D МТ" фирмы Kretztechnik.

Изучались возможности новых режимов сканирования, таких как трехмерная эхография, допплерографические методики и трехмерная ультразвуковая ангиография.

При проведении ультразвукового исследования нами был применен комплекс следующих методик:

1. Двухмерная эхография в В-режиме.

2. Трехмерная эхография в В-режиме.

3. Цветовое допплеровское картирование.

4. Энергетическое картирование.

5. Спектральная допплерография.

6. Трехмерная ультразвуковая ангиография.

Ультразвуковое исследование осуществлялось с помощью мультичастотных, широкополосных датчиков, с возможностью сбора объемной информации в автоматическом режиме. Для трансабдоминалыюго исследования использовался датчик 8-УА\УА-7, с частотой 3,5-5МГц. Для трансвагииального исследования использовался внутриполостпой датчик й-УОУ5-8В, с частотой 5-8,5МГц.

Исследование начиналось с выбора интересующего участка в двухмерном В-режиме. Затем включался либо режим цветового допплеровского картирования, либо режим энергетического картирования и «цветовое окно» помещалось на интересующую область. Далее, в режиме объемного сканирования выбиралась скорость и дуга сканирования, и производилась локация объема в автоматическом режиме. Полученное объемное изображение обрабатывалось в режиме поверхностной реконструкции. После создания объемной картины внутриопухолевого сосудистого рисунка проводилась качественная оценка васкуляризации: оценивались равномерность распределения сосудов в структуре образования, их форма, диаметр и характер хода.

Ультразвуковые изображения архивировались на жестком диске рабочей станции ультразвукового сканера, магнито-оптических дисках, флоппи дисках, видеопленке и термобумаге.

Масс-спектрометрические исследования выполнены у 34 пациенток с асцитным вариантом рака яичников. Группу контроля в рамках данного исследования составили 50 здоровых женщин, 29 пациенток с колоректальным раком и 34 пациентки с сифилисом. Масс-спектрометрия

выполнялась в институте биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова.

Фракционирование образцов сыворотки крови проводили на автоматизированной платформе ClmProt robot (Bruker Daltonics, Германия). Для фракционирования использовали стандартные наборы для профилирования, содержащие магнитные микрочастицы с фуыкционализированной поверхностью MB-HIC 8, MB-HIC 18, MB-WCX и MB-IMAC Си производства компании Bruker Daltonics. Германия. Масс-спектрометрические данные анализировали с использованием компьютерной программы ClinProTooIs 2.1 (Bruker Daltonics, Германия). Математические модели для классификации масс-спектров, полученных после профилирования сыворотки крови, строили на основе Генетического Алгоритма (ГА) и алгоритма Управляемой Нейронной Сети (УНС). Основная схемы реализации масс-спектрометрии сопряжена со следующей этапностыо:

- забор сыворотки крови;

- фракционирование образцов сыворотки крови;

- фракционирования с использованием MB-WCX; -протокол фракционирования с использованием MB-HIC 8 (18); -протокол фракционирования с использованием MB-IMAC Си;

- десорбция пептидов с белков крови;

- анализ масс-спектрометрических данных.

Прежде, чем приступить к выполнению наших исследований, мы попытались понять или объяснить причины низкой эффективности при проведении маркерного и ультразвукового скрининга рака яичников. Ответ на этот вопрос, как нам кажется, заключается в новой трактовке патогенеза рака яичников, где выделены его два варианта [Ашрафян JI.A., 2005, 2009, 2011, 2012]. В основе концепции лежит идея хронической пролиферации (вследствие травмы покровного эпителия яичников при овуляции) и гистогенетическим вариантом самого покровного эпителия:

- если покровный эпителий представлен гюстнатальными разрастаниями и гетеротопиями, то изначально имеет место локализованный опухолевый процесс в зоне яичников, постепенно распространяющийся в зоне малого таза и далее по брюшной полости (I вариант):

если же покровный эпителий представлен мезотелием, то пролиферативный импульс распространен на всю брюшную (а в ряде случаев и плевральную) полость, что изначально формирует обширное опухолевое поле - II вариант рака яичников, при котором изначально заболевание имеет системный характер.

Учитывая столь важное патогенетическое, а самое главное, клиническое различие рака яичников, мы посчитали невозможным формировать и отрабатывать приемы ранней диагностики, не дифференцируя изначально это своеобразие.

Второй фактор, очень важный с точки зрения правильного, на наш взгляд, методологического подхода- поиски диагностических критериев начального спорадического рака яичников должны быть ограничены постменопаузальным периодом на модели нефункционирующего яичника. По нашим данным у пациенток из группы А в 6,2% наблюдений уровень маркера не превышает 35МЕ/мл. В 20,8% - уровень онкомаркера находятся в диапазоне т.н. серой шкалы (зона неопределенности) - до 65 ME/мл. У большинства пациенток (73,0% наблюдений) уровень СА-125 превышал 65МЕ/мл (рис.1). Это еще раз подтверждает низкую специфичность данной методики. При этом чувствительность метода соответствовала 79,1%. В отличии от этих данных, у пациенток из группы Б низкие значения маркера не установлены ни в одном из наблюдений. В 5,4% зафиксированы значения СА-125, соответствующие серой шкале. И у подавляющего числа пациепток

- 94,6% уровень маркера СА-125 превышал значение 65 МЕ/мл. Соответственно этим данным чувствительность метода в группе Б составила 94,8%.

60,8

ю - 6,2

до 35 МЕ/мл до65 МЕ/мл до 300 МЕ/мл

до 600 Более 600 ME/мл МЕ/мл

■ группа А В группа Б

Рис. 1. Уровень маркера CA-125 (МЕ/мл) у больных с локализованным процессом (А) и в группе с асцмтным (Б) вариантом заболевания.

Однако следует уточнить, что столь высокая информативность соответствовала III стадии заболевания, что никак не соответствует пониманию скринингового теста. В группе А при раннем опухолевом процессе (1а стадия) из 14 пациенток лишь в 4 наблюдениях уровень онкомаркера CA-125 был выше 65 МЕ/мл, что и определило крайне низкую чувствительность для этой стадии заболевания - 58,3%. Для стадии Ib информативность уже в два раза выше: 10,3% при уровне маркера до 65 МЕ/мл и 19,1% при уровне маркера от 65 до 300 МЕ/мл. У преимущественного числа пациенток стадии IIa и IIb уровень онкомаркера был выше 300 МЕ/мл. О чем свидетельствуют эти данные? В первую очередь то, что в рамках начального рака, соответствующего 1а стадии заболевания, чувствительность маркера также низка.

Таким образом, мы ещё раз убедились, что маркерный скрининг рака яичников малоэффективен, не соответствует тем критериям, которые отработаны для скрининга. Попытка рассмотреть его эффективность

раздельно в группе с локализованным и распространенным вариантом заболевания не изменили изначальную точку зрения.

Следующий этап исследования был связан с отработкой ультразвуковых параметров начального рака яичников на материале 68 больных. В качестве критериев оценки, взятых в разработку семиотики начального рака яичников, учитывались следующие признаки:

- режим серой шкалы (B-режим): размеры, форма, контур, внутренняя структура опухоли;

- оценка васкуляризации опухоли в режиме ЦДК и ЭДК кровотока.

Эхоструктура при начальном раке яичников подразделялась на 3 типа

строения. I тип строения опухоли - кистозный, был выявлен в 57,8% наблюдений и характеризовался наличием округлого образования, с четкими границами, ровными контурами, анэхогенной структуры с единичными или множественными перегородками различной толщины (от 3 до 12мм) и неравномерным их утолщением (рис.2а). При II (кистозно-солидном) типе строения опухоли (33,3% наблюдений) определялось образование округлой формы, с достаточно четкими границами, ровными контурами, анэхогенной структуры, с перегородками и наличием эхогенных включений, расположенных как по внутренней поверхности капсулы образования, так и на перегородках. Солидный компонент в 40 % случаев имел правильную округлую форму, с четкими ровными контурами, гиперэхогенную структуру, а в 60% случаев - неправильную форму, четкие, неровные контуры, гиперэхогенную структуру (26). При III типе (8,9% наблюдений) строения опухоли (солидном) определялось образования округлой, либо неправильной формы, с достаточно четкими, неровными контурами, сниженной эхогенности, иногда с наличием единичных солидных анэхогенных включений (2в).

На наш взгляд, наиболее значимым дифференциально диагностическим признаком следует считать характер включений.

а б в

Рис.2. Три типа начального рака яичников. Трехмерная эхограмма (многоплановыйрежим): а) I тип - кистозный; б) II тип - кистозно-солидный; в) III тип -солидный.

Как правило, для злокачественных опухолей характерны множественные нелинейные включения. Причем их количество достаточно большое (более 5), включения эти имеют разный уровень эхо-сигнала, форму и размеры.

Допплерометрически начальный рак характеризовался целым рядом параметров, которые представлены в таблице 1.

Таблица I

Гемодинамические показатели внутриопухолевого кровотока при раке яичников

Локализация сосудов МСС, см/с ИР МВС, см/с

капсула 27,5+4,8 0,52+0,04

1тип перегородки 19,7+5,7 0,48+0,05 9-2±3'5

капсула 33,1+7,3 0,5+0,07

перегородки 22,8+4,7 0,43+0,02

II тип 10,5+3,5

солидный 30,2+6,1 0,34+0,09

компонент

периферическая 27,4+11,6 0,42+0,04 зона

III тип центральная 35,2+9,4 0,31+0,2 10,3+3,9

зона

Представленные данные свидетельствуют о том, что кровоток при опухолевом процессе характеризуется повышением скоростных показателей, снижением уровня индекса резистентности.

Резюмируя этот раздел исследования, необходимо еще раз четко обозначить наиболее значимые допплерометрические показатели, способные наиболее четко обозначить разницу между доброкачественным и злокачественным процессом:

- индекс резистентности доброкачественных опухолях составил 0,56. При раке яичников-0,32 (Р<0.001);

- средняя (или усредненная по времени) скорость артериального кровотока (САС) в доброкачественных опухолях составил 7,8 см/с. При раке яичников -20,1 см/с (Р<0.001);

- средний показатель максимальной венозной скорости (МВС) составил в доброкачественных опухолях 3,2 см/с. При раке яичников - 9,3 см/с (Р<0.001).

Таким образом, современная сонография способна достаточно эффективно выявлять и дифференцировать локализованные варианты рака яичников. При этом основная часть диагноза формируется в режиме ЦДК и ЭДК, что необходимо учитывать в рамках первичной диагностики рака яичников.

Важным разделом наших исследований стал период с 2002 по 2011 годы, в течение которого выполнено скрининговое исследование 2440 пациенток постменопаузального периода. Увеличение маркера СА-125 (выше 35МЕ/мл) зафиксировано у 723 пациенток, у 1717 женщин (70,4%) уровень маркера сохранялся в пределах нормальных его значений. Из всех наблюденией у 65,9% пациенток увеличение уровня маркера выше 35МЕ/мл имело транзиторный характер и не соответствовало каким-либо патологическим процессам в гинекологической сфере или в органах брюшной полости. Также надо отметить, что при проведении вышеуказанного обследования 2440 женщин, нам не удалось

диагностировать рак яичников в 5 наблюдениях. В данных случаях злокачественный процесс был выявлен в интервале, после очередного обследования, через 8дней, 17 дней, 36 дней, 39 дней и 62 дня, причем у всех пациенток имелась асцитная форма заболевания в интервале Т2с - ТЗс. Что еще раз подтвержадает теорию патогенеза.

По материалам исследования 2440 женщин, подвергнутых скрининговому ультразвуковому обследованию, "синдром увеличенных яичников" установлен у 226 пациенток. В ситуациях, когда уровень маркера был близок к 300 МЕ/мл, а ещё более, если превышал уровень 600 МЕ/мл, как правило, выявлялся рак яичников. Вместе с тем, в 3 наблюдениях из этой группы, где величина маркера была в диапазоне 88 - 135 МЕ/мл - признаков злокачественного процесса не установлено. Особый интерес представляет группа, где зафиксировано увеличение маркера в пределах 36-65 МЕ/мл.

Из 707 пациенток, с уровнем маркера СА-125 в пределах 36-65МЕ/мл, патологические процессы в яичниках выявлены в 69 наблюдениях: цистоаденома яичника - 38 пациенток; серозная пограничная опухоль яичника 12 пациенток; гранулезоклеточная опухоль яичников 3 пациентки, рак яичников 16 больных.

Следующий этап наших исследований касался изучения возможностей современной сонографии в качестве скринингового теста при обследовании 2440 пациенток постменопаузапьного периода, где "синдром увеличенных яичников" установлен у 226 пациенток. Дифференциально-диагностическая точность сонографии составила 56,2%, при чувствительности - 97,8% и специфичности - 66,3%.

Как следует расценивать полученные данные? Казалось, мы получили невысокие показатели эффективности сонографии в рамках дифференцированного диагноза. С другой стороны, если учесть, что возникшие изменения в яичниках произошли в постменопаузе на фоне предшествующего относительного благополучия, а ультразвуковой метод четко зафиксировал начинающийся опухолевый процесс (не суть важно

доброкачественный пока или злокачественный), который в любом случае требовал хирургического вмешательства, то с этих позиций современную сонографию следует рассматривать как высокоинформативный тест, способный в корне и качественно изменить своевременную диагностику I патогенетического варианта рака яичников.

Следующий этап наших исследований был связан с интеграцией данных уровня маркера СА-125 и сонографии. Среди обследованных нами 2440 пациенток были выявлены следующие патологические процессы органов малого таза (табл.2).

Сводные данные свидетельствуют, что в среднем у 16% пациенток постменопаузального возраста, в промежутке до 10 лет, формируются те или иные патологические процессы, большинство из которых требует хирургического вмешательства. Точность ультразвука в рамках представленных патологических процессов достаточно высокая - 93,7% , при чувствительности метода в 99,7% и специфичности 94,4%. Точность маркерного скрининга составила 84,9% при чувствительности 80,4% и специфичности 78,6%.

В группе больных асцитным вариантом заболевания изучен масс-спектрометрический профиль в сыворотке крови. На основании Генетического Алгоритма и алгоритма Управляемой Нейронной Сети для групп «рак яичников», «колоректальный рак» и «сифилис» были построены классификационные модели, с высокими значениями чувствительности и специфичности по отношению к группе «контроль» (рис. 3). Наибольшую специфичность показала модель, построенная для групп «рак яичников» и «контроль» - 73%. Модели, построенные для групп «колоректальный рак»-«контроль» и «сифилис»-«контроль» показали специфичность в 45% и 57%, соответственно.

Таким образом, завершая исследование необходимо четко обозначить наши позиции в отношении возможности скрининга рака яичников.

Таблица 2

Сводные данные маркерного (СА-125) и ультразвукового скрининга женщин постменопаузального периода с различными заболеваниям» органов малого таза

Спектр состояний п Чнсл Правильные СА-125 до СА-125 СА-125

патолотческнх процессов О УЗН 35МЕ/мл 36- >65

боль заключения 65МЕ/мл МЕ/мл

ных

Атрофнческнй шдимегрпг 18 5 (27,8%) 4 (22,2%) 13 (72,2%) 1(5,5%)

Гиперплазия эндометрия 54 42 (77,8%) 4 (7,4%) 49 (90,7%) 1(1,9%)

Рак эндометрия 8 8 (100%) 3 (37,5%) 5 (62,5%)

Хронический энтероколзгт 66 54 (81.8%) 12 (18,2%)

Болезнь Крона 7 - 2 -

Рак сигмовидной кпшкн 5 - 1 4 -

Мочекаменная болезнь 16 16 (100%) 2 (12,5%) 9 (56,3%) 5 (31,2%)

Мнксома брюшины 3 2 - 1 2

Текома, фиброма яичников <18 41 (85,4%) 45 (93,8%) 3 (6,2%) -

Простая серозная ЦА 21 20 (95.2%) 15 (71,4%) 6 (28,6%) -

Папиллярная серозная ЦА 74 25 (33,8%) 28 (37,8%) 40 (54,1%) 6 (8,1%)

МуцннознаяЦА 8 б (75,0%) 2 (25,0%) -

Цнстаденофиброма 4 4 - -

Пограничная серозная ЦА 18 2 (11,1%) 7 (38,9%) 9 (50,0%) 2 (11,1%)

Пограничная муцннозная ЦА 1 - 1 -

Гранулезоклеточная опухоль 5 4 1 -

Карцнионд 2 - 2 -

Воспалительное ТОО 4 - - 4

Рак яичников 41 38 (92,7%) 10 (24,4%) 20 (48,8%) 11 (26,8%)

Итого с патологией 398 (16%)

Без патологии 2022 (84%) 1894 (93,7%) 1717(84,9%) 284 (14,0%) 21 (1,1%)

В первую очередь, мы должны признать, что эффективное выявления рака яичников возможно только в группе больных постменопаузального периода с высококвалифицированным использованием современной сонографии и маркерного скрининга, при условии, что минимальное повышение маркера в этом возрасте требует дообследования или жесткого мониторинга. И еще,

возможность раннего выявления заболевания распространяется только на I патогенетический вариант рака яичников.

12.5

10 о

1 Группа 2

ГП/2 9311

1 Группа 2

т/г 7779

Группа

Рис. 3 Статистические диаграммы вариации площадей пиков потенциальных биомаркеров рака яичников (А), колоректального рака (Б) и сифилиса (В) в спектрах образцов, полученных от больных людей и от здоровых доноров.

выводы

1. При локализованных безасцитных формах рака яичников у трети больных (27%) уровень маркера CA-126 не превышает 65 ME/мл, что соответствует чувствительности 79,1%. Чувствительность метода для 1а стадии составляет 58,3%. При асцитном варианте рака яичников у подавляющего числа пациенток - 94,6% уровень маркера CA-125 превышал значение 65 ME/мл, что соответствовало 94,8% чувствительности.

2. Эхоструктура начального раке яичников подразделяется на 3 типа: I тип (57,8%) характеризуется наличием округлого образования, с четкими границами, ровными контурами, анэхогенной структуры с единичными или множественными перегородками различной толщины; II тип (33,3%) - аналогичное образование с наличием эхогенных включений, расположенных как по внутренней поверхности капсулы образования, так и на перегородках; III тип (8,9%) строения опухоли определялось образования округлой, либо неправильной формы, с достаточно четкими, неровными контурами, сниженной эхогенности, с наличием единичных солидных анэхогенных включений.

3. Учет структурных особенностей и характера ангиогенеза формирует комплекс дифференциально-диагностических критериев раннего рака яичников: множественные нелинейные включения, центральное расположение зон васкуляризации, наличие множественных хаотичных цветовых локусов, высокая скорость артериального внутриопухолевого кровотока (20,1 см/с), низкая резистентность (0,32), снижение резистентности артериального кровотока от периферии к центру опухоли, а также высокая максимальная скорость (9,3 см/с) внутриопухолевого венозного кровотока.

4. При скрининговом обследовании женщин постменопаузального периода в 65,9% наблюдений увеличение уровня CA-125 носит

транзиторный характер, в 9,8% изменения уровня маркера соответствуют различным патологическим процессам брюшной полости (желудочно-кишечный тракт, мочевыделительная система).

5. Информативность современной сонографии в рамках скринингового составила - 93,7% , при чувствительности 99,7% и специфичности 94,4%. Информативность маркерного скрининга составила 84,9% при чувствительности 80,4% и специфичности 78,6%.

6. Возможность раннего выявления рака яичников распространяется только на I патогенетический вариант заболевания и может быть обеспечено только в группе пациенток постменопаузального периода с использованием современной сонографии и маркерного скрининга, при условии, что минимальное повышение маркера в этом возрасте или выявления «синдрома увеличенных яичников» требует дообследования или жесткого мониторинга.

7. Масс-спектрометрический профиль при раке яичников в настоящее время не может рассматриваться в качестве скринингового теста (специфичность 73%), но может быть использован в качестве дополнительного диагностического теста при неясном генезе асцита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Эффективное раннее выявление рака яичников в постменопазе может быть обеспечено регулярным (1 раз в 6 мес.) мониторингом с использованием маркерного обследования и современной сонографии.

2. Стойкое (в течение 4-6нед) увеличение маркера СА-125 (>35ЕД/мл) у женщин постменопаузального возраста требует углубленного обследования.

3. Любое увеличение объема яичников в постменопаузе является показанием для хирургического вмешательства.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина C.B., Люетик A.B., Ульянова A.B., Вашакмадзе С.Л.Ранняя дианостика рака эндометрия и яичников.// «Практическая онкология. Актуальные вопросы онкогинекологии», 2009, №2, Т. 10, С.71-75

2.Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Басова И.О., Ивашина C.B., Люстик A.B., Антошечкина М.А.Возможные пути реорганизации первичной медико-санитарной помощи в гинекологии в аспекте эффективной ранней диагностики рака репродуктивных органов.// «Опухоли женской репродуктивной системы», 2008, №4, С. 57-63

3.Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина C.B., Люстик A.B., Вашакмадзе С.Л.Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников.// Материалы научно-практической конференции «Проблемы онкологии», С.-Пб. 26 июня 2009г., С.85-86.

4.Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина C.B., Мягкова A.A., Алешикова О.И., Люстик A.B. Современные ультразвуковые методы в оценке эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком шейки матки и раком яичников.// Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии, 2012 (URL: http://vestnik.mcrr.ru)

Сокращения

УЗИ- ультразвуковое исследование СА- карбогидратный (углеводный) антиген МСА - масс-спектрометрический анализ

SELDI-TOF - ЗигГасе-епЬапсеШаБе^езоф^оп/юшгайоп^те-оГ-^Ь!, усиленная поверхностью времяпролетная лазерная десорбция/ионизация 3D - трехмерное изображение

ADVLA Centaur CP - автоматический иммунохемилюминесцентный анализатор

ClinProt robot — автоматизированная платформа

MB-HIC 8, MB-HIC 18, MB-WCX, MB-IMACCu- стандартные наборы для профилирования

ClinProTools - компьютерная программа

ГА - Генетический Алгоритм

УНС - алгоритм управляемой нейронной сети

В-режим - режим серой шкалы

ЦДК- цветовое допплеровское картирование

ЭДК - энергетическое допплеровское картирование

МВС- максимальная венозная скорость

МСС - максимальная систолическая скорость

ИР — индекс резистентности

ЦА- цистоаденома

ТОО - тубоовариальное образование

САС - скорость артериального кровотока

2012352293

Подписано в печать: 23.11.2012

Заказ № 7906 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www. autoreferat. ru

2012352293

Оглавление диссертации Люстик, Анна Валерьевна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1.СА-125 в диагностике рака яичников.

1.2. Сонография в диагностике рака яичников.

1.3. Масс-спектрометрия в диагностике рака яичников.

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2Л. Характеристика клинического материала.

2.2. Методика определения маркера СА-125.

2.3. Методики ультразвукового исследования.

2.4. Метод масс-спектрометрии.

2.5. Другие методы исследования.

2.6. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА УЛЬТРАЗВУКОВЫХ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА ЯИЧНИКОВ (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ).

3.1. СА-125 и варианты подходов к скринингу рака яичников.

3.2. Ультразвуковые критерии ранних стадий рака яичников.

3.3. Подходы к комплексному скринингу рака яичников.

3.4. Масс-спектрометрия при асцитных формах рака яичников.

Введение диссертации по теме "Онкология", Люстик, Анна Валерьевна, автореферат

Ак1уальность работы.

Рак яичников составляет 4-6% среди злокачественных опухолей у женщин, занимая седьмое место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев рака яичников и более 100 тыс. женщин умирают от этого заболевания [207]. В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 ООО женщин (10,17 на 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье - среди гинекологических опухолей, после рака тела и шейки матки [101]. В связи с поздней диагностикой заболевания, летальность больных раком яичников на первом году после установления диагноза составляет 35%, преимущественно за счет больных III и IV стадиями заболевания, число которых достигает 70%. Вследствие высокой смертности, вопросы ранней диагностики рака яичников продолжают оставаться одними из важных и актуальных задач клинической онкологии.

На данном этапе развития медицинской науки в практику вошел алгоритмдиагностики новообразований яичников,основанный на применении современныхинструментальных и лабораторных методов исследования [10, 15, 23, 35]. В современных условиях на дооперационном этапе ультразвуковое сканирование (УЗИ) является необходимымскрининговым методом диагностики, позволяющим неинвазивно и наиболее точно определить характер процесса, его нозологическуюпринадлежность [13, 37, 38],что имеет огромное значение при выборе последующей рациональной тактики ведения. [4, 9, 14, 16, 22, 27, 37, 42, 43]. В последние годы отдается предпочтение трапсвагиналмюп эхографии с применениемакусгических излучателей, обладающихвысокой разрешающей способностью [17]. Даже сам факт наличия или отсутствия внутриопухолевого кровотокаявляется важным дифференциально-диагностическим признаком при дифференциацииопухолей яичников [22, 34, 41].

Одним из щироко используемых методов в распознавании рака яичников стало определение ряда специфических» неспецифических опухолевых маркеров (СА-125,СА-19-9, СА-15-5, СА-12-4, СА 72-4, MCA) [1, 10, 12, 21, 28]. Многолетняя история развития этого направления в диагностике злокачественных опухолей придатков матки сформировало убедительную точку зрения о бесперспективности их использования в рамках скрининговых программ. Особенно хорошо в этом плане изучена роль маркера СА-125, который продолжает оставаться одним из самых востребованных диагностических тестов при раке яичников.

Интенсивное развитие протеомных технологий открыло новые перспективы для поиска биомаркеров заболеваний. Одной из новых и наиболее высокопроизводительных и перспективных платформ для поиска биомаркеров является масс-спектрометрическая технология белковых чипов SELDI-TOF(Surface-enhancedlaserdesorption/ionizationtime-of-flight, усиленная поверхностью времяпролетная лазерная десорбция/ионизация). Применение масс-спектрометрии SELDI-TOF в этих целях началось около пяти лет назад и сразу показало многообещающие результаты. В ряде работ была продемонстрирована точность диагностики, близкая к 100 % [282]. Однако неудовлетворительная воспроизводимость результатов разными лабораториями и во многих случаях неизвестная природа дискриминаторных масс-спектрометрических пиков породили сомнения в возможности внедрения результатов в практическую медицину.

Результаты идентифицированных с использованием технологии SELDl-T0F6H0MapKep0B рака яичника показывают, что все они являются белками, присутствующими в сыворотке в достаточно высоких (микромолярных) концентрациях, а изменение их уровня обусловлено системным ответом организма на сопутствующее опухоли воспаление.

1. Цель исследования:

Разработка ультразвуковых и молекулярно-биологических критериев ранней диагностики рака яичников.

2. Задачи исследования:

1. Изучить информативность маркера СА-125 в группе больных начальным раком яичников.

2. Изучить и выделить эхосемиотические критерии начальных стадий рака яичников.

3. Определить особенности неоваскуляризации и параметры кровотока при начальных формах рака яичников.

6. Оценить чувствительность и специфичность метода масс-спектрометрического профилирования сыворотки крови при асцитном варианте рака яичников.

3. Новизна исследования:

1. Предполагается, что на основе выполненного научного исследования будут пересмотрены принципы раннего выявления рака яичников и обозначен спектр диагностических методов с отработанными критериями раннего опухолевого процесса.

2. На материале начального рака яичников определены ультразвуковые критерии раннего опухолевого процесса с использованием современных технологий (30, спектральная ангиография и допплерометрия).

3. Впервые предложен и реализован скрининг в группе женщин постменопаузального возраста с использованием жесткого маркерного анализа (СА-125 в диапазоне 36-65 МЕ/мл) и ультразвукового мониторинга.

4. Изучен масс-спектрометрический профиль асцитых форм рака яичника, установлена его специфичность.

4. Практическая значимость:

Показано, что эффективное раннее выявление рака яичников в постменопазе может быть обеспечено регулярным (1 раз в 6 мес.) мониторингом с использованием маркерного обследования и современной сонографии. Стойкое (в течение 4-6нед) увеличение маркера СА-125 (>35ЕД/мл) у женщин постменопаузального возраста требует углубленного обследования. Доказано, что любое увеличение объема яичников в постмеиопаузе является показанием для хирургического вмешательства. В рамках настоящего исследования внедрен метод масс-спектрометрического профилирования сыворотки крови у пациентов с заболеваниями яичников, дифференцирующий злокачественную природу асцита.

5. Положения, выносимые на защиту:

2. Увеличение чувствительности сонографии в рамках первичной диагностики рака яичников возможно при поиске специфических критериев начального опухолевого процесса: множественные нелинейные включения, центральное расположение зон васкулярпзации, наличие множественных хаотичных цветовых локусов, высокая скорость артериального внутриопухолевого кровотока, низкая резистентность, снижение резистентности артериального кровотока от периферии к центру опухоли, а также высокая максимальная скорость внутриопухолевого венозного кровотока.

5. Раннее выявление рака яичников возможно лишь при I патогенетическом варианте заболевания и может быть обеспечено только в группе пациенток постменопаузалыюго периода с использованием современной сонографии и маркерного скрининга.

6. Внедрение результатов исследования:

7. Апробация материалов диссертации:

Результаты работы доложены на Всероссийской конференции онкологов «Проблемы онкологии» (Санкт-Петербург, 2009). Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 19 октября 2012 года.

8. Публикации:

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

9. Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 315 источника, из них 106 отечественных и 209 зарубежных. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 29 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Ультразвуковые и молекулярно-биологические критерии ранней диагностики рака яичников"

ВЫВОДЫ

2. Эхоструктура начального раке яичников подразделяется на 3 типа: I тип (57,8%>) характеризуется наличием округлого образования, с четкими границами, ровными контурами, анэхогенной структуры с единичными или множественными перегородками различной толщины; II тип (33,3%) - аналогичное образование с наличием эхогенных включений, расположенных как по внутренней поверхности капсулы образования, так и па перегородках; III тип (8,9%) строения опухоли определялось образования округлой, либо неправильной формы, с достаточно четкими, неровными контурами, сниженной эхогенности, с наличием единичных солидных анэхогенных включений.

4. При скрининговом обследовании женщин иостменопаузального периода в 65,9% наблюдений увеличение уровня CA-125 носиттранзиторный характер, в 9,8% изменения уровня маркера соответствуют различным патологическим процессам брюшной полости (желудочно-кишечный тракт, мочевыделительная система).

5. Информативность современной сонографии в рамках скринингового составила - 93,7%) , при чувствительности 99,1% и специфичности 94,4%. Информативность маркерного скрининга составила 84,9%) при чувствительности 80,4%) и специфичности 78,6%>.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

3. Любое увеличение объема яичников в постменопаузе является показанием для хирургического вмешательства.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Люстик, Анна Валерьевна

1. Адамян Л.В. Сохранение репродуктивной функции у онкологических больных / Л.В. Адамян, К.И. Жорданиа, С.Ф. Белобородов // Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практических врачей (М.И.Давыдов ред). - М.: РЛС.-2005. - С.931 -937.

2. Адамян Л.В. Сохранение репродуктивной функции у онкологических больных / Л.В. Адамян, К.И. Жорданиа, С.Ф. Белобородов // Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практических врачей (М.И.Давыдов ред). - М.: РЛС.-2005. - С.931-937.

3. Адамян Л.В., Кулаков В.П., Мурватов К.Д., Макаренко В.Н. Спиральная компьютерная томография в гинекологии. М.: Антидор, 2001. 288 с.

4. Акопова Н.Б. Возможности рентгеновской денситометрии в диагностике инволюционно-атрофических и гиперпластических процессов у женщин в постменопаузальном периоде. Автореф. дис. . канд.мед. наук.: 14.00.19, 14.00.01/ РНЦРР.- Москва, 2002.-22с.

5. Анисимов В.Н. Рак у пожилых / В.Н. Анисимов, В.М. Моисеенко, К.П. Хансон,- С-Пб.: ООО Изд-во Н.-Л, 2004.-336с.

6. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. Под ред. В.И. Кулакова. / И.А. Аполихина М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002,-112с.

7. Артымук П.В. Ожирение и онкологические заболевания женских половых органов / Н.В. Артымук, Ю.А. Магарилл // Медицина в Кузбассе: Материалы научно-практич. межрегион, конф. Ленинск-Кузнецкий, 2004.-№ 11.-С.27-28.

8. Ашрафяи Jl.А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев.-М.: Димитрейд График Групп, 2007,-216с.

9. Ашрафян Л.А. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов /Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, ЕЛ. Муйжнек,- М.: Молодая гвардия, 2009.-171с.

10. Ашрафян Л.А. Четыре патогенетических варианта изменений в половых органах у женщин в менопаузе / Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б., Ивашина С. В. // Климактерий, 2001, № 3. С. 7.

11. Ашрафян Л.А. Ранняя дианостика рака эндометрия и яичников./ Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина C.B., Люстик A.B., Ульянова A.B., Вашакмадзе СЛ. //«Практическая онкология. Актуальные вопросы онкогинекологии», 2009, № 2, Т. 10, С.71-75

12. Ашрафян Л.А. Ранняя диагностика рака эндометрия и яичников./ Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина C.B., Люстик A.B., ВашакмадзеС.Л.//Материалы научно-практической конференции «Проблемы онкологии», С.-Пб. 26 июня 2009г., С.85-86.

13. Ашрафян Л.А. Современные ультразвуковые методы в оценке эффективности пеоадъювантной полихимиотерапии у больных раком шейки матки и раком яичников./Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Ивашина

14. C.B., Мягкова A.A., Алешикова О.И., Люстик А.В// Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии, 2012 (URL: http://vestnik.rnciT.ru).

15. Баринов В.В. Сопоставление рецепторного статуса ткани яичников и аденокарциномы эндометрия/ В.В.Баринов, В.В.Кузнецов, В.П.Козаченко, Л.И.Бокина, Е.А.Мустафина, В.М.Нечушкина//Вестник РОНЦ №2-2006

16. Балан В.Е. Нарушения мочеиспускания в климактерии и принципы их лечения / В.Е. Балан, Э.К. Гаджиева.- Русский медицинский журнал.-Т.8, №7.-М.:2000.- С. 284-286.

17. Бассалык A.C. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека / A.C. Бассалык,- М.: Медицина, 1987. 224с.

18. Башмакова М.А. Папилломавирусная инфекция / М.А. Башмакова, А.М. Савичева. II. Новгород: Издательство НГМА, 2002.-21с.

19. Беляева Л.Е. Гинекологическая эндокринология. Патофизиологические основы./ Л.Е. Беляева, В.И. Шебеко.-М.: Мед. лит., 2009.- 256с.

20. Беркетова Т. Ю. Заместительная гормональная терапия в пери- и постменопаузе : Комплаентность пациента / T.IO. Беркетова, М.А. Кулыгина, Г.А. Хорошева // Лечащий врач, 2002, N 5. С. 32-35.

21. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов / Л.М. Берштейн.-СПб.: Наука, 1998- 172с.

22. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. СПб.: Наука, 2000,- 199с.

23. Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология / Л.М. Берштейн // Усп. геронт., 1998, Т. 2.- С. 90-97.

24. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии, СПб.: Фолиант, 2002. 542 с.

25. Буланов М.Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологической практике. CD. M., 2002.

26. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // Русский мед.журн, 2001, Т. 9, № 2.- С.56-60.

27. Вайтрауб Д.Б. Молекулярная эндокринология: фундаментальные исследования и их отражение в клинике: Перевод с англ. / Д.Б. Вайтрауб.-М.: Медицина, 2003.- 496 с.

28. Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. 2-е изд., переработанное и дополненное. Минск: Беларусь, 1994. 432 с.

29. Вишневская Е.Е. Ошибки в онкогинекологической практике / Е.Е. Вишневская, Я.В. Бохман.- Минск.: «Вышейшая школа», 1994,-287с.

30. Вихляева Е.М. Постменопаузальная терапия / Е.М. Вихляева.- М.: «МЕДпресс-информ»,2008,- 447с.

31. Ганцев Ш.Х. Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста / Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М.- М.: Медицинское информационное агентство, 2003.-208с.

32. Гинекология от десяти учителей / Под ред. Кэмп-делла С, Монга Э. / Пер. с англ. под ред. Кулакова В.И. М.: МИА, 2003. 309 с.

33. Гинзбург М.М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / М.М. Гинзбург, H.H. Крюков.- М.: Медпрактика, 2002,- 128с.

34. Глушков А.Н. Общебиологические закономерности и механизмы канцерогенеза / А.Н. Глушков,- Медицина в Кузбассе, 2004, № 1.- С. 3-9.

35. Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2006 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник российского онкологического научного центра РАМН.-2008.-№2.-Т. 19.-пр. 1.-154с.

36. Давыдов М.И. Лекции по онкогинекологии / М.И. Давыдов, В.В. Кузнецов.- М.: МЕДпресс-информ, 2009.- 432 с.

37. Дедов И.И. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко.- Москва, 2004,- С. 216-232.

38. Демографический ежегодник России. Статистический сборник.-2007.-М.:Госкомстат.- 551с.

39. Демидов В.Н., Гус А.И., Адамян JI.B. Кисты придатков матки и доброкачественные опухоли яичников: Практическое пособие. Выпуск II. М.:РАМН, 1999. 100 с.

40. Дергачев А.И. Абдоминальная эхография./ А.И.Дергачев, П.М.Котляров// 2003. 350с.

41. Дильман В.М. Большие биологические часы (введение в интегральную медицину) / В. М. Дильман. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Знание, 1986. - 254 с.

42. Дильман В.М. Четыре модели медицины/ В.М. Дильман.- JL: Медицина, 1987.-288 с.

43. Дмитриев Г.А. Пагшлломавирусная инфекция./ Г.А. Дмитриев, O.A. Биткина,- М: Медицинская книга, 2006.- 80 с.

44. Доброхотова Ю.Э. Сексуальная функция у женщин репродуктивного периода после гистерэктомии / Ю.Э. Доброхотова //Климактерий и менопауза, 1999.-№4.-С. 10-12.

45. Здоровье женщин и менопауза. / Пер. с английского; Гл. редактор Н.К. Венгер.-М.:ГЭОТАГ-МЕД,2004.-528с.

46. Здравоохранение в России. 2008. Стат. сб. / Росстат. М.: Пр.-изд. комб. ВИНИТИ, 2009. - 365с.

47. Зильбер J1.A. Эволюция вирусно-генетической теории возникновения опухолей / JI.A. Зильбер.-М.:Наука, 1975.-286с.

48. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность)./ Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Г.В.Петровой.-М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2008.-248с.

49. Исследование проблем менопаузы в 90-х годах. Доклад на-уч.гр. ВОЗ 866./М.: Медицина, 1996,-155с.

50. Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе.- М.: Медицина, 2004.-576с.

51. Карселадзе А.И. Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей яичников / А.И. Карселадзе // Практическая онкология.-2000.-№4.-С. 14-18.

52. Киселев В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы / В.И. Киселев, О.И. Киселев // Цитокины и воспаление, 2003.- Т. 2,-№4,- С. 31-38.

53. Киселев В.И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов./ В.И. Киселев, A.A. Ляшенко.- М.: Изд-во «Димитрейд Грасрик Групп», 2005.- 346 с.

54. Киселев Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: Рак шейкиматки и вирус папилломы / Ф.Л. Киселев // Биохимия, 2000.- № 1.-Т.65.-С. 79-91.

55. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т. 3 / Под ред. Митькова В.В., Медведева M.B. М.: Видар, 1997. 320 с.

56. Клиническая эффективность заместительной гормонотерапии / В.Н. Серов, В.П. Сметник, В.Е. Балан, Я.З. Зайдиева, Г.А. Мельниченко // Пособие для врачей.-М.-2001 .-37с.

57. Котляров П.М., Виниковецкая A.B. УЗИ, KT, MPT в диагностике неорганных опухолей брюшной полости и забрюшинного пространства. //Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии, 2004.-№3 (URL: http://vestnik.rncrr.ru).

58. Кулинский В.Н., Колеспиченко Л.С. Молекулярные механизмы действия гормонов. Рецепторы. Нейромедиаторы. Системы со вторыми посредниками / В.Н. Кулинский, Л.С. Колеспиченко // Биохимия, 2005.-№. 1.-Т.70- С. 33-50.

59. Козлова В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазмеипые заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. -М.: Триада-Х, 2003.-440с.

60. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология: руководство для врачей / В.П. Козаченко.- М.: Медицина, 2005. 376 с.

61. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза./ Б.П. Копнин // Биохимия, 2000,- Т.65.- С.5- 33.

62. Кубанов A.A. Современные методы диагностики вируса папилломы человека / A.A. Кубанов // Вестник Дерматологии и венерологии, 2005,-№1.- С. 26-35.

63. Лекции по онкогинекологии./ Под ред. М.И.Давыдова, В.В.Кузнецова, В.М.Нечушкиной. 2009. 432с.

64. Левин Ю.М., Свиридкина Л.П. Эндоэкологическая концепция лечения, предотвращения преждевременного старения и вымирания.// Альманах «Геронтология и гериартрия».-2001 .-№1 .-С. 29-32.

65. Медведев М.В., Зыкин Б.П., Хохолин В.Л., Стручкова Н.Ю. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.: Видар, 1997. 184 с.

66. Макацария О.Д. Заместительная гормональная терапия: «за и против». Часть I. / О.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // Атмосфера. Кардиология, 2003,-№1,- С. 29-33.

67. Максимов С.Я. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин / С.Я. Максимов // Вопр. Онкологии, 2003.-Т. 49.- С. 496-501.

68. Манухин И.Б. Заболевания наружных половых органов / И.Б. Манухин, Н.И. Кондриков, Т.П. Крапошина.-М.:МИА, 2002.-303с.

69. Манухин И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. Руководство для врачей / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян Москва: Геотар-Мед, 2006.-320с.

70. Манухин И.Б. Здоровье женщины в климактерии / И.Б. Манухин, В.Г. Тактаров, С.В. Шмелева.-М.:Литтерра, 2010.-256с.

71. Мацко Д.Е. Современные методы в практической онкоморфологии / Д.Е. Мацко, К.Е. Шелихова // Практическая онкология, 2007.-№4.-Т.8.-С.182-187.

72. Минкина Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. Москва: Аэрограф-медиа, 2001.-112с.

73. Неизбежность реформы нормативно-правового регулирования здравоохранения. / А.Г. Аганбегян, Ю.В. Варшавский, В.В. Китаев, В. Д. Жуковский и др//Экономическая политика.-2007.-№1.- С.151-160.

74. Никитин Ю.П. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) / Ю.П. Никитин, Г.Р. Казека, Г.И. Симонова // Кардиология.- 2001.-№ 9.-С. 37-40.

75. Нечушкина В.М. Заместительная гормонотерапия после лечения злокачественных опухолей женских половых органов. / В.М. Нечушкина, К.Ю. Морхов В.В.Кузнецов // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2007.-Т.18.-№4,- С. 13-18.

76. Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В. и др. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии. М.:Видар, 2000. 112 с.

77. Оловников A.M. Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии / A.M. Оловников // Биохимия, 2003.-Т.68.-Вып. 1.- С. 7-41.

78. Онкогинекология: Руководство для врачей. 2-е изд. / Под ред. Гилязутдиновой З.Ш., Михайлова M.K. М.: МЕДпресс-информ, 2002. 383 с.

79. Петрова А.С. Роль и место цитологической диагностики в клинической практике/А.С.Петрова, К.А.Агамова, А.Г.Ермолаева// Клин, лабораторная диагностика.- 1996.- № 4,- С.4-7.

80. Прилепская В.Н. Патогенетические основы ожирения и нарушения репродуктивной функции женщины / В.Н. Прилепская, Е.В. Цаллагова // Акушерство и гинекология, 2006.-№5,- С.51-55.

81. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой.-М.: 2002.-768с.

82. Серов В.Н. Климактерический период: нормальное состояние или патология? / В.Н. Серов,- Рос. Мед. Журнал, 2002.- Т. 10,- №18,- С. 791794.

83. Сметник В.П. Медицина климактерия. / В.П. Сметник.- М.-Литерра, 2006.-848с.

84. Сметник В.П. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме/ В.П. Сметник, И.Г. Шестакова // Consilium medicum, 2003.- Т.5.-№ 9. -С. 543-546.

85. Стрижаков А.Н. Генитальные инфекции / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, О.Р. Баев. -М.: Издательский дом «Династия», 2003.- 140с.

86. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М., 1994. 183 с.

87. Серов В.Н., Кудрявцева Л.И. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников. М.: Триада-Х, 2001. 152 с.

88. Титова Г.И. Ранняя диагностика рака яичников/ Медицинская газета №71- 2010.-С. 10-12

89. Урманчеева Д.Ф. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников /Д.Ф. Урманчеева, И.Е. Мешкова // Практическая онкология., 2000.-№4,-С. 7-13.

90. Урманчеева А.Ф. Онкологические вопросы эстрогенной заместительной гормонотерапии (клиническая лекция) / А.Ф. Урманчеева, JI.M. Берштейн, М.М. Бурнина. СПб.: ОРИОН ФАРМА, 2002. - 20 с.

91. Урогенитальные расстройства в климактерии. Руководство по климактерию / В.Е. Балан, В.П. Сметник, A.C. Анкирская, В.В. Муравьева, Г.Т. Сухих. М.: Мед.информ.агентство. -2007.-С 194-264.

92. Хансон К.П. Молекулярная генетика рака яичников / К.П. Хапсон, E.I I. Имянитов // Практическая онкология, 2000. -№4.- С.3-6.

93. Хмельницкий O.K., Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки / O.K. Хмельницкий.- СПб.: Сотис, 2000.-333с.

94. Цейтлин О.Я. Минеральная плотность костной ткани, показатели ее метаболизма и кальций-фосфорного обмена у пожилых и старых людей.//Альманах «Геронтология и гериартрия», 2001 .-вып.№1 .-с49-52.

95. Чазова И.Е. Метаболический синдром. / И.Е.Чазова, В.Б.Мычка //Consiliummedicum-2002.- Том 04.- N11-С.587-590.

96. Чижова Г. В. Медицинские аспекты физиологической и индуцированной постменопаузы / Г.В.Чижова, Т.Ф.Алтухова, Л.Ю.Канина, Т.И.Баранова, Л.Ф. Гнатюк // Дальневост. мед. журн, 2000, N 3. С.52-55.

97. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи в России в 2007г./ В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Г.В.Петрова.- М.: ФГУ МНИОИ им.П.А.Герцена, 2008.-184с.

98. Чернова Т.О. Методы денситометрического исследования / Т.О.Чернова, В.Я.Игнатков //Вопросы акуш.гинек. и перинат.,2003.-Т.2.-№1.- С.71-77.

99. Чулкова О.В. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний вульвы / О.В.Чулкова, Е.Г. Новикова, В.В. Соколов, Е.А. Чулкова // Практическая онкология, 2006.-Т.7.-№4.- С. 197-204.

100. Шаталова Т.М. Рак яичников у женщин пожилого и старческого возраста/ Т.М.Шаталова, В.В.Кузнецов, А.Г.Блюменберг, В.А.Горбунова //Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2003,- №2,- С.69-71.

101. Шестаков М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестаков // Русский мед. журн., 2001, т. 9, №2.

102. Шипицына Е.В. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии / Е.В. Шипицына, К.А. Бабкина, Е.А. Оржесковская // Журнал акушерства и женских болезней, 2004. T. LIII.- № 3.- С. 38-45.

103. Abu-Abid S. Obesity and cancer. / S. Abu-Abid, A. Szold, J.Klausner // J.Med., 2002.-Vol. 33 (1-4).- P. 73-86.

104. Andreyko J. Concordant suppression of serum immuno-reactive LH. / J. Andreyko, S. Monroe // J. Clin. Endicrinol. Metab.-1992, -Vol. 74. -P. 399.

105. Aoki M. Retroviral oncogenes and TOR./ M. Aoki, P.K. Vogt // Current topics in microbiology and immunology, 2004.- Vol.279.-P.321-338.

106. Armamento-Villareal R.C. The oxidative metabolism of estrogen modulates response to ERT/HRT in postmenopausal women. / R.C. Armamento-Villareal, N. Napoli, T. Klug, R. Civitelli // J. Bone, 2004. -Vol.35.-P. 682688.

107. Asian G. Sexual function in women with urinary incontinence / G. Asian, I I. Koseoglu, O. Sadie // Int. J. Import. Res., 2005.-Vol.17,- P. 248-251.

108. Aubom K. Estrogen metabolism and laryngeal papillomatosis a pilot study on dietary prevention / K. Auborn, A. Abramson // Anticancer research, 1998. -Vol. 18. -P. 4574-4589.

109. Barnard P. The human papillomavirus Baud V. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives / V. Baud, M. Karin // Trends Cell Biol. -2000. -Vol. 11.-P. 372-377.

110. E7 protein is able to inhibit the antiviral and anti-growth functions of interferon / P. Barnard P., E. Payne, N.A McMillan // J. Virology, 2000. -Vol. 277. -P. 411 -419.

111. Treatment. 4th ed. Philadelphia:Saunders., 2005. 908p. 1 19 Bernard H.U. Transcriptional control and cell type specifity of HPV gene expression / Bernard H.U., D. Apt // Arch. Dermatol., 1994. -Vol. 130. -P. 210-215.

112. Bishop J.M. Cellular oncogenes and retroviruses / J.M. Bishop // Ann.Rev. Biochem.-1983. -Vol.52. -P.301-354.

113. Bishop J.M. Molecular themes in oncogenesis / J.M. Bishop // Cell., 1991. -Vol.64.-P. 235-248.

114. Bjorntorp P. Adipose tissue distribution and function / P. Bjorntorp // int.J. Obes., 1991. -Vol. 15(2). -P. 67-81.

115. Bokhman J. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma / J. Bokhman // Gynecol. Oncol., 1983.-Vol. 15.-P. 10-17.

116. Bosch F.X. The viral etiology of cervical cancer./ F. X.Bosch, N.Munoz // Virus Res., 2002. -Vol.89(2). -P.183-190.

117. Bray G. Obesity: a time bomb to be defused / G. Bray //Lancet., 1998.-Vol.68(6).-P. 160-161.

118. Bruning P.F. Insulin resistance and breast cancer risk. / P.F. Bruning, J.M.G. Bonfrer, P.A.H. van Noord, W.J. Nooijen // IntJ.Cancer, 1992. Vol. -Vol.52. -P. 511-516.

119. Butel J.S. Viral carcinogebesis: revelation of molecular mechanisms and etiology of human disease / J.S. Butel // Cancerogenesis, 2000.-Vol.21 .-P. 405-426.

120. Calle E.E. Postmenopausal hormone use and breast cancer associations differ by hormone regimen and histologic subtype / E.E. Calle, H.S. Feigelson, J.S. Hildebrand, L.R. Teras et al. // Cancer, 2009. -Vol. 115(5), -P. 936-945.

121. Campisi J. Between Scilla and Charibda: p53 links tumor suppression and aging / J. Campisi // Mech.Ageing Dev., 2002,-Vol. 123.-P.567-573.

122. Campos H. Differences in low density lipoprotein subtractions andapolipoproteins in premenopausal and postmenopausal women / H. Campos, J.R. McNamara, P.W. Wilson // J.Clin. EndocrinolMetab., 1988. -Vol.67.-P.30.

123. Chen Z. Within-person variability of the ratios of urinary 2-hydroxyestrone to 16alpha-hydroxyestrone in Caucasian women / Z. Chen, W. Zheng, L.M. Dunning, K.G. Anderson, R.S. Parrish, J.L. // Steroids., 1999.-Vol. 64.-P. 856-859.

124. Chong H. Structure and expression of a membrane component of the inhibin receptor system / H. Chong, S.A. Pangas, D.J. Bernard, E.Wang, J. Gitch // Endocrinology, 2000.- Vol. 14.-No.7.- P. 2600-2607

125. Clark J.H. Nuclear binding and retention of the receptor estrogen complex: relation to the agonistic and antagonistic properties of eslriol / J.H. Clark, Z. Paszko, E.J. Peck // Endocrinology., 1977. -Vol. 100, -P. 91-96.

126. Clemons M. Estrogen and risk of breast cancer / M. demons, P. Goss // N. Engl. J. Med., 2001. -Vol.344 (4). -P.276-285.

127. Colditz G.A. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer; results from epidemiologic studies / G.A. Colditz, K.M. Egan, M.J. Stampfer //Am.J. ObstetGynaecol., 1993.-Vol.168. -P.473-1480.

128. Colditz G.A. The use of estrogen and progestins and risk of breast cancer in postmenopausal woman / G.A. Colditz, S.E. Hankinson, D.J. Hunter et al. // N. English J. Med., 1995.-P. 1589-1593.

129. Cole C.N. Polyomavirinae: the viruses and their replication / C.N. Cole // In

130. Fields B.N. Knipe, D.M., Hovey, P.M. Chanock, R.M., Melnick J.L, Monathj

131. T.P, Roizman B, Straus S.E, Fields Virology. 3 edn. Lippincott-Raven, Philadelphia, P.A., 1996. -Vol.2. -P. 1997-2025.

132. Coop J. Hormonal and nongormonal interventions for menopausal symptoms /J. Coop//Maturitas, 1996. -Vol. 23.-P. 159-168.

133. Cordozo L. Estriol in the treatment of postmenopausal urgency / L. Cordozo, H. Rekers, A. Tapp // A multycentral stady. Maturitas, 1993. -Vol. 18(1). -P.47-53.

134. Creasman W.T. Recent advances in endometrial cancer / W.T. Creasman, L.E. Gary //J. of Surgical Oncology, 2003.- vol. 6,- 1.6.-P.339-342.

135. Crodstein F. Postmenopausal hormone therapy and mortality / F.Crodstein, M.J. Stampfer, C.A. Colditz// N. Engl. J. Med., 1997. -Vol.336. -P. 17691775.

136. Cummings S.R. Lifetime risk of hip. Colins or vertebral fracture and coronary heart disease among white postmenopausal women / S.R. Cummings, D.M. Black, S.M. Rubin //Arch. Intern. Med., 1989. -Vol.l49.-P.2445-48.

137. Dadmarz R. CD4+T lymphocytes infiltrating human breast cancer recognise autulogous tumor in an MHC-class-11 restracted fashion / R. Dadmarz, M. Sgagias, S. Rosenberg // Cancer Immunol. Immunother., 1995.-Vol.40(l),-P.1-9.

138. Davis D.L. Medical hypothesis: bifunctional genetic-hormonal pathways to breast cancer. / D.L. Davis, N.T. Telang, M.P. Osborne, H.L.Bradlow// Environ. Health Perspect., 1997. -Vol.105. -P.571 -576.

139. Derogatis L.R. The female sexual distress Scale: initial validation of a standartized scale for assessment of sexually related personal distress in women / L.R. Derogatis, R. Rosen, S. Lieblum et al // Sex. Marital Therapy., 2002.-V.28.-P.217-330.

140. De Laet C.E. Fractures in the elderly : epidemiology and demography / C.E. De Laet, H.A. Pols // Baillities Best Pract. Res Clin. Endocrinol. Metab., 2000.-V. 14.-No.2.-P. 171 -179.

141. Dennerstein L. A prospective population-based study of menopausal symptoms / L. Dennerstein, E.C. Dudley, J.L. Hopper et al. // Obstet. Gynecol., 2000. -Vol.96. N.3.-P.351-358.

142. Dennerstein L. Modeling women's health during the menopausal transition: a longitudinal analysis / L. Dennerstein, P. Lehert, J.R. Guthrie, I I.G. Burger // Menopause, 2007.-V.14.-P. 1-10

143. DePinho R.A. The age and cancer / R.A. DePinho // Nature, 2000.-Vol.408.-P.248-254.

144. Dolle M.E.T. Mutational fingerprints of aging / M.E.T. Dolle, W.K. Snyder, D.B. Dunson, J. Vijg // Nucleic Acids Res., 2002.-Vol.30.-P.545-549.

145. Dunne E.F.Prevalence of HPV infection among females in the United States./E.F. Dunne, E.R. Ungcr, M. Sternberg, G. McQuillan et al // JAMA., 2007.-Vol.297.-P.813-819.

146. Dyson N. The human papilloma virus-16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product / N. Dyson, P.M. Hovvley, K. Munger, E. Harlow // Sciece. -1986. -Vol. 243. -P. 934-937.

147. Eifel P.J. Gynecologic cancer / P.J. Eifel, D.M. Gershenson, J.J. Kavanagh, E.G. Silva. USA: Springer, 2006. - 289 p.

148. Eiken P. Continuous combined Hormone Replacement Therapy for osteoporosis 10 yeardata on Klibgest/ P. Eiken // Eur. Menopause J., 1996. -Vol.3.-P.141-146.

149. Efeyan A. p53: guardian of the genome and policeman of the oncogenes / A. Efeyan, M. Serrano//J.Cell cycle., 2007.-Vol.6.-No.l0.- P. 1006-1010.

150. Engeland A. Height, body mass index, and ovarian cancer / A. Engeland, S. Tretli, T. Bjorge // J. Natl. Cancer Inst., 2003. -Vol.95.-N.16.-P. 1244-1248.

151. Enmark E. Human estrogen-receptor beta-gene structure, chromosomal localization, and expressiob pattern / E. Enmark, M. Pelto-Huikko et al. // J.Clin.Endocrinol. Metab., 1997. -Vol.82.-P.4258-4265.

152. Enzi G. et al. Bone mineral density and body composition in underweight and normal elderly subjests, // Osteopor.lnt., 2000. -Vol. 11(12). -P. 1043-1050.

153. Epstein M. Historical background; Burkit's Lymphoma and Epstein-Barr virus/ M. Epstein //1 ARC Sci Publ., 1985. Vol. 60. -P 17-27.

154. Eriksen E.F. Evidence of estrogen receptor in normal human osteoblast-like cells / E.F. Eriksen, D.S. Colvard, N.J. Berg et al.// Science., 1988. -P.241-84.

155. Faddy M. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause / M. Faddy, R.Y. Gosden, A. Gougeon // Hum.Re-prod., 1992. -Vol.7.-P. 1342

156. Falk R.T. Urinary Estrogen Metabolites and Their Ratio among Asian American Women / R.T. Falk, T.R. Fears, X. Xu, R.N. Hoover et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2005.-Vol.14.-P. 221-226.

157. Finch E.C. The regulation of physiological changes during mammalian aging, Q. Rev. Biol. / E.C. Finch, 1976,- Vol. 51 ,-N. 1.- P. 49-83.

158. Fisher D.A. Endocrinology. Test Selection and Interpretation. Fourth Edition/ D.A. Fisher// Gonadal Function.- USA: Quest Diagnostics Incorporated, 2007.-P.8-10.

159. Fishman J. Oxidative metabolism of estradiol / J. Fishman, H.I. Bradlow, T.F. Gallagher//J. Biol. Chem., 1960. -Vol.235. -P.3104-3107.

160. Fishman J. The role of estrogen in mammary carcinogenesis / J. Fishman, M.P. Osborne, N.T. Telang // Ann. NY Acad. Sci., 1995. -Vol.768. -P.91-100.

161. Ford E. Prevalence of the Metabolic syndrome among US Adults / E. Ford , W. Giles, W. Dietz // JAMA., 2002. -Vol.287. -P.356-359.

162. Ford C.H. Impact of Molecular Biology on Cancer Treatment: I Therapeutic Targets / C.H. Ford // Kuwait Medical Journal., 2003. -Vol.35(4). -P.253-262.

163. Fowlce J.H. Urinary estrogen metabolites and breast cancer: differential pattern of risk found with pre- versus post-treatment collection / J.H. Fowke, D. Qi, H.L. Bradlow, X.O. Shu, Y.T. Gao, J.R. Cheng et.al.// J. Steroids, 2003.-Vol.68,-P. 65-72.

164. Franco E.L. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as nessesary cause of cervical cancer / E.L.Franco, T.E. Rohan, L.L.Villa. //J.Nat.Cancer Inst., 1999.-Vol.91 .-P.506-511.

165. Fleischer A., Wheeler T. Complex adnexal mass in pregnancy: predictive value of color Doppler sonography. J Ultrasound Med 1997; 16: 425-8.

166. Genazzani A.R. Hormone replacement therapy and cancer / A.R. Genazzani // The Current Status of Research and Practice/ Paryhenon Publishing Group., 2002. -P.281.

167. Gethmann U. Effect of 2-hydroxyoestrone on lutropin (LH) and follitropin (FSH) secretion in the ovarectomized primed rat / U. Gethmann U., R. Knuppen // Hoppe-Seyler'sZ. Physiol. Chem., 1976. -Vol.357.-P.1011-1013.

168. Gillum R. Body fat distribution, obesity, overweight and stroke incidence in women and men: the NHANES I Epidemic Follow-up Study / R. Gillum, M. Mussolino, J. Madans // Int. J Obes. Relat. Metab. Disord., 2001. Vol.25.-P. 628-638.

169. Ginsburg E.S. Half-life of estradiol in postmenopausal women / E.S. Ginsburg, X. Gao, B.F. Shea, R.L. Barbieri // Gynecol. Obstet. Invest., 1998. -Vol.45.-P.45-48.

170. Ghosh S. Missing pieces in the NF-B puzzle / S. Ghosh, M. Karin // J. Cell, 2002.-Vol.109. -P.81-96.

171. Gold E.B. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women / E.B. Gold, J. Bromberger, S. Crawford et al // Am.J.Epidemiol., 2001 .-Vol. 153.-P.865-874.

172. Gomperts B.D. Signal Transduction / B.D. Gomperts, Kramer I.M., Tatham PER// Elsevier Academic Press, USA, Orlando, Florida. -2003. -P. 257-392.

173. Gordon J. Steroids and lipid metabolism: The hypocholesteremic effect of estrogen metabolites / J. Gordon, W. Cantrall, H. Alberts et al. // J. Steroids., 1964. -Vol.4. -P.267-291.

174. Gosden R. Follicular status at menopause / R. Gosden // J. Hum. Reprod., 1987. -Vol.2.-P.617.

175. Gtannini S.L. Cytokine expression in squamous intraepilheial lesions of the uterine cervix: impications for the generation of local immunos uppression / S.L. Gtannini et al //Clin. Exp. Immunol., 1998. -Vol.113.-P. 183-189.

176. Guerriero S., Ajoss S., Risalvato A. et al. Diagnosis of adnexal malignancies by using color Doppler energy imaging as a secondary test in persistent masses // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998. Vol.11. №4. P.277-283.

177. Gustafsson J.A., Warner M. Estrogen receptor in the breast: role \n+ estrogen responsiveness and development of breast cancer / J.A. Gustafsson, M. Warner//J. Steroia Biochem. Mol. Biol., 2000. -Vol.74.-P.245-248.

178. Harlan W. Secular trends in body mass in the United States / W. Harlan, J. Landis, K. Regal // Am.J.Epidemiol., 1988.-Vol.128.-P. 1065.

179. Hachisuga T. Human papillomavirus and p53 overexpression in carcinomas of uterine cervix, low uterine segment and endometrium / T. Hachisuga, N. Matsuo, T. Iwasaka Et al // Pathology., 1996.-Vol.28.-P.28-31.

180. Hasegava M. Expression of p21/WAF-l/ status of apoptpsis and p53 mutation in esophageal squamous cell carcinoma with I IPV infection / M. Hasegava, I. Ohoka, K. Yamazaki Et al. //J. Pathol.Int., 2002 -Vol.52.-P. 442-450.

181. Hauner H. Plasma concentration of TNFa and its soluble receptors in obese subjects / H. Hauner, M. Bender, F. Hube // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1998. -Vol.22.-P. 1239-43.

182. Hebert-Croteau N.A. A meta — analysis of hormone replacement therapy and colon cancer in women / N.A. Hebert-Croteau // Cancer Epidemiol. Biomark.and Prevent., 1998.-VoI.7. -P.653-660.

183. Hee J. Perimenopausal patterns of gonadotropins, immunoreactive inhibin, estradiol and progesterone / J. Hee, J. MacNaughton, M. Banhag // Maturitas., 1993.-Vol.18.-P. 9.

184. Henderson B.E. Hormonal cancerogenesis / B.E. Henderson, H.S. Feigelson // Cancerogenesis, 2000.-Vol.21 .-P.427-433.

185. Hess G. Changes in mechanisms of hormone and neurotransmitter action during aging: current status of the role receptor and postreceptor alteration / G. Hess, G.S. Roth // Mech. Ageing Dev., 1982. -Vol.20(3). -P. 175-194.

186. Hildesheim A. Host and viral genetics and risk of cervical cancer/ A. Hildesheim, S.S. Wang // Virus Res., 2002.-Vol.89.-P.229-240/

187. Hoskins W. J. Principles and practice of gynecologic oncology /W.J. Hoskins, C.A. Perez, R.C. Young, R. Barracat et al // USA: Fourth edition Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005. -PP.3-33, 561-586.

188. Im A. Urinary estrogen metabolites in women at high risk for breast cancer / A. Im, V.G. Vogel, G. Ahrendt, S. Lloyd et al. //Carcinogenesis., 2009. -Vol.30.-N.9. -P. 1532-1535.

189. Imreh S. Mechanisms of oncogene perturbation. In Peters G. Vousdeb K.H. Oncogenes and tumor suppressors / S. Imreh, L. Szekely, K.G. Wiman, G. Klein // UK: Oxford University Press, 1997. -P.3-32.

190. Isaacs S. Hormonal balance: understanding hormones, weigh, and your metabolizm / S. Isaacs, T. Leopold // Bull Publishing Company., 2002.-P.397.

191. International Agency for Research on Cancer. / IARC Biennial Report 20082009,- Leon:Cedex 08., 2009. -145p.

192. International Expert Consensus on Primary Therapy of Early Breast Cancer / Switz. St Gallen., 2009.- 23p.

193. Jee S.H. Polymorphysm p53 codon-72 and invasive cervical cancer: meta analysis / S.H. Jee, S.Y. Won, J.E. Yun et al. // Int.J.Gynaecol.Obstet., 2004. -Vol.85.- N.3.-P.301-308.

194. Jonsson F. Obesity and hormon-dependent tumors / F. Jonsson, A. Wölk, N. Pedersen et al. // Int J Cancer, 2003. -Vol. 106(4).-P.594-599.

195. Wersen T. Intraepithelian and invasive squamous cell neoplasia of the vulva / T. Wersen, S. Tretli // Obstet. And Gyn., 1998. -Vol.91. -P. 969-972.

196. Kaaks R. Effects of weight control and physical activity in cancer prevantion: role of endogenous hormone metabolism / R. Kaaks, A. Lukanova // Ann. N. Y. Acad. Sei., 2002,- Vol. 96.- P. 3268-3281.

197. Kaaks R. Obesity, endogenous hormones and endometrial cancer risk: synthetic review / R. Kaaks, A. Lukanova, M. Kurzer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2002. -Vol.11(12).-P. 1531-43.

198. Kabat G.C. Urinary estrogen metabolites and breast cancer: a case-control study./ G.C. Kabat, C.J.Chang, J.A. Sparano et al. // Cancer Epidemiol. Biomar-kers Prev., 1997. -Vol.6. -P.505-509.

199. Kaelin W.J. Functions of retinoblastoma protein / W.J. Kaelin // Bioessay, 1999.-Vol.21.-P. 950-958.

200. Katiyar S. Polymorphism of the p53 codon 72 Arg/Pro and risk of HPV type 16/18-assosiated cervical and oral cancer in India. / S. Katiyar, B.K. Thelma, N.S. Murthy et al. //Mol.Cell. Biochem., 2003.-Vol. 252(1-2).-P. 117-124.

201. Kaufman J.M. Pharmacokinetics of oestrogens and hormone replacement therapy / J.M. Kaufman // Gur. Menopause J., 1997. -Vol. 4. -P. 14-22.

202. Khan S.A. Estrogen receptor expression in bening breast epithelium and breast cancer risk / S.A. Khan, M.A.M. Rogers, K.K. Khurana et al, // J.Nat.Cancer Inst., 1998. -Vol. 90. -P.37-42.

203. Klein-Hitpass L. Specific binding of estrogen receptor to the estrogen responce element / L. Klein-Hitpass, S.Y. Tsai, G.L. Greene, J.H.Clark et al // Mol. Cell. Biol., 1989.-Vol.9.-No. 1 .-P.43-49.

204. Krtolica A. Senescent fibroblasts promote epithelian cell grouth and tumorogenesis: a link between cancer and aging / A. Krtolica, S.Parinello, S. Loskett at al//Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2001 .-Vol.98.-P. 12072-12077.

205. Kuchta K.F. Pathophysiologic changes of obesity / K.F. Kuchta // J. Anesthesiology Clin. N. Am., 2005.- Vol.23.-P.421-429.

206. Kuller L.H. Estrogens and women's health: Interrelation of coronary heart disease, breast cancer, and osteoporosis / L.H. Kuller, K.A. Matthews, E.N. Meilhan //J Steroid Biochem. Mol. Biol., 2000.-Vol.74.-P. 297-309.

207. Labrie F. Is dehydroepiandrosterone a hormone? / F. Labrie, V. Luu-The, A. Belanger, S.X. Lin, J. Simard, G. Pelletier, C.J. Labrie // Endocrinol., 2005.-Vol. 187.- P. 169-196.

208. Lacey J. Obesity as a potential risk factor for adenocarcinoma and squamous cell carcinomas of the uterine cervix. / J. Lacey, C. Swanson et al. // Cancer,-2003. -Vol.15.- N.98.- N.4. -P.814-21.

209. Lai C. HPV in benigh and malignant ovarian and endometrial tissues / C. Lai, S. Hsueh, C. Lin et al. // Int. Gyn. Pathol., 1992. -Vol. 1. -P.210-215.

210. Lange C.A. Hipothesis: progesterone primes breast cancer cells for cross-talk with proliferative or antiproliferative signals / C.A. Lange, J.K. Richer, K.B. Horwitz // Mol.Endocrinol., 1999. -Vol.13. -P. 829-836.

211. Lapinska-Szumczyk S. Obesity, hypertension and diabetes melitus in patients with endometrial cancer / S. Lapinska-Szumczyk, Emerich Janusz // Gynecol. Pol., 2003. -Vol.74.- N.4. -P.274-277.

212. Lauritzen C., Studd J. Current management of the menopauze / C. Lauritzen, J. Studd // Taylor & Frances., 2005.-P.448.

213. Leelawattana R. The oxidative metabolism of estradiol conditions postmenopausal bone density and bone loss / R. Leelawattana, K. Ziambaras, J. Roodman-Weiss, C. Lyss et al // J. Bone Miner. Res., 2000. -Vol.15.-P. 2513-2520.

214. Lehn H. Physical state and biological activity of human papillomavirus genomes in precanrous lesions of the female genital tract / H. Lehn, L.L. Villa, F. Marziona, M. Hilgarth, H.G. Hillemans, G. Sauer // J Gen Virol., 1988.-Vol. 69. -P. 187-196.

215. Lechner M.S. Ingibition of p53 tumor suppresspr gene / M.S. Lechner, L.A. Laimins //Nature., 1991 .-Vol.351 .-P.453-456.

216. Lin S.C. Regulation of the gp 80 and gp 130 subunits of the IL-6 receptors by sex steroids in the murine bone marrow / S.C. Lin, T. Yamate, Y. Taguchi et al. // J. Clin. Invest., 1997. -Vol. 100(8). -P. 1980-1990.

217. Lippman M.E. Autocrine and paracrine growth regulation of human breast cancer / M.E. Lippman, R.B. Dickson, S. Bates // Breast Cancer Res. Treat., 1986,- Vol.7.- P.59-70.

218. Littman A.J. Assosiation between late age at infectious mononucleosis, Eipstein-Barr virus antibodies, and ovarian cancer risk / A.J. Littman, M.A. Rossing, M.M. Madeliene et al // Scand.J. Infect.Dis., 2003.-Vol.35.-P.728-735.

219. Liehr J.D. Hormone-associated cancer: mechanistic similarities between human breast cancer and estrogen-induced kidney carcinogenesis in hamsters / J.D. Liehr // Environmental health perspectives, 1997.- Vol. 105.-Suppl.3.-P.565-569.

220. Liu H-P. Epstein-Ban* virus latent membran protein / H.-P. Liu, Y.-S.Chang // J. Biomed.Sci., 2003. -Vol.l0.-N.5. -P. 490-504.

221. Liu M. Epstein-Barr Virus latent membran protein 1 represses p53-mediated DNA repair and transcriptional activity / M. Liu, Y. Chang, S. Chen // Oncogen., 2005. -Vol. 24(16). -P. 2635-2646.

222. Longscope C. Endocrine Function of the Postmenopausal Ovary / C. Longscope //J. of the Society for Gynecologic Investigation, 2001.-Vol. 8,-No. l.-P. S67-S68.

223. Lopez V. Epstein-Barr virus-associated cancer / V. Lopez, L. Young, P. Murray // Aetiology and Treatment. Herpes., 2003. -Vol. 10,-N.3. -P. 78-82.

224. Lord R.S. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites / R.S. Lord, B. Bongiovanni, J.A. Bralley // Altern Med Rev., 2002. -Vol.7. -P. 12-29.

225. Loricz A.T. I-Iuman papillomavirus infection of cervix: relative risk associations of 15 common anogenital types / A.T. Loricz, R. Reid, A.B. Jenson //Obstet.Gynecol., 1992,-Vol 79.-P.328-337.

226. Lover R.R. Effects of Tamoxifen on bone marrow density in postmenopausal women with breast cancer / R.R. Lover, R.B. Mazess, H.S. Barden et al. // N. Engl. J.Med., 1992. -Vol.336. -P. 852-856.

227. Lustig R. Obesity and Cancer / R. Lustig, H. Bradlow. In Medical Care of the Cancer Patients, ed. by Sai-Ching Jim Yeung,Carmen P. Escalante,Robert F. Gagel // BC Decker Inc., 2009. -Vol 25. P 216-225.

228. MacNaughton J. Age related changes in follicle simulating hormone, luteinizing, hormone, estradiol and immunoreactive inhibin in women of reproductive age / J. MacNaughton, M. Banah, P. McCloud // Clin. Endocrinol., 1992. -Vol.36. -P.339.

229. Manolitsas T. Synchronous ovarian and cervical squamous intraepithelial neoplasia: an analysis of HPV status / T. Manolitsas, S. Lanham, A. Hitchcock, R. Watson // Gynec. Oncol., 1998. -Vol. 70. -P.428-431.

230. March M.S. Hormone replacement Therapy and the Menopause /M.S. March, J. Compston // Martin Dunitz Ltd., 2002. -P.43-59.

231. Mas S. Cancer, genes, and catechol estrogen metabolites/ S. Mas, N. Laso, M.J. Lafuente, A. Lafuente, R. Molina et al // Int. Journal of Clinical Oncology., 2003. -Vol.8(1). -P 1341-9625.

232. Matlashewski G. Human papillomavirus type 16 DNA cooperation with activated rastransforming primary cells / G. Matlashewski, J. Schneider, L. Banes, N. Jones, A. Murray, L. Granford // EMBO J., 1987. -Vol.6. -P. 1741 -1746.

233. Matzuk M.M. Editorial: In Search of Binding—Identification of Inhibin Receptors / M.M. Matzuk // Endocrinology, 2000.- Vol.141.- No.7.-P.2281-2284.

234. Matthews C.E. Physical activity, body size, and estrogen metabolism in women / C.E. Matthews, J.H. Fowke, Q. Dai, L.I I. Bradlow et al // Cancer Causes Control., 2004.-Vol.15.-P. 473-481.

235. McCance D.J. The biology of E7 protein of HPV 16. In Papillomavirus research from natural history to vaccines and beyond Ed. by M. Saveria Campo / D.J. McCance // Gr. Britain: Caister Academic Press, 2006.- P. 133144.

236. McDonnell D.P. Connections and Regulation of the Human Estrogen Receptor / D.P. McDonnell, J.D. Norris //Science, 2002,-Vol. 296,- No. 5573.- P. 1642 1644

237. Meng Q. lndole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor cells / Q. Meng, R. Yuan, I.D. Goldberg // J. Nutr., 2000. -Vol.130. -P.2927-2931.

238. Michnovicz J.J. Increased estrogen 2-hydroxylation in obese women using oral indole-3-carbinol / J.J. Michnovicz // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1998. -Vol.22. -P.227-229.

239. Miller R.A. Gerontology as oncology / R.A. Miller //Cancer, 1991 .-Vol.68,-P.2496-2501.

240. Modugno F. Epidemiology Obesity, hormonetherapy, estrogen metabolism and risk of postmenopausal breast cancer / F. Modugno, E.K. Kevin, B. Cochrane, L. Kuller, T.L. Klug et al //Int.J.of Cancer., 2005.-Vol.18.is.105.-p.1292-1301.

241. Montenarh M. Biochemical properties of the grouth supressor/oncoprotein p53/M. Montenarh//Oncogene, 1992.-Vol.7.-P. 1673-1680.

242. Moodley M. The role of steroid contraceptive hormones in the pathogenesis of invasive cervical cancer: a review / M. Moodley, J. Moodley, R. Chetty, C.S. Herrington //Int. J. Gynecol Cancer, 2003. -Vol.13.- N.2. -P. 103-110.

243. Mori M. Recent progress in epidemiologic research of uterine cancer / M.Mori, S. Sagae // Gan To Kagaku Ryoho, 2001 .-Vol. 28.- P. 174-178.

244. Mosselman S. ER beta: identification and characterization of a novel human estrogen receptor / S. Mosselman, J. Polman, R. Dijkema // FEBS Lett., 1996. -Vol.392(l). -P. 49-53.

245. Mueck A.O. Estrogen-dependent Neoplasia What is the significance of estradiol metabolites / A.O. Mueck, H. Seeger, T.H. Lippert // Zentralbl. Gynakol., 2003,-Vol. 125.-P. 458-66.

246. Muir L. C. Cancer lence in five continents / L.C. Muir, J. Waterhouse, T. Mack, J. Powell, S. Whelan S. et al // France:International Agency for Can-b., 1987.-Vol. 5.-P. 88.

247. Munger K. The role of human papillomaviruses in human cancer / K. Munger //Front. Biosci.-2002.-Vol.7.-P.d641 -d649.

248. Muti P. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alpha-hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women / P. Muti, H.I. Bradlow, A. Micheli et al. // J. Epidemiology., 2000. -Vol.11.-P.635-640.

249. Napoli N. Effect of CYP1A1 Gene Polymorphisms on Estrogen Metabolism and Bone Density/ N. Napoli, D.T. Villareal, S. Mumm, L. Halstead, S. Sheikh et al //J. Bone Miner. Res., 2005.-Vol.20.-P. 232-239.

250. Nees M. Papillomavirus type 16 oncogenes downregulate expression of interieron-responsive genes and upregulate proiferation-associated NF-kB-responsive genes in cervical keratinocytes/ M. Nees // J. Vrd., 2001. -P. 4283-4296.

251. Newcomb P.A. Long-term hormone replacement therapy and risk of breast cancer in postmenopausal women/ P.A.Newcomb, M.P.Longnecker, B.E.Storer et al // Am. J. Epidem., 1995. -Vol.142. -P.788-795.

252. Nilsson S. Mechanisms of estrogen actions / S. Nilsson, S Macela, E. Treuter, M.Tujague, J. Tomsen // Physiol. Rev., 2001.-Vol.8l.-No.4.-P. 1535-1565.

253. Ostor A.G. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review./A.G.Ostor//Int J Gynecol Pathol, 1993,-Vol. 12 (2).-P.l 86-192.

254. Oren M. P53: The ultimate tumor suppressor gene / M. Oren // FASEB J., 1992.-Vol. 6.-P.3169-3176.

255. Papanicolaou D. lnterleukin-6: the endocrine cytokine / D. Papanicolaou // J.Clin. Endocrinol. Metab., 2000. -Vol.85. -P. 1331-1333.

256. Park J.S. Inactivation of interferon regulatory factor-1 tumor supressor protein by HPV E7 oncoprotein. Implication for the E7-medated immune evasion macharism in cervical carcinogenesis / J.S. Park et at // J. Biol. Chem. -2000. -P. 6764-6769.

257. Parker E. International weight loss and incidence of obesity-related cancer / E. Parker, A. Folsom // the Iowa Women,s Health Study, lnt.J.Obes.Relat.Me-tab.Disord., 2003. -Vol.Dec.27(12). -P. 1447-1452.

258. Parkin D.M. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 / D.M. Parkin. // Int J Cancer, 2006.- Vol. 118.- No. 12.- P. 30303044.

259. Persson I. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemiological studies / I. Persson // Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl., 1985. -Vol.130. -P.59-66.

260. Peto J. Cancer epidemiology in the last century and the next decade / J. Peto // Nature, 2001 .-Vol.411 .-P.390-395.

261. Pfister H. Papillomaviruses: Particles, genom organization and proteins. In Papillomavirus and human disease / H. Pfister, P.G. Fuchs. Ed. K. Sujanen, L. Glissman, L.G. Koss//Ger.: Springer, Heidelberg., 1990.-P. 1-18.

262. Phelps W.C. Human papillomavirus: molecular targers and prospects" for antiviral therapy / W.C. Phelps, J.A. Barnes, D.C. Loba // International Antiviral news, 1999.-Vol.7.-P.4-7.

263. Pinzger G. Diagnosis and therapy of vulvar dystrophy. // G. Pinzger, K. Heim K. etal. // Gynacol. Rundsch., 1991. -Vol.31. -Suppl.2. -P.225-229.

264. Pilot H.C. Fundamentals of oncology. Fourth edition revised and expanded / H.C. Pitot, D.D. Loeb //New-York: Marcer Dekker, Inc., 2002. 998p.

265. Ponten J. Precancer of human cervix. Precancer: Biology, Importance and possible prevention / J. Ponten, Z. Guo // Cancer Surveys, 1998.-Vol.32.-P. 201-229.

266. Raab-Traub N. Epstein-Barr virus, lymphoproliferative diseases and nasopharyngeal carcinoma / N. Raab-Traub // UK.: Oxford University Press, Oxford, 1999. -P. 180-206.

267. Rask E. Tissue-specific dysregulation of Cortisol metabolism in human obesity / E. Rask, T. Olson, S. Soderberg // J Clin. Endocrinol. Metab., 2001. -Vol.86. -P.1418-1421.

268. Ravussin E. Pathophysiology of obesity / E. Ravussin, B.A. Swinburn // Lancet., 1992. -P.340-404.

269. Rees M. The Menopause: What you need to know. / M. Rees, D.W. Purdie, S. Hope //UK.: British Society of Menopause., 2006. -P. 8-23.

270. Reid I.R. Determinants of total body and regional bone mineral density in normal postmenopausal women — a key role for fat mass / I.R. Reid, R.

271. Ames, M.C. Evans, S. Sharpe et al. // Journ. of din. endocrin. and metabolism, 1992. -Vol.75. -P.45-51.

272. Reznek R.H. Cancer of the ovary / R.H. Reznek // UK.: Cambridge University Press, 2007. 176 p.

273. Riza E. Urinary estrogen metabolites and mammographic parenchymal patterns in postmenopausal women / E. Riza, I. dos Santos Silva, B. De Stavola, ILL. Bradlow et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2001. -Vol.10. -P. 627-634.

274. Roger P. Decreased Expresión of Estrogen Receptor Protein in Proliferative Preinvasive Mammary / P. Roger, M.E. Sahla, S. Makela et al. // Tumors Cancer Research., 2001. -Vol.61. -P.2537-2541.

275. Ross J.S. Breast cancer biomarkers and molecule medicine / J.S. Ross, G.P. Linette, J. Stec et al. // Expert Rev. Mol. Diagn., 2003. -Vol.3.-N.5. -P. 573585.

276. Saville M.K. Regulation of p53 by the ubiquitin-conjugating enzymes UbcH5B/C in vivo. / M.K. Saville, A. Sparks, D.P. Xirodimas, J. Wardrop et al // J. Biol. Chem., 2004.-Vol. 279.-No.40.- P.42169-42181.

277. Scully R. Tumors of the Ovary, Maldeveloped Gonads, Fallopian Tube, and Broad Ligament: Atlas of Tumor Pathology (Afip Atlas of Tumor Pathology No. 23) / R. Scully, R. Young, P. Clement // American Registry of Pathology, 1 ed., 1999.-527p.

278. Sherman B. The menopausal transition / B. Sherman, J. West, S. Korenman // J.Clin. Endocrin.Metab., 1976.- Vol.42.- P. 629.

279. Seavey S.E. The E7 oncoprotein of human papillomavirus type 16 stabilizes p53 through a mechanism independent of p 19 (ARF) / S.E. Seavey, M. Holubar, L.J. Sausedo, M.E. Perry // J. Virol.-1999.-Vol.73.-P. 7590-7598.

280. Seidell J. The worldwide epidemic of obesity / J. Seidell // 8th International congress on obesity, London., 1999. -P.661-668.

281. Schneider H.P.J. Menopause. The State of the Art in research and management / H.P.J. Schneider // The Panthenon publishing group, 2003. -540p.

282. Segars J.H. Estrogen action and cytoplasmic sygnalling cascades. Part 1, membrsne assosiated signalling complexes / J.H. Segars, P.H. Driggers // TRENDS Endocrinol Metab.,2002.-Vol.l3.-No.8.-P.349-354.

283. Settnes A. Hysterectomy in a Danish cohort. Prevalence, incidence and sociodemographic characteristics/ A. Settnes, T. Jorgensen // Acta Obstet.Gynec.Scand., 1996.-Vol.75.-P.274-280.

284. Shenk T. Adenoviridae: the viruses and their replication. Fields Virology. 3rd edn./ T. Shenk In B.N. Fields, D.M. Knipe, P.M. Hovey, R.M. Chanock et al. // USA: Philadelphia, P.A, 1996. -Vol.2. -P. 2111-3674.

285. Schiffman M.N. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection M.N. Schiffman // CuiT.Top.Microbiol.Immunol., 1994. -V0II86. -P.55-81.

286. Schneider A. Distribution pattern of human virus 16 genome in cervical neoplasia by molecular in situ hybridization of tissue sections / A. Schneider, T. Olterdorf, V. Schneider, L. Gissmann // Int J Cancer., 1987. -Vol.39.-P.717-21.

287. Geho D.H., Liotta L.A., Petricoin E.F., Zhao W., Araujo R.P. (2006) The amplified peptidome: the new treasure chest of candidate biomarkers. CurrOpinChemBiol, 10, 50-55.

288. Ziganshin R., Arapidi G., Azarkin I., Zaryadieva E., Alexeev D., Govorun V., Ivanov V. (2011) New method for peptide desorption from abundant blood proteins for plasma/serum peptidome analyses by mass spectrometry. J Prot.