Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Угрожающие преждевременные роды. Верификация диагноза

На правах рукописи

КОВАЛЕНКО АННА ЕВГЕНЬЕВНА

УГРОЖАЮЩИЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ. ВЕРИФИКАЦИЯ ДИАГНОЗА

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медиципских наук

Москва - 2013

1 9 СЕН 2013

005533099

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский Государственный Университет имени М.В. Ломоносова»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Панина Ольга Борисовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Озолиня Людмила Анатольевна кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор Ляшко Елена Сергеевна кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России

Ведущая организация

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится «_»_2013 года в 14.00 часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблема преждевременных родов постоянно находится в центре внимания акушеров и педиатров. Это обусловлено тем, что в структуре перинатальной смертности и заболеваемости недоношенные новорожденные составляют до 85%, а в структуре неонатальной смертности -более 55%. Несмотря на существующий арсенал лекарственных средств, направленных на пролонгирование беременности, частота преждевременных родов в разных странах в течение последних 30 лет остается стабильной и составляет от 5 до 12% (Бондарь В.И., 2005; Beck S., 2010).

Диагностика угрожающих преждевременных родов традиционно основана на жалобах пациенток, выявлении повышенного тонуса матки при пальпации и изменений шейки матки: размягчения, укорочения, сглаживания. Однако эти критерии являются субъективными, а их точность невысока (Шалина Р.И., Плеханова Е.Р., 2007; Matijevic R., Grgic О. et al., 2006). Гипердиагностика угрозы преждевременных родов приводит к необоснованной длительной госпитализации и назначению лекарственных препаратов (токолитиков и кортикостероидов для профилактики респираторного дистресс-синдрома).

Первостепенное значение в сохранении беременности при угрожающих преждевременных родах в течение последних лет занимают препараты токолитического действия - ß-адреномиметики. Однако данные препараты обладают серьезными побочными эффектами, как со стороны матери, так и со стороны плода (Di Renzo G.C., 2006; Amen N.. 2009). Относительная эффективность токолитиков и кортикостероидов и, в то же время, их доказанная небезопасность, диктуют необходимость поиска новых маркеров преждевременных родов, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью.

В настоящее время преждевременные роды (ПР) принято рассматривать как мультифакториальный синдром (Макаров О.В. и соавт., 2007; Ляшко Е.С. и соавт., 2008; Озолиня JI.A., 2008; Кузнецов П.А., 2009). Точные причины,

приводящие к преждевременным родам, остаются до конца не изученными, однако, выделяют четыре основных патогенетических пути реализации данного синдрома: стресс матери и/или плода, воспаление в децидуальной ткани, амнионе или хорионе, плацентарное или децидуальное кровотечение и механическое перерастяжение матки (Ве^ЬеИа V., 2010). Учитывая полиэтиологичность преждевременных родов, маловероятно, что единственный тест сможет идентифицировать пациенток группы риска. Соответственно, должен быть выработан алгоритм, который будет сочетать клинические факторы риска и биомаркеры.

Цель исследования

Улучшение качества диагностики и тактики ведения беременных с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов й сроки гестации 22-34 недели.

Задачи исследования

1. Сравнить прогностическую значимость мануальной и ультразвуковой Оценки состояния шейки матки у пациенток с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов.

2. Сопоставить концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) и белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ИФРСБ-1), в цервикальном секрете у пациенток, родивших преждевременно и своевременно, и определить уровни маркеров, оптимально прогнозирующие преждевременные роды.

3. Оценить прогностическую значимость концентраций эстриола и прогестерона в слюне, а также их соотношения у родивших своевременно и преждевременно.

4. Сформировать группы пациенток высокого и низкого риска в отношении преждевременных родов у пациенток с клиническими симптомами угрозы преждевременных родов.

Научная новизна

Впервые установлено, что ультразвуковая оценка состояния шейки матки является более диагностически значимой, чем мануальная, у пациенток с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов. Показано преимущественное значение укорочения шейки матки над расширением внутреннего зева в прогнозе преждевременных родов.

Впервые предложена гипотеза последовательных стадий изменения шейки матки при угрожающих преждевременных родах.

Изучена значимость биохимических маркеров (ИЛ-6, ИФРСБ-1, эстриол, прогестерон) при угрожающих преждевременных родах.

Впервые создана математическая модель, позволяющая точно рассчитать вероятность преждевременных родов на основании длины шейки матки по данным УЗИ и концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете.

Практическая значимость

Установлено, что измерение длины шейки матки УЗ методом обладает большей прогностической значимостью по сравнению с методом мануальной оценки длины шейки матки и оценки «зрелости» шейки матки по шкале M.S. Burnhill в модификации Е.А. Чернухи.

Показано, что из исследованных биохимических маркеров (ИЛ-6, ИФРСБ-1, эстриол, прогестерон) наибольшей прогностической значимостью при угрожающих преждевременных родах обладает концентрация ИЛ-6 в цервикальном секрете.

Разработана тактика ведения угрожающих преждевременных родов на основании симптомов при поступлении, длины шейки матки по данным УЗИ, концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете, что позволяет избежать длительной необоснованной госпитализации, токолитической терапии и введения глюкокортикоидов.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами высокого риска преждевременных родов у беременных с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов являются длина шейки матки менее 26 мм по данным трансвагинальной цервикометрии и содержание ИЛ-6 в цервикальном секрете более 67 пг/мл.

2. Беременные с длиной шейки матки более 40 мм и концентрацией ИЛ-6 в цервикальном секрете менее 67 пг/мл в отсутствие кровяных выделений не входят в группу высокого риска преждевременных родов.

3. Концентрации ИФРСБ-1 в цервикальном секрете, прогестерона и эстриола в слюне не являются значимыми критериями диагностики и прогнозирования преждевременных родов.

Внедрение результатов исследования Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделений патологии беременности ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы, родильного дома №10 ДЗ г. Москвы, а также используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины ФГОУ ВПО МГУ им. М.В. Ломоносова, кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, врачей ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы, протокол №6 от 24.12.2012.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 2 - в изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора

Автором лично проводился отбор тематических пациенток, осуществлялся забор материала и последующий его анализ с помощью биохимических методов. Помимо этого осуществлялась работа с медицинской документацией и статистическая обработка полученных данных.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 156 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, клинической характеристики обследованных пациенток, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 176 источников, из них 63 отечественных и 113 -зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 54 рисунками и 10 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась в 2009-2012 гг. на кафедре акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова (зав. кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор Г.М. Савельева), клинической базой которой является Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - O.A. Латышкевич). Иммуноферментные исследования проводились в лаборатории кафедры биохимии и молекулярной медицины ФФМ МГУ (зав. кафедрой - академик РАН, РАМН, профессор В.А. Ткачук).

В проспективное исследование было включено 189 пациенток, поступивших в стационар с клиническими симптомами угрожающих преждевременных родов. Критериями включения были: срок гестации 22-34 недели, одноплодная беременность, целый плодный пузырь, критерием исключения - истмико-цервикальная недостаточность.

Поступившим пациенткам проводилась токолитическая терапия путем внутривенной инфузии ß-миметиков с последующим переходом на

таблетированные формы препаратов при купировании симптомов, а также профилактика респираторного дистресс-синдрома новорожденного (внутримышечное введение дексаметазона в дозе 12 мг дважды с интервалом 12 часов).

У всех пациенток были изучены прогностическая значимость состояния шейки матки по данным мануального исследования и трансвагинальной эхографии в отношении преждевременных родов.

У 52 пациенток проведен анализ диагностической значимости биохимических показателей: ИФРСБ-1, ИЛ-6 в цервикальном секрете, прогестерона и эстриола в слюне методом иммуноферментного анализа. Изучение биохимических маркеров проводилось у пациенток со сроком гестации 28-31 недели, критерием исключения было наличие симптома кровяных выделений из половых путей.

Возраст пациенток колебался от 18 до 45 лет (в среднем - 30,2±5,5 лет). Большинство пациенток - 144 (76,2%) страдало хронической экстрагенитальной патологией, или перенесли серьезные соматические заболевания. Наиболее часто встречались нарушения зрения (27,1%), заболевания желудочно-кишечного тракта (13,2%), мочевыделительной системы (11,1%), ЛОР-органов (хронический тонзиллит, фарингит, гайморит). Из заболеваний сердечно-сосудистой системы чаще всего выявлялись вегето-сосудистая дистония - у 17 (8,9%) пациенток, варикозная болезнь нижних конечностей - у 12 (6,3%), пролапс митрального или трикуспидального клапанов - у 9 (4,8%).

В гинекологическом анамнезе у 35 (18,5%) пациенток отмечались нарушения менструального цикла (у 18 - опсоменорея, у 10 -дисфункциональные маточные кровотечения, у 6 - альгодисменорея, у 1 -аменорея). У 100 (52,9%) пациенток гинекологический анамнез был отягощен патологией шейки матки, в связи с чем 64 (33,9%) проводилось лечение различными методами (36 — криодеструкция, 13 — диатермокоагуляция, 6 —

лазерокоагуляция, 5 - радиоволновая деструкция, 3 - химическая деструкция, 1 - электроконизация шейки матки).

Наступлению беременности предшествовало бесплодие у 26 пациенток (13,8%), которое было преодолено у 16 (8,5%) пациенток методом ЭКО, у 6 (3,2%) - стимуляцией овуляции, у 5 (2,6%) - коррекцией гиперпролактинемии. Большинству пациенток - 114 (59,3%) предстояли первые роды, 60 пациенткам (32,8%) предстояли вторые роды и 15 пациенткам (7,9%) - третьи роды.

Большинство беременных - 159 (84,1%) при поступлении предъявляло жалобы на тянущие боли внизу живота и в поясничной области, у 30 (15,9%) пациенток, кроме того, выявлялись кровяные выделения из половых путей.

Всем пациенткам проводилось полное клиническое обследование, включающее изучение анамнеза, физикальных и лабораторных данных. При поступлении всем пациенткам производилась наружная токотонометрия, а также мануальная оценка длины шейки матки и оценка «зрелости» шейки матки по шкале M.S. Burnhill в модификации Е.А. Чернухи, оценивающая 4 параметра в баллах от 0 до 2: консистенцию шейки матки, длину, положение, проходимость цервикального канала. При оценке шейки матки 0-2 балла, она считалась «незрелой», 3-4 балла — «недостаточно зрелой», 5-8 баллов — «зрелой».

Эхографические исследования проводились при помощи ультразвуковых диагностических приборов «Алока-650» (Япония), ФС фирмы Siemens (Германия) и «Ультрамарк-9» (США), сканирующих в реальном масштабе времени и оснащенных допплерометрическими датчиками, позволяющими проводить селективную регистрацию спектров кривых скоростей кровотока в сосудах. Ультразвуковое исследование шейки матки выполнялось с помощью трансвагинального датчика после опорожнения мочевого пузыря.

Исследование биохимических маркеров. Концентрации ИФРСБ-1 и ИЛ-6 измерялись в мазке из цервикального канала методом иммуноферментного анализа. Мазок брался у пациенток во время осмотра шейки матки в зеркалах

при помощи дакронового тампона, который помещался в цервикальный канал на 15 секунд до достижения насыщения. Для количественного определения биомаркеров использовались иммуноферментные наборы The BioSource Human IL-6 ELISA (Бельгия), IGFBP-1 ELISA производства BIOSERV Diagnostics (Германия), Salivary Progesterone ELISA и Salivary Free Estriol ELISA фирмы DRG (Германия). Экстинкция измерялась на длине волны 450 нм с помощью микропланшетного фотометра.

Статистическая обработка проведена в программе «MedCalc» с использованием ROC-анализа, t-критерия Стьюдента, U-критерия Манна-Уитни. Для получения численного значения клинической значимости теста, а также для сравнения двух тестов, использовался показатель AUC (Area Under Curve).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 189 пациенток у 34 произошли преждевременные роды (18,0% наблюдений), у 155 (82,0%) - своевременные.

Распределение по сроку гестации при поступлении выглядело следующим образом: 75 пациенток (39,7%) обратились на сроке 31-34 недели, 82 (43,4%) - на сроке гестации 27-30 недель и 32 пациентки (16,9%) - на сроке гестации 22-26 недель. В среднем, срок гестации составил 29,4±2,99 недель.

Большинство пациенток 21 (61,8%), родивших преждевременно, были первородящими, у 11 пациенток произошли вторые роды, у одной - третьи, и у одной - четвертые, причем, лишь у двух пациенток в анамнезе были преждевременные роды. Роды до 28 недель произошли у 4 обследованных (2,1%), роды в интервале 28-34 недели - у 6 пациенток (3,2%), в сроки 34-37 недель -у 24(12,7%).

У всех пациенток отмечалось повышение тонуса матки, выявляемое при пальпации, а также повышенная маточная возбудимость по данным наружной токотонометрии.

По данным мануального исследования у беременных с угрожающими преждевременными родами длина шейки матки колебалась от 5 до 30 мм. При этом длина шейки матки принимала дискретные значения 5 мм, 10 мм, 15 мм, 20 мм, 25 мм и 30 мм, что связано с диагностическими ограничениями метода. Длина шейки матки 5 мм выявлялась у 6 пациенток, 10 мм - у 27 пациенток, 15 мм - у 59 пациенток (31,2% наблюдений), 20 мм - у 64 пациенток (33,9%), 25 мм - у 23 пациенток (12,2%) и длина шейки матки 30 мм - у 8 пациенток (5,3%).

Нами была проанализирована связь между частотой преждевременных родов и длиной шейки матки. По данным мануального исследования максимальная частота преждевременных родов отмечалась у пациенток с длиной шейки матки 5-10 мм (31,4%). Тем не менее, примерно с одинаковой частотой преждевременные роды происходили при длине шейки 15-20 мм (13,7%) и 25-30 мм (18,9%).

Нами не было выявлено достоверных отличий в длине шейки матки на основании мануального исследования у пациенток, родивших преждевременно и своевременно. Средние показатели составили 16,1 и 17,9 мм соответственно. Невысокую прогностическую значимость мануального измерения длины шейки матки подтверждают данные ROC-анализа. Показатель AUC (Area Under Curve), который используется для получения численного выражения клинической значимости теста, в данном случае равен 0,596, что характеризует качество модели как «неудовлетворительное».

При оценке степени «зрелости» шейки матки по шкале M.S.Burnhill в модификации Е.А. Чернухи у 118 (62,4%) беременных была выявлена «незрелая» шейка (0-2 баллов), у 44 (23,3%) - «недостаточно зрелая» (3-4 балла), у 27 (14,3%) - «зрелая». «Зрелость» шейки матки принимала значения от 0 до 6 баллов.

Как показал ROC-анализ, оценка «зрелости» шейки матки в баллах обладает лучшей прогностической значимостью по сравнению с изолированной

оценкой длины шейки матки. Показатель AUC в данном случае равен 0,665, что характеризует качество модели как «среднее».

Распределение длины шейки матки по данным ультразвукового исследования у поступивших пациенток соответствовало нормальному и колебалось от 3 до 62 мм, составив, в среднем 31,7±10,1 мм.

Нами выявлены достоверные различия в длине шейки матки по данным УЗИ у пациенток, родивших преждевременно и своевременно. В группе пациенток, у которых наступили преждевременные роды, длина шейки матки колебалась от 3 до 37 мм (в среднем 21,6 мм±8,8), в то время как у пациенток, родивших своевременно — от 5 до 62 (в среднем 33,8 мм±9,7 мм).

Результаты нашего исследования показали, что риск преждевременных родов при наличии жалоб на боли внизу живота возрастает при укорочении длины шейки матки. Среди пациенток с длиной шейки матки 0-10 мм по данным трансвагинальной цервикометрии (ТВЦМ) преждевременно родили 5 из 8 пациенток (62,5%), в группе с длиной шейки матки 11-20 мм преждевременно родили 9 из 16 пациенток (56,3%), в группе с длиной шейки матки 21-30 мм преждевременные роды были у 15 их 39 пациенток (38,4%), в группе с длиной шейки матки 31-40 мм преждевременно родили 5 из 99 пациенток (5,1%) и в группе беременных с длиной шейки матки более 40мм преждевременных родов не было (рис. 1).

По данным ROC-анализа оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (82 и 84% соответственно) диагностического теста отмечалась при длине шейки матки 26 мм (рис. 2). При этом прогностическая ценность положительного результата составляет 52%, а прогностическая ценность отрицательного результата - 96%. Показатель AUC в данном случае составляет 0,857, что характеризует качество модели как «очень хорошее».

70%

S 60%

I 50%

1 40% i.

| 30% i 20% 10% i 0%

Рисунок 1. Частота преждевременных родов в зависимости от длины шейки матки по данным УЗИ

Достоверных различий в длине шейки матки между первородящими и повторнородящими пациентками нами выявлено не было (t-критерий Стьюдента, р>0,05). Так, в среднем длина шейки матки у первородящих пациенток составила 30,5 ± 9,35 мм, у повторнородящих - 32,9 ± 9,63 мм, что совпадает с данными Andersen H.F. (1991), Sonek J. (1998).

Из 189 пациенток у 20 (10,6%) было диагностировано тазовое предлежание плода. Из 169 пациенток, у которых было диагностировано головное предлежание плода, родили преждевременно 29 (17,2%). Из 20 пациенток, у которых было диагностировано тазовое предлежание плода, родили преждевременно 4 (19%). Эти различия не достоверны (t - критерий Стьюдента, р>0,05), что демонстрирует отсутствие связи между преждевременными родами и вариантом предлежания плода при угрожающих преждевременных родах.

Между длиной шейки матки по данным мануального исследования и по данным УЗИ была выявлена слабая корреляция (коэффициент корреляции Пирсона 0,3). Мануальная оценка длины шейки матки лишь приблизительно

63% KR ■ЗПО/.

1

38%

I

0

0-10 мм 11-20 мм 21-30 мм 31-40 мм более 41 мм

(п=8) (п=16) (п=39) (п=99) (п=27)

Длина шейки матки по данным УЗИ

отражает истинную длину, измеренную с помощью УЗИ. Причем ошибка возможна как в большую, так и меньшую сторону.

Длина шейки матки, мм

100%-Специфичность

Рисунок 2. ROC-кривая длины шейки матки по данным УЗИ в прогнозировании наступления преждевременных родов

Как показал сравнительный ROC-анализ, УЗ измерение длины шейки матки обладает большей прогностической ценностью по сравнению с мануальной оценкой длины шейки матки или оценкой шейки матки по шкале Burnhill в модификации Е.И. Чернухи. Показатель AUC в данном случае максимальный -0,857. Это связано с тем, что ТВЦМ позволяет более объективно оценить состояние шейки матки, а именно истинную длину шейки, состояние внутреннего зева, цервикального канала, особенно при отсутствии проходимости его, когда суправагинальная порция шейки недоступна для оценки (Герасимова A.A., 2005; Сонголова E.H., 2007).

При измерении длины шейки матки в динамике (через 14 дней) нами не было выявлено достоверных отличий. Длина шейки матки изменялась в

пределах 3 мм, как в сторону укорочения, так и в сторону незначительного удлинения. Вероятно, эти результаты свидетельствуют об очень высокой скорости укорочения и сглаживания шейки матки при развитии спонтанной преждевременной родовой деятельности, что нам не удалось зафиксировать.

Расширение внутреннего зева шейки матки наблюдалось у 36 (18,9%) пациенток, у 18 из них произошли преждевременные роды (52,9% среди всех преждевременно родивших пациенток). Это указывает на повышенный риск преждевременных родов при выявлении расширения внутреннего зева, отражающего процессы ремоделирования шейки матки.

Всегда при выявлении расширения внутреннего зева наблюдалось и укорочение сомкнутой части шейки матки, свидетельствующее о сопряженных процессах укорочения шейки матки и изменениях внутреннего зева. Таким образом, по нашим данным, расширение внутреннего зева не является независимым прогностическим фактором преждевременных родов, что согласуется с результатами Crane J.M. (1997), Hincz P. (2002), Герасимовой А.А. (2005).

При этом у 4 пациенток с наиболее короткой шейкой матки (менее 15 мм), у которых не выявлялось расширения внутреннего зева, произошли преждевременные роды. По-видимому, чрезвычайно короткая шейка матки отражает полное сглаживание шейки матки у этих пациенток, и, конечно, является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении сохранения беременности. На основании этих данных нами разработана модель последовательных этапов ремоделирования шейки матки. По нашему мнению, в процессе реорганизации шейки матки происходит чередование растяжения миометрия в области внутреннего зева (на данном этапе обнаруживается укорочение шейки матки и расширение внутреннего зева по данным УЗИ) и последующее опускание предлежащей части плода (обнаруживается укорочение шейки матки без расширения внутреннего зева).

Значительные изменения шейки матки на протяжении одного исследования (до двукратного укорочения/удлинения) наблюдались у 10 пациенток. Преждевременные роды произошли у 3 из таких пациенток, что не позволяет отнести таких пациенток в группу повышенного риска, и, по-видимому, отражает функционирование циркулярных мышечных волокон нижнего маточного сегмента, выполняющих опорную функцию. По данным S. М. Jenkins et al. (2006) динамические изменения в шейке матки по данным УЗИ происходили у 50% пациенток с симптомами преждевременных родов. В их исследовании присутствие динамических изменений шейки матки ассоциировалось с более короткой ее длиной, и поэтому не являлось независимым прогностическим фактором преждевременных родов.

Как показали наши исследования, преждевременные роды не произошли ни у одной из пациенток с длиной шейки матки более 40 мм. Лишь 5 пациенток с длиной шейки матки 32-37 мм родили преждевременно, причем, все они при поступлении предъявляли жалобы на кровяные выделения из половых путей. В целом, среди беременных с кровяными выделениями преждевременные роды произошли в 31,2% наблюдений (у 9 пациенток из 29), в то время как при отсутствии данного симптома, - в 15,6% (25 пациенток из 160), отношение шансов составляет 2,4. Это свидетельствует, с одной стороны, об отсутствии риска преждевременных родов у пациенток с длиной шейки матки более 32 мм и предъявляющих изолированные жалобы на тянущие боли внизу живота или поясничной области. С другой стороны, полученные данные свидетельствуют о том, что симптом кровяных выделений из половых путей может являться независимым прогностическим фактором преждевременных родов, что находит подтверждение в литературе (Сидельникова В.М., 2010; Lockwood C.J., Toti P. et al., 2005).

Биохимические маркеры преждевременных родов

С целью повышения точности диагностики преждевременных родов у 52 пациенток проведено изучение прогностической значимости биохимических

маркеров преждевременных родов. Исследовались уровни ИЛ-6 и ИФРСБ-1 в мазках из цервикального канала, уровни эстриола и прогестерона в слюне и их соотношение.

Включенные в исследование пациентки имели срок гестации от 29 до 31 недели. Отбирались пациентки с длиной шейки матки по данным ультразвукового исследования от 15 до 40 мм (в среднем 27±5,3 мм). Именно в данном диапазоне длины шейки матки наиболее сложно оценить вероятность преждевременных родов и определить оптимальную тактику ведения, тогда как при длине шейки матки более 40 мм риск преждевременных родов отсутствует, а при длине менее 15 мм превышает 50%.

Из 52 пациенток преждевременно родили 14 пациенток (26,9%).

ИЛ-6 является медиатором воспалительного ответа, и продуцируется эндометриальными стромальными клетками, децидуальными клетками и макрофагами в ответ на стимуляцию ИЛ-1, ФНО-а, эндотоксическим липополисахаридом. ИЛ-6, в свою очередь, стимулирует продукцию простагландинов, что приводит к ремоделированию шейки матки и развитию родовой деятельности (Ве^ЬеПа V., 2010). При этом, ИЛ-6 является важным звеном патогенеза развития ПР, независимо от этиологического фактора.

Нами были выявлены достоверные различия в уровне ИЛ-6 у пациенток, родивших преждевременно и своевременно. Так, в группе пациенток, родивших своевременно, медиана уровня ИЛ-6 составила 116,37 пг/мл, 10-й процентиль - 6,99 пг/мл, 90-й - 252,57 пг/мл. В то время как в группе пациенток, у которых наступили преждевременные роды, медиана уровня ИЛ-6 составила 227,66 пг/мл, 10-й и 90-й процентили 86,88 и 328,81 пг/мл соответственно. Полученные нами различия можно считать достоверными (17-критерий Манна-Уитни, р<0,05).

Уровень ИЛ-6 менее 100 пг/мл был выявлен у 22 пациенток (42,3%), уровень ИЛ-6 соответствовал значениям 100-200 пг/мл у 11 пациенток (21,2%), 200-300 пг/мл - у 13 пациенток (25,0%), более 300 пг/мл - у 6 пациенток

(11,5%). Среди пациенток, которые родили своевременно, распределение уровней ИЛ-6 выглядело следующим образом: менее 100 пг/мл было у 19 пациенток (50,1% наблюдений), 100-200 пг/мл было у 8 пациенток (21,0% наблюдений), 200-300 пг/мл было у 8 пациенток (21,0% наблюдений), более 300 пг/мл было у 3 пациенток (7,9% наблюдений). Среди пациенток, которые родили преждевременно, распределение уровней ИЛ-6 выглядело следующим образом: менееЮО пг/мл было у 3 пациенток (21,4% наблюдений), 100-200 пг/мл было у 3 пациенток (21,4% наблюдений), 200-300 пг/мл было у 5 пациенток (35,8% наблюдений), более 300 пг/мл было у 3 пациенток (21,4% наблюдений).

В процессе исследования была проанализирована связь между частотой преждевременных родов и уровнем ИЛ-6. Среди пациенток, у которых уровень ИЛ-6 составил менее 100 пг/мл, преждевременно родили 3 пациентки (13,6% наблюдений); среди пациенток, у которых уровень ИЛ-6 соответствовал значениям 100-200 пг/мл, преждевременно родили 3 пациентки (27,3% наблюдений); среди пациенток, с уровнем ИЛ-6 - 200-300 пг/мл преждевременно родили 5 пациенток (38,5% наблюдений); среди пациенток с уровнем ИЛ-6 более 300 пг/мл преждевременно родили 3 пациентки (50,0% наблюдений) [рис. 3].

По данным ЯОС-анализа оптимальное соотношение чувствительности и специфичности (100,0 и 42,1% соответственно) диагностического теста отмечается при уровне ИЛ-6 66,79 пг/мл. При этом прогностическая ценность положительного результата составляет 38,9%, а прогностическая ценность отрицательного результата - 100,0%. В данном случае показатель АиС равен 0,724, что характеризует качество модели как «хорошее». Нами было выявлено отсутствие корреляции между лейкоцитозом в цервико-вагинальном секрете и концентрацией ИЛ-6. Эти результаты подтверждают, что ведущую роль в наступлении ПР играют не инфекционные агенты, а ответ на них макроорганизма, реализуемый посредством иммунных механизмов.

50 -

13,6

27,3

38,5

10

0

<100

100-200

200-300

Концентрация ИЛ-6, пг/мл

Рисунок 3. Концентрация ИЛ-6 и частота преждевременных родов

При исследовании ИФРСБ-1 в цервикальном секрете нами не выявлено достоверных различий у пациенток, родивших преждевременно и своевременно. Так, в группе пациенток, родивших своевременно, медиана уровня ИФРСБ-1 составила 3,78 нг/мл (10й и 90й процентили 2,42 нг/мл и 53,19 нг/мл соответственно). В то же время в группе пациенток, у которых наступили преждевременные роды, медиана уровня ИФРСБ-1 составила 4,81 нг/мл (10-й и 90-й процентили - 3,02 нг/мл и 12,67 нг/мл), и-критерий Манна-Уитни, р > 0,05. Инсулиноподобный фактор роста, связывающий белок-1 - это продукт секреции эндометрия/децидуальной оболочки массой 25 кДа. Фосфорилированная субъединица ИФРСБ является подтвержденным маркером ПР. В отношении нефосфорилированной субъединицы имеются единичные публикации (Уо$е1а I., 2004). Предполагалось, что повышенная концентрация ИФРСБ в цервикальном секрете может свидетельствовать о микроразрывах плодных оболочек. В нашем исследовании не получено подтверждения прогностической ценности количественного определения ИФРСБ-1, что совпадает С данными Уо§е1а I. (2004).

С увеличением уровня ИФРСБ-1 в цервикальном секрете риск преждевременных родов не возрастает. Так, у пациенток, имеющих уровень ИФРСБ-1 <10 нг/мл, преждевременные роды произошли в 23,1% наблюдений, а среди пациенток, имеющих уровень ИФРСБ-1>10 нг/мл, преждевременные

роды произошли у 20,0%, то есть риск преждевременных родов примерно одинаков. В данном случае показатель AUC равен 0,532, что характеризует качество модели как «неудовлетворительное».

Немалую роль в развитии спонтанной преждевременной родовой деятельности играют гормональные взаимодействия (Mesiano S., Chan Е.С., 2002; Smith R., Smith J.I., 2009). Известно, что прогестерон необходим для поддержания матки в нормальном тонусе посредством подавления формирования щелевых контактов, синтеза простагландинов и рецепторов окситоцина (Challis J.R., 2002, Mitchel B.F., Taggart M.J., 2009, Read C.P., 2007, Word R.A., 2007). Концентрация эстриола в материнском кровотоке является прямым маркером активности фетальной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая, предположительно, активируется перед развитием родовой деятельности (Speroff L., 1999, Googwin Т.М., 1999).

Концентрации стероидных гормонов в слюне отражают неконъюгированные, а значит, биологически активные фракции гормонов. Кроме того сбор образцов представляет собой простой и неинвазивный тест, что обусловливает большой интерес исследователей к данной проблеме. Однако клинические исследования прогностической значимости гормонов в слюне отличаются противоречивостью (Lachelin G.C. et al., 2009).

В нашем исследовании уровень прогестерона в слюне обследованных пациенток колебался от 760 до 5500 пг/мл, медиана составила 1936,7±488,6. В группе пациенток, родивших преждевременно, медиана концентрации прогестерона составила 2125,3 пг/мл, в группе, родивших своевременно, -1937,6 пг/мл (р>0,05).

Отсутствие прогностической значимости прогестерона в слюне в отношении родов до 37 недель подтверждается данными ROC-анализа. При пороговом уровне 2835 пг/мл отмечаются крайне низкие чувствительность и специфичность: 58,3 и 18,2% соответственно (отношение шансов 0,31, показатель AUC 0,503).

Концентрация эстриола в слюне колебалась от 4,93 до 267,8 пг/мл (медиана составила 53,44, 10-й и 90-й процентили 16,1 и 165,4 пг/мл). У пациенток, родивших своевременно, эстриол принимал значения от 16-185 пг/мл (медиана 53,5, 10й и 90й процентили 20,8-141,5 пг/мл), у родивших преждевременно пациенток - от 4,93 до 267,7 пг/мл (медиана 46,9, 10-й и 90-й процентили 10,8 и 196,1 пг/мл, р>0,05).

Учитывая отсутствие достоверных различий в абсолютных показателях концентраций гормонов, был также проведен анализ соотношения концентраций прогестерона и эстриола. Однако также не выявлено достоверных отличий в соотношении прогестерон/эстриол у пациенток, родивших своевременно и преждевременно. Соотношение гормонов колебалось от 6,8 до 463 (медиана 39, 10-й и 90-й процентили 11,3 и 137,2). По данным ЯОС-анализа при пороговом уровне соотношения прогестерон/эстриол более 45,8 отмечается чувствительность диагностического теста 66,7, специфичность 60,7%, прогностическая ценность положительного результата 38,1%, прогностическая значимость отрицательного результата 83,3%. Показатель АиС в данном случае 0,619, что не позволяет отнести тест к значимым диагностическим критериям (отношение шансов 3,1, ДИ 0,8-11,4).

При использовании одновременно значимых маркеров - измерения длины шейки матки и ИЛ-6 - чувствительность и прогностическая ценность отрицательного результата повышаются до 100%, прогностическая ценность положительного результата до 47,2%.

Для расчета вероятности преждевременных родов с использованием значимых биохимического (концентрация ИЛ-6) и ультразвукового (длина шейки матки) критериев нами построена модель логистической регрессии (рис. 4), позволяющая точно рассчитать вероятность преждевременных родов в зависимости от длины шейки матки по данным УЗИ и уровня ИЛ-6 в цервикальном секрете. Отношение шансов для модели составляет 7,6 (ДИ 1,1252), что свидетельствует о значимости диагностических факторов.

Model: Logistic regression (logit) z=exp(,08579+(-,05781 )*x+(2,03349)*y)/(1 +exp(,08579+(-,05781 )*x+(2,03349)*y))

И 0,8 □ 0,6 □ 0,4 I I 0,2

Рисунок 4. Модель логистической регрессии вероятности преждевременных родов в зависимости от ИЛ-6 и длины шейки матки по данным УЗИ. Ось г и переменная г в уравнении принимает значения вероятности преждевременных родов, х - концентрация ИЛ-6, у - длина шейки матки по данным УЗИ

Таким образом, комбинация таких факторов, как симптомы при поступлении (изолированный симптом боли внизу живота или наличие кровяных выделений), длина шейки матки по данным УЗИ и концентрация ИЛ-6 в цервикальном секрете, позволяют выделить группу пациенток с крайне низкой вероятностью преждевременных родов. Это позволит избежать у данного контингента пациенток необоснованной госпитализации, и связанных с ней экономических затрат, а также назначения препаратов, обладающих серьезными побочными эффектами (рис. 5).

•Жалобы при поступлении

Рисунок 5. Алгоритм ведения пациенток с клиническими симптомами

угрожающих преждевременных родов

выводы

1. Метод УЗ измерения длины шейки матки при угрожающих преждевременных родах превосходит метод мануального измерения длины шейки, а также оценки степени ее «зрелости» по чувствительности и специфичности.

2. Укорочение длины шейки матки по данным УЗИ и повышенная концентрация ИЛ-6 являются маркерами высокого риска преждевременных родов.

3. Концентрации ИФРСБ-1 в цервикальном секрете, эстриола и прогестерона в слюне, а также соотношение концентраций прогестерон/эстриол не являются значимыми факторами в диагностике угрожающих преждевременных родов.

4. Пациентки, предъявляющие жалобы на кровяные выделения, с длиной шейки матки менее 26 мм по данным трансвагинальной цервикометрии и/или при концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете более 67 пг/мл составляют группу высокого риска в отношении преждевременных родов.

5. Риск преждевременных родов отсутствует у беременных с длиной шейки матки по данным УЗИ более 40 мм или с концентрацией ИЛ-6 в цервикальном секрете менее 67 пг/мл, не предъявляющих жалоб на кровяные выделения из половых путей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Верификация диагноза угрожающих родов требует проведения трансвагинальной цервикометрии. Значительное повышение риска преждевременных родов отмечается при длине шейки матки менее 26 мм.

2. При длине шейки матки 20-40 мм необходимо исследование концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете: при ее концентрации менее 67 пг/мл риск преждевременных родов отсутствует, в то время как при концентрации ее более 67 пг/мл составляет 38,9%.

3. Вопрос о назначении токолитиков и глюкокортикоидов при угрожающих преждевременных родов должен решаться дифференцировно в зависимости от объективных критериев, подтверждающих диагноз: состояния шейки матки по данным УЗИ, концентрации ИЛ-6 в цервикальном секрете.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ:

1. Коваленко А.Е. Биохимические маркеры угрожающих преждевременных родов / Коваленко А.Е., Калинина Н.И., Алексеенкова М.В. и др. // Акушерство и гинекология. — 2013. — №3 — С. 43-47

2. Коваленко А.Е. Угроза преждевременных родов: верификация диагноза / Панина О.Б., Коваленко А.Е., Сичинава Л.Г. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2012. - том 11. -№3. -С. 26-30

3. Коваленко А.Е. Биохимические и эхографические маркеры угрожающих преждевременных родов / Коваленко А.Е., Алексеенкова М.В., Панина О.Б. // Материалы VII Международного конгресса по репродуктивной медицине. -2013.-С. 141-142

4. Коваленко А.Е. Прогнозирование преждевременных родов / Коваленко А.Е., Алексеенкова М.В., Панина О.Б. и др. // Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине, посвященного 85-летию академика РАМН В.А.Таболина, и VI Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины. -2011. - С. 96

Подписано в печать:

04.09.2013

Заказ № 8709 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru