Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Участие серотониновой системы в патогенезе острого герпетического ганглионеврита и профилактике постгерпетической невралгии

9 15-14/66

На права&рукописи

Кириченко Светлана Александровна

Участие серотониновой системы в патогенезе острого герпетического ганглионеврита и профилактике постгерпетической невралгии

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2015

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера»» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: Профессор кафедры неврологии им. В.П.Первушина ГБОУ ВПО ПГМУ им. академика Е.А.Вагнера Минздрава

России, доктор медицинских наук Каракулова Юлия Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, заведующий кафедрой неврологии ФПК и ППС им. член-корр. АМН СССР К.Н. Третьякова ГБОУ ВПО «Саратовский Государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России,

г. Саратов Колоколов Олег Владимирович

Профессор кафедры неврологии с курсом нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России,

д.м.н., г. Уфа Ахмадеева Лейла Ринатовна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский I государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения | Российской Федерации (г. Екатеринбург) 1

Защита состоится « » ^ ^ 2015 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Министерства здравоохранения Российской Федерации» (г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) лна сайте www.vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан « и » ¿¿^ру^-1-/_2015 года. ^

!

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Мудрова Ольга Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РА

Российская го суд л р ств л н и ая вотйибл потека

Актуальность исследования. Опоясывающий герпес (ОГ) характеризуется односторонними герпетиформными высыпаниями на коже и выраженным у большинства пациентов нейропатическим болевым синдромом в зоне высыпаний в остром периоде (Кускова Т.К. с соавт., 2004, Семенова Т.Б., 1995, Хахалин Л.Н., 1997, Hope-Simpson R.E., 1965). Кроме того, самым частым осложнением ОГ является постгерпетическая невралгия (ПГН), которая возникает у 25 - 40% больных старше 60 лет и значительно снижает качество жизни пациентов (Вейн A.M. с соавт., 1999, Колоколов О.В. с соавт., 2013, Яхно Н.Н. с соавт., 2008, Arvin А. et а!., 2005, Bowsher D., 1997 Katz J. et al., 2004,). Аюуапьным является изучение качества жизни, эмоционального статуса пациентов с нейропатическим болевым синдромом в остром периоде опоясывающего герпеса и с постгерпетической невралгией. Появление нейропатической боли обусловлено нарушением взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем, механизмов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов ЦНС. Серотонину придается существенное значение как в центральной регуляции болевой чувствительности, так и в нервной регуляции функции иммунной системы за счет вовлечения серотонинергических рафогипоталамической и рафостриарной систем (Вейн A.M. с соавт., 1999, Вейн A.M. с соавт., 2002, Метелица Т.В., 1989), однако при острых герпетических ганглионевритах и постгерпетической невралгии его роль до сих пор не изучена.

С современных позиций целевое назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц) наряду с классическими противогерпетическими препаратами заключается в купировании острых симптомов заболевания и в возможности контроля над частотой возникновения постгерпетической невралгии (Деконенко Е.П., 2006). Детерминировать его влияние на нейропатическую боль посредством изучения гуморального звена серотониновой системы является одной из задач нашего исследования.

з

Цель исследования - определить прогностические критерии риска развития постгерпетической невралгии на основании мониторинга показателей болевого и эмоционального статуса, качества жизни, количественного содержания серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови больных с острым герпетическим ганглионевритом до и после лечения.

Задачи исследования:

1.Исследовать характер боли, качество жизни и эмоциональный статус больных с острым герпетическим ганглионевритом и в катамнезе при развитии постгерпетической невралгии.

2. Изучить количественное содержание нейромедиатора серотонин в сыворотке крови и тромбоцитах пациентов с острым герпетическим ганглионевритом и при постгерпетической невралгии.

3.Провести корреляционный анализ и установить взаимосвязи между количественным содержанием серотонина сыворотки и тромбоцитов крови с показателями алгического, эмоционального статуса и качества жизни пациентов.

4. Оценить влияние препарата амантадина сульфата (ПК-Мерц) на болевой синдром, эмоционально-аффективную сферу, качество жизни, концентрацию серотонина крови больных с нейропатической болью при остром герпетическом ганглионеврите.

5. Разработать прогностические клинико-лабораторные критерии риска развития постгерпетической невралгии в острый период опоясывающего герпеса.

Научная новизна исследования. Впервые проведено изучение количественного содержания серотонина сыворотки и тромбоцитов крови в сопоставлении с интенсивностью нейропатической боли, степенью астении, тревоги и депрессии, качеством жизни в динамике у пациентов с острым герпетическим ганглионевритом до и после лечения, и в катамнезе через 3 месяца при развитии постгерпетической невралгии. Установлено, что в остром периоде герпетического ганглионеврита интенсивность невропатического

4

болевого синдрома имеет прямую корреляционную зависимость от возраста пациентов, степени депрессии и тревоги, реактивной тревожности и дефицита серотонина тромбоцитов крови. Впервые выявлено, что у пациентов с постгерпетической невралгией достоверно выше степень депрессии и личностной тревожности, что ассоциируется с длительностью болевого синдрома и низким уровнем серотонина сыворотки крови в конце периода лечения в остром периоде и в катамнезе через 3 месяца (приоритетная справка на патент «Способ прогнозирования развития постгерпетической невралгии в остром периоде опоясывающего герпеса», per. № 2014141829 от 16.10.2014 г.). Впервые проведено сравнительное рандомизированное открытое исследование, доказывающее клиническую эффективность и серотонинпротективное действие препарата амантадина сульфата (ПК-Мерц) у больных в остром периоде опоясывающего герпеса в фокусе уменьшения нейропатической боли, уровня тревоги и депрессии, улучшения качества жизни пациентов, повышения количественного содержания серотонина тромбоцитов крови. На основании клинико-статистического анализа определены прогностические клинико-лабораторные критерии риска развития постгерпетической невралгии в острый период опоясывающего герпеса.

Теоретическаяи практическая значимость. Результаты исследования позволяют уточнить патогенетические серотонинергические механизмы формирования нейропатического болевого синдрома в остром периоде опоясывающего герпеса, предотвратить хронизацию боли и снизить риск развития постгерпетической невралгии. На основании результатов сравнительного анализа показана эффективность применения препарата амантадина сульфата (ПК-Мерц) у пациентов в остром периоде опоясывающего герпеса для уменьшения степени болевого синдрома, тревоги и депрессии, улучшению качества жизни пациентов и предупреждения развития постгерпетической невралгии. Определены прогностические критерии риска развития постгерпетической невралгии в остром периоде опоясывающего герпеса: возраст старше 60 лет, высокая интенсивность боли, степени депрессии и тревоги,

5

низкий уровень серотонина тромбоцитов до лечения, уменьшение серотонина сыворотки в динамике заболевания после противовирусной терапии, не включение в комплекс лечения амантадина сульфата (ПК Мерц).

Положения, выносимые на защиту

1. Для острого герпетического ганглионеврита характерно формирование интенсивного нейропатического болевого синдрома дерматомной локализации, ассоциирующееся с показателями депрессии и тревоги, общей, физической, психической астенией, снижением качества жизни и дефицитом количественного содержания серотонина тромбоцитов крови.

2. Применение препарата амантадина сульфата (ПК-Мерц) наряду с противовирусной терапией ацикловиром у больных в остром периоде опоясывающего герпеса предупреждает истощение серотонина сыворотки крови к концу периода лечения и в катамнезе, способствует уменьшению нейропатической боли, снижению уровня тревоги и депрессии, улучшению качества жизни пациентов и повышению количественного содержания серотонина тромбоцитов.

3.Риск развития постгерпетической невралгии в остром периоде опоясывающего герпеса выше у пациентов старше 60 лет с высокоинтенсивными нейропатическими болями, повышенным уровнем депрессии и тревоги и низким количественным содержанием серотонина тромбоцитов до лечения, уменьшением сывороточного серотонина в динамике заболевания после противовирусной терапии, при не применении амантадина сульфата (ПК Мерц).

Личный вклад диссертанта в исследование. Выбор методов исследования, планирование и проведение клинических и инструментальных методов исследования, выполнение расчетов, обработка и обсуждение полученных результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Лично автором проведено клинико-неврологическое обследование, анкетирование по шкалам базе ГБУЗ ПК ПККИБ г. Перми в

период с 2010 по 2012гг. У всех пациентов проводился автором забор венозной крови для исследования серотонина. Систематический и статистический анализ всей полученной информации проведен самостоятельно. Исследование концентрации серотонина сыворотки и тромбоцитов периферической крови проводилось самостоятельно на базе клинико-диагностической лаборатории «МедЛабЭкспресс» под руководством и контролем заведующей О.Ю. Ненашевой.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской федерации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на сессиях молодых ученых ГБОУ ВПО «ПГМА им. акад. Е.А.Вагнера» Минздрава России (Пермь, 2012, 2013, 2014 гг.), республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П.Первушина «Избранные проблемы клинической неврологии» (Пермь, 2011), конференции аспирантов и соискателей на иностранных языках «Иностранные языки в научной деятельности врача» (Пермь, 2013), XIX Российской научно-практической конференции с международным участием «Боль: междисциплинарная проблема» (Екатеринбург, 2013), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «I Конгресс неврологов Урала» (Екатеринбург, 2014), 5-м Международном междисциплинарном конгрессе «Управляй болью» (Москва, 2014), расширенном заседании кафедр неврологии им. проф. В.П.Первушина, неврологии с курсом нейрореабилитологии ДПО ГБОУ ВПО «ПГМУ им. академика Е.А.Вагнера» Минздрава России (Пермь, 2015).

Внедрение практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая инфекционная больница», ГКУЗ ПК «Пермский краевой центр СПИД и ИЗ». Полученные в диссертационной работе результаты используются в лекционном курсе, на практических занятиях для студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов кафедры неврологии имени профессора В.П. Первушина

7

(заведующий - доктор медицинских наук, профессор Ю.И. Кравцов) ГБОУ ВПО «ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, кафедры доказательной медицины ИПО ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России (заведующий - доктор медицинских наук, профессор М.А. Шерман).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография содержит 77 работ отечественных и 152 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 47 рисунками, 5 клиническими примерами.

Исследование выполнялось на базе ГБУЗ ПК «ПККИБ», ГБУЗ ПК «ПККБ» и на кафедре неврологии имени профессора В.П. Первушина. Диссертация входит в план НИР ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А.Вагнера» (регистрационный №0120.0800816).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика собственных наблюдений и методы обследования пациентов

В работе изложены результаты обследования 59 пациентов с острым герпетическим ганглионевритом и 20 практически здоровых лиц, аналогичных по полу и возрасту (группа контроля).

Критериями включения являлись: женщины и мужчины, которые предъявляли жалобы на боли и основные клинические симптомы, типичные для острого периода опоясывающего герпеса (диагноз устанавливался на основании типичной клинической картины), информированное согласие пациента на участие в исследовании. Среди обследованных было 20 (33,9%) мужчин и 39 (66,1%) женщин в возрасте 19-83 лет (средний возраст 58 [51;72] лет). Преобладали больные старше 60 лет (62,7%), что совпадает с данными литературы о том, что с возрастом риск развития опоясывающего герпеса возрастает.

Среди обследованных пациентов 19 человек (32,2%) были лица трудоспособного и социально активного возраста, из них 13 (22%) женшин до 55 лет и 6 (10,2%) мужчин в возрасте до 60 лет. В 82% случаев заболеванию предшествовали провоцирующие факторы: переохлаждение у 52,5%, перенесенные ОРВИ у 20,3%, психоэмоциональная нагрузка у 8,5%, без предшествующих факторов 18,6%.

При опросе у 54 пациентов (91,5%) первыми клиническими проявлениями герпетической инфекции были: лихорадка с ознобом, слабость, головная боль и жгучие боли по ходу ветвей пораженного нерва в месте будущих высыпаний, чаще всего продолжительностью 3-5 дней. В большинстве случаев к концу 3 суток возникали герпетические высыпания в зоне боли. Однако в 8% случаев отмечались герпетические высыпания одновременно с лихорадкой, симптомами интоксикации, болями по ходу пораженного нерва. В остром периоде ОГ у 57 (96,6%) больных выявлен нсйропатический характер боли. Боль сопровождалась парестезиями у 45 (76,2%) пациентов.

У 29 пациентов (49,2 %) боль и высыпания локализовались грудном отделе, у 13 (22%) - в области лица, у 10 (16,9%) - в области щей и у 7 (11,9%) - в поясничном отделе (Рис. 1).

Рис. I. Распределение пациентов по локализации ОГ.

Длительность заболевания на момент осмотра составила 5 [4;6] дней.

Среди обследованных пациентов проводилось простое, открытое, сравнительное,

рандомизированное исследование эффективности применения препарата

амантадина сульфата (ПК-Мерц). Рандомизацией методом конвертов проведено

разделение пациентов на 2 группы по 28 человек в основной группе и 31 человек

9

в группе сравнения. Пациенты не были информированы о принадлежности к группе, но были информированы о дизайне и задачах исследования. Вне зависимости от группы всем больным в условиях стационара проводилась комплексная терапия, включающая противовирусные препараты: ацикловир 400 мг 5 раз в сутки, антиконвульсанты и местную обработку зоны поражения средствами с подсушивающим, дезинфицирующим действием. В терапию основной группы наблюдения (28 пациентов) дополнительно был включен препарат ПК-Мерц (Амантадина сульфат) в дозе 400 мг внутривенно капельно 1-2 раза в сутки в среднем в течение 3-5 дней, с дальнейшим переходом на таблетированный препарат в дозе 100 — 200 мг два раза в день в день в течение всего срока пребывания в стационаре. Группы были сопоставимы по исследуемым параметрам. Дизайн исследования предполагал изучение показателей в 3 этапа: до проведения терапии, через 10 дней и 3 месяца при формировании ПГН.

Методы обследования больных. Всем больным проводилось общесоматическое и неврологическое обследование. Для оценки интенсивности болевого синдрома использовалась визуально-аналоговая шкала (ВАШ), для выявления нейропатического характера боли применялись опросники PainDetect и DN4. Психометрическое тестирование включало в себя госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), шкалу депрессии Бека (BDI) и тест Спилбергера-Ханина для оценки реактивной и личностной тревожности. Астенические расстройства оценивались при помощи субъективной шкалы оценки астении MFI-20. Для оценки качества жизни мы использовали опросник MOS 36-item Short-From Health Survey (MOS SF-36). Для определения количественного содержания серотонина (нг/мл) в сыворотке и тромбоцитах периферической крови использовался метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов Серотонин ELISA.

Полученные данные обработаны при помощи статистического анализа, который проводился на IBMPC с помощью интегрированного пакета для статистического

анализа «Staiistica. 6.0», с использованием описательной статистики. Количественные признаки представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Мс [Qi.Q?]. Достоверность различий (р) независимых переменных оценивалась по статистическому критерию Mann-Whitney (pw-w) для непараметрических данных. Для попарного сравнения в группе до и после лечения использовали критерий Вилкоксона (pw). Для проведения корреляционного анализа был использован критерий Спирмана (R). При р < 0,05 различия считались достоверными.

Результаты исследования и их обсуждение

В остром периоде ОГ у поступивших в стационар больных имелась свежая или угасающая герпетическая сыпь (1-8 день болезни). Ведущими жалобами являлись боль и парестезии. Зона распространения боли соответствовала расположению корешков пораженного ганглия, чаще всего она носила интенсивный приступообразный жгучий характер. Болевой синдром усиливался в ночное время и под действием различных раздражителей (холодовых, тактильных, барометрических, кинестетических). Все без исключения пациенты (100%) испытывали в местах высыпаний болевые ощущения, 45 (76,2%) человек - парестезии. Показатели выраженности боли у пациентов с ОГ в остром периоде до лечения по ВАШ составили 8 [7;9] баллов, что отражает достаточно высокую интенсивность боли. По опроснику DN4 невропатический характер боли на момент обследования наблюдался у всех больных (100% случаев), средний балл был 7 [6;8]. Показатели выраженности боли по опроснику PainDetect составили 21[18;24]балл, что говорит о наличии нейропатического болевого компонента в большинстве случаев. При анализе результатов по опроснику PainDetect получено, что у 40 пациентов (67,8%) в остром периоде ОГ боль носила пейропатический характер (более 19 баллов).

При оценке болевого статуса в зависимости от возраста (табл./)лица старше 60 лет имели достоверно (р=0,026) более высокие показатели выраженности боли по опроснику PainDetecl (22[19;24]) по сравнению с пациентами моложе 60 лет

11

(18[ 16.22]) По опроснику 13N4 так же выявлены досювсрно значимая (р~0,().о) разница, в группе паииенюв старше 60 лет они были выше (7 [6;8] против 6[5;7]). По шкале ВАШ достоверных различий в двух сравниваемых группах выявлено не было, в обеих группах боль была интенсивной.

Таблица Л Зависимость болевого статуса в зависимости от возраста в остром

периоде ОГ до лечения

Шкалы Возраст пациентов до 60 лет (п=22) Ме fQi.Q:] Достоверность, p„.w Возраст пациентов после 60 лет (п-37) Me[Q,;Q2]

ВАШ 8[6;9] 0,252 8[7;9]

опросник DN4 6[5;7] 0,033 7 [6;8]

опросник PainDetect 18]16;22] 0,026 22 [ 19;24]

При проведении корреляционного анализа нами определена прямая корреляционная зависимость выраженности болевого синдрома по опросникам □N4 (11=0,341, р=0,008) и РашОаем (Я=0,306, р=0,018) от возраста.

Средние значения показателей реактивной (58 [46;65]) и личностной тревоги (45 [36;50]) по опроснику Спилбергера-Ханина выявили высокий уровень РТ и умеренную степень ЛТ, что достоверно (р=0,000) превышало данные показатели в группе здоровых (32 [31;34] и 37 [33;40] соответственно). Среднее значение депрессии по шкале Бека у пациентов в остром периоде ОГ (рис.2) составило 16 [14;22], что соответствует умеренной степени депрессии, что достоверно (р=0,000) превышало аналогичный показатель в группе контроля (4[3;6]балла).Средние значения показателей тревоги и депрессии по госпитальной шкале(НА05) (рис.2) выявили субклинически выраженную тревогу II [7; 13] и депрессию 9 [6; 13], что достоверно (р=0,000) превышало данные показатели в группе здоровых (4 [3;7] и 3 [2;4] соответственно).

тревога

HADS депрессия

шкала Бека

и группа контроля

| больные в остром периоде ОГ

Рис.2. Показатели тревоги и депрессии по Госпитальной шкале (HADS) депрессии, по шкапе Бека у больных в остром периоде ОГ до лечения в сравнении с группой контроля (* - р< 0,001).

Степень изменения астении по опроснику MFI-20 (рис.3) имеет статистически более значимые различия по всем подшкалам в сравнении с группой здоровых (р=0,000)

□ Здоровые

Рис.3. Ранжирование астении по подшкалам у больных в остром периоде опоясывающего герпеса до лечения и лиц контрольной группы (*■ р<0,001).

При проведении корреляционного анализа нами выявлена прямая зависимость тревоги и депрессии по Госпитальной шкале (НА08), депрессии по шкале Бека, РТ и ЛТ по опроснику Спилбергера-Ханина и астении по опроснику МР1-20 от возраста пациентов (табл.2)

■ Больные в остром периоде опоясывающего герпеса

Таблица 2. Корреляционный анализ по Госпитальной шкапе (НАйБ), депрессии по шкале Бека, РТ и ЛТ по опроснику Спилбергера-Ханина и астении по опроснику МР[-20 с возрастом.

Показатели Возраст

Я Р

Тревога (НА05) 0,542 0,000

Депрессия (НА05) 0,697 0,000

Шкала Бека 0,625 0,000

Опросник Спилбергера - Ханина (реактивная тревога) 0,328 0,011

Опросник Спилбергера - Ханина (личностная тревога) 0,425 0,000

Общая астения (N/№1-20) 0,406 0,001

Физическая астения (N04-20) 0,563 0,000

Психическая астения (МР1-20) 0,561 0,000

Пониженная активность (МР1-20) 0,467 0,000

Снижение мотивации (МР1-20) 0,393 0,002

Таким образом, можно сделать следующий вывод: чем больше возраст пациентов, страдающих опоясывающим герпесом, тем выше показатели тревоги, депрессии и астении.

Качество жизни у пациентов с болевым синдромом при опоясывающем герпесе в остром периоде по всем его составляющим оказалось существенно

ниже, чем в группе здоровых. Достоверность различий между параметрами шкал опросника качества жизни у пациентов с ОГ и здоровых лиц продемонстрирована в табл.3.Более значимые различия (р=0,000) выявлены по данным физического функционирования (РИ), интенсивности боли (Р), жизненной активности (УТ) и общего состояния здоровья (СН).

Таблица 3. Составляющие качества жизни (МОБ БР-36) у пациентов в остром периоде опоясывающего герпеса до лечения.

Шкалы Пациенты в остром периоде ОГ Ме[д1;<52] (п=59) Достове рность, р Здоровые лица группы контроля Ме [<5,;д2] (п=20)

Физическое функционирование (РИ) 45 [30;75] 0,000 80 [67;92]

Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (ЯР) 25 [0;50] 0,002 62 [25; 100]

Интенсивность боли (ВР) 20 [20;30] 0,000 70 [60;80]

Общее состояние здоровья (вН) 60 [55;65] 0,000 62 [61,73]

Жизненная активность (УТ) 35 [25;5 5] 0,000 60 [50;65]

Социальное функционирование 50 [50;62] 0,001 68 [50;75]

Эмоциональное функционирование (ЯЕ) 33 [0;66] 0,001 66 [33;100]

Психическое здоровье (МН) 48 [40; 5 2] 0,009 60 [44;66]

Физический компонент здоровья 41 [38;45] 0,009 46 [42;48]

Психический компонент здоровья 36 [31;40] 0,000 51 [49;53]

При исследовании количественного содержания серотонина в сыворотке и тромбоцитах периферической крови у больных в остром периоде ОГ до лечения получены следующие результаты: уровень серотонина сыворотки крови составил 288 [192;423] нг/мл, достоверных различий (р=0,128) с контрольной группой выявлено не было (249 [199;291] нг/мл). Уровень серотонина тромбоцитов крови у пациентов в остром периоде ОГ достоверно (р=0,006) снизился до 146 [27;435] нг/мл (в контрольной группе данный показатель составил 542 [447;602] нг/мл), что обусловлено выбросом серотонина из тромбоцитарного депо в кровь при интенсивном нейропатическом болевом синдроме.

Сравнительный анализ количественного содержания серотонина в сыворотки крови и тромбоцитах в остром периоде ОГ до лечения с группой здоровых лиц (рис.4).

Рис. 4 Количественного содержания серотонина сыворотки и тромбоцитов крови в остром периоде ОГ до лечения с группой здоровых лиц.

При проведении корреляционного анализа изученных показателей

получены данные, что содержание серотонина в тромбоцитах крови обратно

коррелирует с показателем интенсивности боли по ВАШ. Таким образом,

серотонин тромбоцитов периферической крови может выступать маркером

интенсивности болевого синдрома.

Комплексное клинико-лабораторное обследование 59 пациентов в условиях

стационара в соответствие с дизайном работы проводилось дважды: в 1-2 день

16

после поступления в стационар и после курса терапии на 11-12-й день. До лечения сравниваемые группы были аналогичны по всем изучаемым показателям. Показатели болевого, психовегетативного статуса, качества жизни и серотонина сыворотки и тромбоцитов крови сравниваемых групп до лечения не имели статистических различий.

После проведения терапии у пациентов остром периоде опоясывающего герпеса, не получавших ПК-Мерц (амантадина сульфат), жаловались на боль в течение почти всего периода пребывания в стационаре, а у больных, которые получали препарат, боль сохранялась в течение 5 [4;6] дня. После курса противовирусной терапии оценка болевого статуса показала позитивные изменения в виде снижения показателей боли в обеих группах, однако у пациентов группы сравнения показатели боли были статистически значимо выше по ВАШ, DN 4, PainDetect соответственно 3 [2;7], 3 [2;6], 14 [4;22] баллов против I [0;2], 1 [0;2],4 [0;6] баллов у лиц основной группы (р<0,01).

При анализе показателей тревоги и депрессии по шкале HADS после лечения выявлены статистически значимые (р<0,001) различия в группах: 5[4;9] и 6 [4;7] баллов в основной группе против 12 [6; 15] и 9 [6; 14] баллов в группе сравнения (рис.5).

Тревога HADS Депрессия HADS

Рис.5. Сравнительная характеристика групп по показателям тревоги и депрессии по шкале НАИХ после лечения С - р< 0.05, **- р< 0,001)

По показателям шкалы Бека (рис.6) уровень депрессии достоверно (р=0,001) снизился к концу курса лечения только в основной группе с 18 [ 13;21 ] до 9 [8;14] баллов. В группе сравнения уровень депрессии после лечения

практически не изменился - 16 [14;27] баллов до лечения и 19 [9;31] баллов после лечения, (р=0,79).

При оценке эмоционально-личностных характеристик по тесту Спилбергера-Ханина (рис. 6) в процессе лечения отмечено снижение реактивной тревожности больных в обеих группах. Максимальное снижение уровня реактивной тревожности отмечено в основной группе - до 40 [34;45] баллов (рмлу <0,005 между основной группой и группой сравнения). Личностная тревожность после лечения значимо (р=0,001) снизилась с 45 [36;49] до 41 [35;44] баллов только в основной группе, в группе сравнения показатели практически не изменились (до лечения 44 [36;52] балла и 45 [34;56] баллов после лечения). Таким образом, по тесту Спилбергера-Ханина наибольший эффект мы видим после лечения у больных основной группы (лечение ПК-Мерц) по показателям реактивной и личностной тревожности.

Рис б Сравнительная характеристика групп по показателям депрессии по шкале Бека, реактивной и личностной тревожности после лечения (* - р< 0,05, **-р< 0,001).

По данным опросника МР1-20 показатели астении после лечения существенно снизились в обеих группах. Наилучшие показатели астении отмечены в основной группе, по всем подшкалам признаки астении отсутствовали. В группе сравнения так же отмечалось улучшение показателей астении, но по всем подшкалам, кроме снижения мотивации показатели были больше 12 баллов (наличие астении). Средний балл обшей астении в основной

группе снизился до 11 [8;12] баллов, в группе сравнения до 14 [12;20] баллов (рм и/<0,004 между основной группой и группой сравнения).

При оценке качества жизни у больных основной группы через 3 месяца от начала лечения, более значимо (рМЛУ=0,001) относительно группы сравнения улучшился количественный показатель психического здоровья (МН) до 60 [52;68]%. Также в основной группе значимо (рм^<0,05) относительно группы сравнения улучшились количественные показатели качества жизни (МОБ-БР-Зб): физическое функционирование (РР) до 75 [65;85]%, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (ЯР) до 70 [50;90]%, интенсивность боли (ВР) до 70 [50;70] %, жизненная активность (УТ) до 67 [55;75] %, социальное функционирование (5Р) до 62 [50;75]%, общее здоровье (вН) до 65 [60;67] % и эмоционального функционирования (ЯЕ) до 66 [66;91}% (табл.4).

Таблица 4. Сравнительная характеристика групп по составляющим качества жизни больных в остром периоде опоясывающего герпеса после лечения по опроснику;\iOS-SF-36

Шкалы Основная группа (п=28) МеЮ,^ Значимость различий между группами рмл* Группа сравнения (п=31) Ме [0,^2]

Физическое функционирование (РР) 75 [65;85] 0,03 45 [30;85]

Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (ЯР) 70 [50;90] 0,005 25 [00;70]

Интенсивность боли (ВР) 70 Г50;701 0,006 30 [10;60]

Общее состояние здоровья (ОН) 65 Г60;671 0,01 60 [55;65]

Жизненная активность (УТ) 67 [55;75] 0,01 55 [25;65]

Социальное функционирование 62 Г50;751 0,008 50 Г50;621

Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (ЯЕ) 66 [66;91] 0,004 33 [0;66]

Психическое здоровье (МН) 60 [52;68] 0,001 45 [28;56]

Данные лабораторного исследования количественного содержания серотонина сыворотки периферической крови и тромбоцитов до и после лечения (рис.7) у пациентов в остром периоде после опоясывающего герпеса дали сопоставимые статистически результаты (по критерию Манна-Уигни) у больных всех групп. Уровень серотонина в сыворотке периферической крови у больных основной группы не изменился и составил 203 [171;214] нг/мл, а в группе сравнения значимо снизился до - 94 [79;96] нг/мл (р=0,001). Концентрация серотонина в тромбоцитах после лечения не имела статистически значимых различий (в основной группе 372 1107;460] нг/мл и в группе сравнения 331 [224;609] нг/мл, р=0,64).

Серотонин сыворотки Серотонин тромбоцитов

крови . основная группа (лечение ПК-Мерц) ■ Группа сравнения

1 ________

Рис. 7. Сравнительная характеристика количественного содержания серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах пациентов групп после лечения (*- достоверность результатов р<0,05, ** - р<0,001).

Мы изучили катамнез у всех пациентов через 3 месяца, в результате - у 20 (33,9%) пациентов из 59 развилась постгерпетическая невралгия, из них у 16 (51,6%) пациентов из 31 человек, не получавших амантадина сульфат (ПК-Мерц), и у 4 (14,2%) пациентов из 28 человек, получавших дополнительно к лечению ПК-Мерц (индекс Фишера, р=0,0265). При анализе полученных данных установлено, что риск развития ПГН гораздо выше у пациентов, у которых в остром периоде опоясывающего герпеса возраст превышал 60 лет, при тестировании показатели боли, депрессии и тревоги были высокими, показатели качества жизни низкие, а уровень серотонина в тромбоцитах был значимо снижен.

372

В группе больных при ПГН через 3 месяца уровень серотонина в сыворотке периферической крови достоверно (р=0,0003) снизился до 80 [67;175] нг/мл в сравнении с острым периодом ОГ (267 [192,423] нг/мл), что связано с длительным нейропатическим болевым синдромом, а уровень серотонина в тромбоцитах через 3 месяца у больных при ПГН достоверно ( р =0,013) увеличился до 322 [185;800] нг/мл в сравнении с острым периодом инфекции (139 [27;228] нг/мл).

Настоящее исследование показывает участие гуморального периферического звена серотонинергической системы в патогенезе нейропатической боли при остром ганглионеврите и постгерпетической невралгии, которое не остается безучастным и активно включается в процессы ноци- и антиноцицепции. Полученные результаты способствуют уточнению патогенетических механизмов формирования нейропатической боли в остром периоде опоясывающего герпеса и предупреждению риска развития постгерпетической невралгии на фоне проведения активной противовирусной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Для острого герпетического ганглионеврита характерно формирование интенсивного нейропатического болевого синдрома дерматомной локализации, коррелирующее с возрастом пациентов, показателями депрессии и тревоги, реактивной тревожности, общей, физической, психической астении, снижением качества жизни и дефицитом тромбоцитарного серотонина крови.

2. Мониторинг показателей в остром периоде и при развитии постгерпетической невралгии продемонстрировали статистически одинаково высокую интенсивность боли и ее нейропатической составляющей, повышенные показатели астении и низкий процент качества жизни по всем субшкалам. Достоверно выше у пациентов с постгерпетической невралгией были степень депрессии и личностной тревожности, что ассоциируется с длительностью болевого синдрома и низким уровнем серотонина сыворотки крови в конце периода лечения и в катамнезе через 3 месяца.

3. Применение препарата амантадина сульфата (ПК-Мерц) наряду с противовирусной терапией ацикловиром у больных в остром периоде опоясывающего герпеса способствует уменьшению нейропатической боли, снижению уровня тревоги и депрессии, улучшению качества жизни пациентов, повышению количественного содержания серотонина тромбоцитов и предупреждает развитие постгерпетической невралгии, не позволяя истощать серотонин сыворотки крови.

4. Риск развития постгерпетической невралгии в остром периоде опоясывающего герпеса выше у пациентов старше 60 лет с высокоинтенсивными нейропатическими болями, повышенным уровнем депрессии и тревоги и низким количественным содержанием серотонина тромбоцитов до лечения, уменьшением сывороточного серотонина в динамике заболевания после противовирусной терапии без применения амантадина сульфата (ПК Мерц).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка болевого, эмоционального статуса, качества жизни и количественного содержания серотонина в сыворотке и тромбоцитах крови в остром периоде опоясывающего герпеса позволяет прогнозировать развитие постгерпетической невралгии.

2. Применение препарата амантадина сульфата (ПК-Мерц) в дозе 400 мг внутривенно капельно 1-2 раза в сутки в среднем в течение 3-5 дней, с дальнейшим переходом на таблетированную форму в дозе 100 - 200 мг два раза в день в течение всего срока пребывания в стационаре у больных в остром периоде опоясывающего герпеса способствует уменьшению нейропатической боли, снижению уровня тревоги и депрессии, улучшению качества жизни пациентов, поддерживает количественное содержание серотонина крови и предупреждает развитие постгерпетической невралгии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кириченко С.А. Феноменология болевого синдрома в остром периоде герпетического ганглионеврита / С.А. Кириченко, Ю.В. Каракулова // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - №1. - С.31-34 (из перечня ВАК).

2. Кириченко С.А. Истощение серотониновой системы крови у пациентов с посттерпетической невралгией / Ю.В. Каракулова, С.А. Кириченко И Российский журнал боли. - 2013. -№1 (38). -С.52-53 (из перечня ВАК).

3. Кириченко С.А. Влияние препарата ПК-Мерц на нейропатическую боль и гуморальный серотонин в остром периоде опоясывающего герпеса / С.А. Кириченко, Ю.В. Каракулова // Уральский медицинский журнал. - 2014. - №1. -С.29-31 (из перечня ВАК). .

4. Кириченко С.А. Место серотонинергической системы в патогенезе хронических болевых синдромов/ А.А. Шутов, Ю.В. Каракулова, Е.А. Батуева, Л.И. Борисова, С.А. Кириченко, Н.В. Новикова, Т.В. Завалина, М.С. Казакова, Е.А. Третьякова// Пермский медицинский журнал. - 2011. - том 28. - С.5-10 (из перечня ВАК).

5. Кириченко С.А. Применение препарата ПК-Мерц в остром периоде опоясывающего герпеса для профилактики постгерпетической невралгии / Ю.В. Каракулова, С.А. Кириченко // Доктор-Ру. - 2014. - №6 (94). - С.46-48 (из перечня ВАК).

6. Кириченко С.А. Качество жизни больных с нейропатическим болевым синдромом после опоясывающего герпеса / Ю.В. Каракулова, С.А. Кириченко // Электронный журнал «МедиАль». - 2013. - №2 (7). - С.16-18.

7. Кириченко С.А. Психоэмоциональный статус и концентрация серотонина в тромбоцитах и сыворотке крови больных с постгерпетической невралгией в остром периоде опоясывающего герпеса / С.А. Кириченко, Ю.В. Каракулова// Избранные проблемы клинической неврологии: сборник научных трудов республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина. -Пермь, 2011,- С.82-83.

8. Кириченко С.А. Патогенетические механизмы формирования хронических болевых синдромов/ Ю.В.Каракулова, Е.А.Батуева, Н.Б.Кайгородова, С.А.Кириченко, Н.В. Новикова// Сборник тезисов съезда терапевтов Приволжского федерального округа России, 2011. - С.51.

9. Кириченко С.А. Патогенетические механизмы формирования хронической нейропатической боли / Ю.В. Каракулова, Е.А. Батуева, С.А. Кириченко //Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2012. - Том 2. - № 9. - С. 620-621.

Ю.Кириченко С.А. Тендерные особенности психоэмоционального статуса и гуморального серотонина больных постгерпетической невралгией в остром периоде опоясывающего герпеса / С.А. Кириченко, Е.А. Шиляева// Молодые ученые - здравоохранения Урала: материалы межрегиональной научной сессии молодых ученых 2012 года-Пермь, 2012. -С. 60-63.

П.Кириченко С.А. Качество жизни больных с нейропатическим болевым синдромом в остром периоде опоясывающего герпеса и при постгерпетической невралгии / С.А. Кириченко, Е.А. Макарова // Научная сессия Пермской государственной медицинской академии имени академика Е.А. Вагнера, посвещенная 90-летию со дня рождения профессора Я.С. Циммермана: сборник научных трудов молодых ученых. - 2013. - С.46-48.

12. Кириченко С.А. Количественное содержание серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах у больных при постгерпетической невралгии / С.А. Кириченко // Научная сессия Пермской государственной медицинской академии имени академика Е.А. Вагнера. Навстречу 100-летию высшего медицинского образования на Урале. Т.1. Научные работы молодых ученых. Сборник статей - Пермь.- 2014. - С.29-30.

13. Кириченко С.А. Эффективность препарата ПК-Мерц в целях профилактики постгерпетической невралгии/ С.А. Кириченко, Ю.В.Каракулова//Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «I Конгресс неврологов Урала». -Екатеринбург. -2014. - С. 43-45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

БА - биогенные амины

ГАМК —у-аминомаслянная кислота

JIT - личностная тревожность

НБ - нейропатическая боль

ОГ - опоясывающий герпес

ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция

ПГН — постгерпетическая невралгия

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РТ — реактивная тревожность

ЦНС — центральная нервная система

ЧМТ - черепно-мозговая травма

5-НТ — 5-гидрокситриптамин

BDI - опросник депрессии Бека

BP — интенсивность боли

DN4 - болевой опросник для выявления нейропатического характера боли

HADS - госпитальная шкала депрессии и тревоги

GH - общее состояние здоровья

МН - психическое здоровье

MFI - 20 - субъективная шкала оценки астении

MOS-SF-36 неспецифический опросник для оценки качества жизни Medical Outcomes Study Short Form -36

PainDetect - болевой опросник для выявления нейропатического компонента боли PF — физическое функционирование

RP - ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием RE - ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием SF - социальное функционирование VT - жизненная активность VZV - varicella - zoster virus

Подписано в печать 30.03.2015 г. Формат 60x84 '/ц. Гарнитура «Times». Печ. л. 1,75. Тираж 100 экз. Заказ № 081

Отпечатано в СПУ «МиГ» 614001, г. Пермь, ул. Попова, 9; тел.: (342) 210-36-40

2015676969

2015676969