Циррозы печени инфекционной природы у детей

Чуелов, Сергей Борисович

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Циррозы печени инфекционной природы у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чуелов, Сергей Борисович Москва 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Циррозы печени инфекционной природы у детей

На правах рукописи

003489 Ю4

ЧУЕЛОВ СЕРГЕЙ БОРИСОВИЧ

ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ ИНФЕКЦИОННОЙ ПРИРОДЫ У ДЕТЕЙ

14.0Ф.0^ - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 7 ДЕК 2003

Москва-2009

003489104

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

Академик РАМН, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Ведущая организация:

Учайкин

Василий Федорович

Боковой

Александр Григорьевич Феклисова

Людмила Владимировна Чешик

Святослав Георгиевич

Научно-исследовательский институт Питания Российской академии медицинских наук.

Защита состоится "

2010 г. в "14.00" часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.02 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан "_" __20 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Н. П. Котлукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования.

Цирроз печени (ЦП) - это диффузный процесс, характеризующийся

фиброзом и трансформацией органа с образованием структурно-аномальных

узлов-регенератов. ЦП в литературе традиционно уделялось и уделяется

достаточно большое внимание. Актуальность проблемы определяется в первую

очередь тем, что ЦП, как терминальная стадия поражения печени, имеет

неблагоприятное течение. Декомпенсация ЦП сопровождается развитием

печеночно-клеточной недостаточности с нарушением белково-синтетической

функции печени, развитием синдрома портальной гипертензии, кровотечений

из варикозно-расширенных вен пищевода, асцита, печеночной энцефалопатии и

летального исхода. Предупреждение развития таких тяжелых проявлений и

осложнений ЦП лежит на пути своевременной диагностики и лечения.

Открытие вирусов гепатита В, D, С, G, идентификация различных

представителей вирусов семейства герпеса подтвердило тот факт, что

значительная часть ЦП имеет инфекционную природу, а частота формирования

ЦП в числе прочего определяется этиологией заболевания [М. С. Балаян, М. И.

Михайлов, 1999; Ш. Шерлок, Д. Дули, 1999; В. Ф. Учайкин и др., 2003; A. J.

Freeman, 2001; G. F. Silva et al., 2004]. С внедрением современных методов

диагностики возникла настоятельная необходимость уточнить этиологическую

структуру ЦП в детском возрасте. Кроме того, до настоящего времени не

изученными остаются факторы, влияющие на процесс формирования ЦП,

динамика циррозирования, особенности клинико-лабораторных проявлений и

течения ЦП при различных инфекционных заболеваниях у детей в отличие от

хронического вирусного гепатита, тогда как имеющиеся данные во многом

относятся к периоду, когда не проводилось тестирование на маркеры HCV-,

HDV- и HGV-инфекции, а также определение всего спектра маркеров вирусов

семейства герпеса и других возбудителей. Для педиатрической практики

особенно актуальной представляется разработка методов неинвазивной

диагностики цирроза и степени фиброза печени, так как проведение биопсии

печени, которая считается «золотым стандартом» определения характера

патологического процесса в печени, у детей часто оказывается невозможным. Вместе с тем, до настоящего времени сведения, касающиеся неинвазивной диагностики ЦП противоречивы. Особенно важным представляется изучение клинической значимости определения сывороточных маркеров фиброза печени у детей, концентрация которых, как следует из их патогенетической сущности, является непосредственным отражением процесса фиброгенеза в печени. Накапливается все больше данных о существенной роли, которую играет определение содержания сывороточных маркеров фиброза печени в диагностике ЦП различной природы у взрослых пациентов [Н. Д. Ющук и др., 2002; J. G. McHutchison et al., 2000; Y. Murawaki et al., 2001; E. Giannini et al., 2002; Y. P. Chen et al., 2003; R. Flisiak et al., 2004]. В то же время данные, касающиеся изучения роли сывороточных маркеров фиброза печени у детей, представлены единичными работами [D. М. Lebensztejn et al., 2004, 2005]. Не изученной остается диагностическая значимость определения сывороточных маркеров фиброза у детей с ЦП и различной степенью фиброза печени. Чрезвычайно важным представляется обоснование подходов к проведению антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах на основе неинвазивного мониторинга динамики фиброзирования печени по показателям УЗИ и содержанию сывороточных маркеров фиброза печени. Не менее актуальным следует считать определение возможности индивидуального мониторинга эффективности терапии с учетом неинвазивных методов, как альтернативы пункционной биопсии печени в динамике наблюдения за больными.

Цель исследования: изучить этиологическую структуру ЦП у детей на современном этапе, выявить факторы, способствующие формированию ЦП при вирусных гепатитах, изучить сроки и темпы развития ЦП, определить дифференциально-диагностические критерии, особенности течения, разработать принципы неинвазивной диагностики ЦП инфекционной природы и обосновать подходы к антифибротической терапии при вирусных гепатитах у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую структуру ЦП у детей на современном этапе.

2. Выявить патогенетические факторы, приводящие к формированию ЦП при вирусных гепатитах у детей.

3. Определить сроки, темпы развития, особенности клинико-лабораторных проявлений и течения ЦП у детей в зависимости от этиологии вирусного гепатита.

4. Выделить дифференциально-диагностические признаки ЦП в отличие от хронических гепатитов у детей и определить критерии дифференциальной диагностики ЦП.

5. Изучить структуру, клинико-лабораторные проявления и особенности течения ЦП цитомегаловирусной этиологии у детей.

6. Определить диагностическую значимость клинических симптомов, рутинных клинических и биохимических анализов крови, и ультразвуковых методов исследования для диагностики ЦП у детей.

7. Изучить клинико-диагностическое и прогностическое значение определения сывороточных маркеров фиброза печени у детей.

8. Обосновать подходы к антифибротической терапии при вирусных гепатитах у детей.

Научная новизна.

Впервые изучена этиологическая структура циррозов печени у детей старше 1 месяца жизни с учетом возможностей современных методов диагностики.

Научную значимость работы представляет эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика циррозов печени при хронических вирусных гепатитах (ХГ) различной этиологии (В, В+О, С, в) у детей. Впервые показано, что патогенетическими факторами, способствующими формированию ЦП при ВГ, являются сохраняющиеся в динамике репликация возбудителя и активность патологического процесса. Впервые доказано, что ЦП при ВГ у детей независимо от этиологии формируется в достаточно ранние

сроки от момента инфицирования, что дает основание выделить цирроз печени в качестве самостоятельной формы болезни.

Изучены клинико-лабораторные проявления и варианты течения ЦП цитомегаловирусной природы.

Показана диагностическая значимость клинических симптомов, рутинных клинических и биохимических анализов крови, и ультразвуковых методов исследования для диагностики и исключения ЦП у детей.

Впервые установлено, что сывороточными маркерами фиброза печени у детей являются гиалуроновая кислота (ГК) и коллаген IV типа (К1У). Впервые выявлено, что ГК для диагностики и исключения ЦП у детей обладает высокой специфичностью, а по чувствительности превосходит К1У.

Впервые рассчитаны средние уровни ГК и К1У при ХГ различной этиологии (В и С) и различных степенях фиброза печени при ХГ у детей.

Изучена взаимосвязь процесса фиброзирования печени и выраженности воспалительной активности при , хроническом гепатите у детей при естественном течении и под влиянием терапии рекомбинантным интерфероном альфа.

Практическая значимость.

Практическим результатом выполненной работы является описание особенностей течения ЦП различной инфекционной этиологии в отличие от ХГ.

Для практических врачей важным является детальная клинико-лабораторная характеристика и описание клинических форм цирроза печени цитомегаловирусной этиологии.

Большое практическое значение представляет идентификация в качестве сывороточных маркеров фиброза печени гиалуроновой кислоты (ГК) и коллагена IV типа (КГУ) и определение концентрации ГК и К1У при ЦП, хронических вирусных гепатитах различной этиологии и различных степенях фиброза печени.

Практическим результатом работы является указание на противовоспалительный и антифибротический эффект интерферонотерапии.

Важным для практического здравоохранения представляется установление принципиальной возможности использования сывороточных маркеров фиброза печени (ГК и К1У) для мониторинга процесса фиброзирования печени и в качестве дополнительного показания к назначению и критерия эффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. ЦП инфекционной природы составляют около 40 % в этиологической структуре ЦП у детей. Среди них в 70 % случаев диагностируется ЦП цитомегаловирусной природы и 28 % - ЦП при вирусных гепатитах.

геморрагического синдрома, повышения уровня у-глобулинов, снижения протромбинового индекса, тромбоцитов, нарастания индекса АсАТ/АлАТ и ультразвуковых симптомов: выраженной и умеренной эхогенности, неоднородности ткани печени, спленомегалии и внутрипечецочной портальной гипертензии, а также сохраняющейся в динамике репликацией возбудителя заболевания и активностью патологического процесса, нередко -иктеричностью и желтушными обострениями с возможной декомпенсацией процесса и развитием печеночно-клеточной недостаточности. Совокупность клинико-эпидемиологических, лабораторно-инструментальных признаков и особенностей течения позволяет считать ЦП при вирусных гепатитах самостоятельной формой поражения печени в детском возрасте.

3. ЦП цитомегаловирусной этиологии развивается преимущественно при внутриутробном инфицировании, в 87,7 % случаев сочетается с поражением желчевыводящих путей и клинически манифестирует" в подавляющем большинстве случаев на 1-2 году жизни ребенка.

4. Сывороточными маркерами фиброза печени у детей являются гиалуроновая кислота (ГК) и коллаген IV типа (К1У). Концентрация ГК и КГУ в сыворотке крови при циррозах печени статистически достоверно выше, чем при хронических гепатитах, а содержание ГК при хронических гепатитах с умеренной и выраженной степенью фиброза статистически достоверно превышает таковое при хронических гепатитах со слабовыраженным фиброзом и отсутствием последнего.

5. Препарат рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях (виферон) оказыв'ает антифибротический эффект при хронических вирусных гепатитах у детей.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертации внедрены в практику работы ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского г. Москвы и ГУ Российская детская клиническая больница (РДКБ) Росздрава (г. Москва).

Основные положения работы используются при проведении занятий и

чтении лекций на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического

факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также включены в методические рекомендации Департамента здравоохранения Правительства Москвы «Неинвазивный мониторинг фиброзирования печени и обоснование антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах у детей» (2008 г.) и учебно-методическое пособие для студентов «Воздушно-капельные инфекции у детей» (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2009 г.).

Апробация.

Материалы диссертации были доложены или представлены на

совместной научной конференции кафедры детских инфекций с курсом

вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ и академгруппы академика РАМН Н. И.

Нисевич, 2002 г.; Первом Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные

вопросы инфекционной патологии у детей», Москва, 2002 г.; Втором Конгрессе

педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у

детей», Москва, 2003 г.; Третьем Конгрессе педиатров-инфекционистов

«Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и

иммунитет)», Москва, 2004 г.; совместной научной конференции кафедры

детских инфекций педиатрического факультета с курсом вакцинопрофилактики

ФУВ РГМУ, кафедры детских инфекций и вакцинопрофилактики Московского

факультета РГМУ и академгруппы академика РАМН Н. И. Нисевич, 2005 г.;

Четвертом Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы

инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г.;

Пятом Российском Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы

инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», Москва, 2006; VII-

ой Российской научно-практической конференции с международным участием

«Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика»,

Москва, 2007 г.; совместной научной конференции кафедры инфекционных

болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и

академгруппы академика РАМН В. Ф. Учайкина, 2007 г.; Шестом Конгрессе

детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной

патологии и вакцинопрофилактики», Москва, 2007 г.; Седьмом Конгрессе

детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной

патологии и вакцинопрофилактики»; Москва, 2008 г.; научной конференции «Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей», посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНЖИ, Москва, 2008 г.; совместной научной конференции кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников 19-го инфекционно-боксированного отделения РДКБ, 2009 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 47 работ, из них 20 статей - в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, заключения, алгоритма ранней диагностики, мониторинга фиброза печени и антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах у детей, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 42 отечественных и 349 зарубежных источников. Диссертация изложена на 251 странице машинописного текста, содержит 14 выписок из истории болезни, 58 таблиц и 25 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клиническое наблюдение за больными осуществлялось на базе ГУ Российская детская клиническая больница Росздрава (РДКБ) (главный врач -профессор, д.м.н. Ваганов Н. Н.) и ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского г. Москвы (главный врач - к.м.н. Продеус П. П.).

Под нашим наблюдением находилось 557 детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет. Среди них было 547 пациентов с поражениями печени различной этиологии.

Диагноз цирроз печени (ЦП) был поставлен у 244 из больных. Среди них было 59 пациентов с ЦП при ВГ, в том числе 29 больных с ХГВ+Б, ЦП (НВУ/ГОУ-ЦП), 8 человек с ХГВ, ЦП (НВУ-ЦП), 20 детей с ХГС, ЦП (НСУ-ЦП), 2 больных ХГС, ЦП (НСУ-ЦП): Мальчиков среди них было 40, девочек -19 человек.

У 57 детей причиной развития ЦП был цитомегаловирус. Среди них было 22 мальчика и 35 девочек. Еще у 2 больных причиной развития ЦП можно было считать токсоплазмоз (у 1 мальчика) и токсоплазмоз+ЕВУ-инфекцию (у 1 девочки).

У оставшихся 126 из 244 детей с ЦП причиной формирования ЦП не являлись инфекционные агенты или не были установлены. Среди них было 68 девочек и 58 мальчиков.

У 303 из 557 наблюдавшихся больных имел место хронический вирусный гепатит (ХГ). Среди этих пациентов было 124 ребенка с ХГС, 106 - с ХГВ и 73 - с ХГВ+Б, в том числе 220 мальчиков и - 83 девочки.

Кроме того, с целью определения концентрации сывороточных маркеров фиброза нами было обследовано 10 детей, у которых отсутствовали признаки поражения печени и были отрицательными маркеры гепатитов А, В, С. Среди них было по 5 мальчиков и девочек с дискинезией желчевыводящих путей (у 6), синдромом Жильбера (у 3) и кишечной инфекцией неустановленной этиологии (у 1 ребенка).

Обследование находящихся под нашим наблюдением детей включало изучение данных анамнеза, клинический осмотр, лабораторные (клинические, биохимические анализы крови, коагулограмма, клинический анализ мочи), вирусологические, серологические и инструментальные методы исследования (ультразвуковое (УЗ) исследование органов брюшной полости, дуплексное сканирование (ДС) сосудов печени и портальной системы), морфологическое исследование образцов ткани печени, полученных путем пункционной или интраоперационной биопсии.

У ряда больных в зависимости от характера имеющейся соматической патологии проводилась оценка других лабораторных и инструментальных

методов исследования, таких как определение аутоантител (антинуклеарных (ANA), антигладкомышечных (ASMA), антимитохондриальных антител (AMA), anti-LKM-1 (антител к печеночно-почечным микросомам), anti-LP (печеночно-панкреатических антител), anti-SLA (антител к растворимому печеночному антигену) и anti-pANCA (перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител)), циркулирующих иммунных комплексов, а-1-антитрипсина, церулоплазмина, уровня экскреции меди с мочой, проведение потовой пробы, ретроградная холедохо-панкреатография, ангиография сосудов брюшной полости и печени и др.

Клинические анализы крови и мочи, а также биохимические исследования крови и коагулограмма проводились в лабораториях клинических баз кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава рутинными методиками и оценивались по общепринятым нормам.

Эхографическое обследование органов брюшной полости и дуплексное сканирование сосудов печени и лортальной системы "осуществлялось с использованием аппаратуры для УЗ-диагностики клинических баз кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Сыворотки крови наблюдавшихся нами детей подвергались тестированию на маркеры вирусных гепатитов и других инфекционных агентов во время госпитализации больных или ретроспективно (хранившиеся при температуре «-» 20° С).

Определение серологических маркеров вирусных гепатитов методом ИФА осуществлялось в лаборатории иммуноферментного анализа кафедры инфекционных болезней у детей педйатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (заведующий - доцент В. А. Конев), лаборатории клинической иммунологии РДКБ (заведующая - д.м.н. JI. А. Грачева) и лаборатории центра молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора и включало в себя определение маркеров гепатита В (HBsAg, HBeAg, anti-HBcore IgM, anti-HBcore (сумм.), anti-HBe, anti-HBs), гепатита С (anti-HCV), гепатита D

(anti-HDV IgM, anti-HDV IgG), маркеров инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (anti-HSV (I, II типа) IgM и anti-HSV (I, II типа) IgG), Эпштейна-Барр вирусной инфекции (anti-EBV IgM и IgG), цитомегаловирусной инфекции (anti-CMV IgM и anti-CMV IgG), токсоплазмоза (anti-Toxo IgM и anti-Toxo IgG).

Обнаружение нуклеиновых кислот вирусов гепатитов В, С, D, G (ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV, РНК HGV), вирусов семейства Herpesviridae (ДНК HSV (I, II типа), ДНК EBV, ДНК CMV, ДНК HHV 6 типа), энтеровирусов (РНК энтеровирусов), токсоплазмоза (ДНК Т. gondii) осуществлялось методом ПЦР в лаборатории центра молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, лаборатории ООО НПФ "Литех" НИИ физико-химической медицины Росздрава.

Определение позднего антигена CMV (CMV-LA) в ткани печени с использованием тест-систем NCL-CMV-LA производства Novocastra Laboratories Ltd, Великобритания, содержащих моноклональные антитела класса IgG2a клона QB 1/06, проводилось иммуногистохимическим методом в лаборатории иммуноморфологии РДКБ (заведующая - к.м.н. Ю. Ю. Вяльцева).

При постановке диагноза вирусного гепатита использовали классификацию вирусных гепатитов у детей, предложенную Н. И. Нисевич, 1980, а также современную классификацию хронического гепатита с определением степени активности патологического процесса, фиброзирования печени и фазы репликации вирусов (V. Desmet et al. 1995). По тяжести состояния ряда наблюдавших больных (декомпенсированный цирроз печени, хроническая почечная недостаточность, гемобластозы, злокачественные солидные опухоли и т. п.) и вследствие отказа родителей дать информированное согласие на операцию, морфологическое изучение ткани печени не могло быть выполнено у всех наших пациентов. Учитывая это, с учетом клинического опыта кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава," были выработаны критерии (В. Ф. Учайкин и др., 2000), на основании которых осуществлялась диагностика различных форм хронического гепатита.

Активность сывороточных трансаминаз использовалась как ориентировочный критерий степени активности хронического гепатита. Возрастание активности АлАТ и АсАТ в 1,5-2 раза выше нормы расценивалось как минимальная активность гепатита, в 2-5 раз - как низкая, в 5-10 раз как умеренная и - более 10 раз как выраженная активность патологического процесса (В. Ф. Учайкин и др., 2000).

Степень фиброза печени оценивалась с использованием результатов ультразвукового сканирования печени согласно критериями, разработанным на нашей кафедре, в соответствии с которыми выделяют следующие степени фиброза: 0 - фиброз отсутствует, 1 - слабовыраженный фиброз, 2 - умеренный фиброз, 3 - выраженный фиброз, 4 - цирроз печени (В. Ф, Учайкин и др., 2000) (табл. 1).

Обследование на сывороточные маркеры фиброза печени включало определение гиалуроновой кислоты (ГК), коллагена IV типа (KIV), матриксных металлопротеиназ-2 (ММП-2), тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ-1 (ТИПМ-1) и трансформирующего фактора роста pi (ТФР-Р1) в сыворотке крови. Исследование уровня ГК проводилось с использованием тест-систем "Hyaluronic acid Test Kit" производства Corgenix Inc., США. Концентрация KIV определялась при помощи тест-систем "Biotrin Serum Collagen IV EIA" производства Biotrin International Ltd., Ирландия. Количественное содержание ММП-2 оценивалось с использованием тест-систем "Quantikine ММР-2 Immunoassay" производства R&D Systems, США. Определение концентрации ТИМП-1 проводилось тест-системами "BioSource Ни TIMP-1 kit" производства BioSourse Europe S. А., Бельгия. Концентрация ТФР-Р1 в сыворотке крови определялась при помощи тест-систем "BioSource Multispecies TGF-pi kit" производства BioSourse Europe S. А., Бельгия. Определение серологических маркеров фиброза проводилось методом ИФА нами лично в лаборатории иммуноферментного анализа кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (заведующий - доцент В. А. Конев).

УЗИ-критерии фиброза печени

Степень фиброза УЗИ-признаки

Фиброз отсутствует (0) Контур печени ровный. Паренхима однородная (гомогенная) во всех отделах, нормальной эхогенности. Сосуды воротной вены не расширены.

Слабый фиброз (1) Контур печени ровный. Паренхима однородная, равномерно или только в перипортальной зоне слабо уплотнена за счет мелкоочаговых структур серого цвета (высота отраженных сигналов до 1/3 от максимума). Сосуды воротной вены не расширены.

Умеренный фиброз (2) Контур печени ровный. Паренхима равномерно или участками уплотнена за счет мелкоочаговых разноплотных структур светлосерого и белого цвета (высота отраженных сигналов до 1/2 от максимума). Сосуды воротной вены, как правило, не расширены. В нижних отделах отмечается ослабление УЗ-сигналов.

Тяжелый - резко выраженный фиброз (3) Контур печени ровный. Паренхима равномерно уплотнена за счет мелкоочаговых структур большой плотности с преобладанием белого цвета (высота отраженных сигналов до 2/3 от максимума). Выявляются тонкие междолевые септы, утолщение и уплотнение капсулы. Сосуды воротной вены несколько расширены с периваскулярной реакцией. В нижних отделах отмечается умеренное ослабление УЗ-сигналов.

Цирроз (4) Контур печени часто неровный. Паренхима равномерно уплотнена во всех отделах печени за счет 'мелко-, средне-, и/или крупноочаговых структур в основном белого цвета (высота отраженных сигналов от 2/3 до максимума). Выявляются толстые и плотные междолевые септы. Плохо визуализируются желчевыводящие протоки среднего калибра. Капсула плотная. Сосуды воротной и селезеночной вен расширены, извиты, видны коллатерали, часто множественные (ангиоматозная трансформация).

В качестве препарата рекомбинантного интерферона для лечения больных хроническим вирусными гепатитами нами использовался рекомбинантный интерферон альфа-2Ь в комбинации антиоксидантами (альфа-токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой), применяемый в виде ректальных суппозиториев, - виферон. Показания к назначению, дозы, схемы, продолжительность и оценка эффективности терапии определялись в соответствии с консенсусом EUROHEP (A. Craxi et al., 1996). Доза рекомбинантного интерферона составила при ХГВ 5 млн. МЕ/м2/сутки, при ХГС - 3 млн. МЕ/м2/сутки три раза в неделю.

Статистическая обработка результатов проведенных исследований осуществлялась с расчетом среднего арифметического (М) и средней ошибки среднего арифметического (т). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по критерию Стьюдента и критерию у\ Для статистической обработки полученных результатов использовались программа Microsoft Office Excel 2007 и пакет статистического анализа STATISTICA 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Этиологическая структура ЦП у детей нами была изучена на материале многопрофильной детской больницы - Российской детской клинической больницы (РДКБ) Росздрава у детей старше 1 месяца жизни, находившихся на стационарном лечении в 1997-2007 гг. (табл. 2).

Как следует из приведенных данных, в структуре ЦП у детей старше 1 месяца жизни инфекционные агенты - CMV и вирусы гепатита - занимают первое и третье место, соответственно. Суммарная доля ЦП инфекционной природы в структуре ЦП у детей старше 1 месяца жизни составляет около 40 %, что составляет наиболее многочисленную группу детей среди всех наблюдавшихся нами пациентов .с ЦП. В свою очередь среди ЦП инфекционной этиологии 70 % составляет ЦП при CMV-инфекции, 28 % - при вирусных гепатитах; 2 % приходится на токсоплазмоз и EBV-инфекцию. В структуре ЦП при вирусных гепатитах, согласно нашим данным, преобладает ЦП при ХГС (39 %), далее следуют ЦП при XTB+D (30 %), при ХГВ (22 %) и ХГС (9 %).

Этиологическая структура ЦП у детей старше 1 месяца жизни

Нозологическая форма Количество

Цитомегаловирусная инфекция 57 (27,4 %)

Аутоиммунный гепатит 33 (15,9 %)

Хронический вирусный гепатит 23(11,1%)

Муковисцидоз 18(8,7%)

Болезнь Вильсона 16(7,7%)

Пороки развития желчевыводящих путей* 15(7,2%)

Фиброхолангиокистоз 14(6,7%)

Первичный склерозирующий холангит 5 (2,4 %)

Дефицит а-1 антитрипсина 2(1 %)

Гликогеноз 2 (1 %)

Синдром Киари 2 (1 %)

Механическая желтуха** 2 (1 %)

Токсоплазмоз 1 (0,5 %)

Токсоплазмоз + ЕВУ-инфекция 1 (0,5 %)

Первичный билиарный цирроз 1 (0,5 %)

Галактоземия 1 (0,5 %)

Синдром Рандю-Ослера-Вебера 1 (0,5 %)

Криптогенный 14 (6,7 %)

Всего 208

Примечания: *) дети с атрезией, гипоплазией и кистами желчевыводящих

путей с отрицательными маркерами возбудителей инфекционных заболеваний; **) дети с Рубцовым стенозом или внешним сдавлением холедоха.

Таким образом, полученные данные убедительно доказывают актуальность проблемы ЦП инфекционной природы у детей, на долю которого приходится до 40 % случаев ЦП. Среди неинфекционных причин формирования ЦП у детей старше 1 месяца жизни наиболее часто встречаются аутоиммунные болезни печени, в особенности - аутоиммунный гепатит. В остальных случаях регистрируются муковисцидоз, поражения желчевыводящих путей, болезни накопления, заболевания, связанные с поражением сосудов. Следует подчеркнуть, что, несмотря на весь задействованный комплекс современных методов обследования, у 6,7 % детей причина развития ЦП осталась невыясненной.

Следующими задачами нашего исследования было выявление патогенетических факторов, приводящих к формированию ЦП при вирусных гепатитах у детей, а также изучение сроков, темпов развития, особенностей клинико-лабораторных проявлений и течения ЦП у детей в зависимости от этиологии вирусного гепатита и выделение на этой основе дифференциально-диагностических признаков ЦП в отличие от хронических гепатитов у детей.

С этой целью под наблюдением находилось 59 больных с ЦП при ХГ (29

- с НВУ/НБУ-ЦП, 8 - с НВУ-ЦП, 20 - с НСУ-ЦП, 2-е НОУ-ЦП) в сравнении с 73 детьми с ХГВ, 28-е ХГВ+Б и 93 - с ХГС без признаков ЦП с длительностью течения инфекции более 5 лет (в среднем 9,8+0,7 лет, 8,1+0,7 лет и 9,8+0,6 года, соответственно). .

Диагноз НВУ-ЦП у 1 ребенка был установлен в возрасте 11 месяцев, у 1

- в возрасте 3 лет 11 месяцев, у 1 - в возрасте 5 лет 3 месяцев, у 5 в возрасте старше 7 лет. Предшествующие и сопутствующие заболевания (гемобластозы, солидные опухоли, пороки развития сердечно-сосудистой системы, хроническая почечная патология и т. п.) регистрировались у 7 из 8 больных с НВУ-ЦП и 47 (64,4 %) из 73 детей с ХГВ из группы сравнения (р>0,05; различия не достоверны). Источниками инфекции большинства детей, как в той, так и в другой группе были парентеральные манипуляции (р>0,05). Инфицирование больных как НВУ-ЦП, так и ХГВ наиболее часто происходило в раннем возрасте (р>0,05), в том числе на первом году жизни.

Манифестное начало заболевания с появления желтухи отмечалось у 1 ребенка с НВУ-ЦП, у которого имела место сопутствующая СМУ-инфекция; в группе пациентов с ХГВ желтухи не было ни у одного больного. Наиболее часто у пациентов из обеих групп выявлялась гепатомегалия (у всех детей с ЦП и 45,2 % пациентов с ХГВ). Спленомегалия отмечалась у половины детей с НВУ-ЦП и только у 1,4 % больных ХГВ. В группе детей с ХГВ у 53,4 % пациентов заболевание диагностировалось при случайном обследовании (обнаруживался НВзА§ и/или гипертрансаминаземия), тогда как среди больных НВУ-ЦП клинические симптомы заболевания отмечались у всех детей.

На момент постановки диагноза НВУ-ЦП спленомегалия отмечалась у 6 из 8 детей с ЦП и только у 9,6 % больных ХГВ. В группе детей с ХГВ наиболее распространенным (у 57,5 % больных) и часто единственным симптомом заболевания была гепатомегалия, которая также фиксировалась и у большинства (7 из 8) пациентов с НВУ-ЦП. При этом желтуха, отмечавшаяся у 1 ребенка с НВУ-ЦП при НВУ/СМУ-микст-инфекции, при ХГВ не регистрировалась; редкими были симптомы интоксикации (у 1,4 % больных) и внепеченочные знаки (пальмарная эритема или телеангиэктазии) (15,1 % детей), тогда как при НВУ-ЦП эти симптомы выявлялись у половины больных. Геморрагический синдром наблюдался у 3 из 8 детей с НВУ-ЦП и только лишь у 4,1 % больных ХГВ. Расширенная венозная сеть на животе наблюдалась только у пациентов с НВУ-ЦП и не встречалась при ХГВ. Особый интерес представляет то, что у 32,9 % детей с ХГВ в отличие от НВУ-ЦП никаких клинических симптомов не отмечалось. Таким образом, НВУ-ЦП характеризуется наличием более выраженной клинической симптоматики заболевания по сравнению с ХГ без ЦП, при котором часто отмечается клиническая ремиссия.

У детей с НВУ-ЦП на момент постановки диагноза ЦП активность у 7 из 8 была повышенной (низкая - у 5, умеренная - у 2), и только у 1 отсутствовала. В то же время при ХГВ без ЦП, наоборот, у 44 (60,3 %) больных активность отсутствовала, у 23 (31,5 %) была минимальной и только у 6 (8,2 %) - низкой (различия статистически достоверны, р<0,05). Кроме того, при ЦП отмечались гипопротромбинемия, гипергаммаглобулинемия, гипотромбоцитемии. При ХГВ указанные показатели соответствовали норме.

Наиболее частым УЗ-признаком при НВУ-ЦП на момент постановки диагноза ЦП было увеличение размеров селезенки - у всех 8 детей, в то время как у больных ХГВ селезенка была увеличена только у 7 (9,6 %) из 73 детей. Неоднородность паренхимы печени отмечалась у 6 из 8 больных НВУ-ЦП, а при ХГВ имела место только у 8 (11 %) из 73 пациентов. Эхогенность ткани печени была выраженной у 5 больных НВУ-ЦП и у 3 - умеренной, тогда как при ХГВ эхогенность ткани печени у большинства детей была нормальной (46

(63 %) из 73) или незначительно повышенной (23 (31,5 %) из 73); выраженного повышения эхогенности в этой группе пациентов не было ни у одного ребенка. У 3 из 8 больных НВУ-ЦП имело место расширение воротной и селезеночной вен, у 4 из 8 - утолщение и уплотнение междолевых перегородок печени. Асцит при УЗ-исследовании отмечался у 1 ребенка с НВУ-ЦП. Таким образом, наиболее характерными изменениями при ЦП были спленомегалия, неоднородность, выраженное или умеренное повышение эхогенности, утолщение и уплотнение междолевых перегородок печени и расширение вен портальной системы. Состояние печеночного кровотока определялось путем проведения дуплексного сканирования (ДС) сосудов печени и портальной системы. Внутрипеченочная портальная гипертензия по данным ДС регистрировалась только у пациентов с ЦП.

Течение заболевания с активностью патологического процесса в большей степени было характерно для НВУ-ЦП. При НВУ-ЦП у 2 детей отмечалась декомпенсация патологического процесса с возникновением осложнений: геморрагического синдрома с желудочно-пшцеводными кровотечениями (у 1), энцефалопатии (у 1). Биохимическая ремиссия была констатирована только у 1 ребенка с НВУ-ЦП. В то же время биохимическая ремиссия имела место у 42 (57,5 %) из 73 пациентов с ХГВ. Вирусологическая ремиссия при НВУ-ЦП не отмечалась, тогда, как при ХГВ была зафиксирована у 48 (68,6 %) из 70 больных, у которых проводилось определение ДНК НВУ и/или HBeAg (выявленные различия статистически достоверны, р<0,05).

От момента инфицирования до момента постановки диагноза НВУ-ЦП, проходило в среднем 3,4+1,9 года (в том числе у 4 из 5 больных, у которых представлялось возможным определить источник и возраст инфицирования, - в течение 5 лет, из них у 1 - через год).

Диагноз НВУ/НБУ-ЦП у 2 больных был установлен в возрасте от 1 до 2 лет, у 5 - в возрасте от 2 до 3 лет, у 4 - в возрасте от 3 до 5 лет, у 2 - в возрасте от 5 до 7 лет, у 16 - в возрасте старше 7 лет. Предшествующие и сопутствующие заболевания (гемобластозы, солидные опухоли, пороки развития сердечно-сосудистой системы, хроническая почечная патология и т.

п.) регистрировались более чем у половины пациентов из "обеих групп (у 15 детей с HBV/HDV-ЦП и 16 больных ХГВ+D) (р>0,05). Анализ эпидемиологических данных позволил предположить, что среди 29 больных с HBV/HDV-ЦП у 15 имела место коинфекция HBV/HDV и у 14 -суперинфекция HDV на НВ-вирусную инфекцию. В свою очередь среди 28 больных ХГВ+D из группы сравнения у 14 имела место коинфекция HBV/HDV и у 14 - суперинфекция HDV на HBV-инфекцию. Источниками заражения HBV и HDV как в случае коинфекции, так и суперинфекции при HBV/HDV-ЦП и ХГВ+D были парентеральные манипуляции (р>0,05). Возраст инфицирования в обеих сравниваемых группах не имел достоверных отличий (р>0,05). Суперинфицирование HDV, несмотря на то, что происходило достоверно чаще при HBV/HDV-ЦП в раннем возрасте (р<0,05), тем не менее, в обеих сравниваемых группах у большинства больных отмечалось в возрасте до 5 лет (р>0,05).

Манифестное начало заболевания с иктеричностью кожи и видимых слизистых, что могло быть связано с суперинфицированием HDV, имело место у 12 детей с HBV/HDV-ЦП, а в группе пациентов с ХГВ+D - у 6 больных. Наиболее часто выявляемым симптомом в обеих группах были гепатомегалия (у 27 из 29 детей с HBV/HDV-ЦП и у всех 28 пациентов с ХГВ+D). Спленомегалия выявлялась у 17 из. 29 детей с HBV/HDV-ЦП и у 11 из 28 больных ХГВ+D. Симптомы интоксикации отмечались у 16 из 29 детей с HBV/HDV-ЦП и у 7 из 28 из больных ХГВ+D. Таким образом, значимых клинических различий, за исключением более выраженной интоксикации, несколько более частой иктеричности и увеличения селезенки у детей с HBV/HDV-ЦП, на момент выявления первых клинических симптомов заболевания в сравниваемых группах не было.

На момент постановки диагноза ЦП наиболее распространенным и выявлявшимся у всех больных HBV/HDV-ЦП симптомом заболевания была спленомегалия, которая фиксировалась только у половины пациентов с ХГВ+D. Гепатомегалия выявлялась у подавляющего большинства детей из обеих групп. Желтуха, отмечавшаяся у 3 больных с HBV/HDV-ЦП, при ХГВ+D не

регистрировалась; редкими при ХГВ+D были симптомы интоксикации (у 4 из 28 детей), тогда как при HBV/HDV-ЦП эти симптомы выявлялись более чем у половины больных. Внепеченочные знаки (пальмарная эритема или телеангиэктазии) отмечались 16 из- 29 детей с HBV/HDV-ЦП и 11 из 28 больных ХГВ+D. Геморрагический синдром наблюдался у 10 из 29 детей с HBV/HDV-ЦП и только лишь у 1 из 28 больных ХГВ+D. Расширенная венозная сеть на животе (у 14) и асцит (у 2) наблюдались только у пациентов с ЦП и не встречались при ХГВ+D. У 2 детей с ХГВ+D в отличие от HBV/HDV-ЦП никаких клинических симптомов не отмечалось. Таким образом, при HBV/HDV-ЦП имеется более выраженная клиническая симптоматика заболевания (симптомы интоксикации, геморрагический синдром, признаки портальной гипертензии) по сравнению с ХГ без ЦП, при котором у ряда пациентов может иметь место клиническая ремиссия.

При HBV/HDV-ЦП на момент постановки диагноза ЦП активность у всех пациентов была повышенной: у 3 - минимальная, у 10 - низкая, у 15 — умеренная, у 1 - выраженная. В то же время при ХГВ+D у 7 из 28 больных активность отсутствовала, у 6 была минимальной, у 13 - низкая, у 2 -умеренная (различия статистически достоверны, р<0,05). Кроме того, при HBV/HDV-ЦП отмечались гипопротромбинемия, гипергаммаглобулинемия, гипотромбоцитемии, соотношение АсАТ/АлАТ превышало 1. При ХГВ+D была отмечена лишь тенденция к повышению уровня '/-глобулинов.

При УЗ-исследовании на момент постановки диагноза наиболее часто при HBV/HDV-ЦП выявлялось увеличение размеров селезенки - у всех 29 детей, тогда как среди больных ХГВ+D селезенка была увеличена только у 15 пациентов. Неоднородность паренхимы печени была характерна для HBV/HDV-ЦП (у 22 из 29 больных), а при ХГВ отмечалась только у 6 из 28 детей. Эхогенность ткани печени была выраженной у 19 больных HBV/HDV-ЦП и у 10 - умеренной, в то время как при ХГВ+D эхогенность ткани печени у 15 больных была повышено слабо и у 12 - умеренно; у 1 пациента с ХГВ+D изменений со стороны печени не отмечалось. У 11 из 29 больных HBV/HDV-ЦП имело место расширение воротной и селезеночной вен (при ХГВ+D только

у 2 детей с внепеченочной формой портальной гипертензии), у 3 пациентов с НВУ/НОУ-ЦП - обеднение сосудистого рисунка по периферии печени (при ХГВ+О не регистрировалось). Асцит при УЗ-исследовании отмечался у 2 больных с НВУ/НОУ-ЦП. Таким образом, наиболее характерными УЗ-признаками ЦП были спленомегалия, неоднородность и повышение эхогенности печени до выраженной и умеренной степени и расширение вен портальной системы, Внутрипеченочная портальная гипертензия по данным ДС регистрировалась только у пациентов с ЦП.

Наблюдение в катамнезе показало, что для НВУ/Ш)У-ЦП наиболее характерно течение с постоянной активностью патологического процесса или иктеричностью и желтушными обострениями. У 2 больных НВУ/НОУ-ЦП в ходе динамического наблюдения в нашей клинике отмечалась декомпенсация ЦП с возникновением асцита. Известно, что при дальнейшем наблюдении вне нашей клиники летальный исход наступил у 3 детей вследствие развившейся печеночно-клеточной недостаточности. Биохимическая ремиссия была констатирована только у 1 ребенка с НВУ/НОУ-ЦП.. В то же время биохимическая ремиссия имела место у 7 из 28 пациентов с ХГВ+О. Вирусологическая ремиссия, оценивающаяся по исчезновению РНК НОУ, апй-НОУ ^М, а также ДНК НВУ и НВеА& при НВУ/НОУ-ЦП не регистрировалась, но была отмечена у 3 (15 %) из 20 больных ХГВ+О, у которых удалось провести обследование на указанные маркеры (выявленные различия статистически достоверны, р<0,05).

От момента инфицирования до момента постановки диагноза ЦП, проходило в среднем при НВУ/НОУ-коинфекции - 3,3+1,4 года. При суперинфицировании НОУ на НВУ-инфекцию диагноз ЦП выставлялся в среднем через 6,2+2,7 года от инфицирования НВУ и через 3,9+1,9 года от суперинфицирования НОУ. При этом у 16 больных из 22, у которых можно было возраст инфицирования, диагноз ЦП устанавливался в течение 5 лет от коинфекции или суперинфекции НОУ, из них у 4 - в течение 1 года.

При НСУ-инфекции генотип вируса гепатита С при НСУ-ЦП был у 8 из 10 обследованных - 1Ь, у 2 - 1а; при ХГС - у 29 (70,7 %) - 1Ь, у 4 (9,8 %) - 1а, у

1 (2,4 %) - 2а, у 7 (17,1 %)- За. Выявленные различия не достоверны (р>0,05), следовательно, зависимости формирования ЦП от генотипа НСУ в нашем исследовании выявлено не было.

Диагноз НСУ-ЦП у 5 больных был установлен в возрасте от 3 до 5 лет, у

2 - в возрасте от 5 до 7 лет, у 13 - в возрасте старше 7 лет. Предшествующие и сопутствующие заболевания (гемобластозы, солидные опухоли, пороки развития сердечно-сосудистой системы, хроническая почечная патология и т. п.) регистрировались у половины больных с НСУ-ЦП и 68 (73,1 %) из 93 детей с ХГС из группы сравнения, т.е. достоверно чаще у пациентов без признаков ЦП (р<0,05). Источниками инфицирования детей, как в той, так и в другой группе были парентеральные манипуляции или же источники инфицирования не были установлены. Инфицирование у детей из обеих групп чаще всего происходило в возрасте до 3 лет (р>0,05).

Почти у трети детей с НСУ-ЦП (8 из 20) первыми клиническими симптомами заболевания были истеричность кожи и видимых слизистых, тогда как в группе пациентов с ХГС данный симптом регистрировался только у 4,3 % больных. Наиболее часто выявляемыми симптомами в обеих группах были гепатомегалия. Спленомегалия выявлялась у 13 из 20 детей с НСУ-ЦП и только у 14 % детей с ХГС. В группе больных ХГС у 38 (40,9. %) из 93 человек заболевание диагностировалось при случайном обследовании (обнаруживались апй-НСУ и/или гипертрансаминаземия), тогда как среди больных НСУ-ЦП клинические симптомы заболевания отмечались у всех детей.

На момент постановки диагноза НСУ-ЦП спленомегалия отмечалась у 16 из 20 детей с ЦП и только у 8,6 % больных ХГС. В группе детей с ХГС наиболее распространенным (у 65,6 % больных) и часто единственным симптомом заболевания была гепатомегалия, которая также фиксировалась и у большинства (18 из 20) пациентов с НСУ-ЦП. Желтуха, отмечавшаяся у 6 детей с НСУ-ЦП, при ХГС не регистрировалась; редкими были симптомы интоксикации и внепеченочные знаки, тогда как эти симптомы выявлялись более чем у половины больных НСУ-ЦП. Геморрагический синдром наблюдался у 7 из 20 детей с НСУ-ЦП и только у 3,2 % больных ХГС.

Расширение венозной сети на животе (у 5) и асцит (у 2) наблюдались только у пациентов с ЦП (все выявленные различия статистически достоверны, р<0,05). Следует подчеркнуть, что у 28 (30,1 %) из 93 детей с ХГС в отличие от НСУ-ЦП вообще никаких клинических симптомов не отмечалось. То есть, при ЦП манифестные симптомы болезни более выражены по сравнению с ХГ без ЦП, при котором чаще имеет место клиническая ремиссия.

У детей с НСУ-ЦП на момент постановки диагноза активность у 18 из 20 в той или иной степени была повышенной (у 3 - минимальная, у 10 - низкая, у 3 - умеренная, у 2 - выраженная) и только у 2 отсутствовала. В то время как в группе детей с ХГС без ЦП, наоборот, у 36 (38,7 %) пациентов активность отсутствовала, у 45 (48,4 %} больных была минимальной, у 10 (10,8 %) - низкой и только у 2 (2,2 %) - умеренной. Выраженной активности не было ни у одного пациента (различия статистически достоверны, р<0,05). Кроме того, при НСУ-ЦП отмечались гипопротромбинемия, гипергаммаглобулинемия, гипотромбоцитемии; соотношение АсАТ/АлАТ превышало единицу. При ХГС указанные показатели соответствовали норме.

Наиболее часто выявлявшимся УЗ-симптомом при НСУ-ЦП на момент постановки диагноза было увеличение размеров селезенки - у 16 из 19 детей, тогда как в группе больных ХГС селезенка была увеличена только у 10,8 % детей. Следующим по частоте симптомом, встречавшимся при НСУ-ЦП, была неоднородность паренхимы печени (у 15 из 19 больных), а при ХГС указанный признак был отмечен только у 10,8 % детей. Эхогенность ткани печени была выраженной у 10 больных НСУ-ЦП й у 9 - умеренной, в то' время как при ХГС эхогенность ткани печени у большинства детей была повышена слабо или была нормальная; выраженного повышения эхогенности в этой группе пациентов не было ни у одного ребенка. Внутрипеченочная портальная гипертензия по данным ДС регистрировалась только у пациентов с ЦП.

Наблюдение в катамнезе показало, что активность патологического процесса в той или иной мере свойственна большинству больных из обеих сравниваемых групп, однако в группе детей с НСУ-ЦП у 8 пациентов отмечались иктеричность или желтушные обострения (совершенно не

свойственные больным ХГС). Причиной этих желтушных обострений только у одного больного можно предположительно считать суперинфекцию ЬГОУ на текущую НВУ/НСУ-микст-инфекцию. Среди 20 детей с НСУ-ЦП у 16 заболевание протекало в компенсированной форме, без возникновения осложнений. У 4 больных из 20 отмечался декомпенсированный ЦП с возникновением осложнений: асцита (у 4), геморрагического синдрома с желудочно-пищеводными кровотечениями (у 2) или кровотечениями из мест инъекций (у 1), энцефалопатии (у 1). Летальный исход вследствие развившейся печеночно-клеточной недостаточности констатирован в ходе динамического наблюдения у 2 больных. Биохимическая ремиссия была зафиксирована только у 2 детей с НСУ-ЦП (у одного с сохраняющейся гистологической активностью). В то же время биохимическая ремиссия имела место у 38,7 % пациентов с ХГС. Вирусологическая ремиссия при НСУ-ЦП не отмечалась, в то время как при ХГС была констатирована у 17 (18,9 %) из 90 больных, у которых проводилось определение РНК НСУ (различия статистически достоверны, р<0,05).

От момента инфицирования до момента постановки диагноза НСУ-ЦП у 13 из 20 детей, у которых можно было определить сроки инфицирования, проходило в среднем 5,9+2,5 года; в том числе у 6 их 13 детей ЦП был диагностирован в течение 5 лет от момента инфицирования (у 2 - в течение 1 года).

Нами впервые в педиатрической практике описано два случая ЦП, сформировавшегося при ХГС, у детей. Несмотря на небольшой объем наблюдений, мы смогли сделать вывод о том, что у этих пациентов ЦП сопровождался такими же клинико-лабораторными проявлениями, как ЦП при других вирусных гепатитах и при этом отсутствовали какие-либо симптомы, отличающие его от ЦП при других вирусных гепатитах.

Таким образом, было установлено, что независимо от этиологии такие факторы, как возраст и способ инфицирования, наличие и характер предшествующих и сопутствующих заболеваний, генотип возбудителя (при НСУ-инфекции), длительность течения инфекции не оказывают влияние на

формирование ЦП. Вместе с тем, при вирусных гепатитах у детей независимо от этиологии патогенетически выявляется прямая зависимость циррозирования печени от степени активности патологического процесса. Помимо этого, установлено, что течение ЦП с момента дебюта заболевания имеет свои особенности и в отличие от ХГ характеризуется сохраняющейся в динамике репликацией возбудителя заболевания и активностью патологического процесса. Независимо от этиологии ЦП формируется в достаточно ранние сроки от момента инфицирования (в среднем через 3,3-6,2 года), что дает основание выделить ЦП в качестве самостоятельной формы болезни.

Проведенные исследования показали, что компенсированный ЦП не имеет специфических симптомов, отличающих его от ХГ без признаков ЦП, однако частота регистрации некоторых показателей имеет статистически достоверные различия. Такими проявлениями являются клинические симптомы: спленомегалия, геморрагический синдром, внепеченочные знаки. Из лабораторных показателей при ЦП достоверно чаще регистрировались гипер-у-глобулинемия, гипопротромбинемия, гипотромбоцитемия; соотношение АсАТ/АлАТ превышало единицу. Наконец, при УЗИ у больных достоверно чаще отмечались неоднородность и значительное повышение эхогенности печени, спленомегалия и расширение вен портальной системы, и признаки внутрипеченочной портальной шпертензии при дуплексном сканировании сосудов печени и портальной системы.

Следующей задачей нашего исследования было изучение структуры, клинико-лабораторных проявлений и особенностей течения ЦП цитомегаловирусной этиологии.

Под наблюдением находилось 57 детей с ЦП СМУ-этиологии. Среди них было 50 (87,7 %) детей, у которых СМУ-ЦП протекал с поражением желчевыводящих путей (ЖВП), (атрезия наружных желчевыводящих путей (АЖВП) - у 45 больных, кисты ЖВП - у 4 и гипоплазия наружных ЖВП - у 1) и 7 (12,3 %) пациентов, у которых не отмечалось пороков развития ЖВП. Так как патология со стороны ЖВП, несомненно, оказала влияние на проявления

заболевания, мы рассмотрели особенности клинико-лабораторных проявлений CMV-ЦП в каждой группе отдельно.

При CMV-ЦП с пороками ЖВП у 1 ребенка CMV-инфекция сочеталась с HSV- и у 1 - с HHV6 типа-инфекцией. Первые клинические симптомы заболевания появились у большинства больных в течение первых месяцев жизни (почти у половины детей в первый день жизни) и проявлялись в подавляющем большинстве случаев иктеричностью кожи и слизистых, нарастающей в динамике, потемнением мочи, обесцвечиванием кала и астено-вегетативным синдромом; однако острое начало заболевания с повышения температуры тела не было характерно.

ЦП был диагностирован у всех пациентов в течение первых двух лет жизни, в том числе у всех детей с CMV-АЖВП - в первые 6 месяцев (в среднем - в 2,7+0,3 месяца) жизни. На момент постановки диагноза ЦП клинически в подавляющем большинстве случаев отмечались симптомы интоксикации, желтуха, гепатомегалия, темная моча и ахоличный стул, реже - спленомегалия. Активность патологического процесса была существенным образом повышена (низкая - у 21, умеренная - у 23, выраженная - у 6 больных). Диагноз подтверждался при проведении УЗИ органов брюшной полости и визуальном осмотре печени в ходе оперативного вмешательства. При морфологическом исследовании ткани печени выявлялось формирование ложных долек, внутрипротоковые и/или внутриклеточные холестазы, пролиферация желчных протоков, лимфогистиоцитарная инфильтрация, дистрофия и некрозы гепатоцитов. CMV-этиология гепатита и цирроза печени подтверждалась обнаружением маркеров CMV-инфекции (ДНК CMV в сыворотке крови, в слюне, моче, ткани печени методом ПЦР; anti-CMV IgM, anti-CMV IgG в сыворотке крови методом ИФА и позднего антигена (LA) CMV методом иммуногистохимии в ткани печени). При обследовании матерей этих детей выявлялись те или иные маркеры CMV-инфекции.

Таким образом, раннее формирование ЦП, наличие лабораторно-гистологических признаков гепатита, выявление маркеров текущей CMV-инфекции, в том числе в ткани печени, позволяет считать-причиной развития

ЦП у этих пациентов внутриутробное поражение желчевыводящих путей и печеночной паренхимы вследствие воздействия инфекционного агента -цитомегаловируса, которое в ряде случаев, вероятно, ассоциируется с другими вирусами и реализуется в условиях действия механического фактора (холестаза).

Среди 7 детей с СМУ-ЦП, не сопровождающимся пороками развития ЖВП, было 3 ребенка с СМУ-моноинфекцией и 4 - с СМУ-микст-инфекцией (у 2 - с ЕВУ-инфекцией, у 1 - с ЕВУ- и ННУ 6 типа-инфекцией, у 1 - с токсоплазмозом). Вероятность постнатального инфицирования была только у 1 девочки. Диагноз ЦП был поставлен в возрасте до 1 года - у 2, в возрасте 1 года и 7 месяцев - у 1, в возрасте 2-3 лет - у 2, в возрасте 3 л 10 месяцев - у 1, в возрасте 7,5 лет - у 1 ребенка. Особенностью течения заболевания у этих пациентов в отличие от больных с СМУ-ЦП с пороками ЖВП было то, что в дебюте заболевания истеричность регистрировалась только у половины детей, а на момент постановки диагноза ЦП отмечалась только у одного ребенка. У всех больных выявлялась гепатоспленомегалия; реже регистрировались симптомы интоксикации, геморрагический синдром, расширение венозной сети на животе. ЦП протекал у всех детей с повышенной активностью процесса (минимальной - у 4, низкой - у 2, выраженной - у 1 больного). Декомпенсация цирроза печени с развитием асцита была диагностирована у 5 детей. Диагноз подтверждался при проведении УЗИ и биопсии печени. СМУ-этиология процесса подтверждалась выявлением ДНК СМУ в сыворотке крови, слюне, моче, печени, апи-СМУ 1§М, апй-СМУ в сыворотке крови и позднего антигена (ЬА) СМУ методом иммуногистохимии в ткани печени.

Следующей задачей нашего исследования было определение диагностической значимости клинических симптомов, рутинных клинических и биохимических анализов крови, и ультразвуковых методов исследования для диагностики ЦП у детей. Сравнивались две группы пациентов: 1) 244 пациента с ЦП различной этиологии на момент постановки диагноза и 2) 303 больных хроническими вирусными гепатитами различной этиологии (В, В+Б, С).

Установлено, что среди клинических симптомов наибольшее диагностическое значение при ЦП имела спленомегалия. Для рутинных (клинических и биохимических) исследований крови была характерна достаточно низкая чувствительность, как для диагностики, так и для исключения цирроза печени, при относительно высокой специфичности (кроме ПТИ). Наиболее пригодными для диагностики и исключения ЦП можно считать такие показатели, как уровень гамма-глобулинов и тромбоцитов. Среди основных УЗ-симптомов компенсированного ЦП наибольшее значение имеют признаки внутрипеченочной портальной гипертензии при ДС и спленомегалия. В то же время следует принимать во внимание тот факт, что данные симптомы и изменения со стороны лабораторных показателей могут встречаться при других заболеваниях (онкологических, гематологических и т. п.), что снижает их диагностическую значимость.

Следующей задачей нашего исследования явилось изучить клинико-диагностическое и прогностическое значение определения сывороточных маркеров фиброза печени у детей. Для решения этой задачи определялось количественное содержание гиалуроновой кислоты (ГК), коллагена IV типа (К1У), матриксных металлопротеиназ-2 (ММП-2), тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) и трансформирующего фактора роста р1 (ТФР-Р1) в сыворотках крови 134 детей. Среди них было 68 больных с хроническим вирусными гепатитами, не сопровождающимися ЦП (из них ХГС

- у 41, ХГВ - у 24, ХГВ+Д - у 3), 56 детей с циррозом печени (в том числе, СМУ-ЦП - у 23; АИГ - у 11; хроническим вирусным гепатитом - у 5 (ХГВ - у 2, ХГВ+Д - у 1, ХГС - у 2); фиброхолангиокистозом - у 4; АЖВП - у 4; болезнью Вильсона - у 3; неустановленной этиологии - у 3; смешанной (ЕВУ, токсоплазмоз) инфекцией - у 1; дефицитом альфа-1-антитрипсина - у 1; неспецифическим язвенным колитом, первичным склерозирующим холангитом

- у 1) и 10 пациентов без признаков поражения печени.

Проведенные исследования показали, что сывороточными маркерами фиброза печени у детей следует считать ГК и К1У. Средние концентрации ГК и К1У составили 189,2+49,4 и 406+95 нг/мл при ЦП; 9,6+2,4 и 143,7±24,5 нг/мл

при ХГ без признаков цирроза, соответственно (выявленные различия статистически достоверны; р<0,05)'. Для определения Чувствительности и специфичности признака для диагностики и исключения ЦП у детей мы приняли в качестве порогового значения такое, при котором 95 % пациентов с ЦП или с ХГ, соответственно, оказывается в установленном диапазоне. Чувствительность и специфичность уровня ГК >139,8 нг/мл для диагностики ЦП составили 46,4 % и 100 %, а <12 нг/мл для исключения ЦП - 76,5 % и 96,4 %, соответственно. В свою очередь чувствительность и специфичность концентрации К1У >311 нг/мл для диагностики ЦП оказалась равной 40 % и 94,1 %, а <168,2 нг/мл для исключения ЦП - 72,1 % и 60 %, соответственно.

Концентрация ММП-2, ТИМЫ и ТФР-р1 в сыворотке крови пациентов с ЦП и ХГ без признаков ЦП не имела статистически достоверных различий, что позволяет сделать заключение об их непригодности в качестве сывороточных маркеров фиброза печени у детей.

Дальнейшие исследования показали, что при хронических вирусных гепатитах различной этиологии (В и С) не было отмечено статистически достоверных различий содержания ГК и К1У. Это согласуется с нашими представлениями о том, что концентрация сывороточных маркеров фиброза отражает интенсивность процесса фиброгенеза в печени и не зависит от этиологии процесса.

При определении диагностического значения сывороточных маркеров фиброза печени в разграничении различных степеней фиброза печени при хронических вирусных гепатитах у детей оказалось, что средние уровни ГК и К1У при умеренной и выраженной степени фиброза печени (ГК - 25,8+13,1 нг/мл; К1У - 217,2+124,4 нг/мл) отличались от таковых при слабовыраженном фиброзе (ГК - 7,2+2,3 нг/мл; К1У - 124,8+39,7 нг/мл), отсутствии фиброза (ГК - 7,6+1,9 нг/мл; КГУ - 138,8+26,2 нг/мл) и у детей без поражения печени (ГК -13+9,2 нг/мл; К1У - 143,6+44,6 нг/мл). Однако достоверными были только отличия содержания ГК при умеренной и выраженной степени фиброза печени от концентрации ГК при слабовыраженном фиброзе и от уровня ГК при ХГ с нормальной эхогенностью печени (р<0,05).

Таким образом, полученные нами результаты позволяют отнести к сывороточным маркерам фиброза печени гиалуроновую кислоту и коллаген IV типа. При этом оказалось, что ГК является высокоспецифичным маркером как для диагностики, так и для исключения ЦП у детей, а по чувствительности превосходит К1У.

Следующими задачами нашего исследования было изучение прогностической значимости определения количественного содержания сывороточных маркеров фиброза печени в динамике и обоснование подходов к антифибротической терапии при ВГ у детей. Для лучшего понимания происходящих процессов нами была изучена динамика фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах различной этиологии.

Оказалось, что независимо от этиологии вирусного гепатита (ХГВ, ХГВ+Б, ХГС) выявляется взаимосвязь активности патологического процесса и выраженности фиброзирования печени, что согласуется с ранее полученными данными о взаимосвязи воспалительной активности и циррозирования печени. Соответственно нами было показано, что наибольшая выраженность активности патологического процесса наблюдается в первые 2-5 лет течения вирусного гепатита, за которой следует и максимальная выраженность фиброзирования печени. Впоследствии у большинства детей отмечается снижение активности процесса и степени фиброза печени. В то же время у детей с ЦП при ХГ, цирроз в среднем развивается через 3-5 лет от момента инфицирования. Это, на наш взгляд, может быть охарактеризовано, как «запрограммированный циррозогенез»; то есть реакция макроорганизма на повреждение печени (индуцированное вирусом гепатита воспаление) у пациентов с ЦП отличается от детей, у которых ХГ протекает без ЦП.

Получив такие результаты, необходимо было выяснить, в какой степени влияет на динамику патологического процесса и процесс фиброзирования терапия рекомбинантным интерфероном альфа. С этой целью в течение от 1 года до 15 лет наблюдался 151 ребенок (101 с - ХГС, 50 - с ХГВ), получавший терапию препаратом рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях (вифероном) в суточной дозе 3 млн. МЕ/м2 и 5 млн. МЕ/м2 для

ХГС и ХГВ, соответственно, в течение не менее 6 месяцев. Кроме того у 207 детей (113 - с ХГС и 94 с - ХГВ) оценивали естественное течение инфекции в отсутствие противовирусной терапии, в том числе у 23 пациентов с ХГС и 56 -с ХГВ, которые вообще не получали специфической терапии. У остальных детей, вошедших в эту группу, естественное течение инфекции оценивалось до момента назначения противовирусной терапии.

Проведенные исследования показали, что воспалительная активность процесса, наиболее высокая в первые годы течения инфекции, в дальнейшем снижалась в обеих группах больных. Однако в группе леченых пациентов была отмечена тенденция к более быстрому снижению активности сывороточных трансаминаз. Хотя степень фиброза печени по данным УЗИ в группе леченых пациентов в первые 1-2 года от начала лечения была выше, чем в аналогичные сроки течения инфекции у нелеченных детей (что можно связать с тем, что лечению подвергались дети с наиболее тяжелым течением ХГ), в последующем через 3-5 лет выраженность фиброзирования печени в обеих группах сравнивается, а в дальнейшем через 6-10 оказывается существенно ниже у леченых больных.

Следующим этапом явилось изучение динамики фиброзирования печени под влиянием терапии на основе определения концентрации сывороточных маркеров фиброза печени. Количественное содержание ГК и К1У в динамике исследовалось у 43 детей с ХГ, в том числе у 30 пациентов (22 с - ХГС, 8 - с ХГВ), подвергавшихся терапии вифероном по вышеприведенной схеме и у 13 больных (7 - с ХГС и 6 с - ХГВ), не получавших терапии интерфероном. У леченых детей количественное содержание сывороточных маркеров фиброза печени определялось с интервалом 20,3+4,5 месяца; у нелеченных больных -14,4+5,1 месяца.

Проведенные исследования показали, что уровень ГК" в сыворотке крови детей с ХГ, получавших виферон снизился с 14,5+6,3 нг/мл до 7,9+2,4 нг/мл, в то время как у нелеченных пациентов возрос с 6,6+2,8 нг/мл до 8,2+2,4 нг/мл, однако выявленные различия были статистически недостоверны; р>0,05. Концентрация К1У у подвергавшихся терапии детей снизилась со 184,8+29,8 до

166,1 ±32,7 нг/мл, тогда как у нелеченных больных отставалась практически неизменной (115,2+33,5 и 117,6+43,6 нг/мл), однако выявленные различия также были статистически недостоверны; р>0,05. Таким образом можно говорить о тенденции снижения уровня ГК и КГУ под влиянием терапии и прямо противоположной тенденции (повышение концентрации) в отношении ГК наряду с практически полным отсутствием динамики уровня К1У у нелеченных пациентов.

Проведенные исследования, касающиеся сывороточных маркеров фиброза, в целом подтверждают полученные нами данные, основанные на результатах ультразвуковой диагностики, указывающие на антифибротический эффект терапии рекомбинантным интерфероном альфа у детей с ХГ. Наряду с этим становится очевидной возможность использования количественного определения сывороточных маркеров фиброза печени, наряду с УЗИ, для проведения индивидуального мониторирования процесса фиброзирования печени при ХГ. Кроме того, мы считаем возможным рассматривать эти показатели в качестве дополнительного показания к назначению и критерия эффективности терапии у больных с ХГ.

Так как в настоящее время отсутствует возможность выявления детей с потенциально «запрограммированным циррозогенезом», единственная возможность воздействия на процесс формирования ЦП - ранняя диагностика гепатита и выраженности фиброза печени, основывающаяся на использования неинвазивных методов, и раннее назначение терапии, что, как в ближайшей, так и долгосрочной перспективе, приводит к снижению воспалительной активности процесса и степени фиброза печени.

АЛГОРИТМ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ, МОНИТОРИНГА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И АНТИФИБРОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ДЕТЕЙ.

Дети, подвергающиеся массивным парентеральным манипуляциям (гемотрансфузии, оперативные вмешательства, гемодиализ й т. п.), а также пациенты, получавшие повторные и многократные инъекции, родившиеся от

матерей с вирусными гепатитами В, С, Б, в, обследуются в пределах 6 месяцев после потенциального инфицирования. Проводится клинический осмотр, особое внимание обращается на наличие таких симптомов, как сплеяогепатомегалия, внепеченочные знаки, геморрагический синдром. В сыворотке крови определяется активность АлАТ, АсАТ; НВзА£, ДНК НВУ, апй-НСУ, РНК НСУ, апй-ЮУ, РНК НБУ, РНК ШУ для ранней диагностики вирусного гепатита. В зависимости от результатов этого обследования:

1. При отсутствии клинической симптоматики и маркеров вирусных гепатитов дальнейшее обследование не проводится, кроме случаев, когда больные подвергались парентеральным манипуляциям в течение означенного 6 месячного срока

2. При наличии соответствующих клинических симптомов и/или биохимической активности процесса, а также положительных маркеров вирусного гепатита определяется соотношение АсАТ/АлАТ, уровень у-глобулинов, протромбинового индекса, тромбоцитов, ГК, К1У в сыворотке крови, проводится ультразвуковое исследование органов брюшной полости, дуплексное сканирование сосудов печени и портальной системы, и, при отсутствии противопоказаний, - биопсия печени. При отсутствии острых манифестных проявлений гепатита есть основания полагать о наличии первично-хронического процесса и целесообразно вести таких больных, как больных хроническим гепатитом независимо от длительности течения инфекции.

3. В тех случаях, когда диагностируется (предположительно) хронический гепатит с отсутствием активности патологического процесса и признаков фиброза печени (или - в случае следования указаниям пункта 6 - при отсутствии нарастания степени фиброза печени) по данным УЗИ (биопсии печени) и уровнями ГК и К1У, не превышающими показатели, характерные для детей с отсутствием или слабовыраженным фиброзом (или - в случае следования указаниям пункта 6 - при отсутствии нарастания концентрации ГК и К1У), от терапии препаратами рекомбинантного интерферона можно воздержаться. Проводится

динамическое наблюдение с повторным обследованием через 6-12 месяцев в соответствии с пунктом 2.

4. Если через 6-12 месяцев отмечается повышение (или - в случае следования указаниям пункта 6 - сохранение) активности патологического процесса и/или нарастание степени фиброза печени по данным УЗИ (биопсии печени) и/или повышение концентрации ГК и К1У рекомендуется проведение терапии препаратом ■ рекомбинантного интерферона альфа в суточной дозе 5 млн. МЕ/м2 при хроническом гепатите В и 3 млн. МЕ/м2 при хроническом гепатите С в течение 3-6 месяцев (в случае следования указаниям пункта 6 возможна комбинация с противовирусными препаратами).

5. В случаях, когда при первом обследовании диагностируется (предположительно) хронический гепатит с повышенной активностью патологического процесса, а также в случаях, когда диагностируется (предположительно) хронический гепатит с нормальной активностью патологического процесса при наличии признаков фиброза печени по данным УЗИ (биопсии печени) и/или концентрациями ГК и К1У, превышающими показатели, характерные для детей с отсутствием или слабовыраженным фиброзом, проводится терапия (см. пункт 4).

6. После окончания курса терапии рекомбинантным интерфероном альфа проводится определение маркеров репликации вирусов гепатита в зависимости от этиологии - ДНК НВУ, РНК НСУ, РНК ШУ, РНК НОУ, а также исследования, указанные в пункте 2. В зависимости от полученных результатов дальнейшие действия проводить в соответствии с пунктами 3 и 4. (см. рисунок).

Предполагаемое инфицирование

Обследование не более, чем через 6 месяцев

Хронический гепатит верифицирован

Вирусный гепатит отсутствует

Наблюдение заканчивается

Отсутствие активности и фиброза

Активность процесса или

фиброз при любой активности

Динамическое наблюдение в течение 6-12 месяцев

Терапия рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь 3-6 месяцев

Отсутствие активности, фиброз 0-1 степени (не нарастает)

Активность процесса или

нарастание фиброза

Рисунок. Алгоритм ранней диагностики, мониторинга фиброза печени и антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах у детей.

1. Цирроз печени у детей старше 1 месяца жизни в 40 % случаев имеет инфекционную природу; у остальных больных возникает при аутоиммунных болезнях печени, муковисцидозе, болезни Вильсона и других болезнях обмена, а также при поражениях желчевыводящих путей и кровеносных сосудов. У 6,7 % детей причина развития ЦП остается невыясненной.

2. Среди инфекционных причин в 70 % случаев цирроз печени имеет цитомегаловирусную этиологию. Доля вирусных гепатитов составляет 28 %. В единичных случаях цирроз печени формируется при Эпштейна-Барр вирусной инфекции и токсоплазмозе.

3. При вирусных гепатитах у детей выявляется прямая зависимость циррозирования печени от активности патологического процесса и

Выводы:

отсутствует достоверная связь с возрастом и способом инфицирования, наличием сопутствующих заболеваний, генотипом возбудителя и длительностью течения инфекции.

4. Цирроз печени при вирусных гепатитах в детском возрасте возникает в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, что дает основание выделить цирроз печени в качестве самостоятельной формы болезни.

5. Цирроз печени цитомегаловирусной этиологии развивается у подавляющего большинства пациентов в результате внутриутробного инфицирования и в 87,7 % случаев протекает в сочетании с поражением желчевыводящей системы, а также в виде моноинфекции или микст-инфекции с другими возбудителями.

6. Наиболее информативными признаками из клинических симптомов, рутинных лабораторных (клинических и биохимических) показателей и ультразвуковых признаков для диагностики и исключения компенсированного ЦП являются спленомегалия, уровень гамма-глобулинов, тромбоцитов и признаки внутрипеченочной портальной гипертензии при дуплексном сканировании.

7. Сывороточными маркерами фиброза печени следует считать гиалуроновую кислоту и коллаген IV типа. Гиалуроновая кислота обладает высокой специфичностью для диагностики и исключения ЦП, а по чувствительности превосходит коллаген IV типа.

8. Препарат рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях (виферон) подавляет процессы фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей.

Практические рекомендации. 1. Дети с циррозами печени подлежат обязательному обследованию на маркеры вирусных гепатитов В, С, Б, а также &

2. Больные циррозом печени, этиологию которого нельзя связать с вирусными гепатитами, должны подвергаться обследованию на маркеры цитомегаловируса, включающему определение ДНК CMV в сыворотке крови, слюне, моче, печени, anti-CMV IgM, anti-CMV IgG в сыворотке крови и антигенов CMV в печени. В отдельных случаях целесообразно определять маркеры других представителей семейства герпеса (EBV, HHV 6 типа).

3. Больные с хроническими диффузными заболеваниями печени для диагностики или исключения цирроза подлежат обследованию на количественное содержание гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа -сывороточных маркеров фиброза печени.

4. Количественное определение уровня сывороточных маркеров фиброза печени (гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа) должно использоваться у пациентов с хроническими вирусными гепатитами в динамике как один из критериев назначения и/или оценки эффективности противовирусной терапии.

5. Дети из групп риска по инфицированию вирусами гепатитов, передающимися парентеральным путем, должны обследоваться в пределах 6 месяцев от момента потенциального заражения, и, при наличии показаний, больным хроническими вирусными гепатитами следует без промедления назначать препарат рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях (виферон), который помимо противовирусного и противовоспалительного, обладает антифибротическим эффектом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О. Цирроз печени при вирусных гепатитах.//Детские инфекции. - 2002. - № 1. - с. 48-51.

2. Молочкова О. В., Гаспарян М. О., Чуелов С. Б., Нажимов В. П., Карпина Л. М., Волкова Г. И., Степанов А. Э., Дроздов А. В. HCV-цирроз печени у детей.//В сборнике тезисов Второго конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», Москва, 2003 г., с. 124.

3. Нисевич Н. И., Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Молочкова О. В., Гусева

Н. А., Чаплыгина Г. В., Брюсова И. Б., Нажимов В. П., Волкова Г. И., Карпина

Л. М., Степанов А. Э., Дроздов А. В., Сухов М. Н. Клиника, диагностика и течение циррозов печени при вирусных гепатитах у детей.//В сборнике тезисов Третьего конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет)», Москва, 2004 г., с. 164.

4. Чуелов С. Б., Нисевич Н. И., Гаспарян М. О., Молочкова О. В., Чаплыгина Г. В., Брюсова И. Б., Нажимов В. П., Волкова Г. И., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Дроздов А. В., Сухов М. Н., Россина А. Л. Клиника, диагностика и течение цирроза печени при НСУ-инфекции у детей.//Детские инфекции.-2005.-№1.-с. 22-25. '

5. Чуелов С. Б., Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Васильев К. Г., Ашманов К. Ю., Аверьянова Ю. В., Фокин Н. В. Цирроз печени при атрезии наружных желчевыводящих путей.//Детские инфекции. -2005,-№4.-с. 39-41.

6. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Семыкин С. Ю., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Циррозы печени у детей, не связанные с вирусным гепатитомУ/В сборнике тезисов Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г., с. 194-195.

7. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Чаплыгина Г. В., Гусева Н. А., Молочкова О. В., Россина А. Л., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Цирроз печени при вирусных гепатитах у детей.//В сборнике тезисов Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г., с. 195-196.

8. Чуелов С. Б., Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Степанов А. Э., Васильев К. Г., Ашманов К. Ю., Аверьянова Ю. В., Фокин Н. В. Цирроз печени при атрезии желчевыводящих путей у детей.//В сборнике тезисов Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г., с. 196.

9. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Гусева Н. А., Россина А. Л., Брюсова И. Б., Нажимов В. П., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Дифференциально-диагностические признаки и особенности течения цирроза печени при вирусных гепатитах у детей.//Детские инфекции. - 2006. - №1. - с. 21-23.

10. Россина А. Л., Чуелов С. Б., Смирнов А. В., Филиппова Е.А., Цейтлин Г. Я., Поляков В. Г., Рубанский М. А. Гепатоцеллюлярная карцинома у ребенка с НВУ-инфекцией.//Детские инфекции. - 2006. - №1. - с. 77-79.

11. Чуелов С. Б., Гаспарян М. О., Смирнов А. В., Россина А. Л., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Нажимов В. П., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Семыкин С. Ю., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Клиника, диагностика и течение циррозов печени, не связанных с вирусными гепатитами, у детей.//Детские инфекции. - 2006. - №2. - с. 35-38.

12. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Семыкин С. Ю., Передерко Л. В. Цирроз печени у ребенка с герпетическим микст-гепатитом и муковисцидозом.//Детские инфекции. - 2006. - №2. - с. 73-75.

13. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б. Вирусные гепатиты у детей: от прошлого к настоящему.//Детские инфекции. - 2006. - №4. - с. 4-6.

14. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Взаимосвязь воспалительной активности и репликации возбудителя с формированием цирроза печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 192.

15. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Роль инфекционных агентов в развитии циррозов печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 193.

16. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Коновалова Л. И. Динамика активности патологического процесса и фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 193-194.

17. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов

A. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А.

B., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Давыдова Е. С., Красикова Е. И., Филипова Е. А., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Диагностическое значение сывороточных маркеров фиброза печени при циррозах печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 194-195.

18. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Коновалова Л. И. Диагностическое значение рутинных (клинических и биохимических) методов лабораторных исследований при циррозе печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы Пятого Российского конгресса детских инфекционистов». - 2006. - с. 195.

19. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В. Неинвазивные методы диагностики фиброза и цирроза печени при хронических гепатитах.//Детские инфекции. - 2007. - №1. - с. 46-51.

20. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Чуелов С. Б., Поляков В. Г., Маякова С. А., Моисеенко Е. И., Гаврилова И. Е., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Карпина Л, 'М., Ковалев В. И., Валов А. Л., Молчанова Е. А., Абе К. Гепатит В у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями.//Мир вирусных гепатитов. - 2007. - № 1. - с. 38.

21. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов

A. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А.

B., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э.,

Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Клиническое значение определения сывороточных маркеров фиброза при хронических гепатитах и циррозах печени у детей.//В сборнике тезисов VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты -эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика», Москва, 2007 г., с. 248249.

22. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н. Циррозы печени инфекционной природы у детей.//В сборнике тезисов VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты -эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика, Москва», 2007 г., с. 249250.

23. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов

A. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А.

B., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Клиническое значение определения сывороточных маркеров фиброза при хронических гепатитах и циррозах печени у детей.//Мир вирусных гепатдтов. - 2007. - № 4. - с: 28-29.

24. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э. Роль клинических симптомов, рутинных (клинических и биохимических) исследований крови и ультразвуковых показателей в диагностике циррозов.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 181.

25. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Учайкин В. Ф. Этиологическая структура циррозов печени у детей на современном этапе.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 182.

26. Чуелов С. Б., Россина A. JL, Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Учайкин В. Ф. Цирроз печени цитомегаловирусной этиологии у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 182-183.

27. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов

A. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А.

B., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Коптелова

C. В.„ Филипова Е. А., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Роль сывороточных маркеров фиброза печени в диагностике циррозов печени у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 183.

28. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов

A. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А.

B., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Влияние интерферонотерапии на динамику сывороточных маркеров фиброза печени у детей с хроническими вирусными гепатитами.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 184.

29. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Смирнов А. В., Чаплыгина Г. В., Молочкова О. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л, И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Динамика активности патологического процесса и фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах под влиянием интерферонотерапии у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Шестого конгресса детских инфекционистов России». - 2007. - с. 184-185.

30. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Брюсова И. Б., Иванова Ю. Н., Волкова Г. И., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Аверьянова Ю. В., Россина А. Л. Цитомегаловирусный гепатит у детей.//Детские инфекции. -

2007,-№4.-с. 12-16.

31. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов

A. В., Ковалев О. Б., Иванова Ю. Н., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А.

B., Карпина Л. М., Степанов А. Э. Значение неинвазивных методов для диагностики цирроза печени.//Детские инфекции. - 2007. - №4. - с. 21-26.

32. Чуелов С. Б., Россина А. Л. Факторы, влияющие на прогрессирование фиброза и формирование цирроза печени при хронических вирусных гепатитах.//Детские инфекции. - 2007. - №4. - с. 34-40.

33. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э. Этиологическая структура циррозов печени у детей.//Детские инфекции. -

2008. -№1.- с. 14-18.

34. Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Брюсова И. Б., Иванова Ю. Н., Волкова Г. И., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Аверьянова Ю. В., Фокин Н. В., Россина А. Л., Учайкин В. Ф. Клинические варианты течения цитомегаловирусного гепатита.//Детские инфекции. - 2008. -№1. - с. 18-22.

35. Россина А. Л., Чуелов С. Б., Коновалова Л. И. Декомпенсированный цирроз печени при болезни Вильсона.//Детские инфекции. - 2008. - №1. - с. 6566.

36. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Степанов А. Э. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь на динамику фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей.//Детские инфекции. - 2008. -№2. - с. 49-54.

37. Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Россина А. Л. Современное представление о гепатитах, вызванных вирусами семейства герпеса.//Детские инфекции. -2008. -№3.~ с. 3-15.

38. Смирнов А. В., Иванова Ю. Н., Чуелов С. Б., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Карпина JI. М., Россина А. Л., Финогенова Т. А., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Виферонотерапия хронического цитомегаловирусного гепатита у детей.//Детские инфекции. - 2008. - №3. - с. 53-57.

39. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Дроздов А. В., Иванова Ю. Н., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А.-Э. Циррозы печени у детей.Шедиатрия. Журнал им Г.Н. Сперанского. - 2008. - №5. - с. 52-58.

40. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В. Циррозы печени инфекционной природы у детей: этиологическая структура, клинико-лабораторные проявления, неинвазивная диагностика.// В сборнике трудов научной конференции, посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ «Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей», Москва, 2008 г., с. 54-60.

41. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Карпина Л. М., Степанов А. Э. Эпштейна-Барр-вирусный гепатит у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 148.

42. Учайкин В. Ф., Смирнов А. В., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Брюсова И. Б., Иванова Ю. Н., Волкова Г. И., Финогенова Т. А., Карпина Л. М., Степанов А. Э., Аверьянова Ю. В. Цитомегаловирусный гепатит у детей: клинические варианты течения.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 149.

43. Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В. Алгоритм неинвазивного мониторинга фиброзирования печени и антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 149-150.

44. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Финогенова Т. А., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., Учайкин В. Ф. Циррозы печени инфекционной природы у детей: этиология, особенности течения и диагностики.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 163.

45. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Смирнов А. В., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Финогенова Т. А., Дроздов А. В., Карпина Л. М., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Сухов М. Н., -Учайкин В. Ф. Этиологическая структура циррозов печени инфекционной природы у детей.//Детские инфекции, приложение «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы Седьмого конгресса детских инфекционистов России». - 2008. - с. 163-164.

46. Учайкин В. Ф., Арчаков А. И., Россина А. Л., Чуелов С. Б. Коматозные состояния: этиопатогенез и подходы к терапии.//Детские инфекции. - 2008. - №4. - с. 3-9.

47. Чуелов С. Б., Россина А. Л., Чередниченко Т. В., Конев В. А., Смирнов

A. В., Ковалев О. Б., Брюсова И. Б., Волкова Г. И., Иванова Ю. Н., Дроздов А.

B., Карпина Л. М., Коновалова Л. И., Нажимов В. П., Степанов А. Э., Малиновская В. В., Учайкин В. Ф. Сывороточные маркеры фиброза печени у детей: диагностическое и прогностическое значение.//Педиатрия. Журнал им Г.Н. Сперанского. - 2008. - №6. - с. 67-73.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• АЖВП - атрезия желчевыводящих путей

• АлАТ - аланинаминотрансфераза

• АсАТ - аспартатаминотрансфераза

• ВГ - вирусный гепатит

• ГК - гиалуроновая кислота

• ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

• ДС - дуплексное сканирование

• ЖВП - желчевыводящие пути

• ИФА - иммуноферментный анализ

• KIV - коллаген IV типа

• ММП-2 - матриксные металлопротеиназы-2

• ПЦР - полимеразная цепная реакция

• РНК - рибонуклеиновая кислота

• ПТИ - протромбиновый индекс

• ТИМП-1 - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ-1

• ТФР-ßl - трансформирующий фактор роста ßl

• УЗИ - ультразвуковое исследование

• ХГ - хронический гепатит

• ХГВ - хронический гепатит В

• ХГВ+D - хронический гепатит В и D

• ХГС - хронический гепатит С

• XTG - хронический гепатит G

• ЦП - цирроз печени

• CMV - цитомегаловирус

• EBV - вирус Эпштейна-Барр

• HBV - вирус гепатита В

• HCV - вирус гепатита С

• HDV - вирус гепатита D

• HGV - вирус гепатита G

• HHV 6 типа - вирус герпеса человека 6 типа

• HSV - вирус простого герпеса

• LA - поздний антиген цитомегаловируса

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Тираж 100 экз. Усл. п.л. 3,0 Печать авторефератов (495)730-47-74, 778-45-60

Оглавление диссертации Чуелов, Сергей Борисович :: 2010 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЦИРРОЗАХ ПЕЧЕНИ ИНФЕКЦИОННОЙ ПРИРОДЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Факторы, влияющие на прогрессирование фиброза и формирование цирроза печени при хронических вирусных гепатитах.

1.2. Современные представления о циррозе печени цитомегаловирусной этиологии.

1.3. Неинвазивная диагностика степени фиброза и цирроза печени.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИХ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

2. 1. Общая характеристика наблюдавшихся больных.

2. 2. Методы обследования.

ГЛАВА 3. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ЦИРРОЗОВ

ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ.

ГЛАВА 4. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ТЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗОВ ПЕЧЕНИ ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ДЕТЕЙ.

4.1. Цирроз печени при инфекции, вызванной вирусом гепатита В.

4.2. Цирроз печени при инфекции, вызванной вирусами гепатита В и D.

4.3. Цирроз печени при инфекции, вызванной вирусом гепатита С.

4.4. Цирроз печени при инфекции, вызванной вирусом гепатита G.

ГЛАВА 5. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ТЕЧЕНИЕ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ ПРИ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У

ДЕТЕЙ.

ГЛАВА 6. НЕИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ.

6.1. Диагностическое значение клинических симптомов, рутинных (клинических и биохимических) исследований крови и ультразвуковых показателей при циррозе печени у детей.

6.2. Диагностическое значение сывороточных маркеров фиброза печени при циррозе печени у детей.

ГЛАВА 7. ДИНАМИКА ФИБРОЗИРОВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ОБОСНОВАНИЕ ПОДХОДОВ К АНТИФИБРОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РЕКОМБИНАНТНЫМ ИНТЕРФЕРОНОМ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ДЕТЕЙ.

7.1. Динамика циррозирования и фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах различной этиологии у детей.

7.2. Влияние терапии рекомбинантным интерфероном альфа на процесс фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей.

7.3. Мониторинг фиброзирования печени при хронических вирусных гепатитах у детей по результатам определения сывороточных маркеров фиброза.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Чуелов, Сергей Борисович, автореферат

Актуальность исследования.

Цирроз печени (ЦП) - это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией органа с образованием структурно-аномальных узлов-регенератов. Термин "цирроз" (от греческого kirrhos - янтарный, рыжий) предложил Лаэннек (1819). ЦП в литературе традиционно уделялось и уделяется достаточно большое внимание. Актуальность проблемы определяется в первую очередь тем, что ЦП, как терминальная стадия поражения печени, имеет неблагоприятное течение. Декомпенсация ЦП сопровождается развитием печеночно-клеточной недостаточности с нарушением белково-синтетической функции печени, развитием синдрома портальной гипертензии, кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода, асцита, печеночной энцефалопатии и летального исхода. Предупреждение развития таких тяжелых проявлений и осложнений ЦП лежит на пути своевременной диагностики и лечения. Открытие вирусов гепатита В, D, С, G, идентификация различных представителей вирусов семейства герпеса подтвердило тот факт, что значительная часть ЦП имеет инфекционную природу, а частота формирования ЦП в числе прочего определяется этиологией заболевания [4, 24, 28, 32, 33, 41, 132, 182, 328]. С внедрением современных методов диагностики возникла настоятельная необходимость уточнить этиологическую структуру ЦП в детском возрасте. Кроме того, до настоящего времени не изученными остаются факторы, влияющие на процесс формирования ЦП, динамика циррозирования, особенности клинико-лабораторных проявлений и течения ЦП при различных инфекционных заболеваниях у детей в отличие от хронического вирусного гепатита, тогда как имеющиеся данные во многом относятся к периоду, когда не проводилось тестирование на маркеры HCV-, HDV- и HGV-инфекции, а также определение всего спектра маркеров вирусов семейства герпеса и других возбудителей [1, 16, 30, 37, 77, 98, 295]. Для педиатрической практики особенно актуальной представляется разработка методов неинвазивной диагностики цирроза и степени фиброза печени, так как проведение биопсии печени, которая считается «золотым стандартом» определения характера патологического процесса в печени, у детей часто оказывается невозможным. Вместе с тем, до настоящего времени сведения, касающиеся неинвазивной диагностики ЦП противоречивы. Особенно важным представляется изучение клинической значимости определения сывороточных маркеров фиброза печени у детей, концентрация которых, как следует из их патогенетической сущности, является непосредственным отражением процесса фиброгенеза в печени. Накапливается все больше данных о существенной роли, которую играет определение содержания сывороточных маркеров фиброза печени в диагностике ЦП различной природы у взрослых пациентов [42, 92, 128, 151, 200, 236, 246, 254]. В то же время данные, касающиеся изучения роли сывороточных маркеров фиброза печени у детей, представлены единичными работами [206,1 208, 209]. Не изученной остается диагностическая значимость определения сывороточных маркеров фиброза у детей с ЦП и различной степенью фиброза печени. Чрезвычайно важным представляется обоснование подходов к проведению антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах на основе неинвазивного мониторинга динамики фиброзирования печени по показателям УЗИ и содержанию сывороточных маркеров фиброза печени. Не менее актуальным следует считать определение возможности индивидуального мониторинга эффективности терапии с учетом неинвазивных методов, как альтернативы пункционной биопсии печени в динамике наблюдения за больными. Учитывая все вышеизложенное, возникла необходимость проведения настоящего исследования, посвященного изучению на современном этапе этиологической структуры циррозов печени, факторов, способствующих циррозированию печени при вирусных гепатитах, клинико-лабораторных дифференциально-диагностических отличий, особенностей течения, неинвазивной диагностики циррозов печени инфекционной природы и подходов к антифибротической терапии у детей.

Задачи исследования:

1. Изучить этиологическую структуру ЦП у детей на современном этапе.

2. Выявить патогенетические факторы, приводящие к формированию ЦП при вирусных гепатитах у детей.

8. Обосновать подходы к антифибротической терапии при вирусных гепатитах у детей.

Научная новизна.

Впервые изучена этиологическая структура циррозов печени у детей старше 1 месяца жизни с учетом возможностей определения всего спектра маркеров возбудителей инфекционных заболеваний (вирусов гепатита С, D, G, TTV, вирусов семейства герпеса), приводящих к формированию ЦП, а также внедрения в клиническую практику современных методов диагностики соматических заболеваний, протекающих с развитием ЦП (таких, как аутоиммунный гепатит). Убедительно доказана актуальность проблемы ЦП инфекционной природы у детей старше 1 месяца жизни, на долю которого приходится около 40 % всех ЦП. Впервые показано, что на первом месте среди всех находится ЦП цитомегаловирусной этиологии - 27,4 % случаев ЦП. Впервые установлено, что ЦП при вирусном гепатите (ВГ) занимает третье место среди всех ЦП и его доля составляет 11,1 %. В свою очередь впервые изучена структура ЦП инфекционной природы у детей старше 1 месяца жизни на современном этапе. Впервые показано, что на первом месте среди ЦП инфекционной природы находится ЦП цитомегаловирусной этиологии (у 70 % больных). Впервые установлено, что ЦП при ВГ регистрируются в 28 % случаев ЦП инфекционной природы. Впервые показано, что на современном этапе среди ЦП при ВГ наиболее часто встречается ХГС (у 39 % пациентов); у 30 % больных диагностируется ХГВ+D, у 22 % - ХГВ и у 9 % — XTG. На ЦП инфекционной природы другой этиологии (EBV, токсоплазмоз) приходится не более 2 % пациентов.

Научную значимость работы представляет эпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика циррозов печени при хронических вирусных гепатитах различной этиологии (В, B+D, С, G) у детей. Впервые показано, что патогенетическими факторами, способствующими формированию ЦП при ВГ, являются сохраняющиеся в динамике репликация возбудителя и активность патологического процесса. Установлено отсутствие зависимости развития ЦП при ВГ от возраста и способа инфицирования, наличия сопутствующих заболеваний, генотипа возбудителя (при гепатите С) и длительности течения инфекции. Впервые доказано, что ЦП при ВГ у детей независимо от этиологии формируется в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, что дает основание выделить цирроз печени в качестве самостоятельной формы болезни.

Установлено, что ЦП при ВГ различной этиологии у детей характеризуется, в основном, сходными эпидемиологическими, клиническими, лабораторными, ультразвуковыми и морфологическими признаками. Выявлено, что при компенсированном ЦП достоверно чаще, чем при ХГ отмечаются спленомегалия, внепеченочные проявления и геморрагический синдром. ЦП, в отличие от ХГ, характеризуется следующими диагностически значимыми проявлениями: гипопротромбинемией, тромбоцитопенией, гипер-у-глобулинемией; соотношение АсАТ/АлАТ > 1. При УЗИ у детей с ЦП, в отличие от ХГ, выявляются спленомегалия, неоднородность, выраженное или умеренное повышение эхогенности печени, а также признаки внутри печеночной портальной гипертензии при дуплексном сканировании.

Научную значимость исследования представляет клинико-лабораторная характеристика ЦП цитомегаловирусной природы. Впервые установлено, что ЦП при CMV-инфекции CMV-ЦП возникает преимущественно в результате внутриутробного инфицирования и протекает в следующих вариантах: 1) у большинства детей в сочетании с пороками развития желчевыводящих путей (атрезия, кисты, гипоплазия) и 2) без пороков развития желчевыводящих путей; а также в виде моно- и микст-инфекции с другими возбудителями (EBV, HSV, HHV 6 типа, Т. gondii).

Впервые выяснено, что среди клинических симптомов компенсированного ЦП наиболее значимым для диагностики и исключения ЦП является спленомегалия. Установлено, что среди рутинных лабораторных клинических и биохимических) методов исследования наибольшее значение имеют уровень гамма-глобулинов и тромбоцитов. Показано, что среди УЗ-симптомов наиболее информативными являются признаки внутрипеченочной портальной гипертензии при дуплексном сканировании и спленомегалия.

Впервые установлено, что сывороточными маркерами фиброза печени у детей являются гиалуроновая кислота (ГК) и коллаген IV типа (KIV). Впервые рассчитаны средние показатели содержания ГК и KIV в сыворотке крови у детей с ЦП различной этиологии и хроническими вирусными гепатитами. Впервые установлено статистически достоверное отличие средних концентраций ГК и KIV при ЦП и ХГ у детей (189,2+49,4 и 9,6+2,4 нг/мл для ГК; 406+95 и 143,7+24,5 нг/мл для KIV, соответственно). Впервые выявлено, что ГК для диагностики и исключения ЦП у детей обладает высокой специфичностью, а по чувствительности превосходит KIV.

Впервые определено, что у детей концентрации ГК и KIV не различаются при хронических вирусных гепатитах различной этиологии (В и С) - 8,7+2,5 и 9,4+3,4 нг/мл, 136,7+40,7 и 148,7+31,9 нг/мл, соответственно, что определяется патогенетической сущностью сывороточных маркеров фиброза, уровень концентрации которых отражает интенсивность процесса фиброгенеза в печени и не зависит от этиологии процесса.

Впервые установлено, что средние уровни ГК и KIV при умеренной и выраженной степени фиброза печени (25,8+13,1 и 217,2+124,4 нг/мл для ГК и KIV, соответственно) отличаются от таковых при слабовыраженном фиброзе (7,2+2,3 и 124,8+39,7 нг/мл для ГК и KIV, соответственно), отсутствии фиброза (7,6+1,9 и 138,8+26,2 нг/мл для ГК и KIV, соответственно) и детей без поражения печени (13+9,2 и 143,6+44,6 нг/мл, соответственно). Вместе с тем, достоверными являются только различия содержания уровней ГК при ХГ с умеренной и выраженной степенью фиброза печени от ХГ со слабовыраженным фиброзом и от ХГ без фиброза печени.

Впервые выявлено наличие взаимосвязи процесса фиброзирования печени и выраженности воспалительной активности при хроническом гепатите у детей независимо от этиологии вирусного гепатита. Показано, что максимальная активность патологического процесса и фиброза печени отмечается в течение первых 5 лет течения инфекции. Установлено, что у большинства детей с хроническим гепатитом цирроз печени не развивается и происходит обратная динамика фиброзирования при снижении воспалительной активности процесса независимо от этиологии, генотипа возбудителя (при HCV-инфекции), возраста и способа инфицирования, наличия и характера предшествующих и сопутствующих заболеваний.

Впервые показано, что у детей при хроническом гепатите после первоначального повышения степени фиброза печени в первые годы течения инфекции, таковая неуклонно уменьшается как у подвергавшихся терапии препаратом рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях - вифероном, так и у не получавших лечение больных. Однако в отдаленной перспективе (спустя 6-10 лет от момента инфицирования) у леченых пациентов фиброз печени отсутствует у 81 %, тогда как в группе нелеченных детей в сравнимые сроки — только у 46,5 %, с последующим уменьшением через 11-15 лет течения гепатита до 61,7 %. Активность патологического процесса в динамике заболевания последовательно снижалась у детей из обеих групп. Однако у больных, получавших лечение вифероном, была отмечена тенденция к более быстрому снижению активности сывороточных трансаминаз.

Впервые установлено, что концентрации сывороточных маркеров фиброза печени у детей с ХГ, получавших лечение вифероном, имеет тенденцию к снижению с 14,5+6,3 до 7,9+2,4 нг/мл и с 184,8+29,8 до 166,1+32,7 нг/мл для ГК и KIV, соответственно, тогда как у больных, не подвергавшихся терапии отмечена тенденция к нарастанию уровня ГК в сыворотке крови с 6,6+2,8 до 8,2+2,4 нг/мл и практически отсутствовала динамика концентрации KIV (115,2+33,5 и 117,6+43,6 нг/мл), что следует рассматривать как проявление антифибротического эффекта терапии рекомбинантным интерфероном альфа.

Практическая значимость.

Для практического здравоохранения представляется важным приведенная в работе этиологическая структура ЦП у детей старше 1 месяца жизни, которая наглядно демонстрирует одну из ведущих ролей инфекционных агентов (цитомегаловирус, вирусы гепатита В, С, D, G и т. п.) в развитии ЦП у детей. Полученные результаты подчеркивают необходимость исследования полного спектра маркеров вирусов семейства герпеса и вирусов гепатита у детей с ЦП.

Практическим результатом выполненной работы явилось описание особенностей течения ЦП в отличие от ХГ, которое характеризуется сохраняющейся в динамике репликацией возбудителя заболевания и активностью патологического процесса. Клинически при ЦП нередко встречается иктеричность и желтушные обострения; возможна декомпенсация патологического процесса с развитием печеночно-клеточной недостаточности.

Для практических врачей важным является детальная клинико-лабораторная характеристика и описание клинических форм цирроза печени цитомегаловирусной этиологии. Показана необходимость проведения обследования на маркеры цитомегаловируса (ДНК CMV в крови, слюне, моче, печени, anti-CMV IgM и anti-CMV IgG в сыворотке крови, поздний антиген CMV в печени) как при циррозах печени, не сопровождающихся пороками развития желчевыводящих путей, так и сочетающихся с поражением желчевыводящих путей (атрезия, кисты, гипоплазия). При обследовании таких пациентов должна учитываться возможность микст-инфекции CMV с другими инфекционными агентами (вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса 6 типа, Т. gondii).

Для практического здравоохранения большое значение имеет определение диагностической значимости клинических, рутинных клинических и биохимических, и ультразвуковых симптомов. Так показано, что при ЦП у детей в отличие от ХГ отмечается достоверное более высокая частота регистрации следующих клинико-лабораторных показателей: спленомегалии, внепеченочных знаков, геморрагического синдрома, повышения уровня у-глобулинов, снижения протромбинового индекса, тромбоцитов, нарастания индекса АсАТ/АлАТ, а также ультразвуковых симптомов: выраженной и умеренной эхогенности, неоднородности ткани печени, спленомегалии и внутрипеченочной портальной гипертензии.

Большое практическое значение представляет идентификация в качестве сывороточных маркеров фиброза печени гиалуроновой кислоты (ГК) и коллагена IV типа (KIV). Определены концентрации ГК и KIV при ЦП, хронических вирусных гепатитах различной этиологии и различных степенях фиброза печени. Показана возможность использования сывороточных маркеров фиброза, в особенности ГК, в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия выявления фиброза 0-1 степени, 2-3 степени и цирроза печени.

Практическим результатом работы является указание на противовоспалительный и антифибротический эффект интерферонотерапии при ХГ как в ближайшей, так и в отдаленной перспективе и, следовательно, целесообразность лечения интерфероном детей с ХГ в максимально ранние сроки от момента инфицирования.

Важным для практического здравоохранения представляется установление принципиальной возможности использования сывороточных маркеров фиброза печени (ГК и KIV) для мониторинга процесса фиброзирования печени. Предлагается использование количественного определения ГК и KIV в качестве дополнительного показания к назначению и критерия эффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту.

2. Циррозирование печени при вирусных гепатитах у детей патогенетически связано с активностью воспалительного процесса, развивается в достаточно ранние сроки от момента инфицирования, в отличие от детей с хроническим вирусным гепатитом без признаков ЦП, при котором после первоначального нарастания степени фиброза печени имеет место обратная динамика фиброзирования. ЦП при вирусных гепатитах у детей характеризуется достоверно более высокой частотой регистрации следующих клинико-лабораторных показателей: спленомегалии, внепеченочных знаков, геморрагического синдрома, повышения уровня у-глобулинов, снижения протромбинового индекса, тромбоцитов, нарастания индекса АсАТ/АлАТ и ультразвуковых симптомов: выраженной и умеренной эхогенности, неоднородности ткани печени, спленомегалии и внутрипеченочной портальной гипертензии, а также сохраняющейся в динамике репликацией возбудителя заболевания и активностью патологического процесса, нередко — иктеричностью и желтушными обострениями с возможной декомпенсацией процесса и развитием печеночно-клеточной недостаточности. Совокупность клинико-эпидемиологических, лабораторно-инструментальных признаков и особенностей течения позволяет считать ЦП при вирусных гепатитах самостоятельной формой поражения печени в детском возрасте.

3. ЦП цитомегаловирусной этиологии развивается преимущественно при внутриутробном инфицировании, в 87,7 % случаев сочетается с поражением желчевыводящих путей и клинически манифестирует в подавляющем большинстве случаев на 1-2 году жизни ребенка.

4. Сывороточными маркерами фиброза печени у детей являются гиалуроновая кислота (ГК) и коллаген IV типа (KIV). Концентрация ГК и KIV в сыворотке крови при циррозах печени статистически достоверно выше, чем при хронических гепатитах, а содержание ГК при хронических гепатитах с умеренной и выраженной степенью фиброза статистически достоверно превышает таковое при хронических гепатитах со слабовыраженным фиброзом и отсутствием последнего.

5. Препарат рекомбинантного интерферона альфа в ректальных суппозиториях (виферон) оказывает антифибротический эффект при хронических вирусных гепатитах у детей.

Внедрение результатов исследования.

Основные положения работы используются при проведении занятий и чтении лекций на кафедре инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также включены в методические рекомендации Департамента здравоохранения Правительства Москвы «Неинвазивный мониторинг фиброзирования печени и обоснование антифибротической терапии при хронических вирусных гепатитах у детей» (2008 г.) и учебно-методическое пособие для студентов «Воздушно-капельные инфекции у детей» (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2009 г.).

Апробация.

Материалы диссертации были доложены или представлены на совместной научной конференции кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ и академгруппы академика РАМН Н. И. Нисевич, 2002 г.; Первом Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», Москва, 2002 г.;

Втором Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей», Москва, 2003 г.; Третьем Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет)», Москва, 2004 г.; совместной научной конференции кафедры детских инфекций педиатрического факультета с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, кафедры детских инфекций и вакцинопрофилактики Московского факультета РГМУ и академгруппы академика РАМН Н. И. Нисевич, 2005 г.; Четвертом Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г.; Пятом Российском Конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», Москва, 2006; VII-ой Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика», Москва, 2007 г.; совместной научной конференции кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и академгруппы академика РАМН В. Ф. Учайкина, 2007 г.; Шестом Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», Москва, 2007 г.; Седьмом Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», Москва, 2008 г.; научной конференции «Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей», посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ, Москва, 2008 г.; совместной научной конференции кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры инфекционных болезней у детей Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников 19-го инфекционно-боксированного отделения РДКБ, 2009 г.

Структура и объем диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Циррозы печени инфекционной природы у детей"

Выводы:

3. При вирусных гепатитах у детей выявляется прямая зависимость циррозирования печени от активности патологического процесса и отсутствует достоверная связь с возрастом и способом инфицирования, наличием сопутствующих заболеваний, генотипом возбудителя и длительностью течения инфекции.

208 глобулинов, тромбоцитов и признаки внутрипеченочной портальной гипертензии при дуплексном сканировании.

Практические рекомендации.

1. Дети с циррозами печени подлежат обязательному обследованию на маркеры вирусных гепатитов В, С, D, а также G.

3. Больные с хроническими диффузными заболеваниями печени для диагностики или исключения цирроза подлежат обследованию на количественное содержание гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа - сывороточных маркеров фиброза печени.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Чуелов, Сергей Борисович

1. Акопян В. Г. Хирургическая гепатология детского возраста. М.: Медицина, 1982. - 384 с.

2. Альбегова М. Б. Клинико-морфологических особенности атрезии внепеченочных желчных протоков у детей раннего возраста: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2007.

3. Антонов О. В., Антонова И. В., Добаш О. В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей.//Детские инфекции. 2005. - №2. - с. 64-66.

4. Балаян М. С., Михайлов М. И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. - М.: Амипресс, 1999. - 304 с.

5. Блохина Н. П. Хронический гепатит дельта (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. . докт. мед. наук. -М., 1989.

6. Бондаренко A. JI. Прогнозирование хронического вирусного гепатита./УРоссийский медицинский журнал. 1998. - № 1.-е. 15-17.

7. Волчкова Е. В., Потекаева С. А. Значение системы гистосовместимости у больных гепатитом В.//Лечащий врач. 2004. - № 4. - с. 46-48.

8. Волынец Г. В. Значение генетических факторов и НВ-вирусной персистенции у родителей в формировании хронического гепатита и цирроза печени у детей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 1987.

9. Гундобина О. С. Диагностические критерии и течение аутоиммунного гепатита у детей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2002.

10. Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение. / Под ред. В. Т. Ивашкина. М.: М-Вести, 2004. - 72 с.

11. Дроздова С. Г., Долгих Т. И., Белослюдцева Л. Н. и др. Внутриутробные инфекции в структуре заболеваемости и смертности новорожденных городского клинического перинатального центра.//Детские инфекции. 2004. — №1. - с. 60-62.

12. Знойко О. О. Клинико-патогенентические особенности естественного течения вирусного гепатита С и оптимизация лабораторно-диагностических критериев исходов заболевания: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 2007.

13. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени.//Российский журнал геастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. — № 4. — с. 14-18.

14. Каганов Б. С. Клинические варианты, течение и исходы вирусных гепатитов В и дельта у детей: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1991.

15. Ключарева А. А., Оскирко А. Н., Горегляд Н. С. и др. Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей (Пособие для практических врачей). Минск: БЕЛМАПО, 2001. - 66 с.

16. Левитан Б.Н., Дедов А.В. Дельта-гепатит. Астрахань: АГМА, 2001. -104 с.

17. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 432 с.

18. Маянский Д. Н., Зубахин А. А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 6. - с. 6-13.

19. Миминошвили М.И., Чешик С.Г., Иванова JI.A., Брагинский Д.М. Цитомегаловирусный гепатит у детей раннего возраста.//Мир вирусных гепатитов. — 2000. №7-8.

20. Нисевич Н. И. Вирусный гепатит.//Руководство по инфекционным болезням у детей. / Под ред. С. Д. Носова. —М.: Медицина, 1980. — с. 521-551.

21. Орехов К. В., Голубева М. В., Барычева JI. Ю. Врожденная цитомегаловирусная инфекция.//Детские инфекции. 2004. — №1. — с. 49-55.

22. Подымова С. Д. Болезни печени. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1993. - 544 с.

23. Серов В. В., Севергина JI. О., Попова И. В., Игнатова Т. М. Морфологические признаки гепатита С и цирроза С при разной активности процесса.//Росс. Журн. Гастроэнтер. Гепатол. Колопроктол. 1995. - №3. — с.58.61.

24. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. — Спб.: Теза, 1997. 326 с.

25. Строкова Т. В. Клинико-лабораторные проявления хроническихвирусных гепатитов у детей в условиях комплексной терапии: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 2006.

26. Студеникин М. Я. Синдром портальной гипертензии при циррозе печени у детей и его клинико-рентгенологические особенности.//Актуальные вопросы педиатрии. М.: Медицина, 1973. — с. 112-124.

27. Топорков А. С. Диагностическое значение доплеровской сонографии при заболеваниях печени.//Росс. гастроэнтерол. журн. 1995. — №1. - с. 17-21.

28. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - 809 с.

29. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. М.: Новая волна, 2003. - 432 с.

30. Учайкин В. Ф., Чередниченко Т. В., Писарев А. Г. Оценка течения хронического гепатита у детей.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. №2. - 2000. - с. 48-53.

31. Учайкин В. Ф.,Чередниченко Т. В., Святский Б. А., Ковалев О. Б. Гепатит С у детей. М., 1999. - 36 с.

32. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Павлов А.И. и др. Различия в этиологической структуре циррозов и цирроза-рака печени, включая заболевания с летальным исходом, у стационарных больных./УРоссийские медицинские вести. 2005. - №3. — с. 21-27.

33. Чистова Л. В. Особенности течения хронического гепатита и цирроза печени в детском возрасте: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. — М., 1981.

34. Чистова Л. В. О новой классификации хронического гепатита (Лос-Анджелес, 1994).//Педиатрия. 1997. -№ 1.-е. 26-27.

35. Шарафанова Т. И., Ильченко Л. Ю. Новые вирусы гепатитов G, TTY, SEN./ЛГепатология. 2003. - № 4. - с. 39-44.

36. Шерлок ILL, Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 864 с.

37. Abbas Z., Muzaffar R., Siddiqui A. et al. Genetic variability in the precore and core promoter regions of hepatitis В virus strains in Karachi.//BMC. Gastroenterol. -2006.-Vol. 6.-p. 20.

38. Abergel A., Darcha C., Chevallier M. et al. Histological response in patients treated by interferon plus ribavirin for hepatitis С virus-related severe fibrosis.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 16. - p. 1219-1227.

39. Adams L. A., Bulsara M., Rossi E.et al. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis С infection.//Clin. Chem. 2005. -Vol. 51.-p. 1867-1873.

40. Adinolfi L. E., Giordano M. G., Andreana A. et al. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis.//Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 113. - p. 590-595.

41. Adinolfi L. E., Utili R., Andreana A. et al. Relationship between genotypes of hepatitis С virus and histopathological manifestations in chronic hepatitis С patients.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12. - p. 299-304.

42. Adinolfi L. E., Utili R., Andreana A. et al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C.//Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46. - p. 1677-1683.

43. Agarwal S. K., Kalra V., Dinda A. et al. Fibrosing cholestatic hepatitis in renal transplant recipient with CMV infection: a case report.//Int. Urol. Nephrol. 2004. -Vol. 36.-p. 433-435.

44. Albanis E., Friedman S. L. Antifibrotie agents for liver disease.//Am. J.Transplant. 2006. - Vol. 6. - p. 12-19.

45. Alberti A., Benvegnu L., Boccato S. et al. Natural history of initially mild chronic hepatitis C.//Dig. Liver Dis. 2004. - Vol. 36. - p. 646-654.

46. Alric L., Fort M., Izopet J. et al. Genes of the major histocompatibility complex class II influence the outcome of hepatitis С virus infection.//Gastroenterology. -1997.-Vol. 113.-p. 1675-1681.

47. Anatol P., Robert F., Danuta P. Effect of interferon alpha2b plus ribavirin treatment on selected growth factors in respect to inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C./AVorld J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - p. 1854-1858.

48. Anthony P. P., Ishak K. G., Nayak N. C. et al. The morphology of cirrhosis: recomendations on definition, nomenclature, and classification by a working group sponsored by World Health Organization.//!. Clin. Pathol. 1978. - Vol. 31. - p. 395-414.

49. Aranzabal L., Casado J. L., Moya J. et al. Influence of liver fibrosis on highly active antiretroviral therapy-associated hepatotoxicity in patients with HIV and hepatitis С virus coinfection.//Clin. Infect. Dis. 2005. - Vol. 40. - p. 588-593.

50. Arif A., Levine R. A., Sanderson S. O. et al. Regression of fibrosis in chronic hepatitis С after therapy with interferon and ribavirin.//Dig. Dis. Sci. 2003. -Vol. 48.-p. 1425-1430.

51. Arima M., Terao H., Kashima K. et al. Regression of liver fibrosis in cases of chronic liver disease type C: quantitative evaluation by using computed image analysis.//Intern. Med. 2004. - Vol. 43. - p. 902-910.

52. Arribas J. R., Gonzalez-Garcia J. J., Lorenzo A. et al. Single (B or C), dual (ВС or BD) and triple (BCD) viral hepatitis in HIV-infected patients in Madrid, Spain.//AIDS. 2005. -Vol. 19.-p. 1361-1365.

53. Badea R., Lupsor M., Stefanescu H. et al. Ultrasonography contribution to the detection and characterization of hepatic restructuring: is the "virtual biopsy" taken into consideration?//!. Gastrointestin. Liver. Dis. 2006. - Vol. 15. - p. 189-194.

54. Bain V. G., Bonacini M., Govindarajan S. et al. A multicentre study of the usefulness of liver biopsy in hepatitis C.//J. Viral. Hepat. 2004. - Vol. 11. - p. 375-382.

55. Barkholt L. M., Ehrnst A., Veress B. Clinical use of immunohistopathologic methods for the diagnosis of cytomegalovirus hepatitis in human liver allograft biopsy specimens.//Scand. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 29. - p. 553-560.

56. Barrett S., Goh J., Coughlan B. et al. The natural course of hepatitis С virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection.//Gut. 2001. - Vol. 49. - p. 423-430.

57. Bataller R., Gabele E., Parsons C. J. et al. Systemic infusion of angiotensin II exacerbates liver fibrosis in bile duct-ligated rats.//Hepatology. 2005. - Vol. 41. -p. 1046-1055.

58. Bayan K., Yilmaz S., Tuzun Y., Yildirim Y. Epidemiological and clinical aspects of liver cirrhosis in adult patients living in Southeastern Anatolia: leading role of HBV in 505 cases./ZHepatogastroenterology. 2007. - Vol. 54. - p. 21982202.

59. Beasley R. P., Hwang L. Y., Lee G. C. Y. et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis В virus infections with hepatitis В immune globulin and hepatitis В vaccine.//Lancet. 1983. - Vol. 1. - p. 1099-1102.

60. Bedossa P., Dargere D., Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C.//Hepatology. 2003. - Vol. 38. - p. 1449-1457.

61. Bedossa P., Paradis V. Approaches for treatment of liver fibrosis in chronic hepatitis C.//Clin. Liver. Dis. 2003. - Vol. 7. - p. 195-210.

62. Bedossa P., Poynard Т., Abella A. et al. Apolipoprotein Al is a serum and tissue marker of liver fibrosis in alcoholic patients.//Alcohol. Clin. Exp. Res. -1989.-Vol. 13.-p. 829-833.

63. Bell S. J., Lau A., Thompson A. et al. Chronic hepatitis B: recommendations for therapy based on the natural history of disease in Australian patients.//J. Clin. Virol.-2005.-Vol. 32.-p. 122-127.

64. Belli L., Ideo G., Silini E. Hepatitis G virus and post-transplantation hepatitis.//N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335. - p. 1394-1395.

65. Ben-Ari Z., Tambur A. R., Pappo O.et al. Platelet-derived growth factor gene polymorphism in recurrent hepatitis С infection after liver transplantation.//Transplantation. -2006. — Vol. 81. p. 392-397.

66. Boccato S.5 Pistis R., Noventa F. et al. Fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis C.//J. Viral. Hepat. 2006. - Vol. 13. - p. 297-302.

67. Boeker К. H., Haberkorn С. I., Michels D. et al. Diagnostic potential of circulating TIMP-1 and MMP-2 as markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С.// Clin. Chim. Acta. 2002. - Vol. 316. - p. 71-81.

68. Bortolotti F., Calzia R., Cardrobbi P. et al. Liver cirrhosis associated with chronic hepatitis В virus infection in childhood.//J. Pediatr. — 1986. Vol. 108. — p. 224-227.

69. Bortolotti F., Guido M., Bartolacci S. et al. Chronic hepatitis В in children after e antigen seroclearance: final report of a 29-year longitudinal study.//Hepatology. — 2006. Vol. 43. - p. 556-562.

70. Bortolotti F., Guido M., Cadrobbi P. et al. Spontaneous regression of hepatitis В virus-associated cirrhosis developed in childhood.//Dig. Liver. Dis. 2005. -Vol. 37.-p. 964-967.

71. Boyacioglu S., Gur G., Yilmaz U.et al. Investigation of possible clinical and laboratory predictors of liver fibrosis in hemodialysis patients infected with hepatitis С virus.//Transplant. Proc. 2004. - Vol. 36. - p. 50-52.

72. Broide E., Reif S., Brazovski E. et al. Chronic hepatitis С in Israeli children.//Fetal. Pediatr. Pathol. 2004. - Vol. 23. - p. 231-239.

73. Brunt W. J., Kew M. C., Scheuer P. J. et al. Studies in alcoholic liver disease in Britain. Clinical and pathological patterns related to natural history .//Gut. 1974. -Vol. 15.-p. 52-58.

74. Buch N., Thung S. N., Schaffner F. The histological features of chronic hepatitis С and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis.//Hepatology. 1992. - Vol. 15. - p. 572-577.

75. Burak K. W., Kremers W. K., Batts K. P. et al. Impact of cytomegalovirus infection, year of transplantation, and donor age on outcomes after liver transplantation for hepatitis C.//Liver. Transpl. 2002. - Vol. 8. - p. 362-369.

76. Cadranel J. F., Mathurin P. Prothrombin index decrease: a useful and reliable marker of extensive fibrosis?//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 14. -p. 1057-1059.

77. Cai W. M., Zhang В. В., Weng H. L. et al. The diagnostic value of eight serum indices for liver fibrosis.//Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2004. - Vol. 12. -p. 219-222.

78. Cales P., Oberti F., Michalak S. et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis./ZHepatology. 2005. - Vol. 42. - p. 1373-1381.

79. Castellares C., Barreiro P., Martin-Carbonero L. et al. Liver cirrhosis in HIV-infected patients: prevalence, etiology and clinical outcome.//J. Viral. Hepat. — 2008.-Vol. 15.-p. 165-172.

80. Castellino S., Lensing S., Riely C. et al. The epidemiology of chronic hepatitis С infection in survivors of childhood cancer: an update of the St Jude Children's

81. Research Hospital hepatitis С seropositive cohort.//Blood. 2004. - Vol. 103. - p. 2460-2466.

82. Castellvi J. M., Xiol X., Guardiola J. et al. Pretransplantation risk factors for graft loss after liver transplantation in cirrhotic patients; effect of cytomegalovirus serologic status.//Transpl. Int. 2004. - Vol. 17. - p. 131-137.

83. Chen B. F., Liu C. J., Jow G. M. et al. High prevalence and mapping of pre-S deletion in hepatitis В virus carriers with progressive liver diseases.//Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. - p. 1153-1168.

84. Chen Y. P., Feng X. R., Dai L. et al. Screening and evaluation of non-invasive diagnosis markers for compensated liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B.//Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2003. - Vol. 11. - p. 225-227.

85. Cisneros-Herreros J. M., Herrero-Romero M. Hepatitis due to herpes group viruses.//Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2006. - Vol. 24. - p. 392-397.

86. Clouston A. D., Jonsson J. R., Purdie D. M. et al. Steatosis and chronic hepatitis C: analysis of fibrosis and stellate cell activation.//J. Hepatol. 2001. -Vol. 34.-p. 314-320.

87. Colletta C., Smirne C., Fabris C. et al. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases.//Hepatology. 2005. - Vol. 42. - p. 838-845.

88. Colli A., Fraquelli M., Andreoletti M. et al. Severe liver fibrosis or cirrhosis: accuracy of US for detection analysis of 300 cases./ZRadiology. - 2003. - Vol. 227.-p. 89-94.

89. Collier J. D., Woodall Т., Wight D. G. et al. Predicting progressive hepatic fibrosis stage on subsequent liver biopsy in chronic hepatitis С virus infection.//J. Viral. Hepat. 2005. - Vol. 12. - p. 74-80.

90. Corsaget P., Yvonnet В., Chotard J. et al. Age- and sex-related study of hepatitis В virus chronic carrier state in infants from an endemic area (Senegal).//J. Med. Virol. 1987. - Vol. 22. - p. 1-5.

91. Costa L. В., Ferraz M. L., Perez R. M. et al. Effect of host-related factors on the intensity of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С virus infection.//Braz. J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 6. - p. 219-224.

92. Craxi A., Almasio P., Schlam S. Effect rating antiviral therapy of chronic hepatitis C: consensus EUROHEP by criterion of response./Я. Viral. Hepat. -1996.-Vol. 3.-p. 273-276.

93. Croquet V., Vuillemin E., Ternisien C. et al. Prothrombin index is an indirect marker of severe liver fibrosis.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 14. -p. 1133-1141.

94. Crosse K., Umeadi O. G., Anania F. A. et al. Racial differences in liver inflammation and fibrosis related to chronic hepatitis C.//Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 2. - p. 463-468.

95. Desmet V. J., Gerber M., Hoofnagle J. H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging.//Hepatology. 1994. - Vol. 19. - p. 1513-1520.

96. Dev A., Patel K., Conrad A. et al. Relationship of smoking and fibrosis in patients with chronic hepatitis C.//Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 4. -p. 797-801.

97. Di Martino V., Lebray P., Myers R. P. et al. Progression of liver fibrosis in women infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure.//Hepatology. 2004. - Vol. 40. - p. 1426-1433.

98. Dor-Mohammadi Т., Daryani N. E., Bashashati M. et al. Relationship between serum alanine aminotransferase levels and liver histology in chronic hepatitis C-infected patients.//Indian. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 24. - p. 4951.

99. D'Souza R., Feakins R., Mears L. et al. Relationship between serum ferritin, hepatic iron staining, diabetes mellitus and fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.//Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. - Vol. 21. - p. 519-524.

100. D'Souza R., Glynn M. J., Ushiro-Lumb I. et al. Prevalence of hepatitis C-related cirrhosis in elderly Asian patients infected in childhood.//Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3. - p. 910-917.

101. D'Souza R., Sabin C. A., Foster G; R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis С and in the response to antiviral therapy.//Am. J. Gastroenterol. -2005. Vol. 100. - p. 1509-1515.

102. Eisenbach C., Gehrke S. G., Stremmel W. Iron, the HFE gene, and hepatitis C.//Clin. Liver Dis. 2004. - Vol. 8. - p. 775-785.

103. El-Hawary M. A., El-Raziky M. S., Esmat G. et al. Assessment of hepatic fibrosis in pediatric cases with hepatitis С virus in Egypt.//World. J. Gastroenterol. -2007.-Vol. 13.-p. 2846-2851.

104. Ergun U. G., Bakaris S., Ucmak H., Ozbek A. Fatal congenital cytomegalovirus infection following recurrent maternal infection after a 7-year interval.//Saudi. Med. J. 2007. - Vol. 28. - p. 264-267.

105. Fabris C., Falleti E., Federico E. et al. A comparison of four serum markers of fibrosis in the diagnosis of cirrhosis.//Ann. Clin. Biochem. 1997. - Vol. 34. - p. 151-155.

106. Fallowfield J. A., Iredale J. P. Targeted treatments for cirrhosis.//Expert.Opin. Ther. Targets. 2004. - Vol. 8. - p. 423-435.

107. Farci P., Roskams Т., Chessa L. et al. Long-term benefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis.//Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - p. 1740-1749.

108. Fartoux L., Chazouilleres O., Wendum D. et al. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C.//Hepatology. 2005. -Vol. 41.-p. 82-87.

109. Fartoux L., Poujol-Robert A., Guechot J. et al. Insulin resistance is a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis С .//Gut. 2005. — Vol. 54. -p. 1003-1008.

110. Fartoux L., Serfaty L. Etiologies des cirrhoses et specificites de leur traitement.//Rev. Prat. 2005. - Vol. 55. - p. 1539-1548.

111. Fernandez-Rodriguez С. M., Gutierrez M. L., Serrano P. L. et al. Factors influencing the rate of fibrosis progression in chronic hepatitis C.//Dig. Dis. Sci. -2004. Vol. 49. - p. 1971-1976.

112. Finegold M. J., Carpenter R. J. Obliterative cholangitis due to cytomegalovirus: a possible prercursor of paucity of intrahepatic bile ducts.//Hum. Path. 1982. - Vol. 13. - p. 662.

113. Firpi R. J., Abdelmalek M. F., Soldevila-Pico C. et al. One-year protocol liver biopsy can stratify fibrosis progression in liver transplant recipients with recurrent hepatitis С infection.//Liver. Transpl. 2004. - Vol. 10. - p. 1240-1247.

114. Fischler В., Ehrnst A., Forsgren M. et al. The viral association of neonatal cholestasis in Sweden: a possible link between cytomegalovirus infection and extrahepatic biliary atresia.//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998. - Vol. 27. - p. 57-64.

115. Fleming J. Current treatments for hepatitis.//J. Infus. Nurs. 2002. - Vol. 25. -p. 379-382.

116. Fontaine H., Nalpas В., Poulet B. et al. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C.//Hum. Pathol. 2001. -Vol. 32. - p. 904-909.

117. Fontana R. J., Lok A. S. Noninvasive monitoring of patients with chronic hepatitis C.//Hepatology. 2002. - Vol. 36. - p. 57-64.

118. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J. M. et al. Identification of chronic hepatitis С patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model.//Hepatology. -2002. Vol. 36. - p. 986-992.

119. Freeman A. J., Dore G. J., Law M. G. et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis С virus infection.//Hepatology. 2001. - Vol. 34. - p. 809-816.

120. Freeman A. J., Law M. G., Kaldor J. M., Dore G. J. Predicting progression to cirrhosis in chronic hepatitis С virus infection.//J. Viral. Hepat. 2003. - Vol. 10. -p. 285-293.

121. Friedenberg F., Pungpapong S., Zaeri N., Braitman L. E. Hie impact of diabetes and obesity on liver histology in patients with hepatitis C.//Diabetes Obes. Metab.-2003.-Vol. 5.-p. 150-155.

122. Friedman S. L. Mechanisms of disease: mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications.//Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. l.-p. 98-105.

123. Funato Т., Satou N., Abukawa D. et al. Quantitative evaluation of cytomegalovirus DNA in infantile hepatitis.//J. Viral. Hepat. 2001. - Vol. 8. - p. 217-222.

124. Fuster D., Planas R., Muga R. et al. Advanced liver fibrosis in HIV/HCV-coinfected patients on antiretroviral therapy .//AIDS Res. Hum. Retroviruses. — 2004.-Vol. 20.-p. 1293-1297.

125. Gabrielli G. В., Capra F., Casaril M. et al. Serum laminin and type III procollagen in chronic hepatitis C. Diagnostic value in the assessment of disease activity and fibrosis.//Clin. Chim. Acta. 1997. - Vol. 265. - p. 21-31.

126. Ganne-Carrie N., Williams V., Kaddouri H. et al. Significance of hepatitis В virus genotypes A to E in a cohort of patients with chronic hepatitis В in the Seine Saint Denis District of Paris (France).//J. Med. Virol. 2006. - Vol. 78. - p. 335340.

127. Gao Y., Tian X. L., Wang Q. X. et al. Clinical outcomes of 283 patients of transfusion-related hepatitis С in the northern areas of China.//Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. 2004 - Vol. 18. - p. 31-34.

128. Geier A., Reugels M., Weiskirchen R. et al. Common heterozygous hemochromatosis gene mutations are risk factors for inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C.//Liver Int. 2004. - Vol. 24. - p. 285-294.

129. Ghany M. G., Kleiner D. E., Alter H. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C.//Gastroenterology. 2003. - Vol. 124. - p. 97-104.

130. Giacchino R., Navone C., Ciravegna B. et al. Liver cirrhosis in childhood. Considerations on 22 cases with different etiology./ZPediatr. Med. Chir. 1990. -Vol. 12.-p. 147-152.

131. Giannini E., Borro P., Botta F. et al. Serum thrombopoietin levels are linked to liver function in untreated patients with hepatitis С virus-related chronic hepatitis.//J. Hepatol. 2002. - Vol. 37. - p. 572-577.

132. Gomes de Sa-Ribeiro Mde F., da Costa Gayotto L. C., de Alencar Fischer Chamone D., Strauss E. Alcoholic intake predisposes to more interface hepatitis in chronic hepatitis C.//Ann. Hepatol. 2005. - Vol. 4. - p. 176-183.

133. Goodman Z., Dhillon A. P., Wu P. C., et al. Lamivudine treatment reduces progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis B.//J. Hepatol. 1999. -Vol. 30.-p. 59.

134. Gordon A., Bailey M. J., Gibson P. R., Roberts S. K. Comprehensive clinical assessment improves the accuracy of predicting cirrhosis in chronic hepatitis C.//J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 20. - p. 825-832.

135. Grabczewska E., Pawlowska M. Obraz morfologiczny watroby w przebiegu przewleklego zapalenia watroby typu С u pacjentow zakazonych HIV nieleczonych antyretrowirusowo.//Przegl. Epidemiol. 2005. - Vol. 59. - p. 423430.

136. Gressner A. M., Bachem M. G. Cellular communications and cell-matrix interactions in the pathogenesis of fibroproliferative diseases: liver fibrosis as a paradigm.//Ann. Biol. Clin. 1994. - Vol. 52. - p. 205-226.

137. Gu S., Zhang H., Zhang L. Relationship between serum fibrosis markers and fibrosis quantitative analysis of liver tissue.//Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi.- 1999. Vol. 7. - p. 199-200.

138. Guido M., Bortolotti F., Leandro G. et al. Fibrosis in chronic hepatitis С acquired in infancy: is it only a matter of time?//Am. J. Gastroenterol. 2003. -Vol. 98.-p. 660-663.

139. Haktanir A., Cihan B. S., Celenk C., Cihan S. Value of Doppler sonography in assessing the progression of chronic viral hepatitis and in the diagnosis and grading of cirrhosis.//.!. Ultrasound. Med. 2005. - Vol. 24. - p. 311-321.

140. Harris D. R., Gonin R., Alter H. J., Wright E. C. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse.//Ann. Intern. Med. 2001. - Vol. 134. - p. 120-124.

141. Hart M. H., Kaufman S. S., Vanderhoof J. A. et al. Neonatal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated with cytomegalovirus infection in twins.//Am. J. Dis. Child. 1991. - Vol. 145. - p. 302-305.

142. Heneghan M. A., Sylvestre P. B. Cholestatic diseases of liver transplantation.//Semin. Gastrointest. Dis. 2001. - Vol. 12. - p. 133-147.

143. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity?//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol. 13. - p. 495-500.

144. Hezode C., Lonjon I., Roudot-Thoraval F. et al. Impact of smoking on histological liver lesions in chronic hepatitis C.//Gut. 2003. - Vol. 52. — p. 126129.

145. Hezode C., Roudot-Thoraval F., Nguyen S. et al. Daily cannabis smoking as a risk factor for progression of fibrosis in chronic hepatitis C.//Hepatology. — 2005. -Vol. 42.-p. 63-71.

146. Hoehler Т., Gerken G., Notghi A. et al. MHC class II genes influence the susceptibility to chronic active hepatitis C.//J. Hepatol. 1997. - Vol. 27. - p. 259264.

147. Hofer H., Neufeld J. В., Oesterreicher C. et al. Bi-allelic presence of the interleukin-10 receptor 1 G330R allele is associated with cirrhosis in chronic HCV-1 infection.//Genes Immun. 2005. - Vol. 6. - p. 242-247.

148. Holoman J., Glasa J., Galbavy S. et al. Serum markers of liver fibrogenesis, and liver histology findings in patients with chronic liver diseases./ZBratisl. Lek. Listy. 2002. - Vol. 103. - p. 70-75.

149. Hoofnagle J. H., Lombardero M., Wei Y. et al. Hepatitis G virus infection before and after liver transplantation.//Liver Transpl. Surg. 1997. — Vol. 3. - p. 578-585.

150. Hsu H. Y. Is extrahepatic biliary atresia related to viral infections?//Acta. Paediatr. Taiwan. 2002. - Vol. 43. - p. 79-81.

151. Huang W., Gong F. Y. Diagnostic value of serum biochemical markers for liver fibrosis in patients with hepatitis В virus.//Di. Yi. Jun. Yi. Da. Xue. Xue. Bao. -2002.-Vol. 11.-p. 1034-1036.

152. Hue S., Cacoub P., Renou C. et al. Human leukocyte antigen class II alleles may contribute to the severity of hepatitis С virus-related liver disease.//J. Infect. Dis.-2002.-Vol. 186.-p. 106-109.

153. Hui A. Y., Chan H. L., Wong V. W. et al. Identification of chronic hepatitis В patients without significant liver fibrosis by a simple noninvasive predictive model.//Am. J. Gastroenterol.-2005. Vol. 100. - p. 616-623.

154. Hung С. H., Lu S. N., Wang J. H. et al. Correlation between ultrasonographic and pathologic diagnoses of hepatitis В and С virus-related cirrhosis.//J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 38. - p. 153-157.

155. Hutchinson S. J., Bird S. M., Goldberg D. J. Influence of alcohol on the progression of hepatitis С virus infection: a meta-analysis.//Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3. - p. 1150-1159.

156. Iacobellis A., Fusilli S., Mangia A. et al. Ultrasonographic and biochemical parameters in the non-invasive evaluation of liver fibrosis in hepatitis С virus chronic hepatitisV/Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. - Vol. 22. - p. 769-774.

157. Iloeje U. H., Yang H. I., Su J. et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis В viral load.//Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. - p. 678-686.

158. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis С virus infection: a prospective study .//Lancet. -2001. Vol. 357. -p. 1069-1075.

159. Iorio R., Giannattasio A., Sepe A. et al. Chronic hepatitis С in childhood: an 18-year experience.//Clin. Infect. Dis. 2005. - Vol. 41. -p. 1431-1437.

160. Iorio R., Verrico A., Giannattasio A. Is liver biopsy mandatory in children with chronic hepatitis C?//World. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13. - p. 40254026.

161. Islam S., Antonsson L., Westin J., Lagging M. Cirrhosis in hepatitis С virus-infected patients can be excluded using an index of standard biochemical serum markers.//Scand. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 40. - p. 867-872.

162. Jamal M. M., Saadi Z., Morgan T. R. Alcohol and hepatitis C.//Dig. Dis.2005. Vol. 23. - p. 285-296.

163. Jarmay K., Karacsony G., Ozsvar Z. et al. Assessment of histological features in chronic hepatitis C.//Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49. - p. 239-243.

164. Joya-Vazquez P. P., Bruguera M., Sanchez-Tapias J. M. et al. The progression of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C.//Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 23.-p. 1-6.

165. Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsis.//Hepatology. 1997. - Vol. 25. - p. 1028-1031.

166. Kakizaki S., Takagi H., Yamazaki Y. et al. Different outcomes of nosocomial infection with hepatitis С virus from the same origin.//World. J. Gastroenterol.2006.-Vol. 12.-p. 659-661.

167. Kamar N., Rostaing L., Selves J. et al. Natural history of hepatitis С virus-related liver fibrosis after renal transplantation.//Am. J. Transplant. 2005. - Vol. 5.-p. 1704-1712.

168. Kanzler S., Baumann M., Schirmacher P. et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis С infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta.//J. Viral. Hepat. 2001. - Vol. 8. - p. 430-437.

169. Kao J. H., Chen P. J., Lai M. Y. et al. Hepatitis В genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B.//Gastroenterology. — 2000. -Vol. 118.-p. 554-559.

170. Kaul V., Friedenberg F. K., Braitman L. E. et al. Development and validation of a model to diagnose cirrhosis in patients with hepatitis C.//Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - p. 2623-2628.

171. Khan J. A., Khan F. A., Dilawar M. et al. Serum hyaluronic acid as a marker of hepatic fibrosis.//J. Coll. Physicians. Surg. Рак. 2007. - Vol. 17. - p. 323-326.

172. Khokhar N. Serum aminotransferase levels and platelet count as predictive factor of fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis С infection.//J. Рак. Med. Assoc. 2003. - Vol. 53.-p. 101-104.

173. Khouri S. Т., Perez R. M., de Oliveira P. M. et al. Rebiopsy in patients with untreated hepatitis C: a useful procedure./Л. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 40. -p. 347-352.

174. Kim W. R., Poterucha J. J., Benson J. Т., Therneau Т. M. The impact of competing risks on the observed rate of chronic hepatitis С progression.//Gastroenterology. 2004. - Vol. 127. - p. 749-755.

175. Knodell R. G., Ishak K. G., Black W. C. et al. Formulation and application of a numericial scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis.//Hepatology. 1981. - Vol. 1. - p. 431-435.

176. Kobayashi M., Ikeda K., Hosaka T. et al. Natural history of compensated cirrhosis in the Child-Pugh class A compared between 490 patients with hepatitis С and 167 with В virus infections.//! Med. Virol. 2006. - Vol. 78. - p. 459-465.

177. Kondo Y., Tsukada K., Takeuchi T. et al. High carrier rate after hepatitis В virus infection in the elderly.//Hepatology. 1993. - Vol. 18. - p. 768-774.

178. Koruk M., Onuk M. D., Akcay F., Savas M. C. Serum thrombopoetin levels in patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis, and its relationship with circulating thrombocyte counts.//Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49. — p. 1645-1648.

179. Kowdley К. V., Fawaz K. A., Kaplan M. M. Extrahepatic biliary stricture associated with cytomegalovirus in a liver transplant recipient.//Transpl. Int. — 1996.-Vol. 9.-p. 161-163.

180. Kozlowska J., Loch Т., Jablonska J., Cianciara J. Biochemical markers of fibrosis in chronic hepatitis and liver cirrhosis of viral origin.//Przegl. Epidemiol. -2001.-Vol. 55.-p. 451-458.

181. Kyrlagkitsis I., Portmann В., Smith H. et al. Liver histology and progression of fibrosis in individuals with chronic hepatitis С and persistently normal ALT.//Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - p. 1588-1593.

182. Lagging L. M., Westin J., Svensson E. et al. Progression of fibrosis in untreated patients with hepatitis С virus infection .//Liver. 2002. — Vol. 22. - p. 136-144.

183. Laine F., Bendavid C., Moirand R. et al. Prediction of liver fibrosis in patients with features of the metabolic syndrome regardless of alcohol consumption.//Hepatology. 2004. - Vol. 39. - p. 1639-1646.

184. Lanjewar D. N., Rao R. J., Kulkarni S. В., Hira S. K. Hepatic pathology in AIDS: a pathological study from Mumbai, India.//HIV Med. 2004. - Vol. 5. - p. 253-257.

185. Larson A. M., Taylor S. L., Bauermeister D. et al. Pilot study of the relationship between histologic progression and hepatic iron concentration in chronic hepatitis C.//J. Clin. Gastroenterol. 2003. - Vol. 37. - p. 406-411.

186. Lau D. Т., Kleiner D. E., Park Y. et al. Chronic hepatitis delta disappearance after 12 years of interferon alfa therapy .//Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. -p. 1229-1233.

187. Lautenschlager I., Halme L., Hockerstedt K. et al. Cytomegalovirus infection of the liver transplant: virological, histological, immunological, and clinical observations.//Transpl. Infect. Dis. 2006. - Vol. 8. - p. 21-30.

188. Leandro G., Mangia A., Hui J. et al. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data.//Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. - p. 1636-1642.

189. Lebensztejn D. M., Kaczmarski M., Sobaniec-Lotowska M. et al. Serum laminin-2 and hyaluronan predict severe liver fibrosis in children with chronic hepatitis B.//Hepatology. 2004. - Vol. 39. - p. 868-869.

190. Lebensztejn D. M., Skiba E., Sobaniec-Lotowska M. E., Kaczmarski M. Serum hyaluronan and laminin level in children with chronic hepatitis В during long-term lamivudine treatment.//Hepatogastroenterology. 2007. - Vol. 54. - p. 834-838.

191. Lebensztejn D. M., Sobaniec-Lotowska M. E., Bauer M. et al. Serum fibrosis markers as predictors of an antifibrotic effect of interferon alfa in children with chronic hepatitis B.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 17. - p. 843848.

192. Lepe R., Layden-Aimer J. E., Layden T. J., Cotler S. Ethnic differences in the presentation of chronic hepatitis C.//J. Viral. Hepat. 2006. — Vol. 13. - p. 116120.

193. Li B. S., Yan W. Z., Liu J. X. et al. The relationship between hepatic expression, serum level of TGFbetal and the hepatic fibrosis in patients with viral hepatitis.//Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2004. - Vol. 12. - p. 271-273.

194. Li F. S., Chen L. H., Tang X. F. et al. A 16-year clinical observation on 217 chronic HBsAg carriers.//Zhongguo. Zhong. Xi. Yi. Jie. He. Za. Zhi. — 2004. — Vol. 24.-p. 801-804.

195. Liang X. H., Zheng H. Value of simultaneous determination of serum hyaluronic acid, collagen type IV and the laminin level in diagnosing liver fibrosis./ZHunan Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2002. - Vol. 27. - p. 67-68.

196. Lim А. К., Patel N., Eckersley R. J. et al. Can Doppler sonography grade the severity of hepatitis C-related liver disease?//AJR. Am. J. Roentgenol. 2005. -Vol. 184.-p. 1848-1853.

197. Lonardo A., Adinolfi L. E., Loria P. et al. Steatosis and hepatitis С virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease.//Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - p. 586-597.

198. Lonardo A., Loria P., Adinolfi L. E. et al. Hepatitis С and steatosis: a reappraisal.//! Viral. Hepat. 2006. - Vol. 13. - p. 73-80.

199. Lou S. M., Li Y. M., Wang К. M. et al. Expression of platelet-derived growth factor-BB in liver tissues of patients with chronic hepatitis B.//World. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10. - p. 385-388.

200. Lu L. G., Zeng M. D., Mao Y. M. et al. Relationship between clinical and pathologic findings in patients with chronic liver diseases.//World J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9. - 2796-2800.

201. Luo J. C., Hwang S. J., Chang F. Y. et al. Simple blood tests can predict compensated liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C.//Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49. - p. 478-481.

202. Luo R., Yang S., Xie J. et al. Diagnostic value of five serum markers for liver fibrosis.//Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2001. - Vol. 9. - p. 148-150.

203. Maida I., Soriano V., Barreiro P. et al. Liver fibrosis stage and HCV genotype distribution in HIV-HCV coinfected patients with persistently normal transaminases.//AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2007. - Vol. 23. - p. 801-804.

204. Malekzadeh R., Mohamadnejad M., Rakhshani N. et al. Reversibility of cirrhosis in chronic hepatitis B.//Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 2. -p. 344-347.

205. Malik A. H., Kumar K. S., Malet P. F. et al. Correlation of percutaneous liver biopsy fragmentation with the degree of fibrosis.//Aliment. Pharmacol. Ther. -2004. Vol. 19. - p. 545-549.2о л

206. Mallat A., Hezode C., Lotersztajn S. Environmental factors as disease accelerators during chronic hepatitis C.//J. Hepatol. 2008. - Vol. 48. - p. 657665.

207. Mallet V. O., Dhalluin-Venier V., Verkarre V.et al. Reversibility of cirrhosis in HIV/HBV coinfection.//Antivir. Ther. 2007. - Vol. 12. - p. 279-283.

208. Mangoud A. M., Sanad S. M., Hendawy A. et al. Non-histological assessment of liver fibrosis in HCV infection.//! Egypt Soc. Parasitol. 2004. - Vol. 34. - p. 383-395.

209. Marcellin P., Asselah Т., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C.//Hepatology. 2002. - Vol. 36. - p. 47-56.

210. Maria-Elzbieta S. L., Marek L. D. Histological outcome of chronic hepatitis В in children treated with interferon alpha.//World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11.-p. 7179-7182.

211. Martinez-Sierra C., Arizcorreta A., Diaz F. et al. Progression of chronic hepatitis С to liver fibrosis and cirrhosis in patients coinfected with hepatitis С virus and human immunodeficiency virus.//Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36. -p. 491-498.

212. Massarrat S., Fallahazad V., KamalianN. Clinical, biochemical and imaging-verified regression of hepatitis B-induced cirrhosis.//Liver. Int. 2004. - Vol. 24. -p. 105-109.

213. Mathurin P., Moussalli J., Cadranel J.-F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis С virus patients with persistently normal alanine transaminase activity.//Hepatology. 1998. - Vol. 27. - p. 868-872.

214. Maynard J. E. Hepatitis B: global importance and need for control.//Vaccine. 1990.-Vol. 8.-p. 18-20.

215. McMahon B. J., Alward W. L. M., Hall D. B. et al. Acute hepatitis В virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state.//J. Infect. Dis. 1985. - Vol. 151. - p. 599-603.

216. Metwally M. A., Zein С. O., Zein N. N. Clinical significance of hepatic iron deposition and serum iron values in patients with chronic hepatitis С infection.//Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99. - p. 286-291.

217. Mohamed M. A., Majda E., Mohamed K. et al. Les marqueurs biologiques (TP, transaminases, plaquettes) permettent-ils d'evaluer le degre de fibrose au cours des hepatopathies virales?//Tunis. Med. 2005. - Vol. 83. - p. 400-403.

218. Mohammadzadeh-Ghobadloo S., Yaghmaei В., Allameh A. et al. Polymorphisms of glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI in patients with HBV-related liver cirrhosis, chronic hepatitis, and normal carriers.//Clin. Biochem. -2006.-Vol. 39.-p. 46-49.

219. Mohan P., Colvin C., Glymph C. et al. Clinical spectrum and histopathologic features of chronic hepatitis С infection in children./Л. Pediatr. 2007. - Vol. 150. -p. 168-174.

220. Montazeri G., Estakhri A., Mohamadnejad M. et al. Serum hyaluronate as a non-invasive marker of hepatic fibrosis and inflammation in HBeAg-negative chronic hepatitis B.//BMC. Gastroenterol. 2005. - Vol. 5. - p. 32.

221. Monto A., Patel K., Bostrom A. et al. Risks of a range of alcohol intake on hepatitis C-related fibrosis.//Hepatology. 2004. - Vol. 39. - p. 826-834.

222. Muir A. J., Sylvestre P. В., Rockey D. C. Interferon gamma-lb for the treatment of fibrosis in chronic hepatitis С infection.//.!. Viral. Hepat. 2006. -Vol. 13.-p. 322-328.

223. Munoz de-Bustillo E., Benito A., Colina F. et al. Fibrosing cholestatic hepatitis-like syndrome in hepatitis В virus-negative and hepatitis С virus-negative renal transplant recipients.//Am. J. Kidney. Dis. — 2001. Vol. 38. - p. 640-645.

224. Murawaki Y., Ikuta Y., Okamoto K. et al. Diagnostic value of serum markers of connective tissue turnover for predicting histological staging and grading in patients with chronic hepatitis C.//J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 36. - p. 399406.

225. Myers R. P., Ratziu V., Imbert-Bismut F. et al. Biochemical markers of liver fibrosis: a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C.//Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - p. 2419-2425.

226. Neuman M. G., Benhamou J. P., Malkiewicz I. M. et al. Kinetics of serum cytokines reflect changes in the severity of chronic hepatitis С presenting minimal fibrosis.//J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9. - p. 134-140.

227. Neumann U. P., Berg Т., Bahra M. et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C.//J. Hepatol. 2004. - Vol. 41. -p. 830-836.

228. Nguyen H. V., Mollison L. C., Taylor T. W. et al. Chronic hepatitis С infection and sex hormone levels: effect of disease severity and recombinant interferon-alpha therapy.//Intern. Med. J. 2006. - Vol. 36. - p. 362-366.

229. Nigro G., Sali E., Anceschi M. M. et al. Foscarnet therapy for congenital cytomegalovirus liver fibrosis following prenatal ascites.//J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2004. - Vol. 15. - p. 325-329.

230. Nishiura Т., Watanabe H., Ito M. et al. Ultrasound evaluation of the fibrosis stage in chronic liver disease by the simultaneous use of low and high frequency probes.//Br. J. Radiol. -2005. Vol. 78. - p. 189-197.

231. Oberti F., Valsesia E., Pilette C. et al. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis.//Gastroenterology. 1997. - Vol. 113. - p. 1609-1616.

232. O'Donohue J., Ng C., Catnach S. et al. Diagnostic value of Doppler assessment of the hepatic and portal vessels and ultrasound of the spleen in liver disease.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 16. - p. 147-155.

233. Okamoto K., Mimura K., Murawaki Y., Yuasa I. Association of functional gene polymorphisms of matrix metalloproteinase (MMP)-l, MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease.//J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. — Vol. 20.-p. 1102-1108.

234. Oldakowska-Jedynak U., Niewczas M., Ziolkowski J. et al. Cytomegalovirus infection as a common complication following liver transplantation.//Transplant. Proc. 2003. - Vol. 35. - p. 2295-2297.

235. Ortiz V., Berenguer M., Rayon J. M. et al. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression.//Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - p. 24082414.

236. Paizis G., Tikellis C., Cooper M. E. et al. Chronic liver injury in rats and humans upregulates the novel enzyme angiotensin converting enzyme 2.//Gut. -2005. Vol. 54. - p. 1790-1796.

237. Pan J. J., Yang C. F., Chu C. J. et al. Prediction of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis В by serum markers.//Hepatogastroenterology. 2007. -Vol. 54.-p. 1503-1506.

238. Patel K., Gordon S. C., Jacobson I. et al. Evaluation of a panel of noninvasive serum markers to differentiate mild from moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis С patients.//J. Hepatol. 2004. - Vol. 41. - p. 935-942.

239. Patel K., Lajoie A., Heaton S. et al. Clinical use of hyaluronic acid as a predictor of fibrosis change in hepatitis C.//J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol. 18.-p. 253-257.

240. Patel K., Norris S., Lebeck L. et al. HLA class I allelic diversity and progression of fibrosis in patients with chronic hepatitis C.//Hepatology. — 2006. -Vol. 43.-p. 241-249.

241. Patton H. M., Patel K., Behling C. et al. The impact of steatosis on disease progression and early and sustained treatment response in chronic hepatitis С patients.//! Hepatol. 2004. - Vol. 40. - p. 484-490.

242. Paya С. V., Hermans P. E., Wiesner R. H. et al. Cytomegalovirus hepatitis in liver transplantation: prospective analysis of 93 consecutive orthotopic liver transplantations.//.!. Infect. Dis. 1989. - Vol. 160. - p. 752-758.

243. Pearlman B. L. Hepatitis С virus infection in African Americans.//Clin. Infect. Dis. 2006. - Vol. 42. - p. 82-91.

244. Persico M., Perrotta S., Persico E. et al. Hepatitis С virus carriers with persistently normal ALT levels: biological peculiarities and update of the natural history of liver disease at 10 years.//J. Viral. Hepat. 2006. - Vol. 13. - p. 290296.

245. Persico M, Persico E, Suozzo R et al. Natural history of hepatitis С virus carries with persistently normal aminotransferase levels.//Gastroenterology — 2000. -Vol. 118.-p. 760-764.

246. Perumalswami P., Kleiner D. E., Lutchman G. et al. Steatosis and progression of fibrosis in untreated patients with chronic hepatitis С infection.//Hepatology. -2006. Vol. 43. - p. 780-787.

247. Pessione F., Ramond M. J., Njapoum C. et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C.//Hepatology. — 2001. Vol. 34. - p. 121-125.

248. Pohl A., Behling C., Oliver D. et al. Serum aminotransferase levels and platelet counts as predictors of degree of fibrosis in chronic hepatitis С virus infection.//Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - p. 3142-3146.

249. Pol S., Carnot F., Nalpas B. et al. Reversibility of hepatitis С virus-related cirrhosis.//Hum. Pathol. 2004. - Vol. 35. - p. 107-112.

250. Posthouwer D., Fischer K., van Erpecum K. J., Mauser-Bunschoten E. The natural history of childhood-acquired hepatitis С infection in patients with inherited bleeding disorders.//Transfusion. 2006. - Vol. 46. - p. 1360-1366.

251. Powell E. E., Edwards-Smith C. J., Hay J. L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C.//Hepatology. 2000. - Vol. 31.-p. 828-833.

252. Poynard Т., McHutchison J., Manns M. et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.//Gastroenterology. 2002. - Vol. 122.-p. 1303-1313.

253. Poynard Т., Munteanu M., Imbert-Bismut F. et al. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C.//Clin. Chem. 2004. - Vol. 50. - p. 1344-1355.

254. Poynard Т., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.//J. Hepatol. 2001. - Vol. 34.-p. 730-739.

255. Prati D., Maggioni M., Milani S. et al. Clinical and histological characterization of liver disease in patients with transfusion-dependent beta-thalassemia. A multicenter study of 117 cases.//Haematologica. — 2004. Vol. 89. -p. 1179-1186.

256. Puoti C. HCV carriers with persistently normal ALT levels: not too much healthy, not true patients.//Rom. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 13. - p. 329-332.

257. Puoti M., Torti C., Bruno R. et al. Natural history of chronic hepatitis В in co-infected patients.//! Hepatol. 2006. - Vol. 44. - p. 65-70.

258. Purohit V., Brenner D. A. Mechanisms of alcohol-induced hepatic fibrosis: a summary of the Ron Thurman Symposium.//Hepatology. — 2006. Vol. 43. - p. 872-878.

259. Ratziu V., Trabut J. В., Poynard T. Fat, diabetes, and liver injuiy in chronic hepatitis C.//Curr. Gastroenterol. Rep. 2004. - Vol. 6. - p. 22-29.

260. Reif S., Somech R., Brazovski E. et al. Matrix metalloproteinases 2 and 9 are markers of inflammation but not of the degree of fibrosis in chronic hepatitis C.//Digestion. 2005. -Vol. 71.-p. 124-130.

261. Rerksuppaphol S., Hardikar W., Dore G. J. Long-term outcome of vertically acquired and post-transfusion hepatitis С infection in children.//! Gastroenterol. Hepatol.-2004.-Vol. 19.-p. 1357-1362.

262. Rezende R. E., Fonseca B. A., Ramalho L. N. et al. The precore mutation is associated with severity of liver damage in Brazilian patients with chronic hepatitis B.//J. Clin. Virol. 2005. - Vol. 32. - p. 53-59.

263. Rigamonti C., Andorno S., Maduli E. et al. Gender and liver fibrosis in chronic hepatitis: the role of iron status .//Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. Vol. 21.-p. 1445-1451.

264. Rimola A., Londono M. C., Guevara G. et al. Beneficial effect of angiotensin-blocking agents on graft fibrosis in hepatitis С recurrence after liver transplantation.//Transplantation. 2004. - Vol. 78. - p. 686-691.

265. Rodriguez-Luna H., Douglas D. D. Natural history of hepatitis С following liver transplantation.//Curr. Opin. Infect. Dis. 2004. - Vol. 17. - p. 363-371.

266. Romagnuolo J., Andrews C. N., Bain V. G. et al. Simple clinical variables predict liver histology in hepatitis C: prospective validation of a clinical prediction model.//Scand. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 40. - p. 1365-1367.

267. Romagnuolo J., Jhangri G. S., Jewell L. D., Bain V. G. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: how good is the clinician?//Am. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 96. - p. 3165-3174.

268. Rossi E., Adams L., Prins A. et al. Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis С patients.//Clin. Chem. — 2003. Vol. 49. - p. 450-454.

269. Rubbia-Brandt L., Fabris P., Paganin S. et all Steatosis affects chronic hepatitis С progression in a genotype specific way .//Gut. 2004. — Vol. 53. - p. 406-412.

270. Ruiz-Moreno M., Camps Т., Aguado J. G. et al. Serological and histological follow-up of chronic hepatitis В infection.//Arch. Dis. Childhood. 1989. - Vol. 64.-p. 1165-1169.

271. Rullier A., Trimoulet P., Neau D. et al. Fibrosis is worse in HIV-HCV patients with low-level immunodepression referred for HCV treatment than in HCV-matched patients.//Hum. Pathol. 2004. - Vol. 35. - p. 1088-1094.

272. Rustgi V. K. The epidemiology of hepatitis С infection in the United States.//J Gastroenterol. 2007 - Vol. 42. - p. 513-521.

273. Ryder S., D., Irving W. L., Jones D. A. et al. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepatitis C: a prospective repeat liver biopsy study .//Gut. — 2004. — Vol. 53.-p. 451-455.

274. Safadi R., Friedman S. L. Hepatic fibrosis role of hepatic stellate cell activation.//Med. Gen. Med. - 2002. - Vol. 4. - p. 27.

275. Safdar K., Schiff E. R. Alcohol and hepatitis C.//Semin. Liver Dis. 2004. -Vol. 24.-p. 305-315.

276. Sagnelli E., Pasquale G., Coppola N. et al. Influence of chronic coinfection with hepatitis В and С vims on liver histology.//Infection. 2004. - Vol. 32. - p. 144-148.

277. Sagnelli E., Pasquale G., Coppola N. et al. Liver histology in patients with HBsAg negative anti-HBc and anti-HCV positive chronic hepatitis.//J. Med. Virol. -2005.-Vol. 75.-p. 222-226.

278. Saito H., Tada S., Nakamoto N. et al. Efficacy of non-invasive elastometry on staging of hepatic fibrosis.//Hepatol. Res. 2004. - Vol. 29. - p. 97-103.

279. Saleem N., Mubarik A., Qureshi A. H. et al. Is there a correlation between degree of viremia and liver histology in chronic hepatitis C?//J. Рак. Med. Assoc. -2004. Vol. 54. - p. 476-479.

280. Sangiovanni A., Prati G. M., Fasani P. et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis С virus: A 17-year cohort study of 214 patients.//Hepatology. 2006. - Vol. 43. - p. 1303-1310.

281. Schiano T. D., Azeem S., Bodian C. A. et al. Importance of specimen size in accurate needle liver biopsy evaluation of patients with chronic hepatitis C.//Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3. - p. 930-935.

282. Schneider A. R., Teuber G., Kriener S., Caspary W. F. Noninvasive assessment of liver steatosis, fibrosis and inflammation in chronic hepatitis С vims infection.//Liver. Int. 2005. - Vol. 25. - p. 1150-1155.

283. Scott В. В., Egner W. Does alphal-antitrypsin phenotype PiMZ increase the risk of fibrosis in liver disease due to hepatitis С virus infection?//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006. - Vol. 18. - p. 521-523.

284. Seeff L. B. Natural history of chronic hepatitis C.//Hepatology. 2002. - Vol. 36.-p. 35-46.

285. Seehofer D., Rayes N., Tullius S. G. et al. CMV hepatitis after liver transplantation: incidence, clinical course, and long-term follow-up.//Liver. Transpl. 2002. - Vol. 8.-p. 1138-1146.

286. Sekiguchi Т., Nagamine Т., Takagi H., Mori M. Autoimmune thrombocytopenia in response to splenectomy in cirrhotic patients with accompanying hepatitis C.//World. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. p. 12051210.

287. Selimoglu M. A., Aydogdu S., Yagcl R. V. Low plasma apolipoprotein A-I level: new prognostic criterion in childhood cirrhosis?//Turk. J. Pediatr. 2001. -Vol. 43.-p. 307-311.

288. Selimoglu M. A., Yagcl R. V., Yuce G. Low plasma apolipoprotein A-I level is not a reliable marker of fibrosis in children with chronic hepatitis B.//World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10. - p. 2864-2866.

289. Settin A., El-Bendary M., Abo-Al-Kassem R., El-Baz R. Molecular analysis of Al AT (S and Z) and HFE (C282Y and H63D) gene mutations in Egyptian cases with HCV liver cirrhosis.//J. Gastrointestin. Liver. Dis. 2006. - Vol. 15. - p. 131135.

290. Sezer S., Ozdemir В. H., Arat Z. et al. Spectrum of liver damage and correlation with clinical and laboratory parameters in HCV infected hemodialysis patients.//Ren. Fail. 2001. - Vol. 23. - p. 807-818.

291. Sharp G. В., Mizuno Т., Fukuhara Т., Tokuoka S. Lack of association between acute exposure to ionizing radiation and liver cirrhosis.//Int. J. Radiat. Biol. 2006. - Vol. 82. - p. 231-240.

292. Shen L., Li J. Q., Zeng M. D. et al. Correlation between ultrasonographic and pathologic diagnosis of liver fibrosis due to chronic virus hepatitis.//World. J. Gastroenterol.-2006.-Vol. 12.-p. 1292-1295.

293. Sherif S., Cammel G., Carey W. D. et al. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C.//Hepatology. 2001. - Vol. 33. - p. 196-200.

294. Sherlock S. Hepatitis B: the disease.//Vaccine. 1990. - Vol. 8. - p. 6-9.

295. Sherlock S. Introduction: combination antiviral therapy in chronic hepatitis C.//J. Hepatol. 1995. - Vol. 23. - p. 1-2.

296. Shibata Y., Kitajima N., Kawada J. et al. Association of cytomegalovirus with infantile hepatitis.//Microbiol. Immunol. 2005. - Vol. 49. - p. 771-777.

297. Shiffman M. L. Natural history and risk factors for progression of hepatitis С virus disease and development of hepatocellular cancer before liver transplantation.//Liver Transplantation. 2003. - Vol. 9. - p. 14-20.

298. Shin J. W., Chung Y. H., Choi M. H. et al. Precore stop codon mutation of hepatitis В virus is associated with low breakthrough rate following long-term lamivudine therapy.//J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 20. - p. 844-849.

299. Shindo M., Hamada K., Nishioji K. et al. The predictive value of liver fibrosis in determining the effectiveness of interferon and lamivudine therapies for chronic hepatitis B.//J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 39. - p. 260-267.

300. Silva C., Goncales N. S., Pereira J. S. et al. The influence of occult infection with hepatitis В virus on liver histology and response to interferon treatment in chronic hepatitis С patients.//Braz. J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 8. - p. 431-439.

301. Silva G. F., Coelho К. I., Nishimura N. F., Soares E. C. Progression of liver fibrosis in blood donors infected with hepatitis С virus.//Rom. J. Gastroenterol. -2004. .-Vol. 13.-p. 291-297.

302. Silva G. F., Nishimura N. F., Coelho К. I., Soares E. C. Grading and staging chronic hepatitis С and its relation to genotypes and epidemiological factors in Brazilian blood donors.//Braz. J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 9. - p. 142-149.

303. Silva I. S., Ferraz M. L., Perez R. M. et al. Role of gamma-glutamyltransferase activity in patients with chronic hepatitis С virus infection.//J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 19. - p. 314-318.

304. Simmonds P., Mellor J., Craxi A. et al. Epidemiological, clinical and therapeutic associations of hepatitis С types in western European patients.//J. Hepatol. 1996.-Vol. 24.-p. 517-524.

305. Sood A., Midha V., Sood N. et al. Chronic hepatitis С in northern India the pathological and clinical spectrum.//J. Assoc. Physicians. India. - 2004. - Vol. 52. -p. 380-384.

306. Sookoian S., Fernandez M. A., Castano G. Effects of six months losartan administration on liver fibrosis in chronic hepatitis С patients: a pilot study.//World. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - p. 7560-7563.

307. Soza A., Arrese M., Gonzalez R. et al. Clinical and epidemiological features of 147 Chilean patients with chronic hepatitis C.//Ann. Hepatol. 2004. - Vol. 3. -p. 146-151.

308. Sterling R. K., Stravitz R. Т., Luketic V. A. et al. A comparison of the spectrum of chronic hepatitis С virus between Caucasians and African Americans.//Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 2. - p. 469-473.

309. Stroffolini Т., Sagnelli E., Mariano A. et al. Characteristics of HCV positive subjects referring to hospitals in Italy: a multicentre prevalence study on 6,999 cases.//J. Viral. Hepat. 2006. - Vol. 13. - p. 351-354.

310. Su С. W. Huang Y. H., Huo Т. I. et al. Genotypes and viremia of hepatitis В and D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients.//Gastroenterology. 2006. - Vol. 130.-p. 1625-1635.

311. Sud A., Hui J. M., Farrell G. C. et al. Improved prediction of fibrosis in chronic hepatitis С using measures of insulin resistance in a probability index./ZHepatology. 2004. - Vol. 39. - p. 1239-1247.

312. Sumi H., Yokosuka O., Seki N. et al. Influence of hepatitis В virus genotypes on the progression of chronic type В liver disease./ZHepatology. 2003. - Vol. 37. -p. 19-26.

313. Tamura I., Kurimura O., Koda T. et al. Risk of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in subjects with hepatitis В and delta virus infection: a study from Kure, Japan.//J. Gastroenterol. Hepatol. 1993. - Vol. 8. - p. 433-436.

314. Tangkijvanich P., Yee H. F. Jr. Cirrhosis: can we reverse hepatic fibrosis?//Eur. J. Surg. Suppl. 2002. - Vol. 587. - p. 100-112.

315. Tassopoulos N. C., Papaevangelou G. J., Sjogren M. H. et al. Natural history of acute hepatitis В surface antigen-positive hepatitis in Greek adults.//Gastroenterology. 1987. - Vol. 92. - p. 1844-50.

316. Teare J. P., Sherman D., Greenfield S. M. et al. Comparison of serum procollagen III peptide concentrations and PGA index for assessment of hepatic fibrosis./ZLancet. 1993. - Vol. 342. - p. 895-898.

317. Theise N. D., Conn ML, Thung S. N. Localization of cytomegalovirus antigens in liver allografts over time.//Hum. Pathol. 1993. - Vol. 24. - p. 103-108.

318. Tome S., Lucey M. R. Review article: current management of alcoholic liver disease.//Aliment. Pharmacol. Ther. -2004. Vol. 19. - p. 707-714.

319. Tong M.J., El-Farra N. S., Reikes A. R., Co R. L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С J/N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - p. 14631466.

320. Toniutto P., Fabris C., Bortolotti N. et al. Evaluation of donor hepatic iron concentration as a factor of early fibrotic progression after liver transplantation.//J. Hepatol. 2004. - Vol. 41. - p. 307-311.

321. Tran A., Benzaken S., Saint-Paul M. C. et al. Chondrex (YKL-40), a potential new serum fibrosis marker in patients with alcoholic liver disease.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12. - p. 989-993.

322. Tremolada F., Casarin C., Alberti A. et al. Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) posttransfusion hepatitis.//J. Hepatol. 1992. - Vol. 16. - p. 273281.

323. Ueno Т., Ide Т., Hashimoto O. et al. Long-term follow up of interferon-treated chronic hepatitis С and serum hepatic fibrosis markers.//Hepatogastroenterology. 2001. - Vol. 48. - p. 1124-1128.

324. Urbanek P., Vedralova J., Marecek Z. et al. Importance of liver biopsy in chronic hepatitis С virus infection.//Vnitr. Lek. 2002. - Vol. 48. - p. 1025-1030.

325. Uriz Ji, Briz R. Historia natural de la infeccion por el VHC.//An. Sist. Sanit. Navar.-2004.-Vol. 27.-p. 51-58.

326. Vallet-Pichard A., Pol S. Natural history and predictors of severity of chronic hepatitis С virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) co-infection.//J. Hepatol. 2006. - Vol. 44. - p. 28-34.

327. Varani S., Landini M. P. Cytomegalovirus as a hepatotropic virus.//Clin. Lab. 2002. - Vol. 48. - p. 39-44.

328. Vento S, Cainelli F. Does hepatitis С virus cause severe liver disease only in people who drink alcohol?//Lancet Infect. Dis. 2002. - Vol. 2. - p. 303-309.

329. Vujacich C., Vidiella G., Barcelona L. et al. Cytomegalovirus infection with hepatic involvement in immunocompetent adults.//Medicina. (B. Aires). 2006. -Vol. 66.-p. 206-210.

330. Wai С. Т., Greenson J. K., Fontana R. J. et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C.//Hepatology. 2003. - Vol. 38. - p. 518-526.

331. Walsh К. M., Fletcher A., MacSween R. N., Morris A. J. Basement membrane peptides as markers of liver disease in chronic hepatitis C.//J. Hepatol. -2000. Vol. 32. - p. 325-330.

332. Wan В. M., Liu S. J., Liu X. J. et al. Significance of detecting HBV-DNA by the fluorescence quantitative PCR.//Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. 2004. - Vol. 18. - p. 162-164.

333. Wang H., Mengsteab S., Tag C. G. et al. Transforming growth factor-betal gene polymorphisms are associated with progression of liver fibrosis in Caucasians with chronic hepatitis С infection.//World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11. - p. 1929-1936.

334. Wang Т., Wang В., Liu X. Correlation of serum markers with fibrosis staging in chronic viral hepatitis.//Zhonghua. Bing. Li. Xue. Za. Zhi. 1998. — Vol. 27. — p. 185-190.

335. Watt K., Uhanova J., Gong Y. et al. Serum immunoglobulins predict the extent of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis С virus infection.//J. Viral. Hepat. 2004. - Vol. 11. - p. 251-256.

336. Weng H. L., Wang В. E., Jia J. D. et al. Effect of interferon-gamma on hepatic fibrosis in chronic hepatitis В virus infection: a randomized controlled study .//Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - Vol. 3. - p. 819-828.

337. Westin J., Lagging L. M., Spak F. et al. Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis С virus infection.//J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9. - p. 235-241.

338. Wilson L. E., Torbenson M., Astemborski J. et al. Progression of liver fibrosis among injection drug users with chronic hepatitis C.//Hepatology. 2006. - Vol. 43.-p. 788-795.

339. Wisniewska-Ligier M., Wozniakowska-Geicka Т., Kups J., Sulat-Syncerek D. Gospodarka weglowodanowa u dzieci z przewleklym zapaleniem watroby typu C.//Przegl. Lek. 2004. - Vol. 61. - p. 1342-1345.

340. Wong D. K., Yuen M. F., Tse E. et al. Detection of intrahepatic hepatitis В virus DNA and correlation with hepatic necroinflammation and fibrosis.//J. Clin. Microbiol. 2004. - Vol. 42. - p. 3920-3924.

341. Wright M., Goldin R., Fabre A. et al. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis С virus infection: a cross sectional and longitudinal study.//Gut. 2003. - Vol. 52. - p. 574-579.

342. Wu С. H., Si C. W., Tian G. S. et al. An analysis of the pathohistology of liver tissues, clinical features and prognostic factors of chronic hepatitis В virus carriers.//Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. 2007. - Vol. 15. - p. 577-581.

343. Xu J. W., Gong J., Chang X. M. et al. Estrogen reduces CCL4-induced liver fibrosis in rats.//World J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 8. - p. 883-887.

344. Xu Y., Wang В., Cao H. An ultrasound scoring system for the diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis.//Chin. Med. J. 1999. - Vol. 112. - p. 1125-1128.

345. Yang L., Bataller R., Dulyx J. et al. Attenuated hepatic inflammation and fibrosis in angiotensin type la receptor deficient mice.//J. Hepatol. 2005. - Vol. 43.-p. 317-323.

346. Yang Y. P., Zhan S. L., Li Y. J. et al. Changes in the hemodynamic parameters of the portal vein and serum fibrosis markers in patients with chronic viral hepatitis B.//Di. Yi. Jun. Yi. Da. Xue. Xue. Bao. 2002. - Vol. 22. - p. 341343.

347. Yang Z. X., Wang H., Gao C. F. et al. Effect of polymorphism of transforming growth factor betal gene on HBV-induced liver cirrhosis.//Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi.-2005. Vol. 85.-p. 1021-1026.

348. Yano M., Yatsuhashi H., Inoue O., Koda M. Epidemiology of hepatitis С virus in Japan: role in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma.//J. Gastroenterol. Hepatol. — 1991. — Vol. 1. p. 31-35.

349. Yi Q., Wang P. P., Krahn M. Improving the accuracy of long-term prognostic estimates in hepatitis С virus infection.//.!. Viral. Hepat. 2004. - Vol. 11. - p. 166-174.

350. Yoshida E. M., Ramji A., Chatur N. et al. Regression of cirrhosis associated with hepatitis В e (HBe) antigen-negative chronic hepatitis В infection with prolonged lamivudine therapy.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 16. — p. 355-358.

351. Yuen M.F., Sablon E., Wong D.K. et al. Role of hepatitis В virus genotypes in chronic hepatitis В exacerbation.//Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 37. - p. 593597.

352. Zarski J. P., McHutchison J., Bronowicki J. P. et al. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis C.//J. Hepatol. — 2003. Vol. 38. - p. 307-314.

353. Zeng M. D., Lu L. G., Mao Y. M. et al. Prediction of significant fibrosis in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis В by a noninvasive model.//Hepatology. 2005. - Vol. 42. - p. 1437-1445.

354. Zhao H., Li J., Li X. F. et al. Clinical characteristics and distribution of hepatitis В virus genotype and sub-genotype.//Zhonghua. Liu. Xing. Bing. Xue. Za. Zhi. 2007. - Vol. 28. - p. 74-77.

355. Zheng M., Cai W., Weng H., Liu R. Determination of serum fibrosis indexes in patients with chronic hepatitis and its significance.//Chin. Med. J. 2003. — Vol. 116.-p. 346-349.

356. Zheng M., Cai W. M., Weng H. L., Liu R. H. ROC curves in evaluation of serum fibrosis indices for hepatic fibrosis.//World. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 8.-p. 1073-1076.

357. Zheng R. Q., Wang Q. H., Lu M. D. et al. Liver fibrosis in chronic viral hepatitis: an ultrasonographic study .//World J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9. - p. 2484-2489.

358. Zhu S. S., Zhang H. F., Chen J. M.et al. Clinical features of liver failure in children.//Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. 2004. -Vol. 18.-p. 366-369.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Циррозы печени инфекционной природы у детей

Автореферат диссертации по медицине на тему Циррозы печени инфекционной природы у детей

Оглавление диссертации Чуелов, Сергей Борисович :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Чуелов, Сергей Борисович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Циррозы печени инфекционной природы у детей"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Чуелов, Сергей Борисович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций