Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Центральный несахарный диабет: патогенетические и прогностические аспекты, дифференциальная диагностика

□□3466314

На правах рукописи

ПИГАРОВА Екатерина Александровна

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

(14.00.03-эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009 г.

003466314

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Эндокринологический научный центр (директор - академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук Иван Иванович Дедов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Рожинская Людмила Яковлевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Воронцов Александр Валерьевич, ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна, Клиника эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Ведущая организация:

МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва

с-о

часов на заседании

Защита состоится » 2009 г. в

диссертационного совета Д 208.126.01 в ФГУ Эндокринологический научный центр по адресу: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр

Автореферат разослан »

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Центральный несахарный диабет (ЦНД) - это полиэтиологическое заболевание, связанное с нарушением синтеза, накопления и высвобождения аргинин вазопрессина (АВП).

Распространенность несахарного диабета по данным зарубежных авторов составляет до 0,004 - 0,01% [US Census Bureau, Population Estimates, 2004]. При этом доля ЦНД в этой статистике не определена. Данных для российской популяции нет.

Ввиду полиэтиологичности инсипидарного синдрома и значительного числа клинических масок несахарного диабета необходимо определение оптимальных алгоритмов диагностики и дифференциальной диагностики ЦНД с использованием современных и экономичных методов. Совершенствование диагностики неопухолевых форм идиопатического ЦНД, прогноз заболевания при которых благоприятный, является актуальным вопросом данной области эндокринологии.

ЦНД является частым осложнением оперативного лечения опухолей гипоталамо-гипофизарной области и встречается по разным данным у 5-30% пациентов в послеоперационном периоде [Nemergut Е.С., 2005; Loh J.A., 2007]. В большинстве случаев от 50 до 75% ЦНД после операции носит транзиторный характер, прогностические факторы которого пока противоречивы [Adams J.R., 2006; Sigounas D.G., 2008].

Помимо антидиуретической, АВП выполняет также и другие функции в организме: гипофизарную, нейромедиаторную, гемостатическую, поддержание массы костной ткани и др. Эффекты вазопрессина опосредуются через три вида рецепторов к нему, но замещение действия гормона при ЦНД проводится только на рецепторы 2 типа, отвечающие за реабсорбцию воды в почках и выброс факторов свертывания из эндотелия сосудов. При этом влияние заболевания и его лечения на другие функции АВП, помимо антидиуретической, является малоизученным.

АВП играет важную роль в процессе свертывания крови и функциональной активности тромбоцитов, что нашло свое применение в лечении некоторых видов гемофилии, болезни Виллебрандта, тромбастений [Cash J.D., 1974; Mannucci P.M., 1997]. Дозы десмопрессина, применяемые при этих заболеваниях, сопоставимы с теми, которые получают пациенты с ЦНД [Castaman G., 2008; Mannucci P.M., 2008]. При этом безопасность применения этого препарата у пациентов с ЦНД изучалась только в контексте его влияния на показатели водно-электролитного обмена и возможного токсического действия на печень и почки [Fukuda I., 2003].

Снижение костной плотности у пациентов с ЦНД связывалось с нарушением секреции гормонов гипофиза при объемных или инфильтративных образованиях этой области. В последнее время появились единичные работы о значительном распространении остеопении и остеопороза у пациентов с ЦНД, не имеющих нарушений гормонального статуса [Pivonello R., 1998], влиянии АВП на дифференцировку остеобластов [Lagumdzija А., 2004], в связи с чем, представляется

актуальным изучить состояние костной системы у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД.

АВП модулирует процессы и активность лимбической системы, участвует в процессах памяти, обучения, эмоций, а также социального, репродуктивного и пищевого поведения [Акмаев И.Г.,1998, Insel T.R., 1998]. Нарушение этих функций описано у мышей и крыс с наследственным ЦНД, вследствие мутаций в гене АВП [Engelmann М., 1996, Kessler M.S., 2007]. Исследования памяти у пациентов с ЦНД не выявило каких-либо отклонений от нормы [Nabe К., 2007]. Влияние заболевания на другие высшие функции ЦНС человека остается мало изученным.

Индекс качества жизни признается клиницистами основным показателем эффективности проводимого лечения [Hickey А., 2005]. Этот показатель важен для пациентов с ЦНД, так как заболевание проявляется выраженным нарушением водно-электролитного обмена и нормального образа жизни. Поэтому оценка индекса качества жизни пациентов в зависимости от компенсации ЦНД представляется крайне актуальной.

Всё вышесказанное привело нас к формированию целей и задач настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить этиологическую структуру, патогенетические аспекты ЦНД, разработать оптимальные подходы к дифференциальной диагностике и ведению пациентов.

Задачи исследования

1. Определить распространенность и этиологическую структуру ЦНД в г. Москве, а также распространенность и особенности клинического течения послеоперационного ЦНД.

2. Изучить особенности дифференциальной диагностики ЦНД и разработать оптимальные алгоритмы ее проведения.

3. Исследовать аутоантитела к структурам гипофиза у пациентов с различными этиологиями ЦНД и ПП.

4. Изучить анамнез нарушений свертывания крови и показатели коагулограммы у больных ЦНД, находящихся на терапии десмопрессином, и пациентов с ПП.

5. Оценить минеральную костную плотность, костный метаболизм и факторы риска остеопороза у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД без сопутствующих гормональных нарушений аденогипофиза.

6. Провести анализ показателей индекса качества жизни и распространенности депрессии у пациентов с ЦНД и ПП.

Научная новизна

В настоящей работе впервые получены данные о встречаемости ЦНД среди пациентов с синдромом полидипсии-полиурии, распространенности заболевания и его этиологической

2

структуре в г. Москве. Изучены распространенность, клиническое течение, особенности лечения при послеоперационном ЦНД, а также прогностические факторы его транзиторного варианта.

Впервые выявлена высокая распространенность аутоантител к структурам гипофиза у пациентов с различными этиологиями ЦНД по сравнению с контролем, с преимущественной распространенностью у пациентов с идиопатическим ЦНД, что свидетельствует об участии аутоиммунитета в патогенезе этого заболевания. Высокие титры антигипофизарных аутоантител по сравнению с контролем были также характерны для пациентов ПП, что указывает на их роль в нарушении функционирования центра жажды и может отражать повышенный риск развития ЦНД.

Новыми являются данные об анамнезе нарушений свертывания крови и изменении показателей коагулограммы у больных ЦНД, находящихся на терапии десмопрессином, и пациентов с ПП. Выявлено отсутствие значимых изменений показателей коагулограммы за исключением укорочения протромбинового индекса в группе пациентов, в то время как у пациентов с ПП выявлена тенденция к гипокоагуляции и повышенному риску кровотечений.

Впервые в России оценена минеральная костная плотность, показатели костного обмена и факторы риска остеопороза у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД без сопутствующих гормональных нарушений аденогипофиза.

Впервые определен индекс качества жизни пациентов и распространенность депрессии у пациентов с ЦНД и ПП, показавшие более высокую распространенность депрессии и снижение показателей качества жизни пациентов с этими заболеваниями.

Практическая значимость

Разработан алгоритм дифференциальной диагностики ЦНД с учетом определения осмоляльности и ее взаимозаменяемости параметрами биохимических анализов крови и мочи. Модифицирована проба с сухоедением и адаптирован тест с десмопрессином, что делает доступным в большинстве случаев проведение дифференциальной диагностики ЦНД в условиях поликлинического звена медицинской помощи. Разработан алгоритм инициации терапии десмопрессином и ведения пациентов с ЦНД, осложненным нарушением ощущения жажды (адипсии и гипердипсии). Изучены особенности течения послеоперационного ЦНД и разработан принцип назначения заместительной терапии десмопрессином с учетом возможности наступления спонтанной ремиссии или трехфазного варианта течения заболевания. Данные алгоритмы диагностики и ведения пациентов с ЦНД (см. приложение) внедрены в практику ФГУ ЭНЦ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологический научный центр.

Представленные в работе результаты доложены на Конференции молодых эндокринологов в 2006 и 2008 гг., на Российских Эндокринологических конгрессах в г. Москве в 2006, 2007 гг., на

3

Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008 г.), на Российском Конгрессе по Остеопорозу (Екатеринбург 2008 г.), на IX Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия 2007 г. и Берлин, Германия, 2008), на Европейском Конгрессе по Нейроэндокринологии (Афины, Греция 2006 г. и Анталия, Турция 2008 г.), на Конгрессе Эндокринологического общества (Сан-Франциско, США, 2008 г.).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 20 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 9 в виде тезисов к постерным или устным докладам на конференциях, 1 - в руководстве для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных результатов, их обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 18 отечественных и 231 зарубежных источников, а также приложений. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 29 таблицами.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику нейроэндокринологического, хирургического и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического научного центра, а также используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование больных выполнялось на базе отделения нейроэндокринологии ФГУ ЭНЦ (зав. отделением, д.м.н. Л.Я. Рожинская). Обследовано в общей сложности 179 пациентов: 98 пациентов с установленным диагнозом ЦНД, получавших заместительную терапию десмопрессином (ЦНД-Д), 33 пациента с синдромом полидипсии-полиурии с целью дифференциальной диагностики ЦНД (С-ПП) и 48 пациентов с послеоперационным ЦНД. В таблице 1 представлены основные демографические характеристики больных по группам.

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов.

ЦНД-Д С-ПП послеоперационный ЦНД

(п = 98) (п = 33) (п=48)

возраст, лет 46±17,0 (17; 80) 37±15,9(15;61) 34±12,1 (17,3; 60,2)

пол: м / ж 33/65 10/23 13/35

длительность 14±14,4 4,2±5,2 5,8±4,0

заболевания,лет (0,04; 73) (0,1; 18) (0,01; 9,5)

После проведения дифференциально-диагностического обследования в группах ЦНД-Д и СПП, пациенты были разделены на три основные группы, как представлено на рисунке 1: ЦНД (92 человека), ПП (28 человек) и ННД (11 человек). Пациенты из группы ННД в статистический анализ не включались.

Пациенты с послеоперационным ЦНД были разделены на 2 основные группы: группу с постоянным ЦНД (32 человека) и группу с транзиторным ЦНД (16 человек), в зависимости от сохранения или отсутствия клиники заболевания при динамическом контроле. Пациенты, имевшие ЦНД до операции, в исследование не включались.

Частота послеоперационного ЦНД рассчитывалась на выборке из 318 пациентов, прооперированных в отделении нейрохирургии ЭНЦ за 2004-2008 гг.

В качестве контроля для сравнения обследовано 117 здоровых пациентов, подобранных по полу, возрасту, ИМТ. Дальнейшее деление пациентов на группы проводилось в зависимости от конкретных целей и задач исследования.

Рисунок X. Распределение пациентов исследования по группам после обследования.

центральный несахарный диабет (ЦНД-Д) (п = 98) дифференциально-диагностический этап: синдром полиурии-полидипсии (С-ПП) (п = 33)

9 пациентов

5 пациентов 10 пациентов 6 пациентов

г > г

центральный несахарный диабет (ЦНД) (п = 92) первичная полидипсия (ПП) (п = 28)

нефрогенный несахарный диабет (ННД)

_(п=11)_

Обследование включало в себя анализ жалоб пациентов, данных анамнеза и клинического осмотра. Для установления диагноза ЦНД проводилось определение осмоляльностей крови и мочи (Osmomat 30, Gonotec, Германия), параметров биохимического анализа крови (натрий, калий, хлориды, кальций общий, кальций ионизированный, глюкоза; Hitachi 912, стандартные наборы фирмы Roche, Швейцария) (отделение клинической биохимии ФГУ ЭНЦ, зав. Ильин A.B.) как в базальных условиях, так и на фоне проведения функциональных тестов. Использовались классическая по Robertson G.L. (2001) и модифицированная нами амбулаторная проба с сухоедением, а также адаптированный тест с таблетированным десмопрессином (0,1 мг).

5

MPT исследование головного мозга проводилось с помощью магнитно-резонансного томографа Siemens Magnetom Impact (отделение MP-томографии ФГУ ЭНЦ, зав. д.м.н., профессор Воронцов A.B.) напряженностью магнитного поля 1 Тл.

С целью изучения аутоиммунных аспектов ЦНД проводилось определение антител к субклеточным фракциям гипофиза с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (лаборатория молекулярной эндокринологии ФГУ ЭНЦ, зав. академик РАМН, д.м.н., профессор Панков Ю.А.). В качестве антигена использовался гомогенат гипофизов человека, разделенный методом ультрацентрифугирования на мембранную и цитозольную фракции. Исследуемая сыворотка считалась положительной, если ее оптическая плотность при длине волны 450 превышала среднее значение для контрольных сывороток более чем на 35 (три сигмы).

Исследование параметров свертывания крови проводилось на коагулометре STA Compact (Roche Diagnostics, Швейцария) (отделение клинической биохимии ФГУ ЭНЦ, зав. Ильин A.B.) с определением протромбинового индекса по методу Квика (норма 70-120%), MHO по формуле: MHO = (протромбиновое время пациента / нормальное среднее протромбиновое время)мич (международны,-, индекс чу»ег»„тель„„с™) (норш 0,81-1,25), ТрОМбиНОВОГО (норма 14,0 - 21,0 Сек) И

активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ, норма 28,0-40,0 сек), а также ATIII с использованием хромогенного субстрата (норма 80-120%). Концентрация фибриногена определялась по методу Клаусса (норма 200-400 мг/дл). Реактивы - коммерческие наборы фирмы Roche Diagnostics.

С целью выявления возможного развития остеопении проводилось измерение минеральной плотности кости (МПК) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией с помощью аппарата Prodigy, GE Lunar (DXA). Измерялись суммарная МПК поясничного отдела позвоночника (L1-L4), МПК области шейки бедренной кости, МПК трохантера, суммарная МПК бедренной кости, МПК ультрадистального (УД) отдела лучевой кости, МПК 33% лучевой кости, а также суммарная МПК лучевой кости. Оценка результатов проводилась на основании абсолютных значений МКП (г/см3) и по Т-критерию в соответствии с рекомендациями ВОЗ 1994 г. О состоянии костного метаболизма судили по сывороточным маркерам костеобразования -активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ; Hitachi 912, стандартные наборы фирмы Roche, Швейцария), уровню остеокальцина (ОС;) и маркеру костной резорбции - уровню С-концевого телопептида коллагена 1 типа (СТХ). ОС и СТХ определялись методом хемолюминисценции на анализаторе Elecsys с использованием коммерческих наборов фирмы Roche, Швейцария. Для оценки известных в настоящее время факторов риска остеопороза проводилось анкетирование с использованием опросников: «факторы риска остеопороза» и «калькулятор кальция в диете», разработанных на основе материалов Американской организации по остеопорозу (National Osteoporosis Foundation).

Для выявления нарушений психосоциального статуса использовались

неспециализированный опросник определения индекса качества жизни Ферранс и Пауэре (QLI) и опросник депрессии Бека.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft, version 6.0, USA). Количественные данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением (M±SD), а также минимальное и максимальное значения показателя. Для оценки значимых различий применялись U-критерий Манна-Уитни, тест Крускала-Уоллеса для количественных данных и двусторонний тест Фишера для качественных. Оценка корреляционных взаимосвязей проводилась по Спирмену. Анализ времени до ремиссии ЦНД проводился методом Каплана-Мейера; различия между группами при применении этого метода выявлялись с помощью логрангового теста. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Дифференциальная диагностика ЦНД.

Дифференциальная диагностика С-ПП (п=33), проводившаяся нами, состояла из следующих этапов:

1. анализ клинической картины и подтверждение наличия гипотонической полиурии;

2. определение осмоляльности и биохимических показателей крови в базальных условиях;

3. проведение функциональных проб для исключения первичной полидипсии (проба с сухоедением) и нефрогенного несахарного диабета (тест с десмопрессином).

В ходе этих этапов обследования оценивалось соответствие состояния пациента критериям диагностики ЦНД (A-D), представленным в таблице 2.

Таблица 2. Критерии диагностики ЦНД.

Критерий А Гипотоническая полиурия (объем мочи >Зл/24 часа или >40мл/кг массы тела; осмоляльность мочи < 300 мОсм/кг или относительная плотность мочи < 1010 г/л во всех пробах).

Критерий В Исключение ПП при соответствии одного из следующих положений: При пробе с сухоедением: не происходит концентрации мочи до того, как осмоляльность мочи достигнет 300 мОсм/кг или натрий крови достигает 145 ммоль/л. Осмоляльность плазмы крови >300 мОсм/кг или концентрация натрия >145 мОсм/кг (в условиях свободного доступа к жидкости). Осмоляльность мочи/осмоляльность плазмы < 1,5 в конце дегидратационного теста.

Критерий С Исключение нефрогенного несахарного диабета: повышение концентрации мочи более чем на 50%, по сравнению со значением в конце дегидратационного теста, при тесте с десмопрессином

Критерий D Эффективность терапии десмопрессином у пациентов с ЦНД и отсутствие водной интоксикации (гипоосмоляльности, гипонатриемии, отеков, повышения АД).

В группе пациентов с ЦНД-Д (п=98) у 96 больных функциональные пробы по месту жительства не проводились, и диагностика заболевания основывалась на клинических проявлениях ЦНД, наличии гипотонической полиурии по данным анализа мочи по Зимницкому, исключении сахарного диабета, после чего назначалась терапия десмопрессином. Поэтому адекватность постановки диагноза ЦНД у этих пациентов оценивалась нами по критериям А и D. При несоответствии данным критериям пациентам проводилась дифференциальная диагностика ЦНД с проведением функциональных проб как при С-ПП.

При проведении комплексной дифференциальной диагностики в группе С-ПП ЦНД выявлен у 27% пациентов (у 9 из 33). Подробно диагнозы исключения представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Результаты обследования пациентов группы С-ПП (п=33).

6% 3% - « „

□ центральный несахарныи диабет 9 чел.

В первичная полидипсия -18 чел.

□ нейрогенный мочевой пузырь - 3 чел.

□ сахарный диабет 2 типа - 2 чел.

□ постобструктивная уропатия -1 чел.

На первом этапе обследования диагноз ЦНД был исключен у 3 (9%) пациентов. На втором этапе - дифференциальная диагностика была возможна у 4 (12%) пациентов и только у 1 пациента диагноз ЦНД был подтвержден. У подавляющего большинства пациентов 26 (79%) дифференциальная диагностика была возможна только при проведении функциональных проб. Важность этого этапа подчеркивает также то, что в группе пациентов ЦНД-Д диагноз ЦНД был расценен как сомнительный у 18 на основании данных анамнеза и обследования и при проведении функциональных проб исключен у 15 человек.

Различия между несахарным диабетом центрального или нефрогенного генеза и ПП становятся очевидными в условиях дегидратации, что является целью проведения пробы с сухоедением. Данная проба проведена в общей сложности 44 пациентам: 8 в классическом варианте по Robertson G.L. (2001) и 36 в амбулаторном, разработанном нами.

Особенность амбулаторной пробы заключается в том, что период дегидратации приходится на ночное и раннее утреннее время, когда пациент находится дома. Время начала пробы определяется лечащим врачом вместе с пациентом с целью достижения максимально возможной степени дегидратации и, соответственно максимальной концентрации мочи. В цепях безопасности пациент инструктируется, что он вправе прекратить проведение пробы в любой момент при ухудшении самочувствия, при этом анализ

8

последней порции мочи все равно проводится.. Пациентам, осмоляльность мочи которых не достигла 0,750 Осм/кг, в зависимости от причин прекращения пробы, возможно ее повторное проведение с изменением длительности периода дегидратации для достижения ее пика на момент прихода в лечебное учреждение для одновременного определения осмоляльности крови и мочи, или госпитализация в стационар для проведения классического варианта пробы с сухоедением.

Проба наиболее эффективна в качестве первого этапа функциональных тестов для исключения пациентов с ПП, когда нет нарушений в синтезе, секреции и действии АВП. Предпосылками для разработки такого подхода дня проведения пробы послужил тот факт, что большинство пациентов (55%) с синдромом полидипсии-полиурии имеют именно ПП. Проведение классической пробы с сухоедением при этом заболевании, как правило, сопряжено с резким увеличением ее продолжительности, иногда до 12-18 часов, за счет выведения избытка накопившейся жидкости, что, соответственно, ведет за собой увеличение количества анализов мочи и крови, не несущих на данном этапе большой информативности, при этом не во всех лечебных учреждениях имеется возможность круглосуточного определения биохимических параметров и осмоляльности крови и мочи. Также результаты пробы в случае ПП наглядно демонстрируют пациентам закономерное концентрирование мочи при ограничении питья, что в ряде случаев имеет терапевтическое значение.

Основными преимуществами амбулаторного варианта пробы с сухоедением по сравнению с классическим являются удобство и возможность ее проведения в поликлинических условиях, экономическая эффективность. При этом применяются те же критерии диагностики заболевания, что и при классической пробе с сухоедением.

Проведение амбулаторной пробы по нашим данным позволяет сократить затраты (с учетом только стоимости лабораторных тестов) на этот этап диагностики ЦНД в среднем на 75% у пациента с ПП и на одного пациента с синдромом полидипсии-полиурии на 68%, даже с условием повторного проведения классического варианта пробы для пациентов с ЦНД и ННД.

Дифференциальная диагностика между ЦНД и ННД проводилась с помощью теста с десмопрессином. на пике дегидратации в конце пробы с сухоедением у пациентов, осмоляльность мочи которых составила менее 0,750 Осм/кг. Методика проведения пробы была модифицирована в отношении пути приема десмопрессина: вместо парентерального введения 1-2 мкг препарата (в связи с недоступностью этой формы препарата на территории Росши), больные принимали 0,1 мг таблетированного десмопрессина под язык до полного рассасывания.

Проведение теста потребовалось в общей сложности 12 пациентам. Результаты показали возможность проведения и эффективность такой модификации теста с применением тех же критериев его оценки, что и в оригинальной версии (прирост осмоляльность мочи <50% - ННД, >50% - ЦНД).

Патология центра жажды была выявлена у 3% (3 из 92) пациентов с подтвержденным ЦНД, а по литературным данным примерно у 1-2% пациентов [Thompson С.J., 1987; Mclver В., 1991]. У двух пациентов диагностирован гипердипсический вариант (персистирование жажды при

осмоляльности крови менее 0,280 Осм/кг) и у одного пациента адипсический вариант (отсутствие жажды при осмоляльности крови более 0,300 Осм/кг).

В нашем исследовании МРТ головного мозга было проведено 74% (68 из 92) пациентов с подтвержденным ЦНД и 53% (20 из 38) пациентам с ПП и ННД. Основные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Характеристика результатов МРТ исследования у обследованных больных.

ЦНД (п=92) ПП + ННД (п=38)

МРТ проведено 68 (74%) 20 (53%)

норма 25 9

опухоли 20 0

инфнльтративные образования 2 0

ЧПТС 6 2

ПТС 8 0

другое 7* у**

сигнал от нейрогипофиза : оценивался есть нет уменьшен

39 11

5% (2/39) 91% (10/11)

90% (35/39) 0

5% (2/39) 9% (1/11)

чувствительность - 90% специфичность - 91%

* - у 2 пациентов ишемия головного мозга, у 2 пациентов атрофия головного мозга, у 2 микроангиопатия сосудов головного мозга и гидроцефалия, у 1 пациента -неоднородность структуры аденогипофиза. ** - у 4 пациентов ишемия головного мозга, у 1 пациента наружная гидроцефалия и микроаденома гипофиза, у 1 пациента очаговые изменения структуры гипофиза и у 1 пациента атрофический процесс головного мозга.

По данным МРТ головного мозга среди больных ЦНД чаще всего выявлялись опухоли гипоталамо-гипофизарной области - у 29%. Синдром «пустого турецкого седла» и «частично пустого турецкого седла» встречался у 12% и 9% пациентов, соответственно, что являлось как первичной патологией, так и вторичной вследствие оперативного лечения. Инфильтративное поражение гипофиза отмечено у 3% пациентов, нормальная картина гипоталамо-гипофизарной области - у пациентов 37%.

Характерный гиперинтенсивный сигнал от нейрогипофиза присутствовал у 2 пациентов, был уменьшен в размерах или по интенсивности также у 2 человек и полностью отсутствовал у подавляющего большинства пациентов с ЦНД - у 35 из 39 человек, которым проводилась оценка этого параметра (90%). У пациентов же без ЦНД характерный сигнал имелся у 10 человек (91%) и был уменьшен по интенсивности у одного пациента. Эти данные подтверждают высокое значение этого феномена в дифференциальной диагностике синдрома полидипсии-полиурии.

2. Распространенность и этиологическая структура ЦНД.

Для расчета распространенности ЦНД использовались данные окружных эндокринологических диспансеров (северного и центрального административных округов г. Москвы) о количестве пациентов с ЦНД, состоящих на учете в районных поликлиниках и получающих десмопрессин, а также о количестве населения постоянно проживающего на их территории. По обще выборке распространенность ЦНД составила 0,004% (4 случая на 100 000 населения), что сопоставимо с данными зарубежных авторов [Goodfriend T.L., 2006; Reichlin S., 2008]..

Этиологическая структура ЦНД была оценена на выборке из 70 пациентов, состоящих на учете по этому заболеванию в поликлиниках г. Москвы, у которых на дифференциально-диагностическом этапе диагноз ЦНД был подтвержден. Из них 22 мужчины (средний возраст 42,9±20,5 лет, от 15 до 80 лет) и 48 женщин (средний возраст 47,3±16,5 лет, от 21 до 78 лет). Соотношение мужчин к женщинам составило 1: 2,2, что выше, чем эпидемиологические данные других источников, где распространенность ЦНД у мужчин и женщин признается равной [Bichet D.G., 2002; Verbalis J.G., 2003; Goodfirend T.L., 2006]. Медиана дебюта заболевания составила 26,5 лет (от 2 до 79 лет). Длительность заболевания в общей группе пациентов составила 16±14,5 лег(от 1 недели до 73 лет). Причины ЦНД представлены на рисунке 3.

Рисунок 3.

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ЦНД по данным обследования пациентов г. Москвы (п = 70)

К сожалению, имеющиеся в настоящей литературе данные по причинам ЦНД, в большей своей части не являются популяционными, а представляют собой выдержки из довольно смещенных выборок пациентов крупных специализированных эндокринологических учреждений [Wang L.C., 1994; Santiprabhob J., 2005; Goodfriend T.L., 2006; Bajpai A., 2008], что по нашим данным существенно

повышает доли наследственного, опухолевого и послеоперационного вариантов ЦНД или иных вариантов ЦНД.

3. Особенности течения ЦНД в исходе транссфеноидалышго лечения опухолей гипоталамо-гипофизарной области.

Особую группу в нашем исследовании представляли пациенты с различными

новообразованиями гипофиза, у которых после нейрохирургического вмешательства развился ЦНД. Среди 48 пациентов, включенных в данную часть исследования, транзиторный ЦНД имел место у 32 (67%), а постоянный - у 16 (33%) человек.

Частота послеоперационного ЦНД по данным ФГУ ЭНЦ составила 12,9% (41 человек из 318 прооперированных). Из этого числа у 14 человек (34%) ЦНД развился в раннем послеоперационном периоде в среднем на первые сутки, а у 27 человек (66%) на более поздних сроках - на 10-17 день, трехфазное течение послеоперационного ЦНД наблюдалось у 1 пациента нашей группы исследования, подобные закономерности отмечены и в работах других авторов [Ciric I., 1997; Dumont A.S., 2005; Nemergut Е.С., 2005; Sheehan J.M., 2006; Neal J.G., 2007].

Динамика течения ЦНД представлена на рисунке 4. Средняя продолжительность наблюдения составила 2 года (от 3 недель до 9,5 лет). В группе транзиторного ЦНД медиана дебюта клинической симптоматики приходилась на 1-е сутки после операции (от 1 до 15), в группе постоянного ЦНД - на 2-е сутки (от 1 до 6), что не имело статистической значимости (р=0,58) и не подтверждено данными других авторов о более вероятном развитии постоянной формы заболевания при дебюте заболевания в первые 24 часа после операции [Adams J.R., 2006]. Медиана наступления ремиссии ЦНД составила 9 недель (от 2 дней до 1,5 лет).

Рисунок 4.

Динамика послеоперационного ЦНД (п=48)

0 транзиторный постоянный

20% —.........— ............

0 1 2 3 4 5 6 7

Продолжительность ЦНД (годы)

Средний объем опухолей до операции значимо не различался, но по категориальным оценкам в группе транзиторного ЦНД было выявлено более высокое число пациентов с микроопухолями (р=0,02), при этом динамика восстановления функции нейрогипофиза у них также была более благоприятной (р=0,03) (рисунок 5). В литературе нет однозначного мнения о влиянии размера опухоли на вероятность развития ЦНД после оперативного лечения [Nemergut Е.С., 2005; Adams J.R., 2006], что может быть связано с действием таких факторов как динамика и направление роста опухоли [Ciric I., 1997], необходимость обширной ревизии области турецкого седла и в случаях наличия опухолей малых размеров [Olson B.R., 1997; Adams J.R., 2006].

Рисунок 5.

Динамика течения послеоперационного ЦНД

100%

90%

г? 80%

Ч 70% X

^ 60% и

з 50%

= 40%

§■ 30% га

с 20% 10% 0%

0 1 2 3 4 5 6 7

Продолжительность ЦНД (годы)

В группе транзиторного ЦНД пациенты чаще получали терапевтическое лечение в дооперационном периоде препаратами агонистов дофамина или аналогами соматостатина (р=0,04) и преобладали опухоли с секреторной активностью (р=0,007). В этой группе 53% пациентов страдали болезнью Иценко-Кушинга, 31% - акромегалией, а у 7% - одновременно отмечалась гиперсекреция СТГ и ПРЛ. В группе пациентов с постоянным ЦНД преобладали гормонально-неактивные опухоли (р=0,01). Динамика ремиссии ЦНД была более благоприятной у пациентов, получавших в предоперационном периоде лечение аналогами соматостатина или агонистами дофамина, (р=0,03).

4. Антигипофнзарные ¡штителл у пациентов с ЦНД н ПП.

С целью уточнения патогенеза нарушений секреции АВП опухолевого и неопухолевого генеза предпринято изучение аутоиммунных процессов в гипофизе. Мы исследовали сыворотки 110 пациентов: 60 - с ЦНД (42 женщин и 18 мужчин, 45,4±16,4 лет), 18 - с ПП (10 женщин и 8

в зависимости от размера опухоли

0 Транзиторный Постоянный

J — микро (менее 1 см в диаметре)

■ 1 — макро (более 1 см в диаметре)

:|ч р=0,03 (логранговый тест)

Я ¿>--- ь -—, 1

Л ---

мужчин, 44,1±21,5 лет), и у 32 лиц из группы контроля (20 женщин и 12 мужчин, 37,3±15,9 лет). Среди пациентов с ЦНД: у 33 пациентов был идиопатический вариант заболевания, у 10 -опухолевый генез, у 9 - послеоперационный, у 3 - ЧМТ, у 3 - постинфекционный генез и у 2 -ЦНД развился вследствие гистиоцитоза Лангерганса.

Распространенность суммарных АГА в группе ЦНД составила 50% (р=0,0001) . В подгруппах ЦНД: идиопатический - 61%, опухолевый - 40%, послеоперационный - 33%, ЧМТ - у 2 из 3 пациентов, гистиоцитоз Лангерганса - у 1 из 2 пациентов, постинфекционный - ни у одного пациента. Распространенность суммарных АГА в группе полидипсии составила 38,9% (р=0,03). А в группе контроля - 9,3%. Полученные нами данные по распространенности АГА в группе пациентов с ЦНД соответствуют данным других авторов по распространенности антител к АВП-секретирующим клеткам гипоталамуса [Ос ВеШэ А., 1999, 2002; РЬ/опеИо Я., 2003], что свидетельствует о генерализованное™ аутоиммунного поражения гипоталамо-гипофизарной области при этом заболевании. Обнаруженная нами высокая распространенность АГА в группе первичной полидипсии, может соответствовать ранней фазе аутоиммунного ЦНД, а также свидетельствовать о роли аутоиммунитета в патогенезе нарушений механизма жажды. Против первого предположения может говорить сравнительно длительный анамнез ПП с медианой 6 лет (от 4 месяцев до 18 лет), а также отсутствие отрицательной динамики состояния через 1,5 года наблюдения.

Не было получено различий в распространенности АГА к субклеточным фракциям гипофиза. Отмечена умеренная положительная корреляция титра антител к мембранной фракции гипофиза от возраста пациента (г=0,29, р=0,04). Титр антител к цитозольной фракции гипофиза был значимо выше у женщин по сравнению с мужчинами (р=0,047), наличием аутоиммунных заболеваний в анамнезе (г=0,30, р=0,04) что характерно для аутоиммунных заболеваний [Ое ВеШэ А., 1994]. Выявлена умеренная корреляционная связь с возрастом пациента (г=0,39, р=0,004) и длительностью течения заболевания (г=0,47, р=0,0004), которые, наряду с наблюдениями повышения потребности в "десмопрессине у пациентов с ЦНД с течением заболевания, могут свидетельствовать о постепенном снижении функции нейрогипофиза, возможно, обусловленном аутоиммунными механизмами.

Полученные данные подтверждают роль аутоиммуннитета в развитии ЦНД, особенно при идиопатическом варианте заболевания, указывают на генерализованность аутоиммунного поражения гипоталамо-гипофизарной области.

5. Состояние свертывающей системы крови.

Особенности системы гемостаза были проанализированы у 62 пациентов с ЦНД (группа 1), получавших терапию десмопрессином в средней дозе 0,465±0,3 г/сутки (от 0,1 до 1,4 мг/сут), а также у 14 пациентов с ПП (группа 2). Группу контроля (группа 3) составили 23 человека,

соответствующие по полу, возрасту и ИМТ пациентам из группы ЦНД. Из исследования исключались пациенты, получающие препараты из групп антиагрегантов и антикоагулянтов. Характеристика пациентов и результаты исследования параметров свертывания крови представлены в таблице 4.

У пациентов ЦНД, получающих терапию десмопрессином, не выявлено существенных изменений определявшихся показателей свертывания крови по сравнению с группой контроля за исключением тромбинового времени, которое имело тенденцию к укорочению (тест Крускала-Уоллеса, р = 0,02). Последнее может свидетельствовать о косвенном повышении агрегационной функции тромбоцитов, усиливаемом под действием препарата [ВаМшш С.Ь., 1999]. При этом анамнестический анализ эпизодов нарушения свертывания крови не показал каких-либо отклонений от пациентов группы контроля, что может предполагать истинный заместительный характер получаемой пациентами терапии десмопрессином.

Таблица 4. Характеристика групп исследования и параметры свертывания крови.

____ группа ЦНД ПП Контроль

показатели ——___ п= 62 п= 14 п= 23

м/ж 17/45 7/7 7/23

возраст (лет) 46,6±16,6 36,5±16,9 44,4±19,8

ИМТ (кг/м2) 28,4±6,9 24,3±5,3 28,3±2,7

протромбпновмй индекс (%) 87,4±9,6 79,4±10,2 89,7±12,2

МНО 1,10±0,09 1,19±0,12 1,07±0,12

фибриноген (мг/дл) 337,7±105,4 301,9±83,6 317,5±82,5

тромбиновое время (сек) 17,4±2,0 18,5±2,2 18,5±2,1

АЧТВ (сек) 34,8±4,9 35,5±5,9 35,6±4,4

AT III (%) 104,1±14,0 113,2±8,0 102,1±12,2

количество пациентов (п) п= 13 п = 7 п = 5

У пациентов с ПП, выявлено снижение протромбинового индекса и повышение МНО (тест Крускала-Уоллеса, р=0,04 и р=0,03, соответственно), которые отражают активность VII фактора свертывания крови, не зависящего от концентрации или действия АВП.

Описанные изменения могут объяснять высокую частоту эпизодов кровотечений в анамнезе пациентов ПП по сравнению с группами контроля и ЦНД (р=0,04), свидетельствуя о тенденции к гипокоагуляции крови, по-видимому, не связанной с ■ действием эндогенного вазопрессина.

б. Минеральная костная плотность у пациентов с идиопатнческим вариантом ЦНД.

При анализе литературы о возможных метаболических нарушениях при ЦНД нами была обнаружена работа группы итальянских исследователей под руководством Р1уопеПо II. (1999), где показана высокая распространенность остеопении (33%) и остеопороза (55%) у пациентов с идиопатическим ЦНД, что послужило предпосылкой данной части нашей работы.

В исследовании приняли участие 23 пациента с идиопатической формой ЦНД (8 мужчин и 15 женщин) и 23 человека из группы контроля, подобранные по полу и возрасту методом случай-контроль. Основные характеристики групп представлены в таблице 5. У всех пациентов путем клинико-гормонального обследования исключалось наличие гиперфункции/гипофункции передней доли гипофиза.

Таблица 5. Демографические показатели, факторы риска остеопороза, маркеры костного метаболизма и минеральная костная плотность у пациентов групп исследования.

параметр ЦНД (п= 23) контроль (п=23) Р*

пол (м/ж) 8/15 8/15

возраст, лет 52,0±16,8 (21; 81) 51,1±16,6 (26,1; 75,0) 0,84

рост, см 168,3±11,3 (153; 189) 166,7±10,6 (149; 186) 0,66

вес, кг 76,7±16,2 (57,4; 112) 73,0±13,1 (53; 100) 0,58

ИМТ, кг/м2 27,1 ±4,6 (20,8; 38,6) 26,2±3,5 (18,6; 31,8) 0,92

Са общий, ммоль/л 2,38±0,16 (2,07; 2,47) 2,38±0,11 (2,11; 2,54) 0,85

Са ионизированный, ммоль/л 1,14±0,07 (1,02; 1,25) 1,09±0,06 (0,97; 1,19) 0,02

ЩФ, Ед/л 202±67 (121;423) 185±45 (79; 234) 0,75

остеокальцин, нг/мл 27,2±12,7 (9,8; 61,6) 24,8±10,3 (10,8; 43,7) 0,81

СТХ, нг/мл 0,605±0,292 (0,1; 1,2) 0,565±0,399 (0,169; 1,70) 0,34

МПКТ Ы-Ь4 1,090±0,144 (0,879; 1,400) 1,154±0,169 (0,856; 1,596) 0,20

Т-критерий Ы-Ь4 -0,87±1,14 (-2,5; 1,5) -0,40±1,43 (-2,9; 3,3) 0,22

МПКТ шейка бедра 0,942±0,138 (0,708; 1,240) 0,931±0,150 (0,677; 1,301) 0,73

Т-критерий шейка бедра -0,60±0,98 (-2,3; 1,30) -0,54± 1,04 (-2,5; 1,8) 0,86

МПКТ бедро в целом 0,995±0,160 (0,676; 1,390) 1,010±0,161 (0,767; 1,354) 0,86

Т-критерий бедро в целом -0,31±1,16 (-2,7; 2,3) -0,20±1,15 (-2,5; 2,0) 0,74

МПКТ лучевая кость 0,534±0,100 (0,334; 0,710) 0,543±0,080 (0,431; 0,708) 0,99

Т-критерий лучевая кость -0,75±1,70 (-4,4; 1,7) -0,42±1,25 (-2,4; 1,7) 0,73

* - значение р для двустороннего теста Фишера и и-теста Манна-Уитни; жирным шрифтом выделены статистически значимые различия.

Мы не обнаружили статистически значимых различий в группах исследования между уровнями общего кальция, ЩФ, ОК и СТХ, за исключением более высокого уровня ионизированного кальция в группе пациентов с ЦНД (таблица 5). Также не выявлено отличий в оцениваемых факторах риска снижения МПК. Минеральная плотность костной ткани и Т-критерий у пациентов с ЦНД и группы контроля были также сопоставимы во всех отделах (поясничный отдел позвоночника, бедренная кость, лучевая кость). Мы не выявили статистически значимых различий в частоте выявления остеопороза и остеопении в исследованных отделах скелета между группами, полученные данные были также сопоставимы с общепопуляционными для России [Беневоленская Л.И., 2005].

Таким образом, данные нашего исследования не подтвердили выраженных нарушений со стороны МПК и маркеров костного метаболизма у обследованных пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД, не имеющих нарушений функций передней доли гипофиза.

16

7. Психосоциальный статус у пациентов с ЦНД и ПП.

Оценка индекса качества жизни и распространенности депрессии проведена у 53 пациентов с ЦНД, 10 пациентов - с ПП. Группу контроля составили 54 человека. Демографические характеристики групп представлены в таблице 6.

Таблица 6. Демографические характеристики групп исследования индекса качества и распространенности депрессии.

—группа показатели --- ЦНД п— 53 ПП п= 10 Контроль п= 54

м/ж 16/37 5/5 20/34

возраст (лет) 47,б±16,7 (19; 78) 47,3±18,6 (16; 79) 44,7±19,6 (23; 83)

ИМТ (кг/м2) 27,7±5,1 (19,5; 44,1) 25,3±6,3 (16,1; 32,6) -

длительность течения, лет 19,9±15,3 (0,3; 73) 7,9±6,3 (0,3.; 18) -

десмопрессин в сутки (мг) 0,471 ±0,3 (0,1; 1,2) - -

балл компенсации 1,5±1,2 (0; 4) 1,7±1,4 (0; 4) -

Результаты показали снижение общего балла С}1Л во всех группах исследования по сравнению с контролем (рисунок 6). Индексы качества жизни по дополнительным шкалам у пациентов с ЦНД были также ниже таковых показателей группы контроля.

Рисунок 6.

Количество набранных пациентами баллов

<2и общий балл здоровье и (физическая активность социальная и экономическая адаптация психическое и духовное благополучие семья

опросник депрессии Бека общий балл

5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

□ ЦЦЦ

В ПП

□ Контроль

р=0,0002* р=0,006*

р=0,0003* р=0,009*

р>0,05* р>0,05*

р=0,01* р=0,00006*

р=0,009* р>0,05*

р=0,009* р=0,002*

* - сравнение с группой контроля; применялась поправка Бонферрони

Для подшкалы «здоровья и физической активности», «психологического и духовного благополучия» и «семьи» выявлены статистически достоверные отличия (р=0,003, р=0,01, 0,009, соответственно). Для группы ПП достоверные отличия от контроля были выявлены для подшкал «здоровья и физической активности» и «психологического и духовного благополучия» (р=0,009 и р=0,00006, соответственно). Во всех сравнениях отличий между группами ЦНД и ПП выявлено не было. Индекс качества жизни по дополнительной шкале «социальной и экономической адаптации» в группах исследования не различался.

Анализ набранных баллов по шкале депрессии Бека показал высокую распространенность депрессии в группах исследования по сравнению с контролем, 28%, 40% и 4%, соответственно, за счет средней и выраженных форм заболевания.

При изучении связи показателей психосоциального статуса от пола пациентов, не было выявлено различий исследуемых показателей, как в общей группе обследованных больных, так и отдельно по группам.

Корреляционный анализ по Спирмену выявил слабую отрицательную зависимость общего балла QLI и его дополнительной шкалы «здоровья и физической активности» от возраста пациентов в группах ЦНД и контроля (г=-0,34, р=0,01 и г=-0,34 р=0,01 соответственно), а также слабую положительную зависимость от суммы баллов, набранной по шкале депрессии Бека (г=0,27, р=0,049 и г=0,35, р=0,008, соответственно). В группе ПП наблюдались подобные закономерности, но в виду ее немногочисленности не была достигнута статистическая значимость.

Снижение показателей качества жизни и рост распространенности депрессии с возрастом являются общепопуляционными наблюдениями, подтвержденными многочисленными исследованиями в данной области [Hickey А., 2005; Beyer JL., 2007], что наблюдалось также и в нашей работе. В то же время имеется мнение, что возраст сам по себе при исключении сопутствующей депрессии и других заболеваний, не является причиной снижения качества жизни, и поддержание или повышение качества жизни должно быть одной из целей ведения пациентов пожилого возраста [Netuveli G., 2008].

Не было получено зависимости показателей QLI и шкалы депрессии Бека в группе ЦНД от ИМТ, возраста в дебюте заболевания, длительности течения ЦНД, диуреза в дебюте заболевания и на фоне лечения. Выявлена положительная зависимость между баллом компенсации состояния и баллом по шкале депрессии Бека (г=0,40; р=0,003). Бал компенсации отражает сумму и выраженность симптомов ЦНД и, чем он выше, тем более выражена декомпенсация заболевания. У пациентов с компенсацией ЦНД (балл компенсации менее 3) средний набранный балл по шкале депрессии Бека составил 10,5±6,9 (0;30), что было сравнимо с показателями группы контроля (р>0,05). При этом зависимости показателей QLI существенно не меняются. Таким образом, подтверждается вклад декомпенсации заболевания в развитие депрессии у пациентов с ЦНД.

Полученные данные показывают, что, несмотря на проводимую заместительную терапию

десмопрессином, у пациентов с ЦНД имеется выраженное снижение индекса качества жизни и высокий процент депрессии по сравнению с контролем.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность центрального несахарного диабета в г. Москве составляет 0,004%. В 54% случаев центральный несахарный диабет является идиопатическим, в 27% - причиной заболевания выступают опухоли гипоталамо-гипофизарной области и их оперативное лечение, в 7% - нейроинфекция, в 6% - черепно-мозговая травма и в 6% -инфильтративные заболевания. Среди пациентов с синдромом полидипсии-полиурии центральный несахарный диабет встречается в 27% случаев. После транссфеноидального удаления опухолей гипоталамо-гипофизарной области центральный несахарный диабет возникает у 12,9%, при этом в 77,5% случаев он имеет транзиторный характер. Патология центра жажды (адипсия и гипердипсия) сопровождает центральный несахарный диабет в 3% случаев.

2. Высокая распространенность антигипофизарных антител в общей группе центрального несахарного диабета (50%) и при его идиопатическом варианте (60%) по сравнению со здоровой популяцией (9%) подтверждает роль аутоиммуннитета в развитии центрального несахарного диабета. Повышение частоты встречаемости антигипофизарных антител в группе первичной полидипсии (39%), может соответствовать доклинической фазе аутоиммунного центрального несахарного диабета, а также свидетельствовать о роли аутоиммунитета в патогенезе нарушений механизмов жажды.

3. У пациентов с идиопатическим вариантом центрального несахарного диабета, не имеющих нарушений функций передней доли гипофиза, не отмечено выраженных нарушений со стороны минеральной плотности костной ткани и маркеров костного метаболизма по сравнению со здоровыми лицами.

4. Терапия десмопрессином при центральном несахарном диабете не оказывает значимого влияния на показатели свертываемости крови. У пациентов с первичной полидипсией выявлена тенденция к развитию гипокоагуляции.

5. У пациентов с центральным несахарным диабетом наблюдалось выраженное снижение показателей индекса качества жизни и высокий процент депрессии по сравнению со здоровыми лицами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В дифференциальной диагностике центрального несахарного диабета необходимо определение осмоляльности крови и мочи или их расчетных аналогов на фоне проведения функциональных проб.

2. Пациентам с подозрением на первичную полидипсию, выделяющим менее 6-8 литров в сутки, не имеющих противопоказаний для проведения пробы с сухоедением показано проведение ее амбулаторного варианта.

3. Тест с десмопрессином может быть проведен с использованием таблетированной формы препарата в дозе 0,1 мг под язык после дегидратации на фоне пробы с сухоедением.

4. Проведение МРТ головного мозга показано пациентам с подтвержденным центральным несахарным диабетом, а также пациентам с дипсогенной полидипсией с целью выявления патологии гипоталамо-гипофизарной области. МРТ является методом выбора при дифференциальной диагностике центрального несахарного диабета, при этом симптом отсутствия характерного гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза обладает 90% чувствительностью и 91% специфичностью.

5. Оценка адекватности жажды должна проводиться у всех больных на фоне свободного водного режима, а также на фоне лечения десмопрессином, путем контроля осмоляльности и/или электролитного состава крови. Пациентам с повышенной активностью центра жажды (гипердипсией) рекомендуется прерывистый режим приема препарата. Пациентам с адипсией рекомендуется назначать фиксированный режим питья и доз десмопрессина. Показан контроль осмоляльности или электролитов крови у пациентов с нарушениями центра жажды раз в 1-3 месяца.

6. Учитывая высокую распространенность антигипофизарных антител у пациентов с первичной полидипсией, что может соответствовать ранней фазе центрального несахарного диабета, таким пациентам может быть рекомендовано обследование в динамике (функциональные пробы) для исключения манифестации центрального несахарного диабета.

7. При развитии клинических проявлений центрального несахарного диабета в послеоперационном периоде целесообразно назначение десмопрессина в дозе 0,1 мг «по потребности», учитывая возможность транзиторного и трехфазного вариантов течения заболевания.

8. После оперативного вмешательства на гипоталамо-гипофизарной области, при выписке пациента из стационара необходимо информировать пациента и лечащих врачей о

различных вариантах течения послеоперационного центрального несахарного диабета, их симптомах и мерах предотвращения возможных осложнений, так как не исключена поздняя манифестация центрального несахарного диабета в сроке от 3-6 недель после операции и спонтанная ремиссия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Дзеранова JI.K., Пигарова Е.А. Минирин в лечении несахарного диабета. // Русский медицинский журнал, «Эндокринология», 2005, т. 13,№ 28 (252), стр. 1961-1965.

2. Дзеранова JI.K., Пигарова Е.А. Минирин в лечении несахарного диабета. // Пятый московский городской съезд эндокринологов. Современные концепции клинической эндокринологии. 23-24 марта 2006. Тезисы докладов. Стр. 122-123

3. Pigarova Е.А., Dzeranova L.K., Rozhinskaya L.Ya., Il'in A.V. Etiologies of central diabetes insipidus: is there a need for patient réévaluation? // (12th Meeting of the European Neuroendocrine Association) Hormones International Journal of Endocrinology and Metabolism Volume 5, Supplement l,2006,p 120.

4. Пигарова E.A., Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К., Ильин А.В. Диагностическая значимость осмоляльности при несахарном диабете центрального генеза. // V Всероссийский конгресс эндокринологов. Москва 30 октября - 2 ноября 2006 г., стр. 417.

5. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Центральный несахарный диабет: современные аспекты диагностики и лечения. // Лечащий врач 2006, 10:42-47

6. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Алгоритм диагностики несахарного диабета. // Русский медицинский журнал. Том 14, № 26 (278), 2006, стр.1925.

7. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Этиологическая структура центрального несахарного диабета: необходимо ли диагностическое обследование в динамике? // 4 конференция эндокринологов "Фармакотерапия в эндокринологии". Тезисы докладов. Москва, 23-24 марта 2007, стр.22-23.

8. Дзеранова Л.К., Гиниятуллина Е.Н., Добрачева А.Д., Пигарова Е.А. Успешное лечение пролактиномы каберголином: нейроэндокринные и метаболические аспекты. // Ожирение и метаболизм № 1(10), 2007, стр. 35-36

9. Пигарова Е.А. Психосоциальный статус у пациентов с центральным несахарным диабетом. // Балтийский форум современной эндокринологии. Санкт-Петербург 1-2 Июня 2008

10. Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А. Несахарный диабет. Эндокринология: национальное руководство под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - ГЭОТАР-Медиа, 2008. - сс. 673-677.

11. Pigarova Е.А., Rozhinskaya L.Ya., Dzeranova L.K., Keda Yu.M., Morozova M.S., Pankov Yu.A. Pituitary autoantibodies in patients with central diabetes insipidus and polydipsia: evidence of autoimmune pituitary involvement in both states. // ECE May 5-9 Berlin 2008.

12. Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya., Dzeranova L.K., Keda Yu.M., Morozova M.S., Pankov Yu.A. Pituitary autoantibodies in patients with central diabetes insipidus and polydipsia: evidence of autoimmune pituitary involvement in both states. // ENDO San Francisco June 15-18 2008.

13. Пигарова Е.А. Аутоантитела к гипофизу у пациентов с центральным несахарным диабетом и полидипсией: свидетельства аутоиммунного поражения гипофиза при обоих состояниях. // Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов. 14 октября 2008, стр. 68.

14. Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я. Клинический случай центрального несахарного диабета, осложненного патологий центра жажды. // Ожирение и метаболизм № 3 (16), 2008, стр. 28-31.

15. Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya., Dzeranova L.K. Psychosocial status in patients with central diabetes insipidus. // ENEA Antalya October 2008

16. Пигарова E.A., Рожинская JI.Я., Сазонова Н.И., Колесникова Г.С. Минеральная плотность кости и показатели костного метаболизма у пациентов с идиопатическим вариантом центрального несахарного диабета. // Остеопороз и остеопатии 2008,2:6-9.

17. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Сазонова Н.И., Колесникова Г.С. Костная плотность и костный метаболизм у пациентов с идиопатическим центральным несахарным диабетом. // III Российский конгресс по остеопорозу. Екатеринбург 6-8 октября 2008.

18. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Чиркова Л.Д., Ильин А.В. Состояние системы коагуляции у пациентов с центральным несахарным диабетом, получающих десмопрессин, и у пациентов с первичной полидипсией. // Ожирение и метаболизм 2009 (в печати).

19. Pigarova Е.А., Rozhinskaya L.Y., Sazonova N.I., Kolesnikova G.S. Bone mineral density and bone markers in patients with idiopathic central diabetes insipidus. // ENDO San Francisco June 1013 2009 (в печати).

20. Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Y., Grigoriev A.Y. Central diabetes insipidus after transsphenoidal treatment for tumors of the sellar region: prognostic factors for transient course of the disease. // ECE April 25-29 Istanbul 2009 (в печати).

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АВП - аргинин вазопрессин

АВПк-АТ - антитела к вазопрессин-секретирующим нейронам АГА - антигипофизарные антитела ATIII - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ИМТ - индекс массы тела

КРГ - кортикотропин-релизинг гормон

MHO - международное нормализованное отношение

МПК - минеральная плотность кости

МРТ - магнитно-резонансная томография

ННД - нефрогенный несахарный диабет

ПП - первичная полидипсия

С-ПП - синдром полиурии-полидипсии

ФУШ - фактор коагуляции VIII

ФВ - фактор Виллебрандта

ЦНД - центральный несахарный диабет

ЦНС - центральная нервная система

ЧМТ - черепно-мозговая травма

СТХ - С-концевой телопептид коллагена 1 типа

М - среднее значение

ОС - остеокальцин

SD - стандартное отклонение (standard deviation) QLI - индекс качества жизни (quality of life index)

ПРИЛОЖЕНИЕ.

Алгоритмы дифференциальной диагностики и лечения ЦНД.

I ЭТАП

II ЭТАП

ЭТАП

IV ЭТАП

СИНДРОМ ПОЛИУРИИ ПОЛИДИПСИИ

гипотоническая полиурия ~

диурез > 40 мл/кг/сут, 2 л/м2/сут отн. плотность < 1005 г/л; осмоляльность мочи (ОсмМ) < 300 мОсм/кг _общий анализ мочи____

анализы крови на фоне свободного питьевого режима

осмоляльность крови (ОсмК), электролиты, глюкоза, мочевина

Натрий > 145 ммоль/л, ОсмК > 300 мОсм/кг А калий, кальций, глюкоза - норма J

ЖЕ

НОРМА

Ж

ТЕСТ С ДЕСМОПРЕССИНОМ

ЗЛЕ

ОсмМ < 300 ОсмК > 300 натрий >145

'АМБУЛАТОРНАЯ/^ КЛАССИЧЕСКАЯ ПРОБА

_f^> C СУХОЕДЕНИЕМУ

/ОсмМ 300-750TV :

Ç АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ЦНД

Заказ № 126/03/09 Подписано в печать 19.03.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 иЧ-и www.cfr.ru; е-таИ:т/о@с/г.ги

Актуальность работы

Центральный несахарный диабет (ЦНД) - это полиэтиологическое заболевание, связанное с нарушением синтеза, накопления и высвобождения аргинин вазопрессина (АВП).

Распространенность несахарного диабета в популяции по данным зарубежных авторов составляет до 0,004 - 0,01% [186]. В настоящее время в России отсутствует статистическая база регистрации несахарного диабета, в том числе и его центральной формы. По экстраполированным данным за 2004 год в России этим заболеванием могут страдать 22 тысячи человек [186]. Доля ЦНД в данной статистике также не определена. В последнее время отмечается мировая тенденция к повышению распространенности заболевания в связи с расширением нейрохирургической активности, в том числе и при аденомах гипофиза [164].

Ввиду полиэтиологичности инсипидарного синдрома и значительного числа клинических масок несахарного диабета необходимо определение оптимальных алгоритмов диагностики и дифференциальной диагностики ЦНД с использованием современных и экономичных методов.

Исследования, посвященные этиологической структуре ЦНД, имеют ограничения в связи со смещенностью выборки, зависящей от профиля учреждения, изучавшего эту проблему. Сохраняется собирательность понятия идиопатический ЦНД, который составляет, по данным различных авторов, 40-50% случаев ЦНД [8,26,28,233], в связи с недостаточно разработанными критериями и методами диагностики аутоиммунного, сосудистого и др. вариантов заболевания. В то же время, в ряде случаев ЦНД является первым симптомом опухолей гипоталамо-гипофизарной области и может опережать их визуализацию на несколько лет [115]. Это диктует проведение динамического контроля за состоянием головного мозга с помощью МРТ у всех пациентов с идиопатическим вариантом заболевания. Поэтому совершенствование диагностики неопухолевых форм идиопатического ЦНД, прогноз заболевания при которых благоприятный, является актуальным вопросом данной области эндокринологии.

ЦНД является частым осложнением оперативного лечения опухолей гипоталамо-гипофизарной области и встречается по разным данным у 5-30% пациентов в послеоперационном периоде [138,164]. В большинстве случаев от 50 до 75% ЦНД после операции носит транзиторный характер, прогностические факторы которого пока противоречивы [20,214].

Расстройства ощущения жажды могут выступать как отдельное заболевание (дипсогенная полидипсия), так и осложнять течение ЦНД, что может в последнем случае представлять опасность для жизни пациента [216,234]. Поэтому необходима разработка методов выявления и ведения пациентов с такого рода нарушениями.

Помимо антидиуретической, АВП выполняет также и другие функции в организме: гипофизарную, нейромедиаторную, гемостатическую, поддержание массы костной ткани и др. Эффекты АБП опосредуются через три вида рецепторов к нему, но замещение действия гормона при ЦНД проводится только на рецепторы 2 типа, отвечающие за реабсорбцию воды в почках и выброс факторов свертывания из эндотелия сосудов. При этом влияние заболевания и его лечения на другие функции АВП, помимо антидиуретической, является малоизученным.

АБП играет важную роль в процессе свертывания крови и функциональной активности тромбоцитов, что нашло свое применение в лечении некоторых видов гемофилии, болезни Виллебрандта, тромбастений [40,146]. Дозы десмопрессина, применяемые при этих заболеваниях, сопоставимы с теми, которые получают пациенты с ЦНД [41,149]. При этом безопасность применения этого препарата у пациентов с ЦНД изучалась только в контексте его влияния на показатели водно-электролитного обмена и возможного токсического действия на печень и почки [79].

Снижение костной плотности у пациентов с ЦНД связывалось с нарушением секреции гормонов гипофиза при объемных или инфильтративных образованиях этой области. В последнее время появились единичные работы о значительном распространении остеопении и остеопороза у пациентов с ЦНД, не имеющих нарушений гормонального статуса [180], влиянии АВП на дифференцировку остеобластов [127], в связи с чем, представляется актуальным изучить состояние костной системы у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД.

АВП модулирует процессы и активность лимбической системы, участвует в процессах памяти, обучения, эмоций, а также социального, репродуктивного и пищевого поведения [1,2,103]. Нарушение этих функций описано у мышей и крыс с наследственным ЦНД, вследствие мутаций в гене АВП [69,121,122]. Исследования памяти у пациентов с ЦНД не выявило каких-либо отклонений от нормы [161]. Влияние заболевания на другие высшие функции ЦНС человека остается мало изученным.

Индекс качества жизни признается клиницистами основным показателем эффективности проводимого лечения [94]. Этот показатель важен для пациентов с ЦНД, так как заболевание проявляется выраженным нарушением водно-электролитного обмена и нормального образа жизни. Поэтому оценка индекса качества жизни пациентов в зависимости от компенсации ЦНД представляется крайне актуальной.

Всё вышесказанное привело нас к формированию целей и задач настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить этиологическую структуру, патогенетические аспекты ЦНД, разработать оптимальные подходы к дифференциальной диагностике и ведению пациентов.

Задачи исследования

1. Определить распространенность и этиологическую структуру ЦНД в г. Москве, а также распространенность и особенности клинического течения послеоперационного ЦНД.

2. Изучить особенности дифференциальной диагностики ЦНД и разработать оптимальные алгоритмы ее проведения.

3. Исследовать аутоантитела к структурам гипофиза у пациентов с различными этиологиями ЦНД и ПП.

4. Изучить анамнез нарушений свертывания крови и показатели коагулограммы у больных ЦНД, находящихся на терапии десмопрессином, и пациентов с ПП.

5. Оценить минеральную костную плотность, костный метаболизм и факторы риска остеопороза у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД без сопутствующих гормональных нарушений аденогипофиза.

6. Провести анализ показателей индекса качества жизни и распространенности депрессии у пациентов с ЦНД и ПП.

Научная новизна

В настоящей работе впервые получены данные о встречаемости ЦНД среди пациентов с синдромом полидипсии-полиурии, распространенности заболевания и его этиологической структуре в г. Москве. Изучены распространенность, клиническое течение, особенности лечения при послеоперационном ЦНД, а также прогностические факторы его транзиторного варианта.

Впервые выявлена высокая распространенность аутоантител к структурам гипофиза у пациентов с различными этиологиями ЦНД по сравнению с контролем, с преимущественной распространенностью у пациентов с идиопатическим ЦНД, что свидетельствует об участии аутоиммунитета в патогенезе этого заболевания. Высокие титры антигипофизарных аутоантител по сравнению с контролем были также характерны для пациентов ПП, что указывает на их роль в нарушении функционирования центра жажды и может отражать повышенный риск развития ЦНД.

Новыми являются данные об анамнезе нарушений свертывания крови и изменении показателей коагулограммы у больных ЦНД, находящихся на терапии десмопрессином, и пациентов с ПП. Выявлено отсутствие значимых изменений показателей коагулограммы за исключением укорочения протромбинового времени в группе пациентов, в то время как у пациентов с ПП выявлена тенденция к гипокоагуляции и повышенному риску кровотечений.

Впервые в России оценена минеральная костная плотность, показатели костного обмена и факторы риска остеопороза у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД без сопутствующих гормональных нарушений аденогипофиза.

Впервые определен индекс качества жизни пациентов и распространенность депрессии у пациентов с ЦНД и ПП, показавшие более высокую распространенность депрессии и снижение показателей качества жизни пациентов с этими заболеваниями.

Практическая значимость

Разработан алгоритм диагностики синдрома полидипсии-полиурии с учетом определения осмолялыюсти и ее взаимозаменяемости параметрами биохимических анализов крови и мочи. Модифицирована проба с сухоедением и адаптирован тест с десмопрессином, что делает доступным в большинстве случаев проведение дифференциальной диагностики ЦНД в условиях поликлинического звена медицинской помощи.

Разработан также алгоритм инициации терапии десмопрессином и ведения пациентов с ЦНД, осложненным нарушением ощущения жажды (адипсии и гипердипсии).

Изучены особенности течения послеоперационного ЦНД и разработан принцип назначения заместительной терапии десмопрессином с учетом возможности наступления спонтанной ремиссии или трехфазного варианта течения заболевания.

Данные алгоритмы диагностики внедрены в практику ФГУ ЭНЦ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологический научный центр.

Представленные в работе результаты доложены на Конференции молодых эндокринологов в 2006 и 2008 гг., на Российских Эндокринологических конгрессах (г. Москве в 2006, 2007 гг.), на Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008 г.), на Российском Конгрессе по Остеопорозу (Екатеринбург 2008 г.), на Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия 2007 г. и Берлин, Германия, 2008), на Европейском Конгрессе по Нейроэндокринологии (Афины, Греция 2006 г. и Анталия, Турция 2008 г.), на Конгрессе Америнанкского эндокринологического общества (Сан-Франциско, США, 2008 г.).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в виде 20 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 9 в виде тезисов к постерным или устным докладам на конференциях, 1 - в руководстве для врачей.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных результатов, их обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 18 отечественных и 231 зарубежных источников, а также приложений. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 29 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность центрального несахарного диабета в г. Москве составляет 0,004%. В 54% случаев центральный несахарпый диабет является идиоиатическим, в 27% - причиной заболевания выступают опухоли гипоталамо-гипофизарной области и их оперативное лечение, в 7% - нейроинфекция, в 6% - черепно-мозговая травма и в 6% -инфильтративные заболевания. Среди пациентов с синдромом полидипсии-полиурии центральный несахарный диабет встречается в 27%) случаев. После транссфеноидального удаления опухолей гипоталамо-гипофизарной области центральный несахарный диабет возникает у 12,9%, при этом в 77,5% случаев он имеет транзиторный характер. Патология центра жажды (адипсия и гипердипсия) сопровождает центральный несахарный диабет в 3% случаев.

2. Высокая распространенность антигипофизарных антител в общей группе центрального несахарного диабета (50%) и при его идиопатическом варианте (60%) по сравнению со здоровой популяцией (9%) подтверждает роль аутоиммуннитета в развитии центрального несахарного диабета. Повышение частоты встречаемости антигипофизарных антител в группе первичной полидипсии (39%), может соответствовать доклинической фазе аутоиммунного центрального несахарного диабета, а также свидетельствовать о роли аутоиммунитета в патогенезе нарушений механизмов жажды.

3. У пациентов с идиопатическим вариантом центрального несахарного диабета, не имеющих нарушений функций передней доли гипофиза, не отмечено выраженных нарушений со стороны минеральной плотности костной ткани и маркеров костного метаболизма по сравнению со здоровыми лицами.

4. Терапия десмопрессином при центральном несахарном диабете не оказывает значимого влияния на показатели свертываемости крови. У пациентов с первичной полидипсией выявлена тенденция к развитию гипокоагуляции.

5. У пациентов с центральным несахарным диабетом наблюдалось выраженное снижение показателей индекса качества жизни и высокий процент депрессии по сравнению со здоровыми лицами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В дифференциальной диагностике центрального несахарного диабета необходимо определение осмолялыюсти крови и мочи или их расчетных аналогов на фоне проведения функциональных проб.

2. Пациентам с подозрением на первичную полидипсию, выделяющим менее 6-8 литров в сутки, не имеющих противопоказаний для проведения пробы с сухоедением показано проведение ее амбулаторного варианта.

3. Тест с десмопрессином может быть проведен с использованием таблетированной формы препарата в дозе 0,1 мг под язык после дегидратации на фоне пробы с сухоедением.

4. Проведение МРТ головного мозга показано пациентам с подтвержденным центральным несахарным диабетом, а также пациентам с дипсогенной полидипсией с целью выявления патологии гипоталамо-гипофизарной области. МРТ является методом выбора при дифференциальной диагностике центрального несахарного диабета, при этом симптом отсутствия характерного гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза обладает 90% чувствительностью и 91% специфичностью.

5. Оценка адекватности жажды должна проводиться у всех больных на фоне свободного водного режима, а также на фоне лечения десмопрессином, путем контроля осмоляльности и/или электролитного состава крови. Пациентам с повышенной активностью центра жажды (гипердипсией) рекомендуется прерывистый режим приема препарата. Пациентам с адипсией рекомендуется назначать фиксированный режим питья и доз десмопрессина. Показан контроль осмоляльности или электролитов крови у пациентов с нарушениями центра жажды раз в 13 месяца.

6. Учитывая высокую распространенность антигипофизарных антител у пациентов с первичной полидипсией, что может соответствовать ранней фазе центрального несахарного диабета, таким пациентам может быть рекомендовано обследование в динамике (функциональные пробы) для исключения манифестации центрального несахарного диабета.

7. При развитии клинических проявлений центрального несахарного диабета в послеоперационном периоде целесообразно назначение десмопрессина в дозе 0,1 мг «по потребности», учитывая возможность транзиторного и трехфазного вариантов течения заболевания.

8. После оперативного вмешательства на гипоталамо-гипофизарной области, при выписке пациента из стационара необходимо информировать пациента и лечащих врачей о различных вариантах течения послеоперационного центрального несахарного диабета, их симптомах и мерах предотвращения возможных осложнений, так как не исключена поздняя манифестация центрального несахарного диабета в сроке от 3-6 недель после операции и спонтанная ремиссия.