Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Молекулярно-генетические и клинические варианты несахарного диабета у детей и подростков.

УіїСе?/^

¿У-

і а правах рукописи

Писарева Елена Александровна

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.02 - эндокринология

7 НОЯ 2013

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005537363

Москва —2013

005537363

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Эндокринологический Научный Центр» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (диреююр — академик РАН и РАМН Дедов И.И.)

Научный руководитель: Дедов Иван Иванович

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН

Официальные оппоненты: Марова Евгения Ивановна

доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения нейроэндокрино-логии и остеопатий ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России Мазеркина Надежда Александровна доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник 1-го отделения ФГБУ НИИ Нейрохирургии им. академика H.H. Бурденко РАМН

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное

учреждение дополнительного профессионального образования Российская Медицинская Академия Последипломного Образования Минздрава России

Защита состоится «_» _2013 года в 14:00 на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России по адресу 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, Д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России.

Автореферат разослан«_»__2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук

Суркова Елена Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Несахарный диабет (НД) это заболевание, при котором происходит выделение больших объемов мочи с низким удельным весом (полиурия), вследствие дефицита аргинин вазопрессина (центральный несахарный диабет -ЦНД) или резистентности к аргинин вазопрессину (нефрогенный несахарный диабет - ННД) или повышенного потребления воды (психогенная полидипсия - ПП). По данным зарубежных авторов, частота НД составляет 1 случай на 25000 [Hensen J, 2001]. Данные отечественных исследователей указывают на возможную частоту НД в российской популяции среди взрослого населения 1 на 22 тысячи человек [Пигарова Е.А., 2009]. Точных данных по распространенности НД среди детского населения нет.

В структуре НД на долю наследственных форм приходится менее 10% всех случаев [Fujiwara TM, 2005]. Среди них частота семейного центрального несахарного диабета (СЦНД) не известна. ННД — редкое заболевание (4-8 случаев на 1 миллион новорожденных мальчиков) и в 90% случаев это X - сцепленное генетическое заболевание [Natascla D! Iorgi, 2012].

Раньше считалось, что 20-50% всех форм НД являются идиопатиче-скими. Однако, по мере развития и внедрения в клиническую практику МРТ и KT визуализации, становится возможным выявить этиологическую причину НД [Maghnie, 2006].

В структуре приобретенных форм несахарного диабета превалируют объемные образования и воспалительные процессы хиазмально — селлярной области. Структура НД среди детского населения в России не исследовалась.

По данным зарубежных авторов, среди детей и подростков с НД выявляются различия в возрасте возникновения жалоб на полиурию в зависимости от этиологической причины [Mohamad Maghnie, 2000]. Неопластические процессы, как причина НД, не характерны для детей в возрасте младше 5 лет [Stefano Ghirardello, 2005]. Особенностью герминативно — клеточных опухолей ЦНС является отсроченность их визуализации по данным МРТ головного мозга [Tina Jorsal & Mikael Rorth, 2012].

У детей и подростков с центральным НД более чем в половине случаев в ходе динамического наблюдения выявляется дефицит гормонов передней доли гипофиза, требующий назначения заместительной гормональной терапии [Mohamad Maghnie, 2000].

В настоящее время в ходе дифференциальной диагностики синдрома полиурии - полидипсии рекомендуется определение уровня копептина, С -терминальной части предшественника аргинин вазопрессина, в ходе пробы с ограничением жидкости или теста с инсулиновой гипогликемией [Mira Katan, 2007; Wiebke Fenske, 2011]. Учитывая тот факт, что у детей и подростков с НД часто выявляется дефицит гормонов передней доли гипофиза, то проведение теста с инсулиновой гипогликемией позволяет одновременно оценить секрецию нескольких гормонов, что является важным в педиатрической практике.

Цель работы

Изучить структуру, генетические, клинические и гормональные особенности несахарного диабета у детей и подростков.

Задачи исследования

1. Определить этиологическую структуру несахарного диабета у детей и подростков.

2. Оценить генетические, клинические характеристики и методы лечения детей и подростков с наследственными формами несахарного диабета.

3. Исследовать структуру, клинические особенности, гормональные характеристики приобретенных форм несахарного диабета.

4. Сравнить клинические и гормональные характеристики детей и подростков с различными формами несахарного диабета.

5. Оценить диагностическую ценность исследования уровня копептина периферической крови в дифференциальной диагностике несахарного диабета

Научная новизна Впервые в России на большой выборке определена этиологическая структура несахарного диабета у детей и подростков. Выявлена частота и структура наследственных форм несахарного диабета. Выявлена новая мутация в гене аргинин вазопрессина. Выявлены особенности течения несахарного диабета при герминативно - клеточных опухолях ЦНС, краниофарингио-мах, объемных образованиях воронки и гистиоцитозе из клеток Лангерганса. Впервые в отечественной практике изучена секреция копептина в ходе пробы с инсулиновой гипогликемией у пациентов с ЦНД и детей с нормальной функцией задней доли гипофиза, а также у пациентов с ННД. Оценена эффективность терапии десмопрессином при центральном несахарном диабете и комбинацией гидрохлоротиазида и селективного ингибитора ЦОГ2 при нефрогенном несахарном диабете.

Практическая значимость Установлены возрастные особенности манифестации синдром поли-урии — полидипсии, в зависимости от этиологической причины. Получены данные о частоте выявления ООХСО при первичном проведении МРТ головного мозга, а также при динамическом наблюдении. Выявлены более высокие показатели уровня копептина у пациентов с наследственным нефро-генным несахарным диабетом по сравнению с пациентами с ЦНД и здоровыми детьми. Определены средние дозы десмопреСсина, используемые у детей и подростков с ЦНД различной этиологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Объемные образования хиазмально-селлярной области являются основными причинами развития центрального несахарного диабета у детей и подростков.

2. Объемные образования хиазмально-селлярной области (герминативно-клеточные опухоли) нередко не выявляются на МРТ в момент манифестации центрального несахарного диабета, и могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что делает необходимым контрольные проведения МРТ.

3. У детей и подростков с центральным несахарным диабетом выявляются сопутствующие дефициты гормонов передней доли гипофиза.

4. При подозрении на наследственные формы несахарного диабета показано проведение молекулярно-генетического исследования, при центральном несахарном диабете исследование А УР гена, при нефрогенном несахарном диабете исследование AQP2, А УРЯ2 генов.

Внедрения

Результаты работы внедрены в клиническую практику НИИ Детской Эндокринологии и консультативно - диагностического отделения ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России.

Апробация диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГБУ «Эндокринологический Научный центр» Минздрава России 04.06.2013 года. Материалы работы были доложены на межотделенческих конференциях НИИ детской эндокринологии, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России; на ежегодной конференции Европейской ассоциации детских эндокринологов, Лейпциг, Германия, 2012; на Первой Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века», Москва, 2012; на зимней школе Европейской ассоциации детских эндокринологов, Жешув, Польша, 2013; на XVII съезде педиатров России «Актуальные проблемы в педиатрии», Москва 2013; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэн-докринологии, нейронауках и гематологии», Санкт-Петербург, 2013.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указания списка литературы, который содержит 20 отечественных и 130 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (директор академик РАН и РАМН И.И. Дедов) в отделении опухолей эндокринной системы у детей (заведующая отделением, к.м.н. М.А. Карева) НИИ Детской Эндокринологии (руководитель член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. В.А. Петеркова) за период с 2010 по 2013 г.г. было обследовано и включено в исследование 181 человек с несахарным диабетом, медиана возраста на момент обследования составила 14 лет [10; 17], из них 113 мальчиков (62,4%) и 68 девочек (37,6%). В исследование также были включены пациенты (п=34) с гистиоцитозом из клеток Лангерганса, проходившие об-

следование в ФНКЦ «Детской гематологии, онкологии и иммунологии» им Дм. Рогачева Минздрава РФ (руководитель академик РАМН, д.м.н. А.Г. Румянцев) и ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Бло-хина» РАН (руководитель института детской онкологии и гематологии академик РАМН, д.м.н. М.Д. Алиев). Характеристика пациентов включенных в исследование представлена в Таблице 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов с несахарным диабетом_

Пациенты, включенные в исследование

п=181

НД или синдром полиурии - полидипсии послужили поводом для обследования НД развился в послеоперационном периоде или в течение заболевания

п=90 п= 91

Наследственные формы НД Приобретенные формы НД Психогенная полидипсия КРФ с послеоперационным НД ГКЛсНД, развившейся в течение заболевания

Количество п=11 п—61 п=18 п=72 п=19

Возраст на момент обследования, лет 7 лет [2,7; 13] 14 лет [11; 17] 3,3 года [1,9; 12,5] 15 лет [13; 18] 12 лет [5; 16]

Пол: м/ж 7/4 35/26 12/6 44/28 15/4

(1,75/1) (1,3/1) (2/1) (1,6/1) (3,75/1)

Этиологическая структура семейный цен* тральный несахарный диабет - 1 наследственный нефроген-ный несахарный диабет- 10 герминомы — 15 краниофарин-гиомы- 16 объемные образования воронки- 15 гнстиоцитоз -15

Для оценки диагностической ценности копептина, как маркера секреции аргинин вазопрессина, были сформированы три группы пациентов. Первая группа - пациенты с ННД (п=4). Вторая группа - пациенты с установленным диагнозом ЦНД (п=14). Третья группа - группа контроля - пациенты, не имевшие НД и проходившие обследование в НИИ Детской Эндокринологии, в связи с задержкой роста (п=24), у которых исключен СТГ - дефицит.

Методы обследования

Общеклиническое обследование включало анализ медицинской документации пациентов, сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания (с оценкой возраста появления жалоб на полиурию - полидипсию, длительностью заболевания, выявлением сопутствующих эндокринных нарушений), осмотр, оценка физического и полового развития.

Молекулярно — генетическое исследование проводилось в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (руководитель д.м.н. А.Н. Тюльпаков). Методом ПЦР и прямого секвенирования исследовались все экзоны и прилегающие участки интронов генов A VP, A VPR2, AQP2.

Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (руководитель - профессор, д.м.н. Н.П. Гончаров) и включали исследование тиреотропного гормона (ТТГ), свободного уровня тироксина (Т4св) - автоматизированные системы «Architect», США; кортизола - автоматизированная система «Cobas», Франция; соматотропного гормона (СТГ) и инсулинопо-добного фактора роста - 1 (ИФР-1) - автоматизированные системы «Liason», Италия; пролактина, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимули-рующего гормона (ФСГ), эстрадиола, тестостерона — автоматизированные системы «Vitros Eci», США. Определение гормонов осуществлялось в соответствие с прилагаемыми инструкциями. Забор крови, для гормонального исследования осуществлялся в утренние часы (08.00 - 09.00), натощак, методом венепункции локтевой вены.

Гормональное исследование также включало определение уровня копептина натощак и в ходе теста с инсулиновой гипогликемией. Исследование проводилось в лаборатории клинической биохимии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (руководитель - А.В. Ильин). Определение копептина проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью набора Copeptin (Human) EIA Kit, Phoenix Pharmaceuticals, Inc, США. Забор крови, для определения копептина, проводился в ходе теста с инсулиновой гипогликемией, проведенного согласно стандартным протоколам, на 0, 30, 45 и 90 минуте теста в пробирки с апротинином.

Диагностика несахарного диабета. НД устанавливался по классическому алгоритму в ходе пробы с ограничением жидкости. При установлении НД проводилась проба с десмопрессином, на основании которой устанавливался центральный или нефрогенный НД.

Магнитно —резонансная томография головного мозга проводилась на магнитно — резонансном томографе «Magnetom harmony» фирмы «Siemens», Германия, с напряженностью магнитного поля 1 Тесла в отделении магнитно - резонансной томографии (руководитель профессор, д.м.н. A.B. Воронцов) ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Для получения сагиттальных, фронтальных и аксиальных изображений применялись параметры TR/TF/FA = 330/12/70 (импульсные последовательности TSE взвешенные по Т1) и параметры TR/TF/FA = 5000/119/186 (импульсные последовательности TSE взвешенные по Т2). Толщина среза составляла 3 мм. При необходимости проводилось МРТ головного мозга проводилось с контрастным усилением Омнискан, Amersham Health, Ирландия (действующее вещество - гадодиамид). Контрастное вещество вводилось в кубитальную вену.

Статистический анализ полученных данных

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием прикладной программы Statistica (StatSofflnc., USA, version 8.0). Для показателей с нормальным распределением указывалось среднее значение ± стандартное квадратичное отклонение. Большинство полученных показателей не имели нормального распределения. Для непараметрических количественных показателей указаны медианы и интерквартильный интервал [25%о; 75%о]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев статистического анализа. Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался критерий Манна-Уитни, по качественным признакам — критерий %2 (хи-квадрат). Множественные сравнения при попарных сравнениях групп по количественным признакам производились с поправкой Бонферрони. Достоверным считался уровень значимости равный 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Структура несахарного диабета у детей и подростков

Среди 181 обследованных детей с несахарным диабетом у 90 (49,7%) жалобы на полиурию и полидипсию послужили поводом для первичного обращения к эндокринологу (Таблица 2), у 91 (50,3%) несахарный диабет развился после оперативного лечения объемных образований хиазмально - сел-лярной области или вследствие гистиоцитоза из клеток Лангерганса.

Во всей группе обследованных центральный несахарный диабет был диагностирован у 153 детей и подростков (84,6%), нефрогенный несахарный диабет у 10 (5,5%), психогенная полидипсия у 18 (9,9%). В структуре центрального несахарного диабета у 1 ребенка (0,7%) была генетическая форма, у остальных 152 детей (99,3%) приобретенная форма. Среди этиологических причин приобретенных форм центрального несахарного диабета у 15 детей (9,9%) выявлены герминативно - клеточные опухоли центральной нервной

системы, у 88 детей (57,9%) краниофарингиомы, у 15 детей (9,9%) объемные образования воронки, у 34 детей (22,4%) гистиоцитоз из клеток Лангерганса.

Таблица 2

Этиологическая структура несахарного диабета у детей и подростков, у которых синдром полиурии — полидипсии послужил поводом для первичного обследования (п=90)

Форма Нозологическая группа п % в общей структуре НД % в структуре формы НД

Наследственный (п-11) 12,2% Семейный центральный несахарный диабет 1 1,1 9,1

Нефрогенный несахарный диабет 10 11,1 90,9

Приобретенный (п=61) 67,8% Герминативно-клеточные опухоли ЦНС 15 16,7 24,6

Краниофарингиомы 16 17,7 26,2

Объемные образования воронки 15 16,7 24,6

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса 15 16,7 24,6

Психогенная полидипсия (п-18) 20% 18 20

Наследственные формы НД

Доля наследственных форм НД составила 6%. Среди них в 90,9% (п=10) был выявлен нефрогенный несахарный диабет, и лишь в одном случае семейный центральный несахарный диабет. В структуре ЦНД доля наследственных форм составила 0,7%. Характеристика пациентов с наследственными формами НД представлена в таблице 3.

Для пациентов с ННД на первом году жизни характерны ряд амнести-ческих особенностей, связанных с дегидратацией организма (Таблица 4).

Таблица 4

Частота симптомов характерных для ННД_

Эпизоды субфебрильной температуры без признаков ОР- ВИ 100% (п=10)

Плохой набор веса на 1-м году жизни 100% (п=10)

Частые срыгивания 60% (п=6)

Задержка психомоторного развития на 1-м году жизни 40% (п=4)

Таблица З

Молекулярно-генетические характеристики наследственных форм несахарного диабета

Возраст манифестации Возраст обследования Наследственность Близко-родственный брак Ген Мутация Характер мутации Диурез мл/кг/час Терапия

До После

сцнд 3 года 13 + АУР 1,73 Р Гетерозиготная 9,9 1,5 Десмопрессин

ннд 2мес 2,7 АС>Р2 Ю13С Гомозиготная 11,4 - -

ннд 4,5 мес 3,4 + АОР2 629У Гомозиготная 10,3 - -

ннд 10 мес 9 + АУРИ2 53151 Гемизиготная 8,4 4,6 ГХТ+ЦОГ2

ннд 3 мес 3,3 + АУРЯ2 83151 Гемизиготная 18,2 9,1 ГХТ+амилорид

ннд 7 мес 2,5 + АУРЯ2 С319Х Гемизиготная 23,4 9,7 ГХТ+ЦОГ2

ннд 3 мес 15 + АУРЯ2 С319Х Гемизиготная 10,9 4,6 ГХТ+ЦОГ2

ннд 5 мес 7 + не выявлено - - 6,4 3,5 ГХТ+ЦОГ2

ннд 3 мес 13 + АС?Р2 0150Е Гомозиготная 7,2 2,5 ГХТ+ЦОГ2

ннд 8 мес 7 + АС?Р2 0150Е Гомозиготная 7,2 3,6 ГХТ+ЦОГ2

ннд 6 мес 2,7 + АУР1<2 У205Х Гемизиготная 25,8 11,6 ГХТ+ЦОГ2

У пациентов с НННД с целью снижения диуреза успешно применяются комбинация препаратов гидрохлоротиазида и селективного ингибитора ЦОГ2, а также комбинация диуретиков (ГХТ и амилорида). В нашем исследовании терапия ГХТ и селективным ингибитором ЦОГ2 (нимесулид) проводилась 7-ми пациентам, на этом фоне отмечалось снижение показателей суточного диуреза в 2 раза (с 9,65 мл/кг/час (мин 6,4 — макс 25,8) до 4,6 мл/кг/час (мин 2,5 - макс 11,6)). Одному пациенту проводилась терапия ГХТ и амилоридом, на этом фоне также отмечалось снижение показателей суточного диуреза в 2 раза (с 18,2 мл/кг/час до 9,1 мл/кг/час) (рисунок 1). У всех детей получавших терапию отмечался выраженный эффект. Полученные результаты имеют достоверные различия (р=0,045). 26 26 24 22 20

и 16

" 14

I ,2 10

2 0

Рисунок 1. Показатели суточного диуреза у пациентов с НННД до и на фоне терапии ГХТ и селективным ингибитором ЦОГ2 (нимесулид)

Приобретенные формы НД

НД при герминативно - клеточных опухолях ЦНС (ГКО ЦНС)

Группа пациентов с ГКО ЦНС составила 15 человек (7 мальчиков и 8 девочек = 0,88:1). У всех пациентов первой жалобой, послужившей поводом для обращения к эндокринологу, являлся синдром полиурии -полидипсии, в дальнейшем у всех был диагностирован центральный НД. Характеристика НД при ГКО ЦНС представлена в таблице 5.

В 53,3% (п=8) ГКО ЦНС секретировали онкомаркеры; АФП у 4 детей (5,4; 150; 434; 3490 Ед/мл) и ХГЧ у 4 детей (18; 21; 180; 374 мМЕ/л), в 46,7% (п=7) был выявлен несекретирующий вариант ГКО ЦНС. Не было выявлено варианта ГКО ЦНС секретирующего оба онкомаркера.

Помимо ЦНД на момент диагностики ГКО ЦНС в 40,0% (п=6) имелась задержка роста, у всех пациентов отмечалась гиперпролактинемия (1358 ± 396 мЕд/л (мин 1034 - макс 1966,9)). У одного мальчика 7 лет с ХГЧ - секретирующей ГКО ЦНС и центральным несахарным диабетом (ХГЧ -374 мМЕ/л), было выявлено преждевременное половое развитие. В периоде после проведенного лечения (химио- и лучевая терапия) у пациентов с ГКО ЦНС выявлялся множественные гормональные нарушения (таблица 6).

Таблица 5

Характеристика НД при ГКО ЦНС_

Медиана возраста возникновения жалоб на полиурию - полидипсию 8,7 лет [8; 12]

Дельта периода от появления жалоб до диагностики НД 3,0 года [1,7;3,9]

Возраст диагностики ГКО ЦНС 12 лет [9,0; 14,0]

При проведении первичного МРТ головного мозга выявлено ООХСО п=12 (80%)

Отсроченная визуализация ООХСО при проведении МРТ головного мозга п=3 (20%)

Длительность периода от проведения первичного МРТ головного мозга до выявления ООХСО 0,5; 1,5; 3 года

Таблица 6 Гормональные нарушения у пациентов с ГКО ЦНС после применения химио- и лучевой терапии

ВД 100% (п=15)

СТГ - дефицит 100% (п=15)

Вторичный гипотиреоз 100% (п=15)

Вторичный гипокортицизм 80% (п=12)

Вторичный гипогонадизм 73,3% (п=11)

Гиперпролактинемия 40% (п=6)

НД при краниофарингиомах (КРФ)

Всего было обследовано 104 ребенка с установленным диагнозом КРФ. У 16-ти человек (15,4%) клиническая картина полиурии - полидипсии послужила поводом для обследования и в дальнейшем была выявлена КРФ. Локализация КРФ в этой подгруппе была эндосупраселлярной (п=10), стебельной (п=2) и интраэкстравентрикулярной (п=4). Характеристика НД в этой группе представлена в таблице 7.

У 72 детей (69,2%) ЦНД развился после проведенного оперативного вмешательства по поводу КРФ. Локализация КРФ в этой группе была эндосупраселлярной (п=30), стебельной (п=10), интраэкстравентрикулярной (п=21).

У 16-ти человек (15,4%) из группы КРФ НД не было. Общая частота встречаемости НД в группе КРФ составила 84,6%.

Таблица 7

Характеристика НД, развившегося до диагностики КРФ (п=16)

Медиана возраста возникновения жалоб на полиурию - полидипсию 6 лет [4;9]

Дельта периода от появления жалоб до диагностики НД 4 года [1;5]

Возраст диагностики КРФ 8,8 лет [7; 12]

При проведении первичного МРТ головного мозга выявлено объемное образование хиазмально - селлярной области п=16 (100%)

НД при гистиоцитозе из клеток Лангерганса (ГКЛ)

В наше исследование были включены пациенты с установленным диагнозом ГКЛ и ЦНД (п=34). Из них у 6-ти человек — мультисистемная форма с вовлечением органов риска (у 4-х — поражение легких, у 2-х -поражение печени, селезенки и легких), у 28-ми человек - мультисистемная форма без вовлечения органов риска. В группе пациентов с ГКЛ было 25 мальчиков и 9 девочек (2,7:1). Характер терапии представлен в таблице 8.

Таблица 8

Характер терапии у пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса и _несахарным диабетом_

Протокол терапии Количество человек

ОАЬ - НХ — 83 п=5

ОАЬ-НХ —90 п=6

ЬСН1 п=2

ЬСН II п=2

ЬСН III п=18

Лучевая терапия (после проведения химиотерапии) п=3

В 29,4% (п=10) НД развился до диагностики ГКЛ, в 14,7% (п=5) НД развился одновременно с другими симптомами ГКЛ и в 55,9% (п=19) НД развился после диагностики ГКЛ. Характеристика НД в группах пациентов с ГКЛ представлена в таблице 9.

Таблица 9

Характеристика несахарного диабета при гиетиоцитозе из клеток

Лангерганса

НД развился до диагностики ГКЛ (п=10) НД развился одновременно с ГКЛ (п=5) НД развился после диагностики ГКЛ (п=19)

Медиана возраста возникновения жалоб на полиурию 4,5 года [2,4;11,2] 2,5 года [2,2;3,0] 4 года [2,6;6,0]

Медиана диагностики ГКЛ 5,1 года [3,3;13] 2,5 года [2,2;3,0] 2,1 года [JA4]

Дельта периода от НД до ГКЛ 1 год [0,4;1,3]

Дельта периода от ГКЛ до НД 1,0 год [0,7;2,2]

При обследовании пациентов с ГКЛ после проведенных курсов лечения в 55,8% (п=19) был выявлен дефицит СТГ, в 20,5% (п=7) -вторичный гипотиреоз, в 14,7% (п=5) - вторичный гипогонадизм, в 5,9% (п=2) — вторичный гипокортицизм. Комбинация дефицита тропных гормонов представлена в таблице 10.

Таблица 10

Нарушения функций гипофиза у детей и подростков с гистиоцитозом из

клеток Лангерганса после лечения

изолированный НД 44,1% (п=15)

НД + СТГ-дефицит 34,2% (п= 11)

НД + СТГ-дефицит + вторичный гипотиреоз 8,8% (п=3)

НД + СТГ-дефицит + вторичный гипотиреоз + вторичный гипогонадизм 5,9% (п=2)

НД + СТГ-дефицит + вторичный гипогонадизм 2,9% (п=1)

НД + СТГ-дефицит + вторичный гипотиреоз + вторичный гипогонадизм 5,9% (п=2)

Анализ МРТ снимков головного мозга пациентов с ГКЛ (п=18) выявил: в 100% (п=18) отсутствие типичного сигнала на Т2 — взвешенных изображениях от нейрогипофиза; в 55,5% (п=10) объемные образования хиазмально — селлярной области (у 5-ти человек — утолщение воронки гипофиза и у 5-ти человек объемные образования хиазмально - селлярной области и гипоталамуса); у 1 человека выявлено «пустое» турецкое седло; у 4-х человек - «частично пустое» турецкое седло.

НД при объемных образованиях воронки (ООВ)

У детей и подростков с несахарным диабетом часто выявляются объемные образования воронки гипофиза. Всегда встает вопрос об этиологической причине выявленных образований. Одной из возможных причин являются воспалительный процесс в данной области (гипофизит). Нами была выделена отдельная группа детей и подростков с ООВ, у которых мы предполагаем наличие гипофизита.

Группа пациентов с объемными образованиями воронки составила 15 человек, из них 10 мальчиков и 5 девочек (2:1). У всех пациентов синдром полиурии - полидипсии послужил поводом для обследования. Характеристика НД в этой группе представлена в таблице 11.

Таблица 11

Характеристика НД при объемных образованиях воронки

Медиана возраста возникновения жалоб на полиурию - полидипсию 6,5 лет [3,1;11,6]

Дельта периода от появления жалоб до диагностики НД 1,6 лет [1,0;2,6]

Возраст диагностики ООВ 8,4 лет Гб,5; 13,01

При проведении первичного МРТ головного мозга выявлено ООВ п=8 (53,3%)

Отсроченная визуализация ООВ при проведении МРТ головного мозга п=7 (46,7%)

Длительность периода от проведения первичного МРТ головного мозга до выявления ООВ 1,1 год [0,5;2]

При анализе дефицита тропных функций гипофиза у детей с ООВ в

86,7% (п=13) был диагностирован СТГ-дефицит (у 3-х он носил транзиторный характер); в 20% (п=3) — вторичный гипотиреоз, в 20% (п=3) -вторичный гипогонадизм, в 20% (п=3) - вторичный гипокортицизм. У 1 ребенка отмечалась транзиторная гиперпролактинемия до 2466. У 1 человека отмечалось постоянная умеренная гиперпролактинемия (колебания показателей 911-1576). Комбинации дефицита тропных гормонов представлена в таблице 12.

Таблица 12

Гормональные нарушения у детей и подростков с ООВ_

изолированный НД 13,3% (п=2)

НД + СТГ-дефицит 53,3% (п=8)

НД + СТГ-дефицит + вторичный гипотиреоз 6,7% (п=1)

НД + СТГ-дефицит + вторичный гипотиреоз + вторичный гипогонадизм 6,7% (п=1)

НД + СТГ-дефицит + вторичный гипогонадизм 13,3% (п=2)

Пангипопитуитаризм 6,7% (п=1)

У двоих детей отмечалось транзиторное повышение уровня бета ХГЧ (63,3 и 134), в дальнейшем имело место нормализация показателей.

При анализе МРТ картины головного мозга у всех обследованных были выявлены объемные образования воронки. В 73,3% (п=11) случаев образование имело размеры менее 1 см (от 4 до 9 мм), в 26,7% (п=4) размеры превышали 1 см. При наблюдении за этими детьми у 2 (13,3%) произошла нормализация МРТ картины хиазмально-селлярной области. У 5 детей (33,4%) отмечалось отрицательная динамика в виде увеличения размера образования (максимальные размеры: 5 мм - 4 ребенка, 9 мм - 1 ребенок). У 6 детей отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размера образования. У двоих детей объемное образование оставалось без динамики размеров в ходе динамического наблюдения.

Психогенная полидипсия (ПП)

В нашей работе было 18 детей с ПП, из них 12 мальчиков и 6 девочек (2:1). В 72,2% (п=13) жалобы на полиурию - полидипсию появились в возрасте младше 3-х лет. Медиана возраста появления жалоб на полиурию — полидипсию в общей группе составила 1,4 года [0,7;6].

Сравнительная характеристика НД в зависимости от этиологической причины

При сравнении возраста появления жалоб на полиурию - полидипсию нами были получены следующие результаты рисунок 2 и таблица 13. Нами были выявлены достоверные различия (р<0,05) в возрасте манифестации НННД по сравнению с приобретенными формами НД; так НННД манифестировал чаще всего на первом году жизни. В возрасте от 1 года до 3 лет среди причин НД преобладали ГКЛ (40%) и ПП (32,5%). В старшей возрастной группе преобладали ООХСО (ГКО ЦНС, КРФ, ООВ). Нами были получены достоверные различия только в возрасте появления жалоб между детьми и подростками с ГКО ЦНС и КРФ, в остальном существенных различий не было получено.

i •

м 1

1 ф

ГКО ЦНС кр» носе гкп пп ннчд

Рисунок 2. Возраст появления полиурии - полидипсии у пациентов в различных нозологических группах несахарного диабета у детей

Таблица 13

Возраст возникновения жалоб на полиурию - полидипсию в разных _этиологических группах несахарного диабета у детей_

Группа Количество человек Возраст возникновения жалоб на П-П Р

1. ГКО ЦНС 15 8,7 лет [8;12] Р1-2 = 0,016 р1.з = 0ДЗ Рм = 0,002 р.-5 = 0,001 р, .6= 0,000032

2. КРФ 16 6 лет [4;9] Рм= 0,016 Р2-З = 0,34 Р2-4 = 0,13 Р2-5 = 0,02 р2-б= 0,0003

З.ООВ 15 6,5 лет [3,1;11,6] Рз-1=0,13 Рз-2= 0,34 Рз-4 = 0,023 Рз-5= 0,03 Рз-6= 0,00003

4. ГКЛ 15 3 года [2,2;4,9] р4-1= 0,002 р4-2= 0,13 Р4-з= 0,023 Р4-5 = 0,026 р4-б= 0,00003

5.ПП 18 1,4 года [0,7;6] р5-1= 0,001 Р5-2= 0,02 р5-з= 0,03 р5.4 = 0,026 Р5-6 = 0,002

6. НННД 10 0,37 лет [0,3-0,7] р6.,= 0,000032 р6_2= 0,0003 р6-з= 0,00003 р6-4= 0,00003 Рб-5= 0,002

В ходе первичного обследования на момент диагностики ЦНД (приобретенные формы) этиологическую причину удалось установить лишь в 67,2% (п=41): в группе ГКО ЦНС в 80,0%, в группе КРФ в 100%, в группе ООВ в 53,3%, в группе в ГКЛ 33,3%. У остальных 32,8% детей был установлен идиопатический несахарный диабет. В этой группе причина была выявлена отсрочено от первичной диагностики НД. Данные по срокам выявления этиологической причины НД представлены в таблице 14.

Таблица 14

Частота выявления объемного образования хиазмально — селляр-_ ной области у детей и подростков с НД_

ГКОЦНС КРФ ООВ ГКЛ

При первичном проведении МРТ % выявления ООХСО или диагностики гистиоцитоза 80,0% (12 чел) 100% (16 чел) 53,3% (8 чел) 33,3%" (5 чел)

Количество детей,у которых ООХСО или < признаки ГКЛ были выявлено при наблюдении 3 чел (20%) 0 чел 7 чел (46,7%) 10 чел*

Дельта, в годах, от первого обследования до выявления патологического процесса 0,5; 1,5; 3 года 1,1 год [0,5;2] 1 год [0,4; 1,3]

Копептин в дифференциальной диагностике НД

Копептин — это С — терминальная часть предшественника аргинин ва-зопрессина, секретирующийся совместно с аргинин вазопрессином. Копептин является более стабильным соединением по сравнению с аргинин вазопрессином. В настоящее время исследование уровня копептина в ходе теста с ограничением жидкости и инсулиновой гипогликемией используется для диагностики несахарного диабета.

С целью исследования копептина в дифференциальной диагностике НД нами было обследовано 42 ребенка. Первую группу составили дети с ННД (п=4), у которых определялся только базальный уровень копептина. Вторая группа дети и подростки с установленным диагнозом ЦНД (п=14), из них 10 детей после удаления краниофарингиомы, 4 ребенка с объемными образованиями воронки. Третья группа - группа контроля (п=24) — дети и подростки проходившие обследование в НИИ детской эндокринологии ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России, в связи с задержкой роста, у которых исключена патология гипоталамо — гипофизарной системы. Наличие несахарного диабета в этой группе пациентов было исключено. Пациентам второй и третьей группы проводилась проба с инсулиновой гипогликемией по стандартному протоколу с определением уровня копептина в базапьной

18

точке, а также через 30,45 и 90 минут. Результаты пробы с инсулиновой гипогликемией представлены в таблице 15 и рисунке 3.

Таблица 15

Базальный уровень копептина в ходе пробы с иисулиновой гипоглике-_мией у пациентов с ННД, ЦНД и группе контроля_

0 мин 30 мин 45 мин 90 мин

ННД 1,3 нг/мл - - -

(п=4) Г1,15;1,591

ЦНД 0,84 нг/мл 0,75 нг/мл 0,84 нг/мл 0,65 нг/мл

(п=14) [0,73; 1,19] [0,66; 1,14] [0,68; 1,09] [0,51;0,94]

Контроль 0,87 нг/мл 0,95 нг/мл 0,98 нг/мл 0,75 нг/мл

(п=24) [0,57; 1,33] [0,75; 1,3] [0,6; 1,28] [0,54; 1,07]

0.2 ■■■ ......................

О

Оминут ЗОминут «минут 90 минут

Рисунок 3. Базальный уровень копептина и в ходе пробы с инсулиновой гипогликемией у пациентов с ННД, ЦНД и группе контроля

При оценке базального уровня копептина в 3-х группах мы не получили достоверных различий между пациентами с ЦНД и группой контроля (р=0,97). При сравнении пациентов с ННД с пациентами с ЦНД и группой контроля результаты также достоверно не различались (р=0,056 и 0,08 соответственно), однако результаты в этих группах стремятся к достоверно различным. Вероятно, полученные результаты связаны с малым количеством пациентов с наследственным ННД (п=4), которые были включены в исследование.

При сравнении уровня копептина в группах пациентов с ЦНД и группой контроля на 30, 45 и 90 минуте не было получено достоверных различий (р=0,34, 0,76, 0,23 соответственно). Отмечена общая тенденция к увеличению уровня копептина на 30 и 45 минуте (максимальный уровень на 45 минуте) и снижению уровня к концу теста с инсулиновой гипогликемией. Также прослеживается тенденция к более высокому уровню копептина в группе контроля.

Полученные результаты указывают на перспективность исследования копептина для диагностики нефрогенного несахарного диабета у детей в младшей возраста. В данной группе пациентов, клиническая картина в основном манифестируется на первом году жизни, в данном возрасте проведение пробы с ограничением жидкости и десмопрессином является опасным, в связи с чем, определением уровня копептина открывает новые диагностические возможности для пациентов с НННД. Необходимо дальнейшее изучение данного вопроса.

Лечение пациентов с ЦНД

Всем пациентам с ЦНД проводилась заместительная гормональная терапия синтетическим аналогом природного аргинин — вазопрессина -десмопрессин. Все пациенты получали десмопрессин в таблетированной форме в 2 или 3 приема. Доза десмопрессина подбиралась индивидуально, в зависимости от показателей суточного диуреза (таблица 16). Нами было установлена, что у пациентов с ГКЛ суточная доза десмопрессина требовалась достоверно выше, по сравнению с пациентами из групп КРФ (р = 0,025).

Таблица 16

Дозы десмопрессина (мг/сутки) в таблетированной форме в группах

пациентов с ЦНД

Группы Количество человек Доза десмопрессина (мг/сутки) р

1.ГКО ЦНС 15 0,2 [0,15:0,3] Р.-2 = 0,27 р.-з = 0,54 Рм = 0,39 Р1-5 = 0,26

2. КРФ (НД развился до диагностики КРФ) 16 0,15 [0,1;0,25] Р2-.= 0,27 Рг-з= 0,26 Р2-4=0,06 р2.5 = 0,025

З.КРФ (послеоперационный НД) 72 0,2 [0,1:0,2] Рз-1 = 0,54 Рз-2= 0,26 Рз-4 = 0,07 Рз.5 = 0,025

4. ООВ 15 0,3 [0,175:0,3] Р4-1 = 0,30 р4-2=0,06 Р4-з= 0,07 Р4-5= 0,84

5. ГКЛ 26 0,3 [0,2:0,4] Рм = 0,26 р5-2 = 0,025 р5.з = 0,025 Р5_4= 0,84

Выводы

1. В структуре несахарного диабета у детей и подростков наиболее частой формой является центральный несахарный диабет - 84,6%,наиболее редкой нефрогенный - 5,5%, психогенной полидипсией встречается в 9,9%.

2. Наиболее рано, в основном на первому году жизни, манифестируют наследственные формы нефрогенного несахарного диабета. При этом в 50% он обусловлен мутацией в гене рецептора аквапорина (AVPR2) и в 40% в гене аквапорина 2 (AQP2').

3. Центральные формы несахарного диабета в 99,3% являются приобретенными, при этом 57,9% обусловлены краниофарингиомами, в 9,9% гермина-тивно - клеточными опухолями ЦНС, в 9,9% объемными образованиями воронки, в 22,4% гистиоцитозом из клеток Лангерганса.

4. Генетические формы центрального несахарного диабета встречаются редко (0,7%) и обусловлены мутацией в гене аргинин вазопрессина (антидиуретического гормона). Мутация L73P в гене аргинин вазопрессина описана впервые.

5. При герминативно-клеточных опухолях ЦНС и объемных образованиях воронки визуализация опухоли может иметь длительный отсроченный период от клинических проявлений НД до выявления опухоли. При герминативно-клеточных опухолях ЦНС при манифестации НД первичное МРТ обследование не выявило патологии хиазмалыю-селлярной области в 20%, а при объемных образованиях воронки в 46,7%, но они были выявлены позже в различные промежутки времени от 6 месяцев до 3 лет.

6. Несахарный диабет, обусловленный краниофарингиомами, в 15,4% случаев встречается до оперативного лечения и в 69,2% после оперативного лечения. Общая частота НД в группе краниофарингиом составляет 84,6%.

7. В структуре причин полиурии у детей и подростков психогенная полидипсия выявлена в 9,9%. Наибольшая доля детей (72,2%) с психогенной полидипсией диагностирована в возрастной группе до 3-х лет.

8. Заместительная терапия десмопрессином эффективна при всех формах центрального несахарного диабета, при гистиоцитозе дозы десмопрессина достоверно выше. Наследственные формы нефрогенного несахарного диабета высоко чувствительны к терапии комбинацией гидрохлоротиазида и селективного ингибитора ЦОГ2.

Практические рекомендации

1. Всем пациентам с ЦНД необходимо проводить МРТ головного мозга как при первичной диагностике, так и при динамическом наблюдении, 1 раз в 6 месяцев первые 3 года от диагностики НД, далее 1 раз в год.

2. Исследование копептина в сыворотке крови может применяться для дифференциальной диагностики ЦНД и ННД. Особенно это актуально для детей раннего возраста.

Список публикаций

1. Писарева Е.А.. Стребкова Н.А., Петеркова В.А. «Центральный несахар-

ный диабет при объемных образованиях хиазмально — селлярной области у детей и подростков». Журнал «Проблемы эндокринологии» №4, 2012, выпуск 2, страница 39.

2. Писарева Е.А.. Стребкова Н.А., Калинченко Н.Ю., Карева М.А., Масчан

М.А., Петеркова В.А. «Особенности течения несахарного диабета у пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса». Журнал «Проблемы эндокринологии» №4, 2012, выпуск 2, страница 40.

3. Elena Pisareva. Natalya Strebkova, Anatoly Tiulpakov "Familial neurohypo-

physeal diabetes insipidus associated with a novel mutation in the arginine vasopressin (AVP) gene". Hormone Research in Paediatrics 78(suppl 1), 2012, page 305.

4. Писарева E.A., Калинченко Н.Ю., Тюльпаков A.H. «Наследственные фор-

мы нефрогенного несахарного диабета в практике педиатра». Сборник материалов XVII съезда педиатров России «Актуальные проблемы в педиатрии» (Москва, 14-17 февраля 2013 г.), страница 483.

5. Писарева Е.А.. Стребкова Н.А., Петеркова В.А. «Эндокринологические

аспекты интракраниальных герминативно-клеточных опухолей в детском возрасте». Первая Всероссийская научная конференция молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» 6-7 декабря 2012 г, Москва, страницы 177-178.

6. Писарева Е.А.. Стребкова Н.А. «Несахарный диабет у детей». Журнал

Фарматека (эндокринология). №16 от 2011 г, страницы 85-87.

7. Писарева Е.А., Стребкова Н.А., Петеркова В.А. «Структура несахарного

диабета у детей и подростков». Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии» Приложение 1. Май 2013. Страница 26-27.

8. Писарева Е.А.. Стребкова Н.А., Калинченко Н.Ю., Карева М.А., Петеркова

В.А., Масчан М.А., Попа А.В. «Эндокринные нарушения у детей и подростков с гистиоцитозом из клеток Лангерганса». Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в нейроэндокринологии, нейронауках и гематологии» Приложение 1. Май 2013. Страница 27.

Список сокращений

АФП - альфафетопротеин

ГКЛ - гистиоцитоз из клеток Лангерганса

ГКО - герминативно - клеточные опухоли

ГХТ - гидрохлоротиазид

КРФ - краниофарингиома

МРТ - магнитно-резонансная томография

НД — несахарный диабет

НННД - наследственный нефрогенный несахарный диабет ООВ - объемные образования воронки

ООХСО - объемные образования хиазмально - селлярной области ОРВИ — острая респираторно - вирусная инфекция СТГ-дефицит - дефицит соматотропного гормона СЦНД — семейный центральный несахарный диабет ЦОГ 2 - селективный ингибитор циклооксигеназы 2 типа ЦНЦ - центральный несахарный диабет ХГЧ — хорионический гонадотропин человека AQP2 — ген аквапорина 2 АУР — ген аргинин вазопрессина A VPR2 — ген рецептора аргинин вазопрессина DAL-HX-83 DAL-HX-90

LCH I Протоколы химиотерапии пациентов с

LCH II гистиоцитозом из клеток Лангерганса

LCH III J

Подписано в печать 23 октября 2013 г. Объем 1,0 усл. п. л. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии «Реглет». Заказ № 125 119526 г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 www. reglet. Ru, тел. +7 495 363 78 90