Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Центральная сенситизация у пациентов с хронической ежедневной головной болью

На правах рукописи

ЛАТЫШЕВА Нина Владимировна

0034В3399

Центральная сенситизация у пациентов с хронической ежедневной головной болью

14.00.13. - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

12!.::.? газ

Москва - 2009

003463399

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Филатова Елена Глебовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Алексеев Валерий Владимирович Никитин Сергей Сергеевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится « »_2009 г.

на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.07 ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, строение 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан « »_2009 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор Дамулин Игорь Владимирович

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Распространенность хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ) по данным мировой статистики составляет 2 - 4%. При этом значительно чаще страдают женщины. В специализированных клиниках число пациентов с ХЕГБ достигает 75%. Ежегодно у 3,2% пациентов с различными формами эпизодической головной боли (ГБ) развивается ежедневная или практически ежедневная ГБ. В многочисленных исследованиях было показано, что ХЕГБ является тяжелым, зачастую инвалидизирующим заболеванием, приводит к значительному снижению качества жизни, нарушает физическое и психическое здоровье, а также социальную адаптацию пациентов.

Несмотря на широкую представленность ХЕГБ, её социально-экономическое влияние недооценивается. Хроническая ежедневная головная боль является сложной проблемой как для врачей, так и пациентов, а методы ее лечения недостаточно эффективны.

Наблюдения показывают, что при хронизации различных форм первичных головных болей появляются определенные сходства в их клинической и нейрофизиологической картине, а пациенты отвечают на одни и те же группы лекарственных средств. В свете этих данных появилась необходимость изучения механизмов хронизации ГБ и поддержания ее в хроническом состоянии.

Сенситизация обсуждается в качестве одного из основных механизмов боли. Периферическая сенситизация (ПС) - это увеличение возбудимости периферических ноцицепторов в ответ на воспаление. Центральная сенситизация (ЦС) - это повышение возбудимости нейронов в ЦНС при условии продолжения боли. ЦС развивается как следствие периферической сенситизации. На этой стадии периферические рецепторы уже обладают спонтанной активностью, даже в отсутствии периферической стимуляции. Для центральной сенситизации характерным является феномен аллодинии (возникновение ощущения боли в ответ на неболевой стимул).

Феномен ЦС, однако, изучен недостаточно. Большинство исследований посвящено изучению ЦС во время мигренозного приступа и эффективности триптанов. Изучение этого феномена при хронической головной боли является важным направлением в исследовании её патогенеза, а также может открыть новые терапевтические перспективы.

Несмотря на определенный прогресс в изучении ХЕГБ, данные о патофизиологии остаются ограниченными, не хватает комплексного подхода к диагностике этого заболевания. Используемые на практике методы лечения теоретически мало обоснованы и клинически недостаточно эффективны.

Цель исследования Определение признаков центральной сенситизации у пациентов с хронической ежедневной головной болью и уточнение ее роли в хронификации первичных форм головной боли.

Задачи исследования

1. Исследование клинических характеристик, эмоционального состояния (уровни тревоги и депрессии) и наличия аллодинии как маркера центральной сенситизации у пациентов с ХЕГБ

2. Исследование статической аллодинии и феномена суммации боли (wind-up) у пациентов с хронической ежедневной головной болью

3. Исследование мигательного рефлекса и ноцицептивного флексорного рефлекса для оценки состояния ноцицептивных нейронов 2-го порядка и состояния антиноцицептивной системы при ХЕГБ

4. Сравнительное исследование клинических характеристик и показателей болевой чувствительности у пациентов с хронической мигренью (ХМ) и хронической головной болью напряжения (ХГБН).

5. Исследование клинических характеристик и показателей болевой чувствительности у пациентов с эпизодической мигренью (ЭМ) со сравнительным анализом хронической (ХМ) и эпизодической мигрени.

6. Сравнительная оценка результатов предлагаемого метода

исследования болевой чувствительности и мигательного рефлекса для

изучения центральной сенситизадии при ХЕГБ.

Научная новизна работы

Проведено исследование центральной сенситизации при ХЕГБ при помощи различных методов и показано наличие устойчивой ЦС у пациентов с хронической ежедневной головной болью при минимальной и отсутствующей боли. Определены факторы, влияющие на центральную сенситизацию (исходная частота ГБ) и факторы, не имеющие значения для развития этого феномена (односторонность боли, длительность анамнеза ГБ, интенсивность ГБ, форма ГБ).

Проведено сравнение клинических особенностей и особенностей центральной сенситизации при патогенетически различных формах головной боли - ХМ и ХГБН. Не получено различий по показателям болевой чувствительности и данным анкет аллодинии и опросника для исследования качественных характеристик боли МакГилла, что позволило прийти к заключению о клиническом и нейрофизиологическом сходстве различных форм ГБ, возникающем в процессе их хронификации.

Показана сопоставимость результатов использованных нейрофизиологических методик с методами исследования болевой чувствительности путём укола и давления. Определена диагностическая ценность простых клинических методов исследования аллодинии с помощью определения порогов боли от давления (альгометрия) и суммации боли от укола (wind-up).

Проведено сравнение клинических особенностей и особенностей центральной сенситизации при хронической и эпизодической мигрени и показано, что центральная сенситизация отсутствует у пациентов с редкими приступами ЭМ в межприступном периоде и носит стойкий характер при ХМ. Продемонстрировано значение кожной аллодинии и wind-up в качестве маркеров начала хронизации эпизодической мигрени.

Практическая значимость

Продемонстрирована способность простого клинического метода исследования болевой чувствительности (альгометрия + исследование феномена wind-up) давать результаты (выявлять признаки центральной сенситизации), сходные с более трудоемкими и менее доступными нейрофизиологическими методиками.

Выявлен маркер начала хронизации головной боли - высокий показатель суммации боли (wind-up). Предложены стадии развития эпизодической мигрени на базе частоты приступов ГБ и наличия признаков центральной сенситизации. Показано, что выявление признаков центральной сенситизации у пациентов с эпизодической мигренью является показанием к началу курса профилактической терапии с целью предотвращения прогрессирования заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Устойчивая центральная сенситизация у пациентов с хронической ежедневной головной болью выявляется в период наименьшей боли или ее отсутствия. Ее выраженность и частота представленности не зависят от типа эпизодической ГБ в анамнезе, а также односторонности боли, длительности анамнеза ГБ и интенсивности ГБ.

2. Альгометрия в сочетании с исследованием феномена суммации боли (wind-up) являются адекватными методами исследования центральной сенситизации и могут быть использованы при недоступности более трудоемких нейрофизиологических методов

3. Наличие выраженной суммации боли (высокого wind-up) у пациентов с эпизодической мигренью является признаком начинающейся хронификации и показанием к назначению курсовой терапии с целью профилактики хронической ГБ.

Апробация работы Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО Московская

Медицинская Академия им. И.М. Сеченова. Результаты диссертационной работы были представлены в виде устного доклада на Российской научно-практической конференции с международным участием «Головная боль-2007» и V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», а также в виде стендового доклада на XIII Конгрессе Международного Общества Головной Боли и Международном Конгрессе Европейской Федерации Головной Боли и Организации Migraine Trust 2008.

Личный вклад

Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Внедрение

Материалы диссертации используются при обследовании и лечении пациентов с эпизодическими формами ГБ, а также ежедневной ГБ в Клинике головной боли и вегетативных расстройств академика Александра Вейна, в неврологических отделениях МПС ЦКБ № 2 им. Семашко, а также при подготовке интернов, ординаторов и на циклах усовершенствования неврологов на кафедре нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов, изложения экспериментальной части и обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы. Работа изложена на 132 машинописных страницах, содержит 17 таблиц и 24 рисунка. Список литературы включает 21 отечественный и 175 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследовании приняли участие 99 пациентов с ГБ, которые вошли в 2 основные группы - ХЕГБ и ЭМ, в соответствии с критериями Международной Классификации Головных Болей II пересмотра (2004 г). В группу ХЕГБ вошли 69 пациентов (25 пациентов с хронической мигренью (ХМ), 25 пациентов с хронической головной болью напряжения (ХГБН) и 19 пациентов со смешанными формами ежедневной или практически ежедневной ГБ). В исследовании приняли участие 30 пациентов с эпизодической мигренью (ЭМ) и 18 практически здоровых испытуемых с ГБ не чаще 1 дня в месяц. Все пациенты обследованы амбулаторно на базе кафедры нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.

Критериями исключения служили: возраст пациентов менее 18 и более 65 лет, кожные и неврологические заболевания, способные изменить сенсорную функцию (например, полинейропатия), хронический болевой синдром другой локализации (например, хроническая боль в спине), психические заболевания. Методы исследования

Клинико-неврологическое обследование включало в себя сбор анамнеза заболевания, общесоматический и неврологический осмотр. Для исключения у пациентов органических заболеваний головного мозга мы использовали компьютерную или магнитно-резонансную томографию.

Всем пациентам была предложена анкета для изучения демографических данных, анамнеза и клинической картины головной боли.

Кроме того, рассчитывался уровень аллодинии по анкете алодинии, которая содержит 7 вопросов, направленных на выявление наличия признаков периферической и центральной сенситизации.

Для изучения уровня тревоги и депрессии пациентам была предложена Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression scale, HADS). В дополнение, всем пациентам был предложен болевой

опросник МакГилла Короткая форма для качественной оценки характеристик болевого синдрома.

Статическая аллодиния (CA) исследовалась при помощи альгометра в 5 парах симметричных точек: лоб (VI), висок, темя, задняя поверхность шеи (место выхода корешка С2), плечо/горизонтальная порция трапециевидной мышцы. CA также измерялась при помощи уколов механическим стимулятором (Neuropen®, Owen Mumford) с нанесением стандартизованной силы укола в 40 г в точках лба, темени и шеи. Выраженность боли или неприятного ощущения измерялась по 100-бальной визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Феномен wind-up (временнАя суммация боли) исследовался при помощи нанесения одного укола, затем серии из 10 уколов с частотой 1 укол в секунду на участок кожи площадью 1 см2 в вышеописанных точках лба, висков и шеи стимулятором Neuropen®. Участники исследования оценивали силу единичного укола и всей серии по 100-бальной шкале ВАШ. Показатель wind-up рассчитывался как отношение интенсивности серии уколов по шкале ВАШ к силе первого единичного укола.

Для удобства расчетов использовался индекс альгометрии. Это сумма порогов боли от давления во всех точках. Аналогично были рассчитаны индексы боли от укола и wind-up.

40 пациентам группы ХЕГБ и участникам группы контроля было проведено исследование мигательного рефлекса (MP) и ноцицептивного флексорного рефлекса (НФР) по стандартным методикам, позволяющим оценить как ноцицептивное, так и антиноцицептивное звенья тригеминальной системы.

Статистическая обработка материала проводилась параметрическими и непараметрическими методами с помощью компьютерной программы Statistica'99. Различия признавались статистически значимыми при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-демографические характеристики пациентов с ХЕГБ Группа ХЕГБ представлена 57 женщинами и 12 мужчинами. Средний возраст пациентов в группе ХЕГБ составил 40 лет. Средняя частота ГБ составила 25 дней в месяц, а средняя сила боли 7 баллов по шкале ВАШ. При средней длительности анамнеза ГБ в 18 лет, наши пациенты страдали хронической ГБ в среднем в течение 6 лет. Злоупотребление анальгетиками было выявлено у 25 (36%) процентов пациентов. Все пациенты с ХЕГБ обследовались во время их наименьшей боли (средняя интенсивность боли составила 2,3 балла). По возрасту группа контроля была сравнима с группой ХЕГБ (Таб. 1). Таблица 1

Клинико-демографические характеристики пациентов с ХЕГБ н

участников группы контроля

ХЕГБ Контроль

Размер группы 69 18

Пол, жен:муж 57:12 13:5

Возраст, лет 40,1±12,3 43,1±18,1

Частота ГБ, дней/мес 25,2±б,0

Сила боли, ВАШ 7,1±1,9

Сторона боли, П:Л:Ч:Д 22:16:5:26

Анамнез ГБ, лет 18,2±12,7

Анамнез хронической ГБ, лет 5,7±7,0

Злоупотребление анальгетиками 25 (36%)

Сила боли во время исследования, ВАШ 2,3±1,9 0

Средний уровень аллодинии в группе ХЕГБ составил 3,8 балла из 7 возможных. В группе ХЕГБ распространенность периферической сенситизации по данным анкеты аллодинии составила 83%, центральной сеиситизации - 78% (Таб. 2).

По данным анкеты НАОБ выявлен низкий уровень депрессии (7 баллов) и умеренный уровень тревоги (10 баллов) у пациентов с ХЕГБ (Таб. 2). Такие невысокие уровни тревоги и депрессии могут объясняться условиями отбора пациентов - пациенты с выраженными эмоциональными расстройствами не включались в исследование, так как наличие выраженной тревоги или депрессии может повлиять на способность пациентов оценить свою чувствительность к боли в ходе нашего исследования.

Более подробно качественные характеристики боли мы изучали при помощи короткой формы опросника МакГилла. Наиболее частыми характеристиками боли при ХЕГБ были пульсирующая в 91%, ноющая в 91%, тяжелая в 87%, болезненная при прикосновении и распирающая в 74% случаев. Среди выбранных дескрипторов у наших пациентов встречались характеристики боли, подходящие для описания нейропатической боли (стреляющая, колющая, сверлящая, жгучая). Такие характеристики выбрали 33,5% пациентов с ХЕГБ. Таблица 2

Результаты анкетирования в группе ХЕГБ

ХЕГБ ХМ ХГБН Смешанная ГБ

Аллодиния 78% 80% 16% 79%

3,8 балла 3,2 балла 4,1 балла 3,4 балла

Депрессия 7,4±3,5 6,5±4,0 7,6±3,2 7,43±3,4

Тревога 9,7±3,9 9,5±4,7 10,9±3,5 9,1±3,7

МакГилл сенсорная шкала 11,65±3,6 14,2±4,2 11,6±4,3 13±4,8

МакГилл аффективная шкала 5,57±3,3 б,0±2,2 4,8±1,8 6,25±1,9

МакГилл эволюативная шкала 2,83±0,94 3,5±0,9 2,5±0,8 2,7±0,8

Высокая интегральная оценка по сенсорной и аффективной шкалам опросника МакГилла указывает на то, что хроническая ГБ по характеру отличается от первоначальной эпизодической ГБ, которой страдал пациент с молодого возраста (боль стала более разнообразной, приобрела нейропатаческие черты). Высокий балл по аффективной шкале МакГилла указывает на наличие значительного уровня стресса и нарушения работоспособности при ХЕГБ.

Центральная сенситизация при ХЕГБ

По данным альгометрии чувствительность к боли от давления была достоверно выше в группе ХЕГБ по сравнению с группой контроля во всех исследованных точках, кроме висков. Суммарный индекс альгометрии был также достоверно снижен.

Так как нет данных о том, какой порог боли от давления указывает на аллодинию, мы использовали группу контроля. На аллодинию указывает индекс, выше которого указали свои пороги 95% участников группы контроля. Это пороговое значение составило 41,9 фунтов. В группе ХЕГБ распространенность ЦС по данным альгометрии составила 70%.

По данным измерений чувствительность к боли от укола была достоверно выше в группе ХЕГБ по сравнению с группой контроля во всех исследованных точках, кроме лба. В группе ХЕГБ также наблюдалось достоверное повышение суммарного индекса боли от укола.

В группе ХЕГБ уровень суммации боли wind-up был повышен во всех точках, кроме лба, по сравнению с группой контроля. В группе ХЕГБ также наблюдалась тенденция к повышению индекса wind-up (р=0,052) по сравнению с группой контроля.

В таблице 3 представлены суммарные индексы альгометрии, боли от укола и wind-up в группах ХЕГБ и контроля.

и

Таблица 3

Индексы болев.ой чувствительности при ХЕГБ

ХЕГБ Контроль Межгрупповые различия

Индекс альгометрии 40,6±13,4 52,5±16,7 р<0,011*

Индекс боли от укола 54,8±62.9 19,1*21,6 р<0,01*

Индекс wind-up 24,1 ±24,4 12,4±8,3 р=0,052

В ходе корреляционного анализа Спирмена в группе пациентов с ХЕГБ не было выявлено статистически значимых корреляций между такими клиническими характеристиками боли, как частота боли, длительность анамнеза ГБ и хронической ГБ и сила боли с исследованными показателями болевой чувствительности.

Для изучения возможного влияния преимущественной стороны ГБ на выраженность ЦС мы сравнили индексы боли от давления, боли от укола и wind-up в подгруппе ХМ на доминантной болевой и безболевой сторонах. Не было выявлено различий ни по одному из исследованных показателей между болевой и контралатеральной сторонами.

Для изучения гомогенности распределения болевой чувствительности по длиннику головы (от лба до шеи/места выхода С2) мы сравнили показатели чувствительности к боли от давления, боли от укола и уровни wind-up в точках лба и шеи в группе ХЕГБ. В ходе данного анализа статистически значимых различий в показателях альгометрии и уровнях wind-up получено не было.

Порог появления компонента R3 MP в группе ХЕГБ был достоверно снижен по сравнению с группой контроля (рис. 1).

о - Сенс порог МР 1?ЗМР Боль НФР 1*3 НФР Боль/рефлекс

В ХЕГБ 1,2 7,6 6,2 9 0,7

■ Контроль 1,5 9,6 9,8 10,3 0,95

Рис. 1 Данные МР и НФР в группе ХЕГБ

* - р<0,05

В группе ХЕГБ нами было выявлено достоверное снижение порога компонента Ю НФР (порога рефлекса) и в большей степени порога боли по сравнению с группой контроля. Соотношение порог боли/порог рефлекса было также снижено (рис. 1).

Центральная сенситизация при ХМ и ХГБН

В группы ХМ и ХГБН было включено по 25 пациентов. Как видно из таблицы 4, подгруппы ХМ и ХГБН сходны между собой по основным клиническим и демографическим характеристикам. Таблица 4

Клинико-демографические характеристики пациентов с ХМ и ХГБН

ХМ ХГБН

Размер группы 25 25

Пол, жен:муж 23:2 23:2

Возраст, лет 44,5±12,6 39,5±10,0

Частота ГБ, дней/мес 23,5±6,2 25,1±б,0

Сила боли, ВАШ* 8,3±1,4 6,2±1,6

Сторона боли, П:Л:Ч:Д 12:7:5:1 0:0:0:25

Анамнез хронической ГБ, лет 6,б±7,5 4,8±6,0

Злоупотребление анальгетиками 10 (40%) 8 (32%)

Сила боли во время обследования, ВАШ 2,44±2,3 2,52±1,9

* - р<0,05

80% пациентов с ХМ и 76% пациентов с ХГБН сообщили о наличии у них симптомов кожной аллодинии. Уровни депрессии и тревоги, а также качественные оценки боли в подгруппах ХМ и ХГБН не различались. Кроме того, по данным опросника МакГилла обращает на себя внимание сходство описательных характеристик боли при ХМ и ХГБН.

При анализе исследованных показателей болевой чувствительности не наблюдалось различий между индексами альгометрии, боли от укола и wind-up между пациентами в подгруппах ХМ и ХГБН (рис. 2).

ЙХМ И ХГБН

Рис. 2 Отсутствие статистически значимых различий индексов

альгометрии, боли от укола и туш<1-ир между ХМ и ХГБН В ходе проведения нейрофизиологических исследований были также выявлены статистически незначимые различия по показателям порога компонента Ю МР, порога боли НФР, порога компонента ЯЗ НФР (порога рефлекса) и соотношения порог боли/порог рефлекса НФР.

Центральная сенситизация при ХМ и ЭМ

Для изучения закономерностей развития ЦС и ее влияния на хронизацию ГБ была набрана группа из 30 пациентов с ЭМ. Пациенты с ХМ и ЭМ сходны между собой по демографическим и основным клиническим параметрам и с группой контроля по возрасту.

Средняя распространенность кожной аллодинии по данным анкеты аллодинии в группе ЭМ составила 40%, что достоверно отличалось от этого показателя в группе ХМ (таб. 5). Таблица 5

Результаты анкетирования в группах ХМ и ЭМ

ХМ ЭМ

Аллодиния* 80% 40%

3,2 балла 2,7 балла

Депрессия 6,5±4,0 7,б±3,2

Тревога . 9,5±4,7 10,9±3,5

МакГилл сенсорная шкала* 14,2±4,2 7,8±4,5

МакГилл аффективная шкала 6,0±2,2 5,5±3,0

МакГилл эволюативная шкала 3,5±0,9 3,7±1,0

* - р<0,05

По данным анкеты НАББ у пациентов с ЭМ выявлен низкий уровень депрессии (7,6 баллов) и умеренный уровень тревоги (10,9 баллов). Эти показатели сравнимы с уровнем депрессии и тревоги в группе ХМ (Таб. 5).

При этом по сравнению с группой ХМ, пациенты с ЭМ достоверно реже выбирали характеристики боли, традиционные для ГБН - такие как ноющая, тяжелая и распирающая. Т.е. боль при ЭМ - это классическая мигрень, в то время как боль при ХМ постепенно приобретает ГБН-подобные черты. Кроме того, пациенты с ЭМ в меньшем проценте случаев выбирали характеристики боли, подходящие для описания нейропатической. У пациентов группы ЭМ выявлено достоверно более низкий балл по сенсорной

шкале МакГилла (7,77±4,48 баллов) по сравнению с группой ХМ (14,2±4,2 баллов).

В ходе сравнительного анализа показателей болевой чувствительности пациентов с ЭМ и ХМ группа ЭМ отличалась от группы ХМ по индексу альгометрии и индексу боли от уколов, а от контроля по индексу wind-up (рис. 3).

Альгометрия Уколы Wind-up

НХМ ЕЗЭМ ■ Контроль

Рис. 3 Индексы альгометрии, болн от укола и wind-up в группах ЭМ, ХМ и контроля

* - р<0,05

Так как получено неожиданное отличие индекса wind-up в группе ЭМ по сравнению с группой контроля, мы разделили группу пациентов с ЭМ на 2 подгруппы - с высоким и нормальным индексом wind-up. В подгруппе с высоким индексом wind-up выявлена более высокая частота приступов (большее число дней с ГБ) - в среднем 7,5 дней в подгруппе высокого wind-up и 3,5 дня в подгруппе нормального wind-up (р=0,01). Кроме того, в подгруппе с высоким wind-up выявлена меньшая длительность заболевания (12,1 лет) по сравнению со 2-ой подгруппой (19,1 лет).

Сравнение диагностической ценности различных методов оценки центральной сенситизации

Для изучения болевой чувствительности у пациентов с ХЕГБ в работе использовался целый ряд методов: несложные клинические методы -альгометрия, тестирование чувствительности к боли от укола и измерение уровня wind-up, а также более сложные и трудоемкие нейрофизиологические методы - исследование мигательного и ноцицептивного флексорного рефлекса.

В работе проводилось сравнение диагностической точности комбинации альгометрии+wind-up (ЦС считалась присутствующей, если как минимум один из методов давал положительный результат) и MP. Диагностическая ценность комбинации альгометрия+wind-up не отличается от MP (тест МакНемара, р=1,0).

В работе был также проведен ROC-анализ. ROC (receiver operating characteristic) кривая - это отношение истинно положительных результатов к ложно положительным для разных пороговых значений альгометрии (рис. 4).

100 во

Чу 60 ВС

И! 40

ел

ьн го ос ть

0

0 20 40 60 80 100 100- Специфичность

Рис. 4 ROC кривая для альгометрии Для альгометрии площадь под кривой составила 0,78, а р=0,0058. Эти данные свидетельствуют о том, что альгометрия способна достоверно различать пациентов с наличием ЦС и пациентов с нормальными порогами боли.

Альгометрия

: 1 '

_г

/

/ / / / /

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе проведено комплексное исследование ЦС у пациентов с ХЕГБ во время наименее интенсивной боли при помощи различных методов - альгометрии, уколов, измерения феномена wind-up и более сложных нейрофизиологических методик.

По данным альгометрии, исследования чувствительности к боли от укола и уровня wind-up выявлена выраженная статическая аллодиния, как от давления, так и от укола, а также усиление суммации боли, что свидетельствует о наличии ЦС ноцицептивных структур у пациентов с ХЕГБ, которая сохраняется даже в период наименьшей боли или ее отсутствия. Распространенность аллодинии по данным анамнестической анкеты составила 78%.

Кроме того, не было выявлено статистически значимых корреляций между такими клиническими характеристиками боли, как частота, сила, длительность, а также сторона ГБ с исследованными показателями болевой чувствительности. Эти данные свидетельствуют о стабильности и перманентности ЦС при ХЕГБ.

При ХЕГБ была выявлена высокая интегральная оценка по сенсорной и аффективной шкалам опросника МакГилла. Эти данные указывают на то, что с течением времени боль становится более разнообразной, приобретает нейропатические черты, а также ассоциирована со значительным уровнем стресса и нарушением работоспособности.

По данным исследования MP выявлено нарушение функционального состояния тригеминальных нейронов ствола, т.е. признаки ЦС. По данным НФР выявлена недостаточность супраспинальных антиноцицептивных влияний и преобладание психологических факторов в формировании болевого ощущения.

В нашем исследовании пациенты с ХМ и ХГБН обладали сходными клиническими характеристиками боли. Кроме того, уровни аллодинии,

депрессии, тревоги и оценок по шкалам опросника МакГилла не различались. Пациенты с ХМ и ХГБН описывали свою боль как ноющую и тяжелую, а 56% пациентов с ХГБН указали на элементы пульсации при усилении ГБ. Таким образом, при хронизации исходно клинически разные формы ГБ -мигрень и ГБН - теряют свою индивидуальность.

В настоящей работе также показано отсутствие различий между ними по данным альгометрии, исследования чувствительности к боли от укола, уровням wind-up, а также данным нейрофизиологических исследований. Таким образом, выраженность и частота представленности ЦС не зависят от формы ХЕГБ, а развитие устойчивой центральной сенситизации, выявляемой в межболевом периоде, может являться началом общего пути хронизации всех форм ГБ и фактором поддержания боли в хроническом состоянии.

Для изучения закономерностей хронизации ГБ была набрана группа пациентов с ЭМ с длительностью анамнеза ГБ, сравнимой с этим показателем в группе ХЕГБ. В группе ЭМ распространенность кожной аллодинии в анамнезе была достоверно ниже, а зона кожной аллодинии крайне редко выходила за пределы головы. Это может объясняться тем, что при ЭМ приступы ГБ купируются лучше, чем при ХМ, и выраженность и распространенность аллодинии достигают меньшего масштаба.

По данным настоящего исследования болевой чувствительности, в группе ЭМ чувствительность к боли от давления и укола была достоверно ниже, чем у пациентов с ХМ, и не отличалась от этих параметров в группе контроля. При этом у пациентов с ЭМ с высоким уровнем wind-up выявлена более высокая частота приступов. Таким образом, у пациентов с более частыми приступами в группе ЭМ выявлялись признаки ЦС в межприступном периоде.

Отсутствие корреляции показателей сенситизации с длительностью заболевания в группах ХЕГБ и ЭМ, говорит о том, что боль хронизируется независимо от длительности ее существования. Это означает, что врачу

необходимо тщательно обследовать на предмет начинающейся хронизации ГБ даже пациентов с коротким анамнезом.

В то же время, в группе ЭМ была выявлена более высокая частота приступов у пациентов с высоким показателем wind-up. В сочетании с положительной корреляцией частоты ГБ с уровнем wind-up в группе ЭМ, это позволяет сделать вывод о том, что при ЭМ наиболее значимым фактором хронификации ГБ является исходно высокая частота приступов мигрени.

Таким образом, можно предположить следующий сценарий хронификации ГБ. У большинства пациентов с ЭМ при каждом приступе мигрени развивается кожная аллодиния как маркер ЦС. В течение 72 часов активируются противоболевые системы, что приводит к прекращению приступа мигрени. Таким образом, при частых приступах мигрени возрастает нагрузка на антиноцицептивные системы пациента, что со временем может привести к нарушению их работы. Вследствие этого, ЦС исчезает не полностью после окончания приступа мигрени и облегчает возникновение следующего приступа боли. Клинически это выражается в дальнейшем учащении приступов мигрени, ее трансформации и превращении в ХМ. При обследовании при этом выявляются остаточные признаки ЦС (в нашем исследовании - повышение уровня wind-up), а при ХМ - повышение чувствительности ко всем модальностям боли. Таким образом, при исходно высокой частоте приступов мигрени возникает и нарастает ЦС, которая, в свою очередь, приводит к учащению и хронификации ГБ. После того, как боль приобретает ежедневный или почти ежедневный характер, она меньше зависит от наличия или отсутствия провоцирующих факторов, и поддерживается в результате ЦС ноцицептивных структур.

По нашим данным, пациентов с ГБ можно разделить на несколько стадий вне зависимости от диагноза по критериям Международной классификации ГБ.

Аллодиния только во время приступа

Аллодиния во время приступа,

f wind-up сохраняется в безболевом периоде

ХМ

15-30 дн/мес

Аллодиния при усилениях боли, фоновой ГБ и в безболевом периоде

Рис. 5 Стадии развития мигрени На рисунке 5 предложено 3 стадии развития ГБ:

■ эпизодическая ГБ с частотой менее 5 дней в месяц и признаками ЦС только во время приступа

■ эпизодическая ГБ с частотой более 5 дней в месяц, при которой повышение wind-up сохраняется между приступами

■ ХМ со стабильными признаками ЦС во время усиления боли, фоновой ГБ и в безболевом периоде.

По данным настоящего исследования, повышение уровня wind-up является первым и самым чувствительным признаком начинающейся хронизации при ЭМ. Выявление ЦС с помощью простого метода wind-up у пациентов с эпизодической ГБ в межприступном периоде позволяет выделить группу риска, уже вступившую на путь хронизации ГБ.

Таким образом, в соответствии с современными представлениями о хронической ГБ, в основе ее патогенеза могут лежать два основных механизма - сенситизация ноцицептивных структур и снижение активности антиноцицептивных отделов ЦНС. ЦС является одним из основных механизмов поддержания боли в хроническом состоянии, при её наличии утрачивается зависимость от периферических пусковых факторов,

развивается резистентность к терапии. Важное влияние на её выраженность по данным нашего исследования оказывает исходная частота ГБ. Такие факторы как интенсивность и длительность, сторона боли, а также тип эпизодической ГБ в анамнезе влияния не имеют. Различные факторы хронификации: стресс, ожирение, депрессия, злоупотребление анальгетиками приводят к ослаблению функции АНС. В результате этого, развивается персистирование ЦС, изначально играющей физиологическую роль при эпизодической ГБ. В этих условиях ЦС начинает играть патологическую роль и становится механизмом хронизации. При наличии выраженной и стабильной ЦС ноцицептивных структур и дисфункции противоболевых систем головного мозга происходит формирование патологической алгической системы, которая поддерживает ГБ в хроническом состоянии, а также снижает эффективность средств для купирования и профилактики ГБ.

В нашей работе аллодиния исследовалась при помощи различных методов. По нашим данным, альгометрия в сочетании с исследованием wind-up может дать надежное указание на наличие или отсутствие у пациента признаков ЦС во время приступа ГБ и во время фоновой ГБ. Таким образом, в ситуации недостатка времени или недоступности специализированных и трудоемких нейрофизиологических исследований MP и НФР невролог может использовать такие доступные и нетрудоемкие методы, как альгометрия и исследование wind-up, для определения наличия ЦС у конкретного пациента и принятия обоснованного решения о необходимости начала профилактической терапии.

ВЫВОДЫ

1. При хронификации различных эпизодических форм ГБ происходит изменение их качественных характеристик: они становятся более разнообразными, появляются нейропатические черты, разные эпизодические формы ГБ приобретают клиническое сходство. Высокой (78%) является распространенность кожной аллодинии.

2. У пациентов с разными формами хронической ежедневной ГБ выявляется статическая аллодиния, как по данным альгометрии, так и при исследовании чувствительности к боли от укола, а также повышение феномена суммации боли (wind-up) в периоде наименее сильной/отсутствия боли.

3. При нейрофизиологическом исследовании болевой системы у пациентов с ХЕГБ выявляются признаки центральной сенситизации в виде снижения порога R3 компонента мигательного рефлекса и признаки дефицита антиноцицептивных влияний в виде снижения порога боли и компонента R3 ноцицептивного флексорного рефлекса.

4. При ХЕГБ на выраженность центральной сенситизации наибольшее влияние оказывает исходная частота ГБ и, в меньшей степени, односторонность, длительность и интенсивность боли.

5. Выраженность и частота представленности центральной сенситизации не зависят от формы эпизодической ГБ. Развитие устойчивой ЦС, выявляемой в межболевом периоде, является началом общего пути хронизации всех форм ГБ и фактором поддержания боли в хроническом состоянии.

6. В межболевом периоде признаки центральной сенситизации отсутствуют у пациентов с редкими приступами мигрени (<5 дней в месяц). У пациентов с более частой мигренью признаки ЦС исчезают не полностью после окончания приступа ГБ и способствуют хронизации ГБ.

7. Альгометрия в сочетании с уколами иглой и исследованием феномена временнОй суммации боли от укола является простым, экономичным и быстрым методом выявления признаков сенситизации у пациента с ГБ, т.е. определения «стадии» его ГБ, и должна выполняться неврологом на приеме. Наличие признаков центральной сенситизации в межприступном периоде у пациентов с эпизодической мигренью может являться показанием для начала курсовой профилактической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ХЕГБ является тяжёлым заболеванием, приводит к значительному снижению качества жизни, нарушает физическое и психическое здоровье, а также социальную активность пациентов. ХЕГБ нередко оказывается резистентной к терапии: препараты для купирования боли недостаточно эффективны, профилактическая терапия требует тщательного подбора, многомесячного лечения, ее эффект зачастую оказывается краткосрочным.

В связи с этим внимание практического врача должно быть направлено на вопросы профилактики ХЕГБ. С этой целью на неврологическом приёме важным является выявление признаков центральной сенситизации в безболевом периоде с целью выявления прогрессирования заболевания. Наличие ЦС ноцицептивных структур у пациента в межприступном периоде свидетельствует о начале хронизации ГБ и вступлении в стадию прогрессирования заболевания.

Несложный клинический метод исследования болевой чувствительности (альгометрия в сочетании с уколами иглой и исследованием феномена wind-up) способен выявлять признаки центральной сенситизации и может послужить заменой более трудоемким и менее доступным нейрофизиологическим методикам (MP и НФР). Исследование признаков ЦС должно выполняться неврологом на приеме у пациентов с разными формами эпизодической и хронической ГБ для определения прогноза заболевания и своевременного начала профилактической терапии.

Маркером начала хронизации эпизодической мигрени является высокий показатель wind-up. На базе исследования феномена временной суммации боли и частоты ГБ для пациентов с эпизодической ГБ необходимо определять «стадию» заболевания. Профилактическое лечение оптимально назначать не только при частой или нарушающей работоспособность ГБ, но и пациентам с эпизодическими формами ГБ, у которых в безболевом периоде выявляются признаки центральной сенситизации, т.е. стадия прогрессирования заболевания, с целью профилактики ХЕГБ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Филатова Е.Г., Латышева Н.В. Аллодииия у пациентов с хронической ежедневной головной болью // Российская научно-практическая конференция с международным участием «Головная боль-2007». -Сборник тезисов. - Москва. - 2007. - С. 117-119.

2. Filatova Е, Latysheva N. Central sensitization in chronic daily headache // XIII Congress of the International Headache Society. - Cephalalgia. - 2007. -Vol. 27(6)-P. 655.

3. Латышева H.B., Филатова Е.Г. Центральная сенситизация у пациентов с хронической ежедневной головной болью // Практическая неврология и нейрореабилитация. - 2008. - № 3 - С. 29-35.

4. Латышева Н.В., Филатова Е.Г. Новый механизм хронизации головной боли. Патогенетическая гипотеза и значение для терапии // Лечащий врач. - 2008. - №5 - С. 82-84.

5. Латышева Н.В., Филатова Е.Г. Центральная сенситизация у пациентов с головной болью // V конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2008. - № 6 - С. 242.

6. Filatova Е, Latysheva N, Kurenkov A. Evidence of persistent central sensitization in chronic headaches: a multi-method study // J Headache Pain. - 2008. - Vol. 9(5) - P. 295-300.

7. Filatova EG, Latysheva NV. Role of central sensitization in chronification and prognosis of episodic migraine // European Headache and Migraine Trust International Congress 2008. - Cephalalgia. - 2009. - Vol. 29(1) - P. 137.

ММЛ им.И.M.Сеченова

Полпмсано п печать

Тираж 100 экземпляров

Актуальность

Распространенность хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ) по данным мировой статистики составляет 2 - 4% [164]. При этом значительно чаще страдают женщины [164]. В специализированных клиниках число пациентов с ХЕГБ достигает 75% [72]. Заболевание ассоциировано со значительным снижением качества жизни, а также нарушает социальную активность пациентов и их трудоспособность [62, 84, 184].

Несмотря на широкую представленность ХЕГБ, её социально-экономическое влияние недооценивается. ХЕГБ является сложной проблемой как для врачей так и пациентов, а методы ее лечения недостаточно эффективны.

Наблюдения показывают, что при хронизации различных форм первичных головных болей (ГБ) появляются определенные сходства в их клинической и нейрофизиологической картине, а пациенты отвечают на одни и те же группы лекарственных средств. В свете этих данных появилась необходимость изучения механизмов хронизации ГБ и поддержания ее в хроническом состоянии.

Сенситизация обсуждается в качестве одного из основных механизмов боли. Периферическая сенситизация (ПС) - это увеличение возбудимости периферических ноцицепторов в ответ на воспаление. Центральная сенситизация (ЦС) - это повышение возбудимости нейронов в ЦНС при условии продолжения боли [124]. ЦС развивается вследствие сенситизации периферических рецепторов. На этой стадии периферические рецепторы уже обладают спонтанной активностью, даже в отсутствии периферической стимуляции. Для центральной сенситизации характерным является феномен аллодинии (возникновение ощущения боли в ответ на неболевой стимул) [73].

Феномен ЦС, однако, изучен недостаточно. Большинство исследований посвящено изучению ЦС во время мигренозного приступа и эффективности триптанов [47, 53]. Изучение этого феномена при хронической головной боли является важным направлением в исследовании её патогенеза, а также может открыть новые терапевтические перспективы.

Несмотря на определенный прогресс в изучении ХЕГБ, данные о патофизиологии остаются ограниченными, не хватает комплексного подхода к диагностике этого заболевания. Используемые на практике методы лечения теоретически мало обоснованы и клинически недостаточно эффективны. Цель исследования

Определение признаков центральной сенситизации у пациентов с ХЕГБ и уточнение ее роли в хронификации первичных форм головной боли.

Задачи исследования

1. Исследование клинических характеристик, эмоционального состояния (уровни тревоги и депрессии) и наличия аллодинии как маркера ЦС у пациентов с ХЕГБ

2. Исследование статической аллодинии и феномена wind-up у пациентов с ХЕГБ

3. Исследование мигательного рефлекса и ноцицептивного флексорного рефлекса для оценки состояния ноцицептивных нейронов 2-го порядка и состояния антиноцицептивной системы при ХЕГБ

4. Сравнительное исследование клинических характеристик и показателей болевой чувствительности у пациентов с хронической мигренью (ХМ) и хронической головной болью напряжения (ХГБН)

5. Исследование клинических характеристик и показателей болевой чувствительности у пациентов с эпизодической мигренью (ЭМ) со сравнительным анализом ХМ и ЭМ 6. Сравнительная оценка результатов предлагаемого метода исследования болевой чувствительности и мигательного рефлекса для изучения ЦС при ХЕГБ.

Научная новизна

Проведено исследование ЦС при ХЕГБ при помощи различных методов и показано наличие устойчивой ЦС у пациентов с ХЕГБ при минимальной и отсутствующей боли. Определены факторы, влияющие на ЦС (частота ГБ) и факторы, не имеющие значения для развития этого феномена (односторонность боли, длительность анамнеза ГБ, интенсивность ГБ, форма ГБ).

Проведено сравнение клинических особенностей и особенностей ЦС при патогенетически различных формах головной боли - ХМ и ХГБН. Не получено различий по показателям болевой чувствительности и данным анкет аллодинии и опросника для исследования качественных характеристик боли МакГилла, что позволило прийти к заключению о клиническом и нейрофизиологическом сходстве различных форм ГБ, возникающем в процессе их хронификации.

Показана сопоставимость результатов использованных нейрофизиологических методик с методами исследования болевой чувствительности путём укола и давления. Определена диагностическая ценность простых клинических методов исследования аллодинии с помощью определения порогов боли от давления (альгометрия) и временной суммации боли от укола (wind-up).

Проведено сравнение клинических особенностей и особенностей ЦС при ХМ и ЭМ и показано, что ЦС отсутствует у пациентов с редкими приступами ЭМ в межприступном периоде и носит стойкий характер при ХМ. Продемонстрировано значение кожной аллодинии и wind-up в качестве маркеров начала хронизации ЭМ.

Практическая значимость

Продемонстрирована способность простого клинического метода исследования болевой чувствительности (альгометрия + исследование феномена wind-up) давать результаты (выявлять признаки ЦС), сходные с более трудоемкими и менее доступными нейрофизиологическими методиками.

Выявлен маркер начала хронизации ГБ - высокий показатель wind-up. Предложены стадии развития ЭМ на базе частоты приступов ГБ и наличия признаков ЦС.

Показано, что выявление признаков ЦС у пациентов с ЭМ является показанием к началу курса профилактической терапии с целью предотвращения прогрессирования заболевания. Положения, выносимые на защиту

1. Устойчивая ЦС у пациентов с ХЕГБ выявляется в период наименьшей боли или ее отсутствия. Ее выраженность и частота представленности не зависят от типа эпизодической ГБ в анамнезе, а также односторонности боли, длительности анамнеза ГБ, интенсивности ГБ и уровня депрессии.

2. Альгометрия в сочетании с исследованием феномена временной суммации боли (wind-up) являются адекватными методами исследования ЦС и могут быть использованы при недоступности более трудоемких нейрофизиологических методов

3. Наличие выраженной суммации боли (высокого wind-up) у пациентов с ЭМ является признаком начинающейся хронификации и показанием к назначению курсовой терапии с целью профилактики хронической ГБ.

Выводы

1. При хроиификации различных эпизодических форм ГБ происходит изменение их качественных характеристик: они становятся более разнообразными, появляются нейропатические черты, разные эпизодические формы ГБ приобретают клиническое сходство. Высокой (78%) является распространенность кожной аллодинии.

2. У пациентов с разными формами ХЕГБ выявляется статическая аллодиния, как по данным альгометрии, так и при исследовании чувствительности к боли от укола, а также повышение феномена wind-up в периоде наименее сильной/отсутствия боли.

3. При нейрофизиологическом исследовании болевой системы у пациентов с ХЕГБ выявляются признаки ЦС в виде снижения порога R3 компонента MP и признаки дефицита антиноцицептивных влияний в виде снижения порога боли и рефлекса НФР.

4. При ХЕГБ на выраженность ЦС наибольшее влияние оказывает исходная частота ГБ и, в меньшей степени, односторонность, длительность и интенсивность боли.

5. Выраженность и частота представленности ЦС не зависят от формы эпизодической ГБ. Развитие устойчивой ЦС, выявляемой в межболевом периоде, является началом общего пути хронизации всех форм ГБ и фактором поддержания боли в хроническом состоянии.

6. В межболевом периоде признаки ЦС отсутствуют у пациентов с редкими приступами мигрени (<5 дней в месяц). У пациентов с более частой мигренью признаки ЦС исчезают не полностью после окончания приступа ГБ и способствуют хронизации ГБ.

7. Альгометрия в сочетании с уколами иглой и исследованием феномена временнОй суммации боли от укола является простым, экономичным и быстрым методом выявления признаков сенситизации у пациента с ГБ, т.е. определения «стадии» его ГБ, и должна выполняться неврологом на приеме. Наличие признаков ЦС в межприступном периоде у пациентов с ЭМ может являться показанием для начала курсовой профилактической терапии.

Практические рекомендации

ХЕГБ является тяжёлым и зачастую инвалидизирующим пациента заболеванием, приводит к значительному снижению качества жизни, нарушает физическое и психическое здоровье, а также социальную активность пациентов. ХЕГБ нередко оказывается резистентной к терапии: препараты используемые для купирования острой боли недостаточно эффективны, курсовая профилактическая терапия требует тщательного подбора, больших финансовых затрат, многомесячного лечения, рецидивы после успешно проведенного лечения наблюдаются почти у половины пациентов.

В связи с этим внимание практического врача должно быть направлено на вопросы профилактики ХЕГБ. С этой целью на неврологическом приёме следует не только точно диагностировать тип ГБ, провести дифференциальную диагностику, определить провоцирующие ГБ факторы и научить пациента их избегать в повседневной жизни, уточнить коморбидные головной боли заболевания. Важным является также выявление признаков ЦС в безболевом периоде с целью выявления прогрессирования заболевания. Наличие ЦС ноцицептивных структур у пациента в межприступном периоде свидетельтвует о начале хронизации ГБ и вступлении в стадию прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания может приводить не только к усилению болевого синдрома, но и к структурным изменениям преимущественно в белом веществе головного мозга.

Простой и удобный клинический метод исследования болевой чувствительности (альгометрия в сочетании с уколами иглой и исследованием феномена wind-up) способен выявлять признаки ЦС и может послужить заменой более трудоемким и менее доступным нейрофизиологическим методикам (исследованию MP и НФР).

Исследование признаков ЦС должно выполняться неврологом на приеме у пациентов с разными формами эпизодической и хронической ГБ для определения прогноза заболевания и своевременного начала профилактической терапии.

Маркером начала хронизации ЭМ является высокий показатель wind-up. На базе исследования феномена временной суммации боли и частоты ГБ для пациентов с эпизодической ГБ необходимо определять «стадию» заболевания - персистирование или прогрессирование заболевания. Профилактическое лечение оптимально назначать не только при частой или нарушающей работоспособность ГБ, но и пациентам с эпизодическими формами ГБ, у которых в безболевом периоде выявляются признаки ЦС, т.е. стадия прогрессирования заболевания, с целью профилактики ХЕГБ.