Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Центральная гемодинамика и нейрогормональная регуляция у здоровых и больных гипертонической болезнью женщин репродуктивного возраста

' НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РЕГИОНАЛЬНЫХ ПРОБЛЕМ ПИТАНИЯ

На правах рукописи КОЛОДИНА Елена Алексеевна

Центральная гемодинамика и нейрогормональная регуляция у здоровых и больных гипертонической болезнью женщин репродуктивного возраста

(14.00.05 — Внутренние болезни)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Алма-Ата- 1991 г.

Работа выполнена в Семипалатинском государственном медицинском институте.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

И. Г. Пащенко

Научный консультант: кандидат медицинских наук, доцент

В. Р. Вебер

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор О. А. Адибаев, доктор медицинских на.ук, профессор Д. С. Полимбетов Ведущее учреждение: Новосибирский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт.

Защита состоится «/О » г. в /Ц часов на за-

седании специализировамногоСовёта Д 001.35.01 в Научном центре региональных проблем питания по адресу: 480ОО8, г. Алма-Ата, ул. Клочкова, 66.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра региональных проблем питания.

Автореферат разослан »1991 года.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук Ж. С. Нугманова.

Актуальность проблемы. •

Значительная распространенность гипертонической болезни (ГБ); ^высокая частота осложнений и вызванных ими инвалидизации и смертности,'определяют .актуальность проблемы оптимизации лечения больны* данным заболеванием (М.С.Кушаковский, 1932; И.К. Шхвацабая с соавт., 1988; Ф.И.Комаров, 1939; Е.Е.Гогин, 1990).

Большое влияние на характер течения и прогноз заболевания оказывает пол больного. ГБ у женщин, по данным ряда исследователей, встречается в два раза чаще, чем у мужчин (Я.А.Елисеева, 1985; К.В.Марков, 1935; Г.И.Косицкий, 1937).

Известно, что весь процесс жизнедеятельности организма осуществляется в определенном ритме. Одним аз длительных эндогенных биоритмов является менструальный цикл, характеризующийся функциональными сдвигами во многих физиологических системах, в том числе и в сердечно-сосудистой. Однако несмотря на проведенные исследования функционального состояния организма женщины в течение менструального цикла в норме и при патологии, еше многие стороны этой проблемы остается малоизученными и неясными. До настоящего времени не предпринималось комплексного изучения состояния, центрального кровообращения и его нейрогормонального контроля на протяжении менструального цикла. В литературе мы не встретили планомерных исследований. £армакодинамических эффектов гипотензивных препаратов в различие фазы менструального цикла. Поэтому считаем целесообразной постановку вопроса о необходимости дифференцированного подхода в лечении ГБ у женщин репродуктивного возраста.

Цель исследования.

Оптимизация фармакотерапии гипертонической болезни у жен-

щин репродуктивного возраста.

Задачи исследования,.

1. Изучить состояние центральной гемодинамики и найрогормо-яальяой регуляции у здоровых женщин репродуктивного возраста.

2. Исследовать особенности центральной гемодинамики, вегетативной регуляции и гормонального статусз у женщин больных ГБ в различные фазы генструального цикла.

3. Определить степень сопряжения гемодинамическюс и нейро-гормоналышх показателей у здоровых и больных ЕБ женщин.

4. Изучить фармакодинамические эффекты анаприлина, клофели-на и яоринфара в различные фазы менструального цикла у женщин . больных ГБ.

5. Разработать оптимальные маршруты дифференцированной фармакотерапии заболевания у женщин репродуктивного возраста.

Основные положения, вынос юлы е на защиту.

1. У здоровых женщин репродуктивного возраста имеется от-, четливая закономерность изменения состояния центральной гемодинамики и нейрогормональной регуляции в различные фазы менструального цикла.

2. У больных ГБ женщин происходит изменение динамики гемо-циркуляции л нейрогормонального контроля в течение менструального цикла,- зависимое от стадии заболевания.

3. Фармакодинами^зские эффекты.гипотензивных препаратов . анаприлина, клофелина и ко-жчфара неоднозначны в различные фазы менструального цикла.

Научная'новизна.

I. Впервые проведено комплексное исследование показателей центрального кровообращения и нейрогормональной регуляции у здоровых и больных ГБ женщин репродуктивного возраста на про-

ъ

тяжении менструального цгкла.

2. Показаны изменения в состоянии вегетативной нервной системы, центральной гемодинамики и гормонального статуса в течение менструального цикла у женщин репродуктивного возраста больных ГБ и тесная их взаимосвязь.

3. Выявлена зависимость фармакодинамических эффектов гипотензивных препаратов анаприлина, клофелина и коринфара от фазы менструального цикла у жер.щн больных ГБ.

4. Показано преимущество способа лечения, учитывающего изменение чувствительности к гипотензивным препаратам в различные фазы менструального цикла перед "традиционной" терапией ГБ.

Практическая ценность работы. .

1,.На основе проведенных исследований параметров центральной гемодинамики и нейрогормоналыюй регуляция разработаны новые способы дифференцированной терапии анаприлином, клофелшюм и коринфаром ГБ у женщин репродуктивного возраста, позволяющие оптимизировать лечебный процесс данного заболевания.

2. Показано преимущество предлагаемого метода терапии гипотензивными препаратами у женщин больных ГБ, которое проявляется возможностью получения надежных клинического и гипотензивного аффектов.•

Апробация работы.

• Основные положения работы доложены и обсуждены но' итоговыг конференциях сотрудников института (1939, 199СП, заседании областного общества терапевтов (1991), межкафепральном заседании проблемной комиссии по внутренним болезням Семипалатинского государственного медицинского института (1991).

Пути реализации работы.

Результаты работы внедрены а работу кардиологических отдаленна Центральной городской больницы г.Семипалатинска, 4-й городской больницы г.Караганда, БСМП г.Павлодара, а также в фор- , ме рационализаторских предложений: "Способ лечения гипертонической болезни у молодых женщин" (рацпредложение № 1459 от 05.02.90), "Способ прогнозирования гипотензивной эффективности анаприлина" (рацпредложение № 1496 от 03.04.90), "Способ прогнозирования эффективности гипотензивной терапии" (рацпредложение К 1519 от 17.05.90) и информационных листков: "Способ прогнозирования эффективности гипотензивной терапии" (информ.листок № 71-90 от 12.06.90), "Способ лечения гипертонической болезни у женщин репродуктивного возраста" (информ.листок & 100-90 от 19.09.90). . ■

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических, рекомендаций. Работа изложена на 153 страницах машинописи, содержит 27 таблиц и 14 рисунков. Диссертация снабжена указателем использованной литературы, включающем 168 отечественных источников и 77 иностранных. ,

Характеристика обследованных лиц-и методы исследования. Обследовано 56 здоровых и 80 больных ГБ женщин: I стадия диагностирована у 33Д1 стадия - у 47. Обследованные лица были в возрасте от 23 до 50 лет с длительностью менструального цикла от 24 до 2В дней. Выбор больных был обусловлен тем, чтобы представлялась возможной монотерапия одним из выбранных гипотензивных препаратов без включения в терапию мочегонных средств и других аятитипертензивных препаратов. Больные обследовались в условиях специализированного кардиологического отделения и

областного диагностического центра. -За 2-3 дня до обследования проводилась отмена всех гипотензивных средств.

Обследование у каждой пациентки проводилось 4 раза в теч°-няе менструального цикла: в пролиреративной (I) фазе на 7-9 день цикла, в овуляторной (П) - на 14-16 день, в секреторной (Ш) на 13-22 день, в менструальной (1У) в 1-2 день цикла.

В работе использованы следующие' методы:, тетраполярная грудная реография, велоэргометрИя (ВЭМ), вариационная и ортостати-ческая ннтервалография, злекгродермогрзфия, определение экскреции катехоламинов, определение индексов Кердо (ИК) и ортостэтического (ОИ), радиоишунологическое определение половых гормонов в плазме'крови.

При исследовании центральной гемодинамики (ИГ) изучались следующие, показатели: среднее гемодинамическое артериальное давление (СрАД, мм рт.ст.), ударный индекс (УК, мл/м^), сердечный индекс (СИ, л.мин/м^), индекс периферического сопротивления сосудов (ИПСС, дин.с.см" ,'объемная скорость внброса (ОСВ, . мл/с). В работе была использована активная ортостзтическая проба. Для расчета гемсдинамических показателей вкбигали реографи-ческие комплексы из.трех положений: лежа, в переходном периоде ортостаза (на высоте частоты сердечных сокрасений), и в положении стоя после восстановления ритма сердечных сокращений^ Проба с дозированной физической нагрузкой (ОН) проводила^ на ве-лоэргометре ЯЕ-12 (Венгрия) в положении обследуемой сидя, при непрерывном ступенчатом возрастании нагрузок 25В? - 503т -ЮОВТ каждые 3 минуты. На высоте каждой нагрузки рассчитывали гемодинамические параметры и сравнивали их с И';«дяымк знзче-нияма.

При исследовании вегетативной нервной системы (ВНС) изучались следующие ее характеристики: вегетативный тонус, обеспечение активности и реактивность.

исходный вегетативный тонус оценивали по данным вариационной интервалографии (Р.М.Баевский с соавт.,1933), записанной в покое (горизонтальное положение обследуемой), изучались показателя': вариационный размах (ВР,с), мода ('До,с), амплитуда моды (АМо, «), отношенсе Ло/БР; уровню экскреции адреналина и нор-адреналина в порционной моче (З.В.Ме.чьшикоЕ, 1932), значениям индекса Кердо (ИК) (А.М.ВеЙн с соавт., 1931).

Зегетативчое обеспечение деятельности изучалось по показателям переходного -периода ортостатической .интервалограммы. Рассчитывали амплитуду реакции (АР, с), ьолну церерегулирования (ЗП, с), коэффициент Ы1/АР, ортостатический индекс (ОИ).

Реактивность ВНС оценивалась с помощью метода электродермо-графии (кожно-гальванический рефлекс, В.ПЛорев, 1967). Исполь-■ зовались следующие раздражители: глубокий вдох и воздействие холода (лед на ладонную поверхность кисти в течение 30 секунд).' По кривой электродермограмкн рассчитывали показатели: максимальны? заброс- (МЗ, мм), длительность регулирования (ДР, с), площадь регулирования (ПР, мм2)-.

Для изучения гормонального статуса определялись половые гормоны эстрадиол и прогестерон в плазме к^ое- с помощью набора реактивов для радиоиммунологического определения РИН-П-% и

о

РИН-Е^- Н (Киев) в соответствие с требованиями инструкций.

Фармакодияамические' эффекты анаприлияа, клофелина и корин-фара изучались в условиях острой фармакологической пробы (ОФП) до и через 60 минут после приема одного из препаратов, а также

после курсового лечения в течение тр'ех месяцев.

Статистическая.обработка полученных данных проводилась по методике определения показателей оценки надежности (критерий согласия по Стыэденту). За статистически достоверное принимались различия сравниваемых величин при р < 0,05.

Результаты собственных исследований.

При исследовании ЦГ у здоровых женщин установлена определенная закономерность изменений ее показателей по Лазам менструального цикла. Бо П фазе цикла обнаружено достоверное снтжение, по сравнению с I фазой, У1. (^<0,05) и СИ (р<0,01), увеличение ИПСС (р< 0,001). Б Ш и 1У фазах происходило последовательное увеличение СИ (р< 0,05) и уменьшение ИПСС (Р< 0,05). СрАД оставалось 'на одном уровне во всех фазах цикла.

У больных ГБ гемодинамические сдвиги по фазам менструального цикла были более выражены, что приводило в I стадии заболевания к относительному снижению (р< 0,001) СрАД во П фазе, а у • больных 1Б П стадии - к полной утрате стабильности СрАД в течение менструального цикла.

При изучении адаптационно-приспособительных возможностей системы кровообращения в'условиях ортостаза выявлено, что у здоровых, женщин СрАД достоверно не меняется при переходе б вертикальное положение во всех Фазах цикла. В основе этого ле*ит реципрокное. уменьшение УИ И СИ, с одной стороны, и увеличение ИПСС, с другой.

■ Реакция ЦГ на ортостаз у больных ГБ I стадии проявилась достоверным уменьшением СрАД во П и 1У фазах (р< 0,05). Снижение величины СрАД во П фазе происходило в результате уменьшения УИ (р< 0,05) и ИПСС (р < 0,05)» в I/ фазе - уменьшение

СИ (р < 0,05). *

у больных ГБ П стадии ортостэтическая гипотензия была обнаружив в I и Ш фазах цикла (р< 0,05). Связано это со снижением СИ (р < 0,05) и Уй (р< 0,001).

У здоровых женщин при ВЭМ показатели СрАД и СИ с высокой, степенью достоверности увеличивались (р< 0,001) во все фазы гик-ла,- но степень повышения СИ при нагрузке 100 Вт была самой высокой во П фазе. Максимальная степень снижения КПСС выявлена в Ш фазе (на 41,Г? по отношению к исходному значению), что приводило к минимальным изменениям СрАД в этой фазе.

У больных ГБ I стадии степень выраженности гемодинамических изменений при ФН ниже, чем у здоровых. Максимальное увеличение СрАД при нагрузке 100 Вт обнаружено зо П ф^зе цикла (на 17,12%. р <0,001). Статистически несуществен^ изменялась величина этого показателя в I фазе менструального цикла. В 1У фазе при нагрузке 100 Вт найдены минимальные по фазам значения УИ и СИ и максимальные Щ1СС и 0СЗ-.

У больных ЕБ П стадии при нагрузке 100 Вт СрАД достоверно не увеличивалось ни в одну из фаз менструального цикла, несмотря на значительные сдвиги, происходящие со стороны других параметров ИГ: обнаружен меньший, по сравнению со здоровыми, прирост СИ во П, Ш и 1У фазах и более выраженное уменьшение ЩСС в I, П и 1У фазах менструального цикла.

При исследовании вегетативного тонуса нами выявлены значительные его изменения в различные фазы менструального цикла как у здоровых, так и у Сольных ГБ. У здоровых женщин найдено в I и Ш фаз?х преобладание тонуса парасимпатической нервной системы, во П и 1У фазах - симпатической (рис.).

то/

290

Лм

II

III

1У Фазы

Рис. Динамика показателя АМо/БР в различные фазы менструального цикла. — здоровые, --- ГБ I стадии,

— • — - ГБ П стадии.

У больных ГБ выявлен более высокий симпатический тонус по всему менструальному циклу. Так, если среднее, значение по фазам менструального цикла симпатического тонуса у здоровых женщин составило 123,30+10,96, то у больных ГБ I стадии величина показателя АМо/ВР увеличилась в 1,7 раза и составила 210,57+22,0 (р< 0,01), у больных ГБ П стадии - 227,75+14,42 (р<0,001). .

Об усилении симпатикотонии у больных 1Б свидетельствует также уменьшение величины ИК в I стадии заболевания и отклонение ее в область отрицательных значений во П стадии заболевания. Так, у здоровых средняя по циклу величина иЖ составила +10,55+ 2,96, у больных ГБ I стадии + 3,32+0,42 (л <0,001), у болэннх

ГБ П стадии - 12,90+1,21 (р< 0,001). ' '

В I стадии ГБ, в отличие от здоровых, отмечалось достоверное уменьшение (р<Э,05) показателя АМо/ВР в 1У фазе менструального цикла.

У больных ГБ П стадии закономерность изменения показателя Мо/ВР приобретала противоположную направленность динамике, полученной в здоровых.

Реактивность ВНС была высокой в те фазы,'когда наблюдалось-снижение симпатического тонуса, а при увеличении симпатической активности реактивность достоверно уменьшалась.

При изучении экскреции катехоламинов в различные фазы менструального цикла выявлена положительная корреляционная зависимость между изменениями симпатического тонусч и активностью симпато-адреналоЕОй системы как у здоровых (ч^ = +0,61), так и у больных I стадией (ч^ = +6,59) и П стадией (ч^ = +0,56) ГБ. ■ "'.

Анализ ортостатической интервалограммы у здоровых показал, что переход в вертикальное положение сопровождался неоднозначным, зависимым от фазы цикла,повышением симпатической активное-' ти. В I и Ш фазах сдвиги были максимальными (коэффициент прироста в I фазе составил 2,66, в Ш - 2,62).

У больных ГБ I стадии в ортостазе наблюдалось еще более выраженное преобладание .симпатических влияний., Наибольшее возрастание (в 3,55. раза) симпатического обеспечения ортостаза было найдено в 1У фазе, минимальное увеличение (в 1,14 раза) было во П фазе.

У больных ГБ П стадии закономерность изменения симпатической активности значительно отличалась от структуры изменения

гз,

данного показателя у здоровых и больных ГБ I стадии. Максимальное увеличение симпатического обеспечения ортостаза обнаружено во П фазе менструального Цикла (в 3,73 раза).

При проведении ВЗМ у здоровых женщин в I и Ш фазах обнаружено избыточное обеспечение ФН (р<0,001), чтосовпадало с низкими значениями симпатического тонуса в этих фазах. У больных ГБ. I стадии, в отличие от здоровых, найдено более высокое вегетативное обеспечение ФН (р< 0,001) в ГУ фазе менструального цикла. У больных ГБ П стадии наиболее выраженные вегетативные сдвиги при ФН определялись в I и 1У'фазах (р <0,001), минимальные -во П и Ш фазах.

В результате определения уровня прогестерона и эстрадиола в плазме крови у здоровых женщин выявлены 2 пика содержания эстрадиола и прогестерона в течение менструального цикла: в середине цикла - овуляционный и в Ш фазе - люгеиновый, который связан с функционированием желтого тела (В.Н.Бабичев, 1984).

Общим для больных ГБ обеих стадий было более, высокое, чем у здоровых содержание прогестерона и эстрадиола в фазе пролиферации, и низкое в менструальной фазе. Отличительной особенностью больных ГБ I стадии является-резкое повышение (р< 0,001) уровня эстрадиола во П и Ш фазах при меньшем возрастании содержания прогестерона. Особенностью нарушения гормональной регуляции у больных ГБ Ч стадии является выраженное снижение уровня как эстрадиола, так и прогестерона, начиная со П фазы менструального цикла и отсутствие лют'еинового пика эстрадиола и прогестерона.

Функционирование гормональной и вегетативной нервной ■•истем в течение менструального цикла тесно мзжду, собой сопряжено, у

здоровых и больных 1Б обеих стадий между содержанием гормонов в плазме крови и показателями вегетативной регуляции корреляци- ' онная зависимость в I и П фазах была положительной, в Ш - отрицательной, в 1У - разнонаправленной: у здоровых отрицательной, а у больных ГБ - положительной. У больных ГБ, в отличие от здо- • ровых, появляется корреляционная связь и со СрАД. В I стадии заболевания эта сеязь была слабо выражена, а во П стадии устанавливалась тесная зависимость между изменениями нейрогормональ-ной регуляции и колебаниями СрАД.

С учетом литературы по нейрогормональной регуляции свари-ального цикла, результаты собственных исследований показывают, что в тех случаях, когда наблюдается напряжение нейрогормональных механизмов регуляции,корреляционная связь между половыми гормонами, СНС и показателями гемодинамики приобретает один определенный знак. В тех же случаях, когда гормональная и вегетативная нервная системы "освобождаются" от центральных влияний, корреляционная связь принимает■противоположный- знак.

Анализ результатов проведенного исследования позволил нам ' предположить, что выявленные нарушения в состоянии 11Г и нейрогормональной регуляции у женщин больных ГБ могут послужить причиной разной чувствительности к гипотензивным препаратам в различные фазы менструального цикла.

После записи исходных данных проводили пробу с одним из препаратов: анаприлином в дозе 0,75 мг/кг внутрь, клофелином в дозе 0,002 мг/кг под язык, коринфаром в дозе 0,25 мг/кг под язык. Проба проводилась в покое, в ортостазе и при ФН.

Изучение фармакоданамических эффектов анацрилина в различные фазы менструального цикла показало, что во П и Ш фазах об- «

наружен избыточный гипотензивный.эффект при приеме обычной терапевтической дозы анаприлина.^Достоверное снижение СрАД в I и 1У фазах менструального цикла отсутствовало. Во П фазе гииотен-зия развилась вследствие снижения ИПСС (р<< 0,05), а в Ш фазе за счет значительного снижения УИ (р< 0,001) а СИ (р<0,05). В I фазе гипотензивный .эффект, несмотря на достоверное уменьшение СИ (р<0,05)., не развился, так как произошло повышение ИПСС (р< 0,05). В 1У фазе гемодинамические показатели менялись недосто-.верно. Реактивность СНС под действием анаприлина снижалась ео всех фазах цикла, но-достоверными (р <0,05) эти сдвиги б-;л.1 в I и 1У фазах цикла. Обнаружена прямая корреляционная сга?^ (чху= +0,65) между реакцией СрАД в различных фазах менструального цикла и показателем АМо/ВР.

При изучении действия анаприлина в различные фазы менструального цикл..-! в услориях ортостаза зыявлено, что достоверное (р< 0,001) снижение симпатической активности также произошло во П и Ш фазах. При ФН во П 'и Ш фазах действие анаприлина сопровождалось достоверным увеличением степени возрастания на высоте нагрузки УИ и СИ крови и более выраженным снижением-ИПСС.

Таким образом, выяснилось, что наибольшая чувствителькость к аяапргляну обнаружена во П и Ш фазах менструального цикла. В этих фазах между соответствующими значениями СИ, ИПСС и АМо/ВР (до и во время проведения ОФП) обнаружены более выраженные сдвиги. В I и 1У фазах чувствительность к анаприлшу резко снижена.

Нами разработан следующий*метод лечения аяапрглином ГБ I стадии у женщин репродуктивного возраста. Суть его заключается в перераспределении курсовой дозы препарата в зависимости от фазы менструального цикла. В I и 1У фазах доза препарата увели-

чивалась на 25% курсовой дозы, а во П и Ш фазах доза соответственно уменьшалась на 2Ъ%. Величина % определялась путем длительного "титрования" доз вводимого препарата.

Результаты исследования фармакодияамических'эффектов клофе-лина в различные фазы менструального, цикла оказались также неоднозначными. Снижение СрАД было максимально выражено (р<0,001) у больных в пролиферативной фазе. Менее выраженное, но достоверное 1.р< 0,05) снижение СрАД выявлено в фазе овуляции. Гипотензивный эффект отсутствовал в фазе секреции. В менструальной фазе СрАД также снижалось. Оценка гемодинамических механизмов снижения СрАД показала, что в I и 1У фазах клофелия вызывал снижение как СИ (р<0,05), так и ИПСС (р в I фазе <0,001, в И фазе < 0,05). Во П фазе происходило снижение ИПСС (р<0,05), в Ш фазе -СИ (р< 0,05). Несмотря на. уменьшение СИ после приема препарата в Ш фазе гипотензивный эффект не развивался, так как происходило увеличение ИПСС (р< 0,05).

Прием к.лфелйна сопровождался значительным уменьшением (р< 0,05) симпатического тонуса в I и П фазах менструального.цикла. В Ш фазе симпатический тонус после приема препарата имел тенденцию к увеличению, в 1У фазе незначительно снижался. Реактивность вегетативной нервной.систеда снижалась во всех фазах цикла, но в Ш фазе разница была статистически несущественна.

Характер гемодияамической ре'акции на ортостаз свидетельствует о том, что реактивность система кровообращения клофелин в обычной терапевтической дозе существенно улучшает в 1,П и 1У фв-ь.эх а не меняет в Ш фазе.

При ФН симпатический тонус после приема клофелина достоверно повышался (р<0,001) в П1 фазе менструального циклг. СрАД прил

нагрузке 100 Вт в Ш фазе после приема препарата не снижалось. В 1,П и 1У фазах СрАД на выршей ступени ФН достоверно снижалось (р< 0,001 в I и П фазах, £.0,05 в 1У фазе).

Анализ полученных данных показал, что действие клофелияа в различные фазы менструального цикла у женщин (Зольных ГБ П стадии неравнозначно. Наиболее высокая чувствительность к препарату определялась в I фазе. В Ш фазе чувствительность к клофелину значительно ниже, чем в другие фазы, что подтверждается недостаточной выраженностью вегетативных и гзмодияамических сдвигов при приеме обычной дозы препарата в этой фазе.

' Следовательно, при использовании клофелина в терапии у 'женщин репродуктивного возраста необходимо курсовую дозу препарата перераспределять следующим образом: в I фазе доза препарата уменьшается на 25% курсовой.дозы, в Ш фазе на 25% увеличивается, во П к 1У фазах доза препарата остается без изменения.

Анализ результатов, полученных при проведении 0ФП с коринфа-ром показал, что этот лекарственный препарат у женщин больных ГБ П стадии наименее эффективен в обычной дозе в I фазе менструального цикла. В этой фазе снижение СрАД было незначительным. Достоверный гипотензивный эффект обнаружен во П,Ш и 1У фазах менструального цикла..Прием коринфара сопровождался у всех больных уменьшением ИПСС и увеличением СИ.'

Снижение СрАД в ортостазе после, коринфара было максимально выражено в Ш фазе. Выраженное уменьшение ИПСС в ортостазе в Ш фазе компенсировалось значительным учащением сердечного ритма, вследствие чего величина СИ достоверно не менялась. Наибольшее. увеличение симпатической активности в ортостазе обнаружено.в I фазе цикла (на 118,91% по-отношению к исходному значению).

При проведении пробы с дозированн.ой ФН, также как и в покое, минимальный гипотензивный эффект коршфар вызывал в I фазе цикла, макси'лально выраженный - в Ш и 1У фазах. В I фазе под влиянием коринфара становилась более выраженной инотропная реакция-УИ возрастал в 1,5-2,0 раза, тогда как до приема препарата УИ возрастал в 1,35 раза.

Таким образом, нами установлено, что чувствительность к кор-инфару,.также как и к двум другим гипотензивным препаратам, за^- . висит от фазы менструального цикла. Чувствительность к этому препарату значительно ниже в I фазе цикла' и избыточна в Ш фазе,' ■ по сравнению с другими фазами цикла. Исходя из этого, при длительной гипотензивной терапии у женщин больных ГБ,'мы посчитали целесообразным дозу вводимого препарата увеличивать на 25% суточной дозы в I фазе цикла и снижать ее.на 25$ в Ш.фазе. Во П и 1У фазах возможно сохранение постоянной оптимальной дозы лекарственного препарата. .

При сраллтельной оценке эффективности "традиционной" тера- . пии и разработанного нами метода после.применения его в. течение трех месяцев был обнаружен- ряд преимуществ дифференцированной терапии. Об этом свидетельствовал стойкий гипотензивный эффект на протяжении всего менструального цикла, стабилизация АД в . оптимальных для больного значениях. За наблюдаемый период вре-г мени'у больных, пользующихся гипотензивными препаратами с учетом фазы менструального цикла, не развивались гипертонические кризы, не проявлялись признаки передозировки препарата. Обращаем на себя внимание также восстановление структуры ритма вегетативного тонуса, свойственной здоровым женщинам.

Экономическая эффективность от внедрения нового метода ле- 4

чения у 27 женщин-больных ГБ. за Г год составила 25 тыс.82 рубля. '

Таким образом,предлагаемый метод лечения является также экономически выгодным.

Выводы

Г.Состояние центральной.гемодинамики у женщин репродуктивного возраста определяется фазой менструалтного цикла.Для здоровых женщин характерны снижение сердечного выброса в фазе овуляции ,однонаправленность гемодинамическнх реакций в ортос.-лзе и при физической нагрузке в фазах овуляции и менструаль: у:.-,пролиферации и секреции,стабильность уровня СрАД во всех фазах менструального цикла.

2.У больных ГБ I стадии более выражены циклические колебания гемодинамики в покое¡неадекватна ортостатическая реакция сердечного выброса и периферического сопрстивления сосудов в фазах овуляции и менструальную;снижена при физической, нагрузке выраженность гемодинамическнх сдвигов во всех фазах цикла.

3.Во II стадии заболевания появляется однонаправленность ритмов сердечного выброса и СрАД в покое,реакций центральной гемодинамики в I и III фазах в ортостазе.Степень прироста СрАД значительно снижена при физической нагрузке во всех фазах.

4.У здоровых женщин для. фаз пролиферации и секреции характерно преобладание парасимпатических влияний в покое,ортостазе и при физической нагрузке,для' фаз овуляции я менструальной -симпатических.

У больных ГБ симпатический тонус значительно повышен во воех фазах цикла.В Г стадии вегетативная регуляция изменена в

менструальной фазе,во П стадии циклические изменения вегетативной регуляции противоположны циклу у здоровых.

5.У больных ГЕ повышен уровень половых гормонов в фазе про- лиферации и снижен в менструальной фазе. Во II стадии заболевания отсутствует лютеиновый пик эстрадиола и прогестерона, («езду уровнем половых гормонов,симпатической активностью и показателями центральной гемодинамики имеется тесная корреляционная связь,определяемая фазой менструального цикла,стадией заболевания. '

' б.Фармакодинамические эффекты гипотензивных препаратов зависят от фазы менструального цикла.Чувствительность снижена к аяапрклину в фазах пролиферации и менструальной,к клофелину в фазе секреции,к коринфару в фазе пролиферации;повышена - к ана-прилину в фазах овуляции и секреции,к клофелину в фазе проли-ферации.к коринфару в фазе секреции.

7.Дифференцированная терапия ГБ у женщин позволяет индивидуализировать терапевтический подход и имеет значительные преимущества п:> сравнению с "традиционной" терапией:стабилизиру- . ется на оптимальном уровне СрАД,восстанавливается адекватность реакций центральной гемодинамики при ортостазе'и физической нагрузке, нормализуется ритм вегетативной активности,максимально снижается частота побочных проявлений.

• Практические рекомендации.

Для использования в медицинской практике разработана таблица подбора дозы гипотензивных препаратов - анаприлина.клофе-о на и коринфара в зависимости от фазы менструального цикла женщины.страдающей ГБ.

Таблица

Эффективность гипотензивных препаратов в различные фазы менструального цикла

j ÎIpenapaT^~~J I —г......-----------г- . ■ '1---------- П | ы | 1У ! ! • !

Ачзприлин •- ++ ' ++ -

Клофелин - • +■ - . +

Коричфар -

' Примечание: - низкая точная. чувствительность, + высокая, ++ избы-

Список научных сабот. опубликоваяных по теле диссертации.

I. Вегетативные и гемодинамические эффекты клофелина в различные фазы овариальяого цикла. Тезисы итоговой научной конференции молодых ученых СИИ, 1939, с.6-7. Соавт.: З.Р.Вебер.

52рмакодинамические эффекты знаприлина у молодых женщин больных "ипартонической болезнью. Тезисы итоговой научной кон-фереягяи молодых ученых СГММ, 193$, с.10-11, Соавт.: В.Р.Вебер.

3. Влияние фаз ова'г^ьного цикла на эффекты клофелина и корич-Ъра у хсенздга боль>нх гипертонической болезнью. Рукопись деп. .20 .ЗНЙЖЛ № СССР за д-20156-90. Соавт.: В.Р.Вебер, А.С: Керктлкулова, С.М.Ворожейдина.

4чрмакодия8»ляческие эффекты гипотензивных средств у жен-шин больных гипертонической болезнью различного возраста» Рукопись деп. ео ЭНЖИ !® СССР за-Л 20192-90. Соавт.: В.Р.Вебер, А.С.Керкмкулова, С.С.Жзксалыкбаева. ..

5. Лечение гипотонической болезяч у женщин молодого возраста. Тезисы докладов 1У съезда терапевтов Казахстана, 1990,

с. 317-318. Соавт.: А.С.Керимкулова.

6. Цикличность вегетатизных и гемодинамических показателей у здоровых женщин и с гипертонической болезнью. Здравоохранение Казахстана, 1391, Я- 10, с.37-39. Соавт.: В.Р.Вебер.

ШШ'С г.Семипалатински Заказ Тираж ПО экз. 1991г.