Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Терапевтическая коррекция хронического болевого синдрома у больных раком молочной железы с метастазами в кости скелета

МОСЬКИН ВАЛЕРИИ ГЕОРГИЕВИЧ

Терапевтическая коррекция хронического болевого синдрома у больных раком молочной железы с метастазами в кости скелета

14.01.12 — онкология

2 5 ФЬВ 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2015

005559571

005559571

МОСЬКИН ВАЛЕРИЙ ГЕОРГИЕВИЧ

Терапевтическая коррекция хронического болевого синдрома у больных раком молочной железы с метастазами в кости скелета

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степепи кандидата медицинских наук

Москва -2015

Работа выполнена в ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области (директор - д.м.н., профессор Палеев Филипп Николаевич)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Когония Лали Михайловна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Стеиина Марина Борисовна, отделение клинической фармакологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», ведущий научный сотрудник

доктор медицинских наук, профессор Бяхов Михаил Юрьевич, ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы», заместитель директора по онкологии

Ведущее учреждение: ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 30 » марта 2015 г. в 14 час. 30 мин, на заседании диссертационного совета Д 208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, Д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная,

Д.86.

Автореферат разослан « » февраля 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

З.С.Цаллагова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы:

Рак молочной железы (РМЖ) является самой актуальной онкологической проблемой у женщин: ежегодно в мире выявляют около 1 млн. новых случаев РМЖ; за последние десять лет заболеваемость РМЖ увеличилась на треть (Давыдов М.И. с соавт., 2010). В структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ почти во всех экономических странах занимает 1-е ранговое место (Coleman M. et.al. ,1993; Greenlee R. et.al., 2000; WHO database, ww-dep. Iarc. Fr., 2010).

При РМЖ часто поражается костная система, что приводит не только к ухудшению качества жизни больного (развитие хронического болевого синдрома, патологические переломы, стойкая инвалидизация), но и к существенному сокращению ее продолжительности.

Костные метастазы сопровождаются таким осложнением как боль. Механизм возникновения костной боли в ходе опухолевой болезни — результат действия химических и механических факторов. Конечная оценка боли определяется локализацией и характером повреждения, природой повреждающего фактора, психологическим состоянием человека и его индивидуальным жизненным опытом. Особенное значение данный аспект приобретает при хронической боли, которая продолжается длительный период времени и приобретает статус самостоятельной болезни, если её причина неустранима, как у больных с распространенными формами онкозаболевания (Кукушкин М.Л., 2004).

Хроническая боль снижает физическую и социальную активность, резко ухудшает качество жизни больных, вызывает психоэмоциальные расстройства. Вместе с тем необходимо отметить, что наступление фатального исхода при поражении костной системы при РМЖ нельзя считать неизбежным: так по данным одной из наиболее ранних работ (Coleman R. Е.,1987), в которой представлены данные, основанные на анализе историй болезни 489 пациентов диссеминированными формами РМЖ, медиана выживаемости при метастазах в кости составила 24 мес, а при метастазах в печень-Змее. В настоящее время пятилетняя выживаемость больных с метастатическим поражением костей составляет 22% (Am Cancer Society, 2012). Относительно продолжительная выживаемость больных РМЖ с метастатическим поражением костей делает высокоактуальным проведение эффективного паллиативного лечения для улучшения качества жизни путем купирования болевого синдрома и укрепления механической прочности костей, профилактики патологических переломов.

В последние годы в комплексном лечении костных метастазов важную роль играет применение препаратов, относящихся к группе бисфосфонатов. Препараты этой группы действуют непосредственно на костную ткань, препятствуя стимуляции остеокластов опухолевыми клетками.

Бисфосфонаты способны оказывать прямой противоопухолевый эффект за счет разрыва порочного круга, прекращая подпитку опухолевых клеток факторами роста и цитокинами, вырабатываемыми костной тканью. Именно применение бисфосфонатов в борьбе с остеолизом, как препаратов таргетной терапии, позволило добиться прогресса в снижении болевого синдрома, уменьшении риска патологических переломов, контролю над гиперкальцимией, что в конечном итоге приводит к значительному улучшению качества жизни онкологических больных.

В процессе длительной терапии бисфосфонатами часто проводятся вынужденные замены одного препарата данной группы на другой, обусловленные, чаще всего, недостатками лекарственного обеспечения. Однако ранее не проводилось оценки возможности и целесообразности данных смен препаратов.

В ранее опубликованных двух больших плацебоконгролируемых исследованиях (В.Кп^епБеп и соавт., 1999), в которых были включены 100 больных РМЖ с метастазами в кости скелета, получавших противоопухолевую терапию и клодронат, наблюдалось статистически значимое уменьшение количества переломов (р=0,023) у пациенток, получавших клодронат.

Рекомендуемая схема применения клодроната: по 300 мг/сутки в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 5 дней (максимально до 10 дней); далее (сразу после завершения 1 этапа) клодронат 1600 мг/сутки ежедневно перорально в течение не менее 46 месяцев.

В одной из первых работ, посвященных применению клодроната, было показано, что однократная инфузия препарата в дозе 1500 мг эквивалентна введению 300 мг ежедневно в течение 5 суток (Окошке КР. й а1., 1993). Данных об аналогичных исследованиях в дальнейшем в опубликованной литературе не найдено. Это и послужило поводом для выполнения данной работы.

Цель работы:

Оценка влияния клодроната на динамику хронического болевого синдрома и уровень качества жизни во второй линии терапии у больных раком молочной железы с метастатическим поражением костей скелета после предшествующего лечения препаратами золендроновой кислоты.

Задачи:

1. Оценить эффективность применения клодроната во второй линии терапии метастазов в кости рака молочной железы после предшествующего лечения препаратами золендроновой кислоты на основании данных клинико-инструментального контроля.

2. Оценить динамику хронического болевого синдрома с использованием визуально-аналоговой шкалы при применении двух режимов внутривенного введения клодроната во второй линии терапии рака молочной железы с метастазами в кости.

3. Оценить динамику качества жизни больных на фоне проведения терапии бисфосфонатами во второй линии с использованием данных анкет-опросников.

4. Сравнить результаты и токсические проявления при применении 2-х режимов терапии клодронатом рака молочной железы с метастазами в кости скелета.

5. Провести фармакоэкономический анализ применения различных схем терапевтической коррекции хронического болевого синдрома во второй линии терапии бисфосфонатами ( клодронат, препараты золендроновой кислоты).

Научная повизна:

Доказана возможность плановой замены препаратов золендроновой кислоты на клодронат во второй линии терапии бисфосфонатами.

Также показано влияние различных режимов введения внутривенной формы клодроната на характер костной боли, частоту и количество приема анальгетиков и качество жизни пациентов с метастазами рака молочной железы в кости.

Научно-практическая значимость:

В проведенных исследованиях доказана:

• эффективность и целесообразность применения двух режимов внутривенного введения клодроната во 2-й линии терапии бисфосфонатами;

• выявлены особенности введения и отсутствие токсических проявлений при использовании однократной дозы клодроната 1500 мг в/в;

• фармакоэкономическая целесообразность применения клодроната во 2-терапии бисфосфонатами.

Проведено исследование по оценке эффективности (клинического ответа) и переносимости различных режимов введения внутривенной формы препарата клодронат у пациентов, ранее получавших препараты золендроновой кислоты.

Данное исследование было продиктовано в большей степени фармакоэкономическими причинами, так как нам представлялось интересным оценить возможности замены одного бисфосфоната другим.

Тем более, что согласно международным рекомендациям (ASCO.NCCN, EORTC) прогрессирование опухолевого процесса на фоне терапии бисфосфонатами не является свидетельством резистентности к ним и поводом для их отмены.

Полученные данные внедрены в практическую деятельность диспансеров первичного звена (ГУ ОД №2 CAO г. Москвы, районные и городские онкодиспансеры г. Подольск, г. Коломна, г. Раменское Московской области). Данные, полученные в результате исследования, используются в лекционном курсе на базе кафедры онкологии и торакальной хирургии ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в медицинских журналах; выпущено учебное пособие.

Положения, выносимые на защиту

1. Плановая замена ранее используемых препаратов золендроновой кислоты на клодронат в лечении пациентов с костными метастазами рака молочной железы является равноэффекгивной и фармакоэкономически выгодной .

2. Выработанный режим введения клодроната 1500 мг внутривенно 1 раз в 28 дней эффективен, безопасен и может быть рекомендован для амбулаторного использования.

Апробация работы

Материалы диссертации опубликованы в Тезисах XVI Российского онкологического конгресса, Москва, 13-15 ноября 2012г.; использованы в докладе «Лучевая диагностика метастазов рака молочной железы в многопрофильном лечебном учреждении» на Международной конференции «Современные аспекты диагностики и лечения онкологических заболеваний в рамках высокотехнологичной медицинской помощи» в г.Элиста 15-17 октября 2013г.

Апробация диссертационной работы состоялась на совместном заседании сотрудников отделений хирургического торакального, рентгенологического, кафедры онкологии и торакальной хирургии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского 30 октября 2014г. Протокол №14 от 30.10.2014г.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, трех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 115 листах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 6 рисунков, 1 приложение. Список литературы включает 22 отечественные и 106 зарубежных публикаций. 6

Материалы и методы исследования

Материалы работы получены в результате анализа данных пациентов, получавших первичное лечение по поводу рака молочной железы в период с 2009 по 2012 год на клинических базах кафедры онкологии и торакальной хирургии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и ГУЗ ОД №2 CAO г. Москвы и включенных в данное проспективное исследование в 2012г. при выявлении у них метастатического поражения костей скелета.

Общеклиническая характеристика больных

В настоящее исследование было включено 70 пациенток с морфологически верифицированным раком молочной железы. В таблице №1 представлено распределение больных по возрасту. Таблица 1.

Распределение больных РМЖ с метастазами в кости скелета по возрасту

Возраст Количество пациентов %

До 30 лет 5 7,1%

от 31- 40 лет 11 15,8%

от 41- 50 лет 23 32,9%

от 51 - 60 лет 26 37,1%

от 61 - 75 лет 5 7,1%

ВСЕГО: 70 100%

Анализ возрастных показателей подтверждает данные литературы, что пик возникновения костных осложнений у больных РМЖ приходится на возраст от 40-60 лет - 49 (70%) наблюдений.

В анамнезе у всех пациенток, по поводу морфологически верифицированного рака молочной железы, были проведены различные виды первичного лечения. Распределение видов и объемов проведенного лечения представлены в таблице №2.

Таблица 2.

Варианты рапее проведенного первичного лечения по поводу РМЖ,

Вид ранее проведенного лечения Количество пациентов %

Хирургическое 25 35,7± 5,7

Комбинированное (хирургическое + послеоперационная лучевая терапия) 25 35,7± 5,7

Комплексное (хирургическое + послеоперационная лучевая терапия + адьювантная терапия) 20 28,6± 5,4

ВСЕГО: 70 100%

В различные сроки после проведенного первичного лечения у больных выявлены клинические и рентгенографические признаки метастатического поражения костной системы.

Данные о локализации и количестве очагов патологической костной деструкции, полученные при проведении комплексного рентгенографического и радиоизотопного обследований костей скелета, приведены в таблице №3.

Таблица 3.

Локализации в количество очагов метастатического поражения костной ткани.

Локализация костных метастазов п

Верхние конечности 7 (10,0± 3,6)%

Нижние конечности 12 (17,1±4,5)%

Плоские кости (лопатка, ребра грудина) 28 (40,0±5,9)%

Кости черепа 6 (8,6±3,3)%

Шейный отдел позвоночника 3 (4,3± 2,4)%

Грудной отдел позвоночника 18 (25,7±5,2)%

Поясничный отдел позвоночника 14 (20,0±4,8)%

Крестцовый отдел позвоночника 8 (11,4±3,8)%

Кости таза 12 (17,1±4,5)%

Общее количество метастазов 108 (100)%

Количество костных метастазов на одного пациента

< 3 очагов 58 (82,9±4,5)%

> 3 очагов 12 (17,1±4,5)%

Общее количество метастазов превышает количество пациентов, так как у некоторых пациентов было более одного очага метастазов

На момент включения в исследование у пациенток определены данные лабораторных тестов, общее состояние по шкале Карновского, оценка боли костного происхождения и используемая обезболивающая терапия, оценка уровня качества жизни, регистрация сопутствующей лекарственной терапии.

При анализе данных о применяемой пациентами анальгезирующей терапии в исследование не включались пациенты, использующие с целью обезболивания наркотические препараты, так как невозможно оценить эффект без учета влияния наркотической зависимости на кратность приема препаратов. Данные, полученные в ходе обследования приведены в таблицах №4 и №5.

Таблица 4.

Характеристика пациептов РМЖ с метастазами в кости скелета по данным

обследования на момент включения в исследование.

Показатели, п=70 Диапазон значений Средняя величина

Диапазон показателей болевого синдрома (0-10 баллов) 4-8 6,85±0,12

Диапазон показателей влияния боли на общую активность (0-10 баллов) 5-9 7,07±0,11

Диапазон показателей влияния боли на способность к самостоятельному передвижению (0-10 баллов) 6-9 7,27±0,08

Диапазон показателей качества жизни, оцениваемые по итоговой шкале (0-100 баллов) 30-80 55,86±1,11

Использование анальгетиков, кратность за сутки

Таблетированные формы ненаркотических анальгетиков, кол-во таблеток 2-6 4,13±0,10

Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков, кол-во инъекций 2-4 3,01±0,06

Данные были получены на основе анализа сведений, регистрируемых непосредственно пациентами при заполнении опросника по оценке качества жизни.

Средний показатель общего состояния пациентов в группе составил 70 % по шкале Карновского.

Проведена оценка клинических и биохимических показателей крови, а также исследованы уровни онкомаркеров на момент включения в исследование.

Таблица 5.

Диапазоны показателей лабораторных исследований и данных онкомаркеров

пациентов РМЖ с метастазами в кости скелета.

Показатели Норма Диапазон значений

Гемоглобин, г/л 108-140 102-146

Лейкоциты, xlOv 4,0-8,0 3,6-7,2

Тромбоциты, х10и 180,0-320,0 168-342

Креатинин, мкмоль/л 53-97 68-90

Общий билирубин, мкмоль/л 3,4-18,8 10,8-22,2

АЛТ, Ед/л 0-42 12-46

ACT, Ед/л 0-42 14-38

Общий кальций крови, ммоль/л 2,22-2,68 2,28-2,64

Щелочная фосфатаза, Ед/л 31-115 64-246

СА-15-3, МЕ/мл 0-27 28-322

РЭА, нг/мл 0-4 3,2-19,8

Анализ данных показателей клинического и биохимического анализов крови свидетельствовал об удовлетворительном состоянии больных, большинство показателей находились в диапазоне среднестатистических значений.

Таким образом, все включенные в исследование пациенты соответствовали 1фитериям включения.

В нижеприведенной таблице №6 продемонстрированы сроки и объемы обследования пациентов в ходе исследования.

Таблица 6.

Интервалы и объемы обследования пациентов

Виды обследования ДО начала лечения интервал 1 месяц интервал 3 месяца интервал 6 месяцев интервал 9 месяцев 12 месяцев и более

Клин.ан.крови + + + + + +

Клин.ан.мочи + + + + + +

Биохимич.ан.крови + + + + + +

Кальций крови + + + + + +

ЭКГ + - + + + +

Онкомаркеры РЭА;СА-15-3 + - + + + +

Ы-графия ОГК + - - + _ +

Я-графия зон МТС + - + + + +

УЗИ брюшн.полости + - - + +

Сцинтиграфия костей скелета + - - + - +

Данные анамнеза и осмотра + + + + + +

При очередном плановом обращении пациента в дни введения препарата проводился клинический осмотр, сбор и оценка данных анамнеза за прошедший период; оценка болевого синдрома по шкале ВАШ от 0 до 10 балов; оценка качества жизни на основе анкеты-опросника, заполняемого непосредственно самим пациентом с формированием конечной оценки уровня качества жизни от 0 до 100%.

Оценка клинического эффекта проводилась на основании изменений, наблюдаемых при контрольной рентгенографии скелета через 3,6,9,12 месяцев от начала терапии клодронатом; данных сцинтиграфии костей скелета через 6,12 месяцев, а также анализа частоты возникновения костных осложнений ЭКЕ (общее число костных осложнений, деленное на время исследования).

Полный клинический эффект регистрировался при исчезновении или полной рекальцификации всех регистрированных остеолитических метастазов. Частичный клинический эффект характеризовался исчезновением некоторых или более чем 50%-м ю

уменьшением размеров измеряемых очагов МТС, или, как минимум, неполной рекальцификацией, а также отсутствием появления новых очагов. Прогрессирование регистрировалось при появлении новых очагов или увеличении размеров уже имеющихся.

В подтверждении анализа основного параметра эффективности оценивался процент пациентов с новыми костными осложнениями и время до возникновения первого нового костного осложнения.

Оценка интенсивности боли и качества жизни проводилась в ходе динамического наблюдения пациентов каждые 3,6,9,12 месяцев, путем определения процента больных с изменениями дозы и кратности приема анальгетиков, кроме того определялись показатели среднего изменения интенсивности болевого синдрома и среднего изменения показателей качества жизни в процентах.

Оценка безопасности проводилась в течение всего периода лечения на основе изучения зарегистрированных побочных явлений, а также динамического контроля уровня гемоглобина, числа тромбоцитов и лейкоцитов, оценка щелочной фосфатазы и кальция сыворотки крови, креатинина, билирубина, трансаминаз. Используемые критерии оценки степени токсичности соответствовали критериям NCI СТС.

Фармакоэкономический анализ в рамках данного исследования, т.е. сравнение затрат на лечение с применением клодроната и препаратов золендроновой кислоты, проводился с применением метода «минимизации затрат». Обязательным условием, которое неукоснительно должно было при этом соблюдаться, - это одинаковая эффективность сравниваемых альтернатив. Критериями оценки эффективности использовались время до первого скелетного события, а также степень воздействия препарата на динамику болевого синдрома и уровень качества жизни пациента. Результаты выражены в денежном эквиваленте, рассчитанном на всех пациентов в каждой группе. Расчет проводился по формуле:

СМА = DC1 — DC2

где: СМА — разница затрат сравниваемых вмешательств;

DC1 - прямые затраты при применении препаратов золендроновой кислоты в течение 1 года;

DC2 — прямые затраты при применении препарата Бонефос в течение 1 года.

В качестве затрат при проведении клинико-экономического анализа учитывались только затраты на лекарственную терапию. Учесть иные затраты без проспективпого исследования не представлялось возможным из-за дефицита информации, необходимой для расчетов, в опубликованных исследованиях. Источником информации о ценах препаратов был сайт hptt://www.medlux.ru («Поиск лекарств в московских аптеках»), на

котором были представлены розничные цены в аптеках Москвы. Учитывалась средняя цена упаковки из всех предложений, представленных на сайте.

Больные, после выявления метастазов, получали все виды противоопухолевого лечения, а также, в качестве первой линии терапии бисфосфонатами, препараты золендроновой кислоты ( Зомета 4 мг) в/в каждые 28 дней в сроках от 3 мес. до 9 мес.

В дальнейшем, по истечению срока не менее 3-х месяцев лечения препаратами золендроновой кислоты, проведена рандомизация пациентов на 3 группы:

в 1-й группе пациенты, ранее получавшие золендроновую кислоту 4 мг в/в каждые 28 дней в течение не менее 3 месяцев, далее получали клодронат в/в в виде 30-минутной инфузии по 300 мг ежедневно в течение 5 суток с повторением курса через 4 недели в течение не менее 9 месяцев;

во 2-ой группе пациенты, ранее получавшие золендроновую кислоту 4 мг в/в каждые 28 дней не менее 3-х месяцев, далее получали клодронат ввиде 4-часовой в/в инфузии в дозе 1500 мг каждые 28 дней в течение не менее 9 месяцев;

3-я группа - пациенты, получавшие до начала исследования золендроновую килоту 4 мг в/в каждые 28 дней не менее 3-х месяцев, продолжившие получать препараты золендроновой кислоты 4 мг в/в каждые 28 дней в течение не менее 9 месяцев. Длительность наблюдения во всех группах составляла не менее 12 месяцев. Учитывая тяжесть основного заболевания, ограничений в применении сопутствующей терапии не было.

Параллельно проводилась системная полихимиотерапия, которая регистрировалась в ходе данного исследования.

Статистический анализ результатов исследования. Выбор центральных характеристик исследуемых данных осуществляли после изучения формы их распределения. Оценку различия распределения от распределения Гаусса проводили по критерию согласия Колмогорова-Смирнова.

Рассчитывали среднее значение и его 95% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и пределы колебания показателя.

Анализ сравнения наблюдаемых изменений показателя в исследуемых группах проводили параметрическим дисперсионным анализом с учетом множественности сравнений (Scheffe test). При малом числе наблюдений и при распределении, отличном от распределения Гаусса, применяли непараметрические критерии (Mann-Whitney U-test при числе групп, равном двум, и Kruskal-Wallis test при большем числе сравниваемых групп). Рассчитывали точное значение р (различия считали достоверными при р<0.05).

Достоверность различий частот изучаемых признаков оценивалась с помощью критерия fl, для малых выборок рассчитывали точный критерий Фишера.

Меру линейной связи качественных признаков качества жизни оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона, коэффициента корреляции рангов Spearman. Рассчитывали их 95% доверительные интервалы, а также достоверность отличия корреляционных коэффициентов от нуля.

Рассчитывали абсолютные и относительные частоты. Оценку различий частот проводили непараметрическим критерием xi-2, для малых выборок - точным критерием Фишера. Расчет доверительных интервалов для малых долей проводился с учетом биномиального распределения.

При выборе статистических процедур учитывались методологические требования международного конгресса по гармонизации GGP "Статистические принципы для клинических исследований" (1998).

Все вычисления проводили с помощью математических пакетов "Statistica for Windows, Release 10.0" (STARSOFT Inc.) и SAS.

Результаты

Для возможности сравнения результатов изменений в период проводимого лечения проведена раздельная оценка исходных показателей в полученных группах. Результаты представлены в таблице №7.

Таблица 7.

Исходные данные пациентов РМЖ с метастазами в кости скелета при распределении по группам контроля.

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

п=25 п=25 п=20

Возраст в годах, средний возраст 31-72 55,9 28-70 59,4 28-74 60,6

Показатели боли на момент включения в исследование

Средняя оценка болевого синдрома(О-Ю) 6,80±0,20 7,00±0,18 6,75±0,23

Влияние боли на общую активность(О-Ю) 7,20±0,22 7,OOiO,10 7,00±0,18

Влияние боли на способность к передвижению (0-10) 7,60±0,14 7,00±0,10 7,20±0,17

Средние показатели качества жизни, оцениваемые по итоговой шкале (0-100) 52,01±1,73 58,00±1,63 58,00±2,13

Использование анальгетиков:

Таблетированные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки 4,36±0,17 4,00±0,15 4,ОСЬЮ,22

Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки 2,80±0,11 3,21±0,08 3,00±0,13

Основные показатели среднего уровня болевого синдрома, использования анальгетиков и качества жизни свидетельствовали о сопоставимости показателей трех групп лечения.

Обследование проводилось каждые три месяца, данные фиксировались и подвергались анализу.

Финальное плановое обследование проведено через 12 месяцев от начала терапии бисфосфонатами и через 9 месяцев после распределения больных по группам. Проведена оценка клинического эффекта на основе данных анамнеза, осмотра и опроса пациентов, лабораторно-клинических исследований, а также анализе данных рентгенографии костей скелета и данных сцинтиграфии костей скелета. Полученные данные представлены в таблице №8 и таблице №8А.

Таблица №8.

Сравнительная динамика критериев оценки ХБС п уровня качества жизни через 12 месяцев от пачала лечения.

Показатели начало лечения / через 12 мес. от начала лечения 1 группа п=22 2 группа п=23 3 группа п=16

Диапазон болевого синдрома (0-10) 3-8 / 4-7 3-6/3-7 3-6/4-7

Средняя оценка болевого синдрома(О-Ю) 6,80±0,20/ 4,63±0,18 р=0,002 7,00±0,18/ 4,29±0,16 р=0,001 6,75±0,23/ 4,50±0,23 р=0,002

Влияние боли на общую активность(О-Ю) 7,20±0,14/ 4,33±0,27 р=0,001 7,00±0,10/ 5,28±0,18 р=0,005 7,00±0,17/ 4,33±0,28 р=0,04

Влияние боли на способность к передвижению (0-10) 7,60±0,14/ 4,42±0,24 р=0,001 7,00±0,10/ 4,62±0,15 р=0,002 7,20±0,17/ 4,61±0,23 р=0,002

Средние показатели качества жизни, оцениваемые по итоговой шкале (0-100) 52,01±1,73/ 70,01±3,53 р=0,01 58,00±1,63/ 72,50±2,71 р=0,02 58,00±2,13/ 77,78±4,39 р=0,01

Таблица №8А.

Сравнительная динамика потребности в анальгезирующей терапии у пациентов через 12 месяцев от начала лечения.

Использование анальгетиков: 1 группа 11=22 2 группа п=23 3 группа п=16

Таблетированные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки, начало лечения/ через 12 месяцев 4,36±0,07/ 2,00±0,15 р=0,001 4,00±0,15/ 1,81±0,14 р=0,001 4,00±0,22/ 2,00±0,22 р=0,001

Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки, начало лечения / через 12 месяцев 2,80±0,11/ 1,4±0,13 р=0,003 3,21±0,08/ 0,80±0,10 р=0,001 3,00±0,13/ 1,09±0,12 р=0,001

Таким образом всего в исследование было включено 70 пациентов, и все они в дальнейшем прошли рандомизацию. 61 пациент (87,1%) завершили полный цикл лечения и наблюдения ( в 1-й группе из 25 пациентов выбыло 3; во 2-й группе из 25 пациентов выбыло 2; в 3-й группе из 20 пациентов выбыло 4 ).

9 пациентов выбыли из исследования в связи с прогрессированием процесса и развитием костных осложнений, требующих хирургических и лучевых методов коррекции.

Время до развития 1-го костного осложнения в 1-й группе составило 7,3 месяца от начала лечения; во 2-й группе - 8,4 месяца; в 3-й группе - 7,9 месяцев. Одним из основных критериев оценки эффективности терапии являлся уровень болевого синдрома, динамика изменений которого продемонстрирована в таблице №9.

Таблица №9.

Динамика изменений болевого синдрома на фоне терапии бисфосфонатами

Пациенты Средняя оценка болевого синдрома (0-10)

Начало лечения 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

1 группа 6,80±0,20 5,20±0,15 4,40±0,13 4,81±0,18 4,63±0,18

2 группа 7,00±0,18 5,00±0,17 4,00±0,11 4,28±0,12 4,29±0,16

3 группа 6,75±0,23 4,90±0,19 4,00±0,13 4,20±0Д4 4,50±0,23

При анализе данных полученных через 3 месяца от начала терапии бисфосфонатами отмечено уменьшение средней оценки болевого синдрома во всей группе пациентов в среднем на 26,5% (с 6,86 баллов до 5,04 баллов). После рандомизации и наблюдения за пациентами в течение 9 месяцев динамика изменений оценки болевого синдрома такова: в 1-й группе уменьшение средней оценки болевого синдрома с 5,20 баллов до 4,63 баллов (уменьшение на 11,0%); во 2-й группе уменьшение с 5,00 баллов до 4,29 баллов (уменьшение на 14,2%); в 3-й группе уменьшение с 4,90 баллов до 4,50 балла (уменьшение на 8,2%).

Достоверно значимо уменьшился средний уровень болевого синдрома на фоне терапии бисфосфонатами через 12 мес. от начала лечения во всех трех группах наблюдения. Достоверных различий между группами не зарегистрировано.

Произведена оценка динамики сводной оценки уровня качества жизни по данным опросника, заполняемого пациентами в процессе наблюдения. Полученные результаты приведены в таблице №10.

Таблица №10.

Динамика изменений уровня качества жизни на фоне терапии бисфосфонатами

Пациенты Сводная оценка уровня качества жизни (0-100)

Начало лечения 3 месяца 6 месяцев 9 месяцев 12 месяцев

1 группа 52,01±1,73 70,00±1,15 80,00±0,82 72,00±3,1б 70,01±3,53

2 группа 58,00±1,63 76,00±1,41 80,00±1,82 68,00±2,51 72,50±2,71

3 группа 58,00±2,13 71,00*1,01 82,00±1,57 69,00±3,97 77,78±4,39

Достоверно значимо увеличился средний уровень качества жизни на фоне терапии бисфосфонатами по группам:

1 группа — через 3 мес. от начала лечения (р=0,04), через 6 мес., от начала лечения (р=0,001), через 9 мес., от начала лечения (р=0,03) через 12 мес., от начала лечения (р=0,02);

• 2 группа — через 3 мес. от начала лечения (р=0,04), через 6 мес., от начала

лечения (р=0,01), через 9 мес., от начала лечения (р=0,04) через 12 мес., от начала лечения (р=0,02);

3 группа — через 3 мес. от начала лечения (р=0,04), через 6 мес., от начала лечения (р=0,01), через 9 мес., от начала лечения (р=0,04) через 12 мес., от начала лечения (р=0,02).

• Достоверных различий между группами не установлено.

Одним из критериев эффективности терапии бисфосфонатами являлось количество используемых анальгетиков, динамика изменений которых в исследовании представлена в таблице №11.

Таблица №11.

Сравнительная динамика потребности в аиальгезируинцей терапии у пациентов РМЖ с метастазами в кости скелета через 12 месяцев от начала лечения.

Использование анальгетиков: 1 группа п=22 2 группа п=23 3 группа п=16

Таблетированные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки на момент начала лечения / через 12 месяцев 4,36±0,07/ 2,00±0,15 р=0,001 4,00±0,15/ 1,81±0,14 р=0,001 4,00±0,22/ 2,00±0,22 р=0,001

Инъекционные формы ненаркотических анальгетиков, средняя кратность за сутки 2,80±0,11/ 1,4±0,13 р=0,003 3,21±0,08/ 0,80±0,10 р=0,001 3,00±0,13/ 1,09±0,12 р=0,001

Уменьшение количества используемых таблетированных и инъекционных форм анальгетиков в течение 12 месяцев достоверно во всех трех группах наблюдения ( в 1-й группе р=0,001; во 2-й группе р=0,001; в 3-й группе р=0,001). Достоверных различий между группами не выявлено.

В таблице №12 приведена динамика выявляемости костных метастазов при рентгенографическом обследовании.

Таблица №12.

Динамика выявляемости костных метастазов при рентгенографическом

обследовании пациентов

Начало лечения 3 месяца б месяцев 9 месяцев 12 месяцев

1 группа 37 100% 30 (81,1±6,4)% 29 (78,4±6,8)% 28 (75,9±7,3)% 27 (72,9±7,3)%

2 группа 40 100% 33 (82,5±6,0)% 32 (80,0±б,32)% 30 (75,0±6,8)% 30 (75,0±6,8)%

3 1руппа 31 100% 25 (80,0±6,3)% 22 (71,0±8,2)% 21 (67,7±8,4)% 19 (61,3±8,7)%

При анализе полученных данных констатировано уменьшение количества рентгеновыявляемых очагов метастазов в костях скелета через 3 месяца от начала терапии бисфосфонатами со 108 до 88 очагов ( уменьшение на 18,5%); после 6 месяцев терапии бисфосфонатами количество рентгеновыявляемых метастатических очагов уменьшилось до 83 ( уменьшение на 23,1%); после 9-ти месяцев терапии сокращение до 79 очагов ( уменьшение на 26,9%); через 12 месяцев уменьшение до 76 очагов( уменьшение на 29,6%).

В то же время динамика количества метастатических очагов в костях скелета, выявленных при радиоизотопном исследовании пациентов такова: через 6 месяцев после пачала терапии бисфосфонатами сокращение количества очагов со 108 до 96 ( уменьшение на 11,1%); через 12 месяцев количество очагов уменьшилось до 95 ( уменьшение на 12%). Сравнительные данные приведены в таблице №13.

Таблица №13.

Динамика выявляемости костных метастазов при радиопзотопном исследовании пациентов

Начало лечения 6 месяцев 12 месяцев

1 группа 37 34 33

100% (80,0±6,32)% (89,2±5 ,1)%

2 группа 40 35 35

(87,5±5,3)% (87,5±5,3)%

3 группа 31 27 27

(87,1 ±6,0)% (87,1±6,0)%

Итого: 108 96 95

(88,9±3,0)% (87,9±3,1)%

На основании проанализированных основных показателей правомочен вывод о равноэффекгивности проводимой терапии во всех группах сравнения, что позволяет, при необходимости, проведение замены препаратов золендроновой кислоты на препарат клодронат. Случаев выраженной токсичности проводимой терапии, требующих медикаментозной коррекции, не отмечено ни в одной из групп. Учитывая полученные данные, свидетельствующие о равноэффективности приведенных режимов применения бисфосфонатов, проведена фармакоэкономическая оценка затрат.

По данным сайта ЪрШ/Луит.тесПих.ги средняя цена упаковки прапарата Бонефос 300 мг №5 для инъекций ( 21 предложение на дату 06.09.2012г.) составляла 3828 руб. при интервале стоимости от 1900 руб. до 4682 руб. Таким образом, при режиме введения препарата по 300 мг в/в капельно 5 дней подряд с интервалом 3 недели в течение 9 месяцев (срок наблюдения после проведения рандомизации), стоимость лечения , без 18

учета непрямых затрат, составила 38.280 руб. Прямые затраты на лечение во 2-й группе больных, с режимом введения 1500 мг в/в капельно однократно с интервалом 28 дней в течение периода наблюдений (9 месяцев), составили 34.452 руб.

С использованием в 3-й группе препаратов золендроновой кислоты с режимом введения 4 мг в/в капельно с интервалом 28 дней в течение 9 месяцев прямые затраты составили 106.830 руб., при средней стоимости препарата Зомета 4 мг в аптеках Москвы ( 24 предложения на 06.09.2012г.) 11.870 руб. с интервалом цен от 8.329 руб. до 14.612 руб. Данные фармакоэкономического анализа представлены в таблице №14.

Таблица №14.

Результаты прямых затрат терапии бисфосфонатами в течение 9 мес.

№ Препарат (производитель) Форма выпуска Режим введения Средняя стоимость Затраты в теч.9 мес.

1 Бонефос (Клодронат) Байер/Шеринг Амп.300 мг№5 По 300 мг в/в капельно 5 дней, интервал 3 недели. 3828 руб 38.280руб.

2 Бонефос (Клодронат) Байер/Шеринг Амп.300 мг №5 По 1500 мг в/в капельно, интервал 28 дней. 3828 руб. 34.452руб.

3 Зомета (Новартис Фарма) Пор. для инъекций 4мг №1 По 4 мг в/в капельно, интервал 28 дней. 11.870руб. 106.830руб.

При сравнении прямых затрат на проведение терапии бисфосфонатами в лечении литических метастазов рака молочной железы на протяжении 9 месяцев, можно констатировать экономию свыше 60% при замене золендроновой кислоты на клодронат.

ВЫВОДЫ:

1. Разработанная методика применения клодроната во 2-й линии терапии метастазов рака молочной железы в кости скелета после предшествующего лечения препаратами золендроновой кислоты позволила получить положительные результаты: в 1-й группе (ранее получавшие золендроновую кислоту 4 мг в/в каждые 28 дней в течение не менее 3 месяцев, далее получали клодронат в/в в виде 30-минугной инфузии по 300 мг ежедневно в течение 5 суток с повторением курса через 4 недели) - в 88% случаев; во 2-й группе (, ранее получавшие золендроновую кислоту 4 мг в/в каждые 28 дней не менее 3-х месяцев, далее получали клодронат ввиде 4-часовой в/в инфузии в дозе 1500 мг каждые 28 дней ) — в 92% случаев ; в группе контроля ( пациенты, продолжившие получать препараты золендроновой кислоты) — 75% положительных результатов с удержанием эффекта в течение не менее 9 месяцев наблюдения.

Установлена равноэффективность обоих вариантов внутривенных режимов введения клодроната и терапии препаратами золендроновой кислоты. Отмечено достоверное уменьшение уровня болевого синдрома: в 1-й группе с 6,80±0,20 до 4,63±0,18 балов ( различия достоверны, р=0,002); во второй группе с 7,00±0,18 до 4,29±0,16 балов (различия достоверны, р=0,001); в 3-й группе с б,75±0,23 до 4,50±0,23 балов ( р=0,002). Достоверных различий между группами не отмечено. При применении 2-х режимов внутривенного введения клодроната: 5 инфузий по 300 мг и однократная инфузия 1500 мг, токсических проявлений, требующих медикаментозной коррекции не зарегистрировано.

Достоверно доказано равное улучшение уровня качества жизни во всех трех группах исследования больных: в 1-й группе увеличение уровня качества жизни с 52,01±1,73 до 70,01±3,53 ( различия достоверны, р=0,02); во 2-й группе увеличение уровня качества жизни с 58,00±1,63 до 72,50±2,71 (р=0,02); в 3-й группе с 58,00±2,13 до77,78±4,39 ( р=0,02). Достоверных различий между группами не отмечено.

По данным динамического рентгенографического обследования на фоне применения бисфосфонатов отмечено уменьшение количество выявляемых метастатических очагов: в 1-й группе с 37 до 27 очагов ( уменьшение на 27,1%); во

2-й группе с 40 очагов до 30 ( уменьшение на 25%); в 3-й группе с 31 до 19 очагов ( уменьшение на 38,7%). По данным динамического радиоизотопного обследования отмечено уменьшение очагов накопления РФП: в 1-й группе с 37 до 33 очагов ( уменьшение на 11,8%); во 2-й группе с 40 до 35 очагов ( уменьшение на 12,5%); в

3-й группе с 31 до 27 очагов ( уменьшение на 12,9%). Данные методы рекомендуются не только для выявляемое™ зон поражения, но и для оценки динамики процесса на фоне проводимой терапии бисфосфонатами. Применение клодроната во 2-й линии терапии бисфосфонатами после предшествующего лечения препаратами золендроновой кислоты в терапии костных метастазов РМЖ экономически обосновано и позволяет удешевить затраты на лечение свыше 60% за 9 месяцев .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью контроля над болевым синдромом и оптимизации лечения, препарат клодронат рекомендуется для применения во 2-й линии терапии остеолигических метастазов рака молочной железы как вариант не только вынужденной, но и плановой замены препаратов золендроновой кислоты. Данная замена позволяет удешевить более чем на 60% затраты на лечение бисфосфонатами.

2. Отсутствие побочных эффектов клодроната, в отличии от препаратов золендроновой кислоты, позволяет рекомендовать его для длительного применения во 2-й линии терапии бисфосфонатами.

3. Режим введения клодроната 1500 мг внутривенно капельно 1 раз в 28 дней может быть рекомендован для повседневной практики лечения бисфосфонатами.

4. Проведение динамического рентгенографического и радиоизотопного обследования рекомендуются не только для осуществления контроля за метастатическими очагами, но и для оценки изменений на фоне терапии бисфосфонатами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Когония Л.М., Моськин В.Г. Оптимизация методов лечения хронического болевого синдрома (ХБС) у больных с метастазами в кости диссеминированного рака молочной железы.//Современная онкология,- 2010,- Т. 12, № 4,- С.42-44

2. Когония Л.М., Моськин В.Г. Оптимизация методов лечения хронического болевого синдрома (ХБС) у больных с метастазами в кости диссеминированного рака молочной железы. //Вместе против рака,- 2009,- №№ 1-2.- С. 53-55

3. Когония Л.М., Мосышн В.Г. Профилактика костных метастазов при раке молочной железы.// Опухоли женской репродуктивной системы.- 2010,-№3.-С.24-25.

4. Моськин В.Г., Когония Л.М., Мазурин B.C. Терапевтическая коррекция хронического болевого синдрома (ХБС) у больных с метастазами рака молочной железы в кости скелета.// Материалы XVI Российского онкологического конгресса.- Москва, 13-15 ноября 2012.-С. 130-131

5. Степанова Е.А., Сташук Г.А., Дуброва С.Э., Мосышн В.Г. Лучевая диагностика метастазов рака молочной железы в многопрофильном лечебном учреждении.// Тезисы доклада международной конференции « Современные аспекты диагностики и лечения онкологических заболеваний в рамках высокотехнологичной медицинской помощи» .-г. Элиста, 2013.- С. 32-40

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы

ХБС - хронический болевой синдром

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ШВО — шкала вербальных оценок

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

NCCN - National Comprehensive Cancer Network

ASCO - American Society of Clinical Oncology

EORTC - European Organisation for Treatment of Cancer

IASP - International Association for the Study of Pain

SRE - Skeletal-related events

RANK - Receptor activator of nuclear factor kappa В

OPG - остеопротегерин

ВПН - в пределах нормы

ВГН — верхняя граница нормы

АлАТ — аланинтрансаминаза

АсАТ - асларкамтрансаминаза

ЩФ — щелочная фосфатаза

РФП — радиофармпрепарат

Подписано в печать 29.01.2015. Формат 60x90/16 тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «РПК РЕПРО» 115409, Москва, Каширское шоссе, 49