Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Современная тактика системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в комплексном лечении больных с метастатическим поражением костей.

На правах рукописи

РЫЖКОВ АЛЕКСЕЙ ДМИТРИЕВИЧ

СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА СИСТЕМНОЙ РАДИОТЕРАПИИ ХЛОРИДОМ СТРОНЦИЯ-89 В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ

14.00.14 - онкология 14.00.19 -лучевая диагностика и лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

МОСКВА-2008

003463967

Работа выполнена в лаборатории радиоизотопной диагностики НИИ клинической онкологии ГУ Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук (директор -академик РАН и РАМН, профессор М.И.Давыдов)

Научный консультант:

Заслуженный Деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Р.И.Габуния

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Летягин доктор медицинских наук, профессор С.Б. Петерсон доктор медицинских наук В.В. Крылов

Ведущая организация:

ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росздравсоцразвития РФ, г. Москва

Защита состоится & ^ » с7 6^р?/?>/ 2009 г. в_ часов на заседании

диссертационного учёного Совета (Д 001.17.01) ГУ Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН по адресу 115478, г.Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Автореферат диссертации разослан

7—*

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Актуальность темы

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест среди причин смертности людей моложе 65 лет. Частота развития костных метастазов у онкологических больных высока. Так, из 1000 патологоанатомических исследований, выполненных у пациентов, умерших от злокачественных образований, в 25-30% случаев выявляются костные метастазы. Рак предстательной железы и молочных желез имеют особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости (Кондратьева А.П., 2000). Так рак молочной железы у женщин в структуре заболеваемости злокачественными опухолями занимает первое место. За последние 15 лет отмечено двукратное увеличение уровня заболеваемости и имеется тенденция к дальнейшему повышению этого показателя (Аксель Е.М., 2006). Метастазы в кости встречаются достаточно часто и при таких злокачественных опухолях как рак легкого, почки, желудка и других нозологических формах (Модников О.ГТ. с соавт., 2004). Определено, что у 30%-70% пациентов с первично установленным диагнозом рака уже имеются костные метастазы, способствующие развитию болевого синдрома - наиболее часто встречаемого и трудно поддающегося лечению. Болевой синдром, нарастающий по мере прогрессирования процесса, резко снижает качество жизни, способствует развитию тревоги, депрессии и приводит к стойкой инвалидизации. (Исакова М.Е. с соавт., 2000). В предотвращении боли ведущую роль играет медикаментозная терапия. Однако применение анальгетиков не обеспечивает стопроцентный результат. Кроме того, существуют побочные эффекты, ограничения по длительности применения и индивидуальная чувствительность или невосприимчивость к препаратам.

Развитие специфической противоопухолевой лекарственной терапии (прежде всего при раке молочной железы, гормоночувствительной форме рака предстательной железы) позволило добиться успехов в плане продолжительности жизни, однако при некоторых опухолях (рак почки, гормонорезистентная форма рака предстательной железы) успехи не столь

с""4

значимы. Кроме того, проводимая терапия не всегда сопровождается значительным улучшением общего состояния больного. Дистанционная лучевая терапия безусловно является мощным оружием в борьбе с костными метастазами, однако ее применение ограничено при множественном поражении.

Проблема борьбы с метастазами в кости и их клиническими проявлениями заставляет искать дополнительные возможности для лечения. В последние десятилетия в медицинскую практику внедрены методы системной радионуклидной терапии (РНТ) метастазов в кости с использованием различных радионуклидов. Результаты их применения дают основание считать перспективным развитие в ядерной медицине направления по лечению костных метастатических поражений с помощью системной радионуклидной терапии.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является повышение клинической эффективности лечения пациентов с костными метастазами на основе совершенствования тактики применения системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

Задачи исследования

1. Оценить анальгезирующую эффективность радионуклидной терапии хлоридом стронция-89 при метастатическом поражении скелета у больных с метастазами в кости рака молочной железы, предстательной железы и злокачественных опухолей других локализаций, как при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, так и в сочетании с основным противоопухолевым лечением.

2. Проанализировать анальгезирующую эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при остеопластических, остеолитических и смешанных метастазах в кости.

3. Провести сравнительный анализ эффективности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при различном количестве метастазов в кости скелета.

4. Изучить зависимость анальгезирующей эффективности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 от данных остеосцинтиграфии.

5. Изучить возможности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в достижении репарации при лечении больных с костными метастазами.

6. Определить условия максимально эффективного клинического применения системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

7. Оценить изменение качественных и количественных характеристик остеосцинтиграфической картины в процессе мониторинга при радиотерапии хлоридом стронция-89 и других видах лечения метастазов в кости.

8. Оценить информативность определения уровня остеокальцина с помощью радиоиммуноферментного метода в мониторинге костных метастазов на фоне терапии хлоридом стронция-89.

9. Определить степень гематологической токсичности при радионуклидной терапии хлоридом стронция-89.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале разработаны оптимальные подходы к применению хлорида стронция-89 для лечения болевого синдрома при метастазах в кости различных злокачественных опухолей, основанные на оценке остеосцинтиграфической картины и учете диагноза и исходного симптомокомплекса. Оценена перспективность радиотерапии хлоридом стронция-89 в сочетании с другими видами противоопухолевого лечения.

Определена противоопухолевая активность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при костных метастазах злокачественных опухолей различных локализаций.

Впервые определены закономерности изменений остеосцинтиграфической картины при метастатическом поражении костей в зависимости от

проведённого лечения, что дало возможность повысить диагностическую ценность остеосцинтиграфии.

Впервые установлена информативность РИА-метода определения уровня остеокальцина в сыворотке крови при мониторинге больных с костными метастазами рака предстательной и молочной железы при лечении хлоридом стронция-89.

Впервые предложена методика дозиметрического контроля системной радиотерапии хлоридом стронция-89 по регистрации тормозного излучения.

Практическая значимость

Разработаны показания для практического применения в онкологических учреждениях лечения болевого синдрома при костных метастазах с помощью хлорида стронция-89, предложены рекомендации по повышению клинической эффективности системной радионуклидной терапии.

Установленная радионуклидная семиотика костных метастазов повышает диагностическую значимость остеосцинтиграфии в оценке динамики лечения костных метастазов.

Показана целесообразность определения сывороточного остеокальцина в диагностике и оценке эффективности лечения у больных с костными метастазами.

Предложена новая методика расчета очаговых доз при системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

ВНЕДРЕНИЕ

Метод системной радиотерапии отечественным препаратом - хлоридом стронция-89 при генерализованном метастатическом поражении скелета с выраженным болевым синдромом у пациентов с опухолями различных локализаций по совместной разработке ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росздравсоцразвития и ГУ Российский онкологический

научный центр им. H.H. Блохина РАМН зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Апробация работы

Диссертация апробирована 17 октября 2008 года на совместной конференции лаборатории радиоизотопной диагностики отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения, поликлиники, отделения радиохирургии, хирургического отделения диагностики опухолей, отделения опухолей опорно-двигательного аппарата, хирургического отделения опухолей молочных желёз, урологического отделения, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИКО ГУ РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН. Материалы работы докладывались на III и IV Съездах онкологов и радиологов СНГ Минск, 2004, Баку, 2006, II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физике -2005» Москва 2005, на III Съезде МОО «Общество ядерной медицины», Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы ядерной медицины и фармацевтики» Дубна, Ратмино, 2004, на Международной конференции «Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики», Обнинск, 2000, на Невском Радиологическом форуме, «Наука - клинике», Санкт-Петербург, 2005, 2006.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных статей, 4 главы в монографиях, 14 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 245 страницах машинописного текста, содержит таблиц, 51 рисунок, 11 диаграмм.

Содержание работы

В исследование включено 400 больным с метастатическим поражением костей. Во всех случаях диагноз злокачественной опухоли был верифицирован после патологоанатомического исследования материалов пункционной биопсии или послеоперационного материала. Метастазы в кости выявлены с помощью радиологических исследований: остеосцинтиграфии с обязательным подтверждением рентгенологическими методами - планарной рентгенографией и (или) компьютерной томографией. При обращении в лабораторию радиоизотопной диагностики РОНЦ оценивалось субъективное состояние, выяснялись жалобы. Проводилось ознакомление с историей болезни или амбулаторной картой. При осмотре пациента устанавливались двигательная активность, возможность самообслуживания, локализация боли и её интенсивность с оценкой по шкале ВОЗ (ЕСОС): 0-отсутствие боли, 1-слабые, 2-умеренные, 3-сильные, 4-очень сильные боли. Проводилась оценка общего статуса по шкале Карновского. Оценивалась эффективность применяемых анальгетиков. Затем всем

пациентам с костными метастазами в обязательном порядке осуществлялось комплексное рентгенорадионуклидное обследование костной системы до назначения системной радиотерапии хлоридом стронция-89. На первом этапе выполнялась остеосцинтиграфия, по результатам которой проводилось рентгенографическое исследование костей скелета, в которых были сцинтиграфически выявлены очаги патологического включения РФП.

Оценка анальгезирующего эффекта проводилась путем периодического контроля состояния пациентов через 2 недели после введения хлорида стронция-89 и далее через каждые 4 недели с оценкой состояния по шкале ВОЗ (ЕСОС). Анальгезирующий (обезболивающий) эффект от системной радиотерапии оценивался следующим образом: полным эффектом считалось купирование болей на срок не менее 2-х месяцев (балльная оценка «0»), частичным эффектом — любое значимое снижение болей на тот же срок (снижение балльной оценки на 1 пункт по пятибалльной шкале).

Устанавливался индекс Карновского, а также выяснялась частота суточного применения анальгетиков. По истечении 3-х месяцев делалось контрольное рентгенорадионуклидное обследование, при котором отмечались изменения картины костных нарушений. В последующем, подобные контрольные обследования проводились каждые 3-6 месяцев в зависимости от клинической картины и субъективного состояния (при стабилизации процесса и удовлетворительном самочувствии промежутки между временем обследования увеличивались). Такой режим обследования выдерживался до и после каждого введения хлорида стронция - 89.

Исследование уровней сывороточного остеокалъцина. В исследование вошли 97 пациентов, которым была проведена системная радиотерапия хлоридом стронция-89. Из них: рак простаты - 49, рак молочной железы - 48. Уровни остеокальцина определялись в плазме крови с помощью РИА-наборов фирмы CIS biointemational (Франция). Радиоиммунологические исследования и исследования по визуализации проводились непосредственно перед введением 89-стронций-хлорида, через 2-3 недели, 3-6 и более месяцев после начала лечения.

Методика системной радиотерапии хлоридом стронция-89. В качестве лечебного препарата применялся отечественный хлорид стронция-89 (ФСП 42-0225-0809-01), регистрационный номер 000291/01-2001 от 26.02.01, регистрационное удостоверение № 99.128.1. Эффективная доза облучения пациента при терапии с использованием препарата 89Sr составляет 3,1 мЗв/МБк. Препарат вводился внутривенно в объеме 4.0 мл, активность во флаконе - 150 МБк (4,08 мКи), в процедурном кабинете радиоизотопной лаборатории с соблюдением мер радиационной безопасности. Радиационно-техническое обеспечение радионуклид ной терапии и контроль

очаговых доз облучения Под руководством профессора Б.Я. Наркевича разработана методика подобного контроля, основанная на радиометрии патологических очагов по

тормозному излучению, которое генерируется бета-частицами при их замедлении в тканях тела больного.

Для этого необходимы следующие условия:

1. создается гетерогенный фантом, который с максимально возможной степенью подобия имитирует участок тела больного с локализованным в нём патологическим очагом.

2. накопленный в реальном патологическом очаге радиофармпрепарат (РФП) выводится из него по моноэкспоненциальной зависимости с известным периодом полувыведения.

Методика реализуется следующим образом:

1. Проводится радиометрия фантома в интегральном режиме с помощью сцинтилляционного радиометра, обладающего энергетическим порогом регистрации импульсов не более 20 кэВ, после чего флакон с порцией РФП извлекается из фантома, и больному сразу же производится внутривенное введение всей активности РФП из этого флакона (момент времени /=0).

2. По формуле

л = 5760——^-, т

вычисляется мощность дозы бета-излучения Ьф( 0)в имитированном патологическом очаге фантома.

3. Через 1-2 недели после инъекции РФП (момент времени проводится радиометрия участка тела больного с патологическим очагом, причём геометрия и режим радиометрии должны полностью совпадать с таковыми при радиометрии фантома.

4. Радиометрия повторяется для участка тела рядом с патологическим очагом с целью учёта вклада в скорость счёта от тормозного излучения, которое возникает в мягких тканях, лежащих выше и ниже поражённого позвонка по направлению к детектору радиометра.

5. По формуле

Ь. - J D.(oa - ] 4ro;ex А - ¿>ф(0)т„2 ^¡[f^

О 0 ■'1/2 Ji/2

вычисляется полная доза, полученная тканями патологического очага за весь курс РНТ.

Проведенные нами предварительные измерения уровней накопления 89Sr у 4-х больных в области метастазов в позвоночник при раке молочной железы показывают, что регистрация тормозного излучения от них с помощью стандартного радиометра-дозиметра МКС-1117А обеспечивает реальную возможность контроля очаговых доз облучения бета-частицами 89Sr. Было установлено, что поглощённая доза бета-излучения в костных метастазах варьирует от 24 до 78 Гр (среднее значение 53 Гр).

Гематологический контроль при системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

Контроль за картиной крови проводился с помощью предварительного (не ранее, чем за 2 недели до проведения курса системной радиотерапии) и периодического дальнейшего (спустя 2 недели после инъекции хлорида стронция-89 и далее через каждые 4 недели) исследования клинического анализа крови. При оценке угнетения кровяного ростка использована общепринятая шкала миелотоксичности по CNC - NCIC, Version 3.0.

Все больные, получившие системную радиотерапию хлоридом стронция-89, были разделены на 3 группы.

В первую группу вошли больные раком предстательной железы (125 пациентов) в возрасте от 50 до 81 года (65,14±3,61 лет). Из 125 больных 50-ти больным параллельно с системной радиотерапией проводилось противоопухолевое лечение: 20 пациентов находились в режиме гормонотерапии (МАЕ), 19 больных получали бисфосфонаты (зомета), 5-ти больным проводилась дистанционная гамма-терапия, 4 больных получали химиотерапию, 1 больной получал химиотерапию+зомету, 1 больной -

химиотерапию+локальное лучевое лечение. 75 больных получали только системную радиотерапию хлоридом стронция-89. Все больные ранее получали специфическое противоопухолевое лечение по поводу основного заболевания.

Во вторую группу включены больные раком молочной железы (195 пациентов) в возрасте от 31 до 80 лет (54,1±2,14 лет). Из 195 больных с метастазами рака молочной железы 140 больным параллельно проводилось противоопухолевое лечение: 81 пациентка находилась в режиме гормонотерапии (тамоксифен, аримидекс), 28 больных на фоне гормонотерапии получали бисфосфонаты (бонефос, аредиа, зомета), 13 больных получали химиотерапию, 10 больных получали

химиотерапию+бисфосфонаты, 5 больных - химиотерапию+локальное лучевое лечение, 3-м больным проводилась дистанционная гамма-терапия. 55 больных получали только системную радиотерапию хлоридом стронция-89.

В 3-ю группу вошли 43 мужчины в возрасте от 17 до 78 лет (53,5±15,б лет) и 37 женщин в возрасте от 15 до 82 лет (54,6±14,1 лет). На момент начала системной радиотерапии 30 больным было проведено оперативное лечение по поводу первичной опухоли, в 50 случаях первичная опухоль не была удалена. Во всех случаях диагноз злокачественной опухоли был верифицирован после патологоанатомического исследования материалов пункционной биопсии или послеоперационного материала.

У 22-х пациентов кроме метастазов в кости имелись метастазы в другие органы (печень, лёгкие и др.). По поводу метастазов в кости системная радиотерапия хлоридом стронция-89 проводилась на фоне химиотерапии 11 больным, комбинации двух различных видов лечения - 11 больным (химиолучевое лечение — 6 пациентов, иммунотерапия/бисфосфонаты — 2 пациента, гормонотерапия/бисфосфонаты — 2 пациента, лучевая терапия/бисфосфонаты — 1 пациент), бисфосфонаты получали 6 больных, лучевое лечение - 3 больных, гормонотерапию - 2 пациента.

Структура данной группы по нозологическим формам представлена в следующей таблице:

Таблица 1

Нозологические формы опухолей различных локализаций

Нозологическая форма Количество больных Нозологическая форма Количество больных

Рак почки 17 Рак легкого 16

Рак желудка 7 Остеосаркома 4

Рак яичников 3 Рак толстой кишки 3

Рак тела матки 3 Рак мочевого пузыря 3

Меланома 2 Прочие* 22

Примечание:

* - саркома Юинга -2, лейомиосаркома - 1, рак щитовидной железы -1, карциноид брюшной полости -1, рак подчелюстной железы -1, рак носоглотки -1, феохромоцитома -1, хемодектома -1, параганглиома -1, рабдомиосаркома -1, рак ротоглотки -1, метастазы в кости из невыявленного первичного очага -10.

Статистическая обработка данных На основании анамнеза, клинических данных и результатов, полученных при остеосцинтиграфии, рентгенологических исследованиях и in vitro-диагностике уровней остеокальцина была составлена база данных -кодификатор в программе Excel.

Данные обрабатывались с помощью стандартного пакета «Statistica», ver.7. Оценка достоверности различия средних групповых величин между исследуемыми группами проводилась с использованием параметрического t-критерия Стьюдента для парных и непарных выборок. Результаты представлены как групповые средние, со среднеквадратичным отклонением (standard deviation - cd).

Оценка гематологической токсичности проведена с использованием общепринятой шкалы миелотоксичности по CNC -NCIC, version 3.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕВЫМ СИНДРОМОМ ПРИ МЕТАСТАЗАХ В КОСТИ

Системная радионуклидная терапия пациентов с метастазами рака предстательной железы

После проведения лечения хлоридом стронция-89 из 125 больных улучшение самочувствия отметили 95 человек (76%). У 30 (24%) больных снижения интенсивности боли отмечено не было. Улучшение самочувствия больные отмечали в разные сроки - от 5 дней до 4 недель, но чаще снижение интенсивности болевого синдрома отмечалось через 9-14 дней.

61-му пациенту системная радиотерапия хлоридом стронция-89 проводилась неоднократно. Из них 36 больных получили 2 курса системной радиотерапии, 13 больных - 3 курса, 8 больных - 4 курса, 3 больных - 5 курсов и 1 пациент - 9 курсов.

Необходимость проведения повторных курсов системной радиотерапии диктовалась рецидивом болевого синдрома. Суммарный анальгезирующий эффект при повторном лечении составил 83.3%.

Применение системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в монорежиме показало несколько более низкие результаты клинической эффективности по сравнению с результатами лечения всей группы больных. Суммарный эффект составил 65.3%.

Самые высокие показатели анальгезирующего эффекта достигнуты при проведении системной радиотерапии в сочетании с другими методами. Суммарный клинический эффект составил 92%.

Таблица 2

Интенсивность боли у пациентов, страдавших раком предстательной железы с метастазами в кости на фоне терапии хлоридом стронция-89 _по шкале вербальных оценок - ШВО (ЕССЮ)_

Интенсивность боли в баллах по шкале ШВО Сроки наблюдения и число больных

до лечения (п-125) через 1 мес (п-125) через 3 мес (п-125)

0 0 28 (22.4%) 33(26.4%)

1 3 (2.4%) 35 (28.0%) 33 (26.4%)

2 51 (40.8%) 37 (29.6%) 36 (28.8%)

3 57 (45.6%) 18(14.4%) 16(12.8%)

4 14(11.2%) 7 (5.6%) 7 (5.6%)

Через 3 месяца у 26,4% больных боли полностью купировались. Значительно возросло количество больных с низкой балльной оценкой болевого синдрома. Вдвое уменьшилось число больных с очень сильной болью и более чем втрое уменьшилось число больных с сильной болью.

Таблица 3

Качество жизни по шкале Карновского у больных раком предстательной железы с метастазами в кости в процессе радиотерапии хлоридом

стронция-89

Индекс Карновского Количество больных и период наблюдения

до лечения (п-125) через 1 мес. (п-125) через 3 мес. (п-125)

40% 2(1.6%) 1(0.8%) 1(0.8%)

50% 4 (3.2%) 2(1.6%) 3 (2.4%)

60% 53 (42.4%) 27(21.6%) 29 (23.2%)

70% 54 (43.2%) 64(51.2%) 62 (49.6%)

80% 12(9.6%) 10(8.0%) 12 (9.6%)

90% 0 21(16.8%) 18(14.4%)

Данные, приведенные в таблице 3, свидетельствуют об улучшении показателей качества жизни. Значительно уменьшилось число больных с

низким показателем индекса Карновского (40-60%). Средние значения индекса Карновского повысились с 65.6% (до лечения) до 71.04% (через 3 мес), р<0,05.

Таблица 4

Потребление анальгетиков больными с метастазами в кости рака предстательной железы на фоне системной радиотерапии хлоридом __стронция-89_

Приём анальгетиков Сроки наблюдения и число больных

до лечения (п-125) через 1 мес. (п-125) через 3 мес. (п-125)

не применяются 25 (20%) 55 (44%) 49 (39.2%)

непостоянно (ненаркотические) 34 (26,8%) 38 (30.4%) 40 (32%)

постоянно (ненаркотические) 66 (51,0%) 32 (25.6%) 36 (28.8%)

Число больных, не применяющих лекарственные анальгезирующие средства, увеличилось за 1 месяц после введения хлорида стронция-89 более чем в 2 раза (с 25 до 55 больных). За этот же срок количество пациентов, постоянно принимавших анальгетики, снизилось с 66-ти до 32-х.

Проанализирован анальгезирующий эффект при применении хлорида стронция-89 при различной интенсивности болевого синдрома (диаграмма 1). Установлено, что эффективность применения хлорида стронция-89 находится в зависимости от интенсивности боли. Чем более выражен болевой синдром, тем менее эффективна системная радиотерапия. Однако, даже при сильной и нетерпимой боли РНТ хлоридом стронция-89 эффективна более чем 67%. Наиболее высокие результаты лечения получены при сочетанном применении хлорида стронция-89 с основным противоопухолевым лечением. При лечении умеренной и слабой боли хлорид стронция-89 значительно эффективнее - даже в монорежиме РНТ клинический эффект был достигнут у 80% больных. При сочетанном режиме эффективность РНТ достигает более 95%.

Интенсивность болей по шкале вербальных оценок

Диаграмма 1. Зависимость аналъгезирующего эффекта при системной радиотерапии хлоридом стронция-89 от интенсивности болевого синдрома у больных с метастазами в кости рака предстательной железы.

Установлено, что анальгезирующая эффективность при системной радиотерапии различалась в зависимости от варианта метастатического поражения. Для оценки степени снижения болевого синдрома использовались показатели среднего балла болевого синдрома, вычисляемого как среднее арифметическое из общей суммы баллов у пациентов для каждого определённого метастатического варианта (диаграмма 2).

■ до системной радиотерапии

□ после системной радиотерапии

пластический смешанный литический Вариант метастатического поражения

балл болевого 1,5 синдрома

1

2.5

Диаграмма 2. Динамика изменения среднего балла болевого синдрома за 3 месяца у больных с метастазами в кости рака предстательной железы в результате системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

Так у больных с остеопластическими метастазами средний балл болевого синдрома оценивался как 2.57. После первого курса системной радиотерапии хлоридом стронция-89 средний балл составил 1.6. Разность - 0.97 балла.

При смешанных метастазах зафиксировано понижение среднего балла болевого синдрома с 2.7 до 1.7. Разность - 1.00 балл.

При остеолитическом поражении изменения среднего балла были наименее значимы - с 3.0 до 2.5. Разность - 0.5 балла.

Проанализирована зависимость анальгезирующего эффекта системной радиотерапии от количества метастазов (таблица 5).

Таблица 5

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом

стронция-89 в зависимости от количества метастазов

Кол-во больных Кол-во больных Количество выявленных метастазов в скелете

1-10 Более 10

Всего 125 20 100% 105 100%

С наличием эффекта 95 18 90% 77 73.33%

Из таблицы видно, что с увеличением числа очагов поражения прослеживается тенденция к снижению эффективности системной радиотерапии.

Проведена оценка анальгезирующей эффективности хлорида стронция-89 в зависимости от накопления в очагах поражения технефора, меченого

-т- 99т

технецием-Тс :

Установлено, что с увеличением интенсивности включения 99шТс-технефора анальгезирующий эффект снижается (с 84.2% случаев при относительном накоплении в очагах не более 250% до 72.4% случаев при накоплении свыше 250%). Такая тенденция сохраняется при любом варианте поражения - р<0.05.

Не менее важной явилась оценка анальгезирующего эффекта при системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в зависимости от характера распределения "шТс-технефора в очагах.

Анальгезирующий эффект чаще проявлялся при равномерном накоплении 99тТс-технефора в очагах - у 89.7% больных против 59.7% при неравномерном распределении РФП (р<0.05). Равномерность распределения РФП в очагах поражения при ОСГ является положительным фактором в плане ожидаемого клинического ответа при системной радиотерапии. Наиболее часто анальгезирующий эффект отмечался при пластическом варианте - 92.1%. Суммарный клинический эффект при остеолитических метастазах составил — 37.5%, что свидетельствует о том, что при преобладании остеолитического компонента системная радиотерапия теряла свою эффективность (р<0.05).

По данным рентгенологического исследования получены объективные свидетельства репарации при метастатическом поражении скелета (диаграмма 2):

хлорид стронция -89 сочетанный режим (хлорид (монорежим) стронции+другие виды

лечения)

□ прогрессирование

□ стабилизация Ш репарация

Диаграмма 2. Противоопухолевое действие системной радиотерапии хлоридом стронцш-89 при метастазах в кости рака предстательной железы.

При применении хлорида стронция-89 в монорежиме репарация отмечена в 9.3% случаев, в сочетанном режиме (на фоне гормонотерапии, бисфосфонатов) - в 32% случаев. Стабилизация зафиксирована в 21.3% и 8% случаев соответственно. Суммарный противоопухолевый эффект составил 30.6% и 40% соответственно.

На рис. 1 представлены остеосг{интиграммы больного К. с диагнозом : рак предстательной железы с метастазами в кости. На исходных сцинтиграммах (а) определяются очаги гиперфиксации 99тТс-пгехнефора в медиальном отделе крыла левой подвздошной кости и в левой седалищной и левой лонной кости, соответствующие метастатическому поражению. При контрольном исследовании (б) после проведения 4-х курсов системной радиотерапии хлоридом стронция-89 у больного нормализовалось накопление РФП 99тТс~технефора в прежде определявшихся очагах.

а) б)

Медиана выживаемости больных раком предстательной железы с метастазами в кости составила 21,3±0,6. Выявлено пропорциональное увеличение продолжительности жизни больных при достижении анальгезирующего эффекта в процессе системной радиотерапии. При наличии клинического эффекта средняя продолжительность жизни составила 14.09 месяца, при отсутствии эффекта - 5.17 месяца (р< 0,05).

Таблица 6

Продолжительность жизни больных раком предстательной железы с метастазами в кости при наличии и отсутствии анальгезирующего __эффекта от системной радиотерапии_

Анальгезирующий эффект, достигнутый в процессе лечения Продолжительность жизни

Всего Хлорид стронция-89 в монорежиме Сочетанное лечение (хлорид стронция-89 + другие виды лечения*)

Больных (125) месяцев Больных (75) месяцев больных (50) месяцев

Наличие эффекта 95 14.09 49 10.32 46 20.74

Отсутствие эффекта 30 5.17 26 5.04 4 6.3

р< 0,05 р< 0,05 р< 0,05

*- гормонотерапия, химиотерапия, лучевое лечение, бисфосфонаты.

При достижении анальгезирующего эффекта в процессе системной радиотерапии продолжительность жизни существенно увеличивается. Даже

специфическое противоопухолевое лечение при сохранении болевого синдрома не дает значимого прироста продолжительности жизни.

Выявлено пропорциональное увеличение продолжительности жизни при понижении интенсивности болей, отмеченных до начала системной радиотерапии:

Таблица 7

Продолжительность жизни больных раком предстательной железы с

метастазами в кости при различной интенсивности болевого синдрома

Интенсивность болевого синдрома по шкале до лечения Продолжительность жизни

Всего Хлорид стронция-89 в монорежиме Сочетанное лечение (хлорид стронция-89 + другие виды лечения*)

Больных (125) Месяцев Больных (75) Месяцев Больных (50) месяцев

«4» 14 6,67 9 5,9 5 8,75

р<0/05

«3» 57 10,87 36 8,48 21 17,18

р<0/05

«2» 51 14,56 28 10,36 23 22,27

р<0/05

«1» 3 19,7 3 19,7 - -

*- гормонотерапия, химиотерапия, лучевое лечение, бисфосфонаты.

Как видно из таблицы, с повышением балльной оценки боли продолжительности жизни уменьшается.

Системная радионуклидная терапия пациентов с метастазами рака

молочной железы

Проведено лечение 195 больным с метастазами в костях рака молочной железы. Улучшение самочувствия после системной радиотерапии хлоридом стронция-89 отметили 154 человек (79%). У 41 (21%) больных боли усилились или снижения интенсивности болевого синдрома не произошло.

104-м больным проведено несколько курсов радиотерапии хлоридом стронция-89 на разных этапах лечения, в основном, в связи с рецидивом болевого синдрома. Из них 57 больных получили 2 курса системной радиотерапии, 28 больных - 3 курса, 15-4 курса, 1 больная - 5 курсов, 2 пациентки - 6 курсов и 1 пациентка -7 курсов. Суммарный анальгезирующий эффект при повторном лечении составил 83.6%.

При применении системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в монорежиме суммарный клинический эффект составил 76.4%.

При применении системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в сочетанном режиме суммарный клинический эффект составил 80%. Таким образом, при метастазах в костях рака молочной железы достижение клинического эффекта мало зависит от режима применения хлорида стронция-89.

Таблица 8

Интенсивность боли у пациентов, страдавших раком молочной железы

с метастазами в кости на фоне терапии хлоридом стронция-89 _по шкале вербальных оценок - ШВО (ЕСО(т)_

Интенсивность боли в баллах по шкале ШВО Сроки наблюдения и число больных

до лечения (п-195) через 1 мес (п-195) через 3 мес (п-195)

0 0 61 (31.28%) 59(30.26%)

1 6 (3.08%) 75 (38.46%) 76 (38.97%)

2 130 (66.67%) 38 (19.49%) 39 (20.0%)

3 50 (25.64%) 18(9.23%) 18(9.23%)

4 9(4.61%) 3 (1.54%) 3(1.54%)

Проанализировано состояние больных в процессе системной радиотерапии. Из таблицы 8 видно, что более чем у 30% больных боль полностью купировалась. Значительно снизилось число больных с сильной и нетерпимой болью.

Таблица 9

Качество жизни по шкале Карновского у больных раком молочной железы с метастазами в кости в процессе радиотерапии хлоридом

стронция-89

Индекс Карновского Количество больных и период наблюдения

до лечения (п-195) через 1 мес. (п-195) через 3 мес. (п-195)

50% 16(8.21%) 8(4.1%) 8(4.1%)

60% 54 (27.69%) 27 (13.85%) 28 (14.36%)

70% 104(53.33%) 68 (30.77 %) 59 (30.26%)

80% 21 (10.77%) 38 (19.49%) 40 (20.51%)

90% 0 54(27.69%) 60(30.77%)

Из таблицы 9 видно значительное снижение числа больных с низким индексом Карновского (40-50%). Средние значения индекса Карновского повысились с 67.74% (до лечения) до 75.95% (через 3 мес), р<0,05.

Таблица 10

Потребление анальгетиков больными с метастазами в кости рака молочной железы на фоне системной радиотерапии хлоридом стронция-

89

Приём анальгетиков Сроки наблюдения и число больных

до лечения (п-195) через 1 мес. (п-195) через 3 мес. (п-195)

не применяются 52 (26.67%) 88(45.13%) 92 (47.18%)

непостоянно (ненаркотические) 68 (34.87%) 54 (27.69%) 50 (25.64%)

постоянно (ненаркотические) 75 (38.46%) 55 (28.21%) 53 (27.18%)

Число больных, не применяющих лекарственные анальгезирующие средства, увеличилось за 3 месяца после введения хлорида стронция-89 с 52-х до 92-х больных. За этот же срок количество пациентов, постоянно принимавших анальгетики, снизилось с 75-ти до 53-х.

90 80

£ 70 ■—

и

0 60 ь

| 50

1 40 §

5 30 0)

I 20

С

о

* 10 о

Диаграмма 4. Зависимость аналъгезирующего эффекта при системной радиотерапии хлоридом стронция-89 от интенсивности болевого синдрома у больных с метастазами в кости рака молочной железы.

Установлено, что эффективность применения хлорида стронция-89 находится в зависимости от интенсивности боли (диаграмма 4). В данной группе существенных отличий в результатах лечения при различных режимах применения хлорида стронция-89 не получено. Клинический эффект при сильной и нетерпимой боли был несколько реже, чем при менее интенсивном болевом синдроме. Более высокие результаты лечения получены при сочетанном применении хлорида стронция-89 с основным противоопухолевым лечением.

Установлена анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 от варианта метастатического поражения костей.

При пластических метастазах средний балл болевого синдрома оценивался как 2.37. После первого курса системной радиотерапии хлоридом стронция-89 средний балл составил 1.25. Разность -1.12 балла.

Вся групла(п=125) Монорежим (п=75) Сочетанный режим(п=50)

77,2 (п=29

4-3 2-1

72,2 (п=13)

4-3 2-1

82,8 |(п=82)

73,7 (п=30)

4-3 2-1

Интенсивность болей по шкале вербальных оценок

При смешанных метастазах зафиксировано понижение среднего балла болевого синдрома с 2.22 до 1.05. Разность -1.17 балла

При литическом поражении показатели среднего балла снизились с 2.36 до 1.38. Разность - 0.98 балла (диаграмма 3).

■ до системной радиотерапии □ после системной радиотерапии

Диаграмма 5. Динамика изменения среднего балла болевого синдрома за 3 месяца у больных с метастазами в кости рака молочной железы в результате системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

Определена зависимость анальгезирующего эффекта системной радиотерапии от количества метастазов и варианта метастатического поражения.

Таблица 11

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в зависимости от количества метастазов

Кол-во больных Количество выявленных метастазов в скелете

1-10 Более 10

Всего 195 39 100% 156 100%

С наличием эффекта 154 34 87.18% 120 76.92%

Из таблицы 11 видно, что при метастазах рака молочной железы с

увеличением числа очагов поражения анальгезирующая эффективность системной радиотерапии снижается.

Проведена оценка анальгезирующей эффективности хлорида стронция-89 в зависимости от накопления в очагах поражения фосфатных соединений,

т- 99т

меченых технецием-Тс .

Прогностически наиболее благоприятным является накопление РФП в очагах поражения на уровне 150-250%. Анальгезирующий эффект достигнут в 84.5%. При накоплении РФП ниже 150% и выше 250% на очаг суммарный клинический эффект отмечен соответственно в 73.5% и 72.4% случаев.

Равномерность распределения РФП в очагах поражения при ОСГ также является положительным фактором в плане ожидаемого клинического ответа при системной радиотерапии.

Анальгезирующий эффект чаще проявлялся при равномерном накоплении 99тТс-технефора в очагах - у 93.5% больных против 72.2% при неравномерном распределении РФП (р<0.05).

При применении хлорида стронция-89 в монорежиме репарация отмечена в 16.4% случаев, в сочетанном режиме (на фоне гормонотерапии, бисфосфонатов) - в 40% случаев. Стабилизация зафиксирована в 34.5% и 28.6% случаев соответственно. Суммарный противоопухолевый эффект составил 50.9% и 68.6% соответственно (диаграмма 4):

Ш репарация □ стабилизация Ппрогрессирование

хлорид стронция-89 сочетанный режим (хлорид (монорежим етронция-89+другие виды

лечении)*

Диаграмма 6. Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в зависимости от количества метастазов в костях рака молочной железы.

Медиана выживаемости больных составила 23,68±0,9. При наличии клинического эффекта средняя продолжительность жизни составила 18.05 месяца, при отсутствии эффекта -9.17 месяца (р< 0,05):

Таблица 12

Продолжительность жизни больных раком молочной железы с метастазами в кости при наличии и отсутствии анальгезирующего _ эффекта системной радиотерапии_

Анальгезирующий эффект, достигнутый в процессе лечения Продолжительность жизни

Всего Хлорид стронция-89 в монорежиме Сочетанное лечение (хлорид стронция-89 + другие виды лечения*)

Больных (195) месяцев Больных (55) месяцев больных (140) месяцев

Наличие эффекта 154 18.05 42 13.81 112 19.67

Отсутствие эффекта 41 9.17 13 7.46 28 9.96

*- гормонотерапия, химиотерапия, лучевое лечение, бисфосфонаты.

При раке молочной железы тенденция зависимости увеличения продолжительности жизни от купирования болевого синдрома повторяет таковую при костных метастазах рака предстательной железы. Продолжительность жизни больных раком молочной железы с метастазами в кости, в целом, несколько выше как при наличии, так при отсутствии анальгезирующего эффекта, чем в группе РПЖ. Продолжительность жизни больных, которым проводилось сочетанное лечение (хлорид стронция-89 + другие виды лечения), вдвое превышает продолжительность жизни больных, которым системная радиотерапия хлоридом стронция-89 применялась в монорежиме.

Тенденция зависимости сроков жизни больных и интенсивности боли, отмеченной у больных с метастазами в кости рака молочной железы до

начала системной радиотерапии, сохраняется, как и в группе рака предстательной железы:

Таблица 13

Продолжительность жизни больных раком молочной железы с

метастазами в кости при различной интенсивности болевого синдрома

Продолжительность жизни

Интенсивность болевого синдрома по шкале до лечения Всего Хлорид стронция-89 в монорежиме Сочетанное лечение (хлорид стронция-89 + другие виды лечения*)

Больных (195) месяцев Больных (55) месяцев больных (140) месяцев

«4» 9 10.31 1 8.72 8 11.18

«3» 50 13.89 18 9.0 33 14.5

«2» 130 17.75 36 14.31 94 19.03

«1» 6 26.0 1 16.0 5 28.0

*- гормонотерапия, химиотерапия, лучевое лечение, бисфосфонаты.

Как видно из таблицы, с понижением балльной оценки интенсивности болевого синдрома отмечается пропорциональное увеличение продолжительности жизни больных.

Системная радионуклидная терапия пациентов с болевым синдромом при метастазах в кости опухолей различных локализаций

Суммарный (частичный или полный) анальгезирующий эффект при проведении системной радиотерапии хлоридом стронция-89 у больных данной группы зафиксирован в 48 из 80 (60%) случаев. Анальгезирующий эффект при повторном лечении составил 68.75%.

Интенсивность болей по шкале вербальных оценок

Диаграмма 7. Зависимость аналъгезирующего эффекта при системной радиотерапии хлоридом стронция-89 от интенсивности болевого синдрома у больных с метастазами в кости опухолей различных локализаций.

Применение системной радиотерапии в монорежиме при сильной и нетерпимой боли (балльные оценки «3» и «4») практически неэффективно: суммарный лечебный ответ составил не более 37.5%, причем полное купирование боли отмечено в единичных случаях (6.25%). Более удовлетворительные результаты получены при применении РТН в сочетании с основным противоопухолевым лечением (66.7% клинического эффекта при лечении сильной и очень сильной боли). Общая анальгезирующая эффективность при выраженном болевом синдроме составила 48.94%. Суммарный клинический эффект при средней и слабой боли (балльные оценки «2» и «1») отмечен у 73.33% больных (монорежим РНТ). При сочетании РНТ с другими видами лечения процент клинического эффекта повышается незначительно - 77.8%.

При лечении больных в сочетанном режиме радиотерапии с другими методами лечения анальгезирующий эффект при сильной и нетерпимой боли значительно выше 66.67% случаев, что объясняется эффективностью тех методов лечения, которые проводились в одни сроки с системной

радиотерапией. Однако при умеренных и слабых болях анальгезирующий эффект при обоих режимах применения системной радиотерапии практически не отличается (73.33% и 77.78% соответственно).

Таблица 14

Интенсивность боли у пациентов с костными метастазами опухолей различных локализаций на фоне терапии хлоридом стронция-89 _по шкале вербальных оценок - ШВО (ЕСОС)_

Интенсивность боли в баллах по шкале ШВО Сроки наблюдения и число больных

до лечения (п-80) через 1 мес (п-80) через 3 мес (п-80)

0 0 7 (8.75%) 10(12.5%)

1 2 (2.5%) 26 (32.5%) 25(31.25%)

2 31 (38.75%) 22 (27.5%) 21 (26.25%)

3 33 (41.25%) 18(22.5%) 17(21.25%)

4 14(17.5%) 7 (8.75%) 7 (8.75%)

Из таблицы 14 видно двукратное снижение числа больных с сильной и нетерпимой болью. У относительно небольшого контингента больных (12.5%) боль купировалась.

Таблица 15

Качество жизни по шкале Карновского у больных с метастазами в кости

злокачественных опухолей различных локализаций в процессе _радиотерапии хлоридом стронция-89_

Индекс Карновского Количество больных и период наблюдения

до лечения п-80 (%%) через 1 мес. п-80 (%%) через 3 мес. п-80 (%%)

40% 14 (17.5%) 7 (8.75%) 7 (8.75%)

50% 33 (41.25%) 26 (32.5%) 24 (30%)

60% 11 (13.75%) 20 (25%) 21 (26.25%)

70% 10 (12.5%) 11 (13.75%) 10 (12.5%)

80% 12 (15%) 9 (11.25%) 8 (10%)

90% 0 7 (8.75%) 10 (12.5%)

Средние значения индекса Карновского повысились с 56.25% (до лечения) до 61.25% (через 1 мес) и 62.25% (через 3 мес.), р<0,05.

Таблица 16

Потребление анальгетиков больными с метастазами в кости злокачественных опухолей различных локализаций на фоне системной _радиотерапии хлоридом стронция-89_

Приём анальгетиков Сроки наблюдения и число больных

до лечения п-80 (%%) через 1 мес. п-80 (%%) через 3 мес. п-80 (%%)

не применяются 4 (5%) 8 (10%) 12 (15%)

непостоянно (ненаркотические) 42 (52.5%) 47 (58.75%) 45 (56.25%)

постоянно (ненаркотические) 28 (35%) 21 (26.25%) 18 (22.5%)

непостоянно (наркотические) 6 (7.5%) 4 (5%) 5 (6.25%)

Из таблицы 16 видно снижение потребления анальгетиков после введения хлорида стронция-89. Так, число больных, не применяющих лекарственные анальгезирующие средства, увеличилось за 3 месяца после введения хлорида стронция-89 с 4 до 12 больных. За этот же срок количество пациентов, постоянно принимавших ненаркотические анальгетики, снизилось с 28-ми до 18-ти. В 1-м случае удалось перевести больного с наркотических на ненаркотические анальгетики.

В целом, результаты обезболивания при системной радиотерапии ниже, чем в предыдущих двух группах (рака предстательной железы и рака молочной железы).

При остеопластических метастазах средний балл болевого синдрома до применения хлорида стронция-89 оценивался как 2.91. После первого курса системной радиотерапии хлоридом стронция-89 средний балл составил 2.3. Разность - 0.61 балла.

При смешанных метастазах в процессе радиотерапии зафиксировано понижение среднего балла болевого синдрома с 2.9 до 1.82. Разность - 0.92 балла.

При остеолитическом поражении за время лечения показатели среднего балла изменились с 2.39 до 1.48. Разность - 0.91 балла (диаграмма 8).

^ г,91-2,9 ..............-...........

3 2.5 2

Среднни балл болевого 1.5 синдрома

1

0.5 О

пластический смешанный литаческий Вариант метастатического поражения

мдо системной радиотерапии с после системной радиотерапии

Диаграмма 8. Динамика изменения среднего балла болевого синдрома за 3 месяца у больных с метастазами в кости опухолей различных локализаций в результате системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

Определена зависимость анальгезирующего эффекта при системной

радиотерапии от количества метастазов и варианта метастатического

поражения.

Таблица 17

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом

стронция-89 в зависимости от количества метастазов

Кол-во больных Кол-во больных Количество выявленных метастазов в скелете

1-10 Более 10

Всего 195 38 100% 42 100%

С наличием эффекта 154 25 65.79% 23 54.76%

Из таблицы 17 видно, что существует зависимость снижения анальгезирующей эффективности при увеличении количества очагов

поражения, и эта эффективность ниже в любой аналогичной выборке по количеству метастазов, чем при раке предстательной или молочной желез.

Определена анальгезирующая эффективность хлорида стронция-89 в зависимости от степени и характера включения и варианта метастатического поражения.

Уровень гиперфиксации 99п1Тс-технефора в очагах в пределах 150-250% для достижения клинического эффекта при системной радиотерапии прогностически лучше (70.27% случаев с эффектом), чем при уровнях менее 150% (60% случаев с эффектом) и выше 250% (48.49% случаев с эффектом).

Характер накопления 99тТс-технефора в очагах поражения почти не влияет на конечные результаты лечения хлоридом стронция-89: 62.96% и 58.49% случаев с клиническим эффектом соответственно.

Частичная репарация в очагах поражения по данным рентгеновского обследования зафиксирована у 4.3% больных. В 12.8% случаях отмечена стабилизация. У абсолютного большинства пациентов отмечено прогрессирование метастатического процесса в костях - 82.9%.

Несколько чаще репарация в очагах поражения отмечалась при сочетании системной радиотерапии с другими видами лечения (18.2%). Стабилизация отмечена в 24.2% случаев. Однако в общей массе этих больных прогрессирование превалировало - 57.6%.

ЕЭ репарация □ стабилизация □ прогрессировав

хлорид стронция-89 (монорежим)

сочетанный режим (хлорид строиция-89+другие виды лечения)*

Диаграмма 9. Анапьгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в зависимости от количества метастазов в костях опухолей различных локализаций.

Медиана выживаемости для данной группы составила 10,2±0,7 месяца. При наличии клинического эффекта средняя продолжительность жизни составила 11.29 месяца, при отсутствии эффекта - 5.35 месяца (р< 0,05):

Таблица 18

Продолжительность жизни больных с метастазами в кости, получавших системную радиотерапию, при наличнн и отсутствии анальгезирующего

эффекта

Анальгезирующий эффект, достигнутый в процессе лечения Продолжительность жизни

Всего Хлорид стронция-89 в монорежиме Сочетанное лечение (хлорид стронция-89 + другие виды лечения*)

Больных (80) месяцев Больных (47) месяцев больных (33) месяцев

Наличие 48 11.29 24 8.5 24 13.3

Отсутствие 32 5.35 23 4.26 9 8.5

"■-химиотерапия, иммунотерапия, бисфосфонаты, лучевое лечение, гормонотерапия.

Из таблицы видно, что очевидна зависимость увеличения продолжительности жизни при купировании болевого синдрома, такая же, как и при костных метастазах рака предстательной железы и молочной желез, хотя и с более низкими показателями. Продолжительность жизни больных в два раза выше при достижении обезболивающего эффекта, чем при его отсутствии.

Интенсивность болевого синдрома и в этой группе больных предопределила показатели продолжительности жизни.

Таблица 19

Продолжительность жизни больных с метастазами в кости при _различной интенсивности болевого синдрома _

Продолжительность жизни

Интенсивность болевого синдрома по шкале до лечения Всего Хлорид стронция-89 в монорежиме Сочетанное лечение (хлорид стронция-89 + другие'виды лечения*)

Больных (80) месяцев Больных (47) месяцев больных (33) месяцев

«4» 14 5.63 10 4.9 4 7.45

р< 0,05

«3» 33 6.03 22 4.91 11 8.25

р< 0,05

«2» 31 10.5 13 9.25 18 11.4

р< 0,05

«1» 2 14.05 2 14.05 0 -

""-химиотерапия, иммунотерапия, бисфосфонаты, лучевое лечение, гормонотерапия.

Сильная и очень сильная боль предопределяет значительное сокращение показателей продолжительности жизни по сравнению с умеренной и слабой болью. Жизненная пролонгация возрастает при сочетанном лечении (системная радиотерапия+противоопухолевое лечение), однако выживаемость все равно не дотягивает до продолжительности жизни при балльных оценках «2» и «1» (в сравнении даже с применением системной радиотерапии в монорежиме).

Остеосцинтиграфия с фосфатными соединениями, мечеными 99тТс-

техиецием

Остеосцинтиграфия (ОСГ) во всем мире служит одним из важнейших инструментов контроля проводимой системной радиотерапии так как и диагностические радиофармпрепараты, используемые для ОСГ, и

радиотерапевтические РФП являются остеотропными агентами, степень включения которых в костную ткань отражает органный метаболизм.

Основная сложность радионуклидного мониторинга заключается в том, что ведущий признак — накопление РФП в очаге поражения, может меняться как в сторону повышения, так и сторону понижения. Поэтому анализ изменений накопления диагностических РФП при ОСГ в процессе лечения стал основной задачей данного раздела.

Оценка динамики у 400 больных с метастазами в костях скелета выявила закономерности изменения динамики остеосцинтиграфической картины соответственно метастатическому варианту поражения и проведенному лечению. Системная радионуклидная терапия (РНТ) проведена 177-ми больным, РНТ+гормонотерапии - 62-м больным, РНТ+химиотерапия - 51-му больному, РНТ+бисфосфонаты - 47-ми больным, РНТ+дистанционная гамма-терапия -19-ти больным. Сочетание РНТ с двумя другими видами лечения - 44 больных. Общим явилось то обстоятельство, что отрицательная динамика при остеосцинтиграфии во всех случаях (211 больных) сопровождалась повышением накопления РФП в очагах поражения. Вариант поражения костей влияния на результаты не оказал. Положительная динамика, как правило, сопровождалась снижением накопления РФП, за исключением случаев применения химиотерапии и бисфосфонатов. Репарация рентгенологически установлена в 51 случае при химио-терапевтическом лечении и бисфосфонатотерапии. Остеопластические метастазы выявлены у 11 больных, смешанные метастазы - у 24 больных, остеолитические - у 16 больных. При остеопластическом варианте репарация во всех случаях сопровождалась снижением уровня накопления Тс-технефора в очагах на сцинтиграммах, при смешанных метастазах снижение накопления РФП в очагах отмечено у 21-го больного (87.5%), у 3-х больных (12.5%) при репарации накопление РФП в очагах повысилось. При остеолитическом варианте поражения в 9-ти (56.25%) случаях отмечен симптом «вспышки» - значительное повышение уровня накопления Тс-

технефора в очагах на сцинтиграммах, и в 7-ми случаях (43.75%) репарация сопровождалась снижением уровня гиперфиксации ""Тс-технефора.

При системной радиотерапии в монорежиме, сочетании системной радиотерапии с дистанционной лучевой терапией, гормонотерапией вне зависимости от варианта метастатического поражения костей репарация сопровождается снижением накопления РФП очагах на сцинтиграммах, а прогрессия - повышением уровня гиперфиксации 99тТс-технефора.

Таким образом, при анализе остеосцинтиграфической картины необходим учет не только рентгенологически установленного варианта поражения костной ткани, но и вида проведенного лечения.

Значение определения уровня остеокальцина у больных с метастазами в костях рака предстательной и молочной железы при системной радиотерапии хлоридом стронцня-89.

В исследование вошло 97 пациентов, получивших системную терапию хлоридом стронция-89. Из них: рак простаты - 49, рак молочной железы - 48.

При раке предстательной железы в 18 случаях после проведённой системной радиотерапии хлоридом стронция-89 по результатам рентгенорадиологического контроля отмечена положительная динамика (снижение уровня гиперфиксациии РФП в очагах при ОСГ и появление признаков репарации при рентгенографии). В 16 случаях отмечено прогрессирование и в 15 случаях - стабилизация. Были выявлены различия в радиоиммунологических и сцинтиграфических исследованиях у пациентов с положительной и отрицательной динамикой.

При рентгенологически констатированной репарации во всех случаях отмечено достоверное снижение уровня ОК и только у двух пациентов это снижение находилось в пределах погрешности метода. Средний показатель составил —46,34 ± 5,49%.

При прогрессировании метастазов в костях в 2-х случаях отмечено снижение уровня ОК, и в 1-м случае показатель остался неизменным. В

остальных случаях уровень ОК достоверно повышался. Средний показатель повышения уровня ОК составил +110,13 ± 37,57%.

При стабилизации разброс значений уровня ОК был наибольшим, но усреднённый показатель составил +13,19 ± 16,57%.

Сопоставление показателей ОК групп больных с положительной и отрицательной динамикой и стабильной картиной продемонстрировало достоверное статистическое отличие:

репарация/прогрессия р < 0,01, стабилизация/прогрессия р < 0,05, репарация/стабилизация р < 0,01.

Снижение уровня ОК отмечено не только при зафиксированной репарации в зонах поражения костей. В ряде случаев и при продолжающемся прогрессировании уровень ОК снижался. Поэтому проанализировано изменение ОК в зависимости от наличия или отсутствия паллиативного эффекта после системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

Средний показатель уровня ОК при наличии анальгезирующего эффекта составил -25,03 ± 19,36 нг/мл, а при его отсутствии - +97,86 ± 32,56 нг/мл

(Р<0,01).

При метастазах рака молочной железы положительная динамика после системной радиотерапии отмечена в 16 случаях, в 16 случаях констатирована прогрессия метастазов в кости в 16 случаях - стабилизация.

При рентгенологически констатированной репарации во всех случаях отмечено достоверное снижение уровня ОК и только у одной пациентки имело место незначительное повышение уровня ОК. Средний показатель составил - 73,47±16,08 %.

При прогрессировании метастазов в костях в 1-м случае показательОК незначительно понизился. В остальных случаях уровень ОК достоверно повышался. Средний показатель повышения уровня ОК составил +98,08±19,03 %.

При стабилизации усреднённый показатель составил + 37,74±11,48 %.

Сопоставление показателей ОК групп больных с положительной и отрицательной динамикой и стабильной картиной продемонстрировало достоверное статистическое отличие (р < 0,05).

Обобщая полученные данные изменения уровня ОК в группах больных РМЖ и РПЖ с отмеченной репарацией в зонах поражения костной системы, получены следующие результаты. У большей части пациентов (24 из 34 больных -70,59% случаев) уровни ОК снижались на 40-100%. У 9 (26,47%) больных уровни маркера снизились от 5 до 37.7%. В этой категории больных у 1/34 пациентов (2.94% случаев) произошло увеличение уровней маркера.

В категории больных с отрицательной динамикой (РМЖ+РПЖ), когда не наблюдалась репарация по данным рентгенорадиологического обследования, уровни ОК увеличились от исходных значений более чем на 40% у 21-го из 32-х больных (65,63% случаев), всего повысились в диапазоне 11.1%-127.3% у 26-ти из 32-х. Уровень ОК не изменился у 1 пациента (3,125% случаев). Повышение уровня ОК отмечено у 5-ти из 32-х пациентов (15,625 % случаев), причем у 2-х больных - значительно (+ 44% и + 80,9% соответственно).

Полученные результаты позволяют сформулировать следующие положения:

1. Изменение уровней ОК является отражением изменений костного патологического метаболизма при метастазах в кости на проводимое лечение хлоридом стронция-89;

2. Снижение ОК на 40% и более, свидетельствует о положительном эффекте проводимого лечения и регрессе костных метастазов;

3. Повышение уровня ОК на 40% и выше свидетельствует об отсутствии терапевтического эффекта и прогрессировании заболевания,

а также сделать вывод о том, что исследование уровней ОК не имеет самостоятельного значения, но может быть дополнительным способом оценки изменений костного метаболизма.

Осложнения при системной радиотерапии хлоридом стронция-89

Проанализированы изменения общей картины крови у больных, которым проводилось лечение хлоридом стронция-89.

Результаты наблюдений за динамикой изменений содержания лейкоцитов в крови представлены в следующей таблице:

Таблица 20

Лейкоцитарная миелосупрессия, полученная в результате системной __радиотерапии хлоридом стронция-89_

Всего больных Всего больных с миелосу-прессией Градация лейкоцита рной миелосупрессии

I степень II степень III степень IV степень

400 188 158 28 2 -

100% 47% 39.5% 7% 0.5% -

Показатели миелосупрессии в проведенном исследовании оказались, в целом, выше, чем приводимые в литературе. Однако надо учесть, что из 188 больных, у которых зафиксировано снижение содержания лейкоцитов, 86-ти пациентам проводилось одномоментно или непосредственно предшествовало химио- или лучевое лечение. Показатели данного исследования по этим градациям не превышают данных других исследований.

Таблица 21

Тромбоцитарная миелосупрессия, полученная в результате системной

Всего больных Всего больных с миелосу-прессией Градация тромбоцитарной миелосупрессии

I степень II степень III степень IV степень

400 103 89 10 4 -

100% 25.75% 22.25% 2.5% 1% -

Снижение уровня тромбоцитов соответствует данным других исследований, хотя из 103-х больных 24-м пациентам проводилось параллельно химиотерапевтическое или лучевое лечение.

Однако абсолютные показатели степени миелосупрессии не в полной мере передают на угнетение кровяного ростка при системной радиотерапии, в связи с чем проанализирована относительная радиотоксичность по снижению содержания лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови, не выходящему за пределы нормального уровня.

Таблица 22

Показатели содержания лейкоцитов в сыворотке крови через 3 месяца __после системной радиотерапии_

Всего больных Всего больных со снижением лейкоцитов в крови Снижение показателей содержания в сыворотке крови лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем

10-25% 25-50% Более 50%

400 223 117 86 20

100% 55.75% 29.25% 21.5% 5%

Как видно из таблицы, угнетение лейкоцитарного ростка отмечается более чем у половины больных. В четверти с лишним случаев (26.5%) снижение содержания лейкоцитов в крови было значительным (от 25 до 50% и более).

Таблица 23

Показатели содержания тромбоцитов в сыворотке крови через 3 месяца __после системной радиотерапии_

Всего больных Всего больных со снижением лейкоцитов в крови Снижение показателей содержания в сыворотке крови тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем

10-25% 25-50% Более 50%

400 189 80 87 22

100% 47.25% 20% 21.75% 5.5%

При исследовании содержания тромбоцитов наблюдается более значимое уменьшение показателей по сравнению с абсолютными значениями

угнетения продукции тромбоцитов, хотя снижение более чем на 25% отмечалось в 27.25% случаев.

При многократном введении хлорида стронция-89 миелосупрессия по содержанию лейкоцитов и тромбоцитов отмечена у 122 из 181 пациента (67.4%). Однако у большинства больных уровень лейкоцитов и тромбоцитов восстанавливался в течение 3 месяцев. Более длительное снижение показателей (от 3 до 7 месяцев) отмечено у 24 пациентов (13.26%).

ВЫВОДЫ:

1. Системная радиотерапия (РНТ) хлоридом стронция-89 является эффективным методом лечения болевого синдрома при метастазах в кости различных злокачественных опухолей. Анальгезирующая эффективность при применении хлорида стронция-89 в монорежиме составила при метастазах в кости рака предстательной железы 76% (с учетом повторного лечения - 83,3%), рака молочной железы - 79% (83,6%), злокачественных опухолей других локализаций - 60% (68,75%).

2. Анальгезирующий эффект системной радиотерапии в сочетании с основным противоопухолевым лечением выше, чем при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, и достигает при однокурсовом лечении при раке предстательной железы - до 92%, раке молочной железы - до 80%, опухолях других локализаций - до 72,73%.

3. Анальгезирующий эффект системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах в кости РПЖ при выраженном болевом синдроме (балльная оценка «4» и «3») отмечен у 67.6% больных (длительность эффекта - от 1,5 до 3-х месяцев), при умеренном и слабом болевом синдроме (балльная оценка «2» и «1») - у 87% больных (длительность эффекта не менее 3-х месяцев). При РМЖ анальгезирующий эффект зафиксирован соответственно у 72.9% (длительность эффекта - 2 - 3 месяца) и у 78.4% (длительность эффекта - от 2,5 до 5-ти месяцев). При костных метастазах опухолей других

локализаций - у 48.9% (длительность эффекта - от 1,5 до 2.5-х месяцев) и 75.8% (длительность эффекта - от 2-х до 3-х месяцев).

4. Клинический ответ при РПЖ при наличии менее 10-ти очагов составил 90%, при количестве более 10 очагов - 73.3%. При РМЖ клинический ответ отмечен соответственно у 87.18 % и 76.92% больных, при опухолях различных локализаций - у 65.79% и 54.76% больных.

5. При РПЖ более высокий анальгезирующий эффект отмечен при остеопластических и смешанных метастазах - снижение суммарной балльной оценки на 0.97 и 1.00 балла соответственно. При остеолитическом варианте - зафиксировано снижение суммарной балльной оценки на 0.5 балла. При раке молочной железы отмечено снижение суммарной балльной оценки: при остеопластических метастазах - на 1.12 балла, при смешанных метастазах - на 1.17 балла, при остеолитических метастазах - на 0.98 балла. При костных метастазах опухолей различных локализаций снижение суммарной балльной оценки отмечено: при остеопластических метастазах - на 0.61 балла, при смешанных метастазах - на 0.92 балла, при остеолитических метастазах - на 0.91 балла.

6. Интенсивность и характер накопления 99тТс-технефора в очагах поражения при остеосцинтиграфии помогают спланировать ожидаемый клинический эффект от системной радиотерапии. Более благоприятным в прогностическом плане при метастазах всех без исключения злокачественных опухолей является накопление 99тТс-технефора в пределах 150-250% на очаг и равномерное его распределение.

7. Применение хлорида стронция-89 в монорежиме приводит по данным рентгенографии к репарации и стабилизации при раке предстательной железы в - 30,6% случаев, раке молочной железы - 50,9%, опухолях других локализаций - 17,1%). При сочетании хлорида стронция-89 с другими видами лечения репарация+стабилизация отмечается при РПЖ у 40% больных, при РМЖ - у 68.6% больных, при метастазах опухолей

других локализаций - у 42.4% больных.

8. Успех современной тактики РНТ основан на её применении на максимально раннем этапе возникновения болевого синдрома, многокурсовом лечении и сочетании с основным противоопухолевым лечением.

9. Сцинтиграфическая оценка динамики при метастазах в кости строится на основе учёта варианта поражения костей, а также вида предшествующего лечения. Репарация в зоне остеолиза может сопровождаться симптомом «вспышки» при химиотерапии и лечении бисфосфонатами (при смешанных метастазах до 12.5% случаев, при остеолитических метастазах - до 56.25% случаев).

10. Определение уровня остеокальцина в сыворотке крови целесообразно как дополнительный способ контроля состояния костного метаболизма при метастатическом поражении костей. Достоверным критерием положительной или отрицательной динамики является порог изменений уровня OK в 40%.

11. Разработанная методика регистрации тормозного излучения с помощью стандартного радиометра-дозиметра МКС-1117А обеспечивает возможность контроля очаговых доз облучения бета-частицами 89Sr-стронция.

12. Динамика содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови при РНТ (лекоцитарная и тромбоцитарная миелосупрессия II степени — не выше 7% больных, III степени отмечается не более чем у 0.5 - 1.0 % больных) указывает на умеренную радиотоксичность отечественного радиофармпрепарата хлорида стронция-89.

13. В ходе исследования было выявлено, что пациенты, ответившие на РНТ стронцием-89, прожили дольше, чем больные, у которых РНТ оказалась неэффективной. При РПЖ продолжительность жизни составила соответственно 14.09 и 5.17 месяца, при РМЖ 18.05 и 9.17 месяца, при опухолях различных локализаций - 11.29 и 5.35 месяца.

Практические рекомендации

Для достижения высоких результатов применения хлорида стронция-89 в лечении больных с метастазами в кости целесообразно проведение системной радиотерапии на максимально раннем этапе возникновения болевого синдрома.

Лечение болевого синдрома должно проводиться неоднократно и систематически. Проведение повторного курса системной радиотерапии необходимо через 3 месяца после первого курса.

Сочетание системной радиотерапии хлоридом стронция-89 со специальных противоопухолевым лечением обеспечивает более высокие результаты лечения и является предпочтительным.

В процессе лечения необходим контроль состояния костной системы с помощью остеосцинтиграфии и рентгенографии (КТ, МРТ) и контроль содержания в крови лейкоцитов и тромбоцитов.

Список публикованных работ по теме диссертации

1. «Лечение костных метастазов 89-стронций хлоридом». Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, А.Д. Рыжков, Н.В. Кочергина. Тез. Док. Международ, конф. «Современные проблемы ядерной медицины и радиофармацевтики», 23-27 октября 2000, Обнинск, с. 44.

2. «Лечение костных метастазов стронций-89 хлоридом». Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, А.Д. Рыжков, Н.В. Кочергина. Georgian Journal of Radiology, 2001, №1, p. 67-71.

3. «Лечение болевого синдрома при метастазах в кости 89-стронций хлоридом».Р.И.Габуния, А.Д.Рыжков, С.В.Ширяев, Н.В Кочергина, О.Г.Зимина. «Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН», №1, 2002, с.46-49, Москва.

4. «89Бг-хлорид в лечении болевого синдрома при метастазах в кости». А.Д.Рыжков, Р.И.Габуния, Н.В Кочергина, С.В.Ширяев, О.Г.Зимина.

Материалы III Съезда MOO «Общество ядерной медицины». Всероссийская научно-практическая конференция. «Актуальные вопросы ядерной медицины и фармацевтики». Школа «Избранные вопросы ядерной медицины», Дубна, Ратмино, 20.06.04-24.06.04, с. 116-117.

5. «Опыт лечения 89Sr болевого синдрома при костных метастазах».

A.Д.Рыжков, Р.И.Габуния, Н.В Кочергина, С.В.Ширяев, О.Г.Зимина. III Съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы Съезда. Минск, 25.05.0428.05.04., с.349.

6. «Радионуклидная диагностика и радионуклидная терапия 89Sr метастазов в кости». А.Д.Рыжков, Р.И.Габуния, Н.В Кочергина, С.В.Ширяев, О.Г.Зимина. «Вопросы онкологии»,2004, № 6, т.50, с. 658-662.

7. «Пятилетний опыт применения 89Sr-хлорида в лечении метастазов в кости». А.Д.Рыжков, Р.И.Габуния, Н.В.Кочергина, Л.Ф.Романова, Е.Е.Станякина. II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», Москва, 21-24 июня 2005 г. Сборник материалов, с. 165.

8. «Применение хлорида стронция-89 в лечении метастатического поражения костей при различных опухолях». А. Д. Рыжков, Р. И. Габуния, С.

B. Ширяев, Л. Ф. Романова, Е.Е. Станякина, Н.В. Кочергина, О. Г. Зимина. Невский Радиологический форум, «Наука - клинике», 9-12 апреля 2005, Санкт-Петербург, 2005,с.356.

9. «Оценка метаболизма костной ткани радиоиммунологическим методом у пациентов с костными метастазами при раке предстательной и молочной желез». Л.Ф. Романова, Е.Е. Станякина, Р.И.Габуния, С.В.Ширяев, А.Д.Рыжков. III Съезд МОО «Общество ядерной медицины». Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы ядерной медицины и фармацевтики». Школа «Избранные вопросы ядерной медицины», Дубна, Ратмино, 20.06.04-24.06.04, с. 151-152

10. «Вторичные поражения костей». А.Д.Рыжков, H.H. Семенов. «Энциклопедия Клинической онкологии», Глава 5.13.1,2004, с. 335-338.

11. «Принципы радионуклидной диагностики метастазов в кости». А.Д.Рыжков. «Энциклопедия Клинической онкологии», Глава 5.13.2, 2004, с. 338-340.

12. «Радиоиммунологический анализ при лечении болевого синдрома хлоридом стронция-89 у пациентов с метастазами в кости при раке предстательной и молочной желез». Л.Ф. Романова, Е.Е. Станякина, Р.И.Габуния, С.В.Ширяев, А.Д.Рыжков. «Медицинская радиология и радиационная безопасность», 2005, т.50, N1, с. 56-61.

13. «Роль уровней кальцитонина, паратгормона и остеокальцина в оценке состояния больных с метастазами в кости при раке предстательной и молочной желез в процессе лечения хлоридом стронция-89(89-8гС1з)». Л.Ф. Романова, Е.Е. Станякина, Р.И.Габуния, С.В.Ширяев, А.Д.Рыжков.

II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», Москва, 21-24 июня 2005 г. Сборник материалов, с.164-165.

14. «Радиологический метод в оценке метаболизма костной ткани у больных с метастазами в кости при раке молочной и предстательной железы». Л.Ф. Романова, Е.Е. Станякина, Р.И.Габуния, С.В.Ширяев, А.Д.Рыжков. Невский Радиологический форум, «Наука - клинике», 9-12 апреля 2005, Санкт-Петербург, 2005, с.227.

15. «Радионуклидная диагностика метастатического поражения костей при раке молочной железы». А.Д.Рыжков. Рак молочной железы /под ред. Н.Е.Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Лактионова. - М.:Издательство РАМН, 2005. Глава 16, с. 245-252.

16. «Хлорид стронция-89 в лечении болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы». А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, Н.В.Кочергина, Л.Ф.Романова, Е.Е.Станякина, А.С.Крылов. Материалы «Невского радиологического форума»: «Новые технологии в ядерной медицине», С-Пб.,12-13 октября 2006, с. 77-78.

17. «Радиоиммунологический метод в оценке динамики метаболизма костной ткани у пациентов с костными метастазами при раке предстательной и

молочной желез». Л.Ф.Романова, А.Д.Рыжков, Е.Е.Станякина, Р.И.Габуния, С.В.Ширяев. IV Съезд онкологов и радиологов СНГ. Баку, 28сентября-01 октября, 2006, Сборник материалов, с.81.

18. «Хлорид стронция-89 в лечении болевого синдрома при метастазах в кости рака предстательной железы. А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, Н.В.Кочергина, Л.Ф.Романова, Е.Е.Станякина, A.C. Крылов. IV Съезд онкологов и радиологов СНГ. Баку, 28сентября-01 октября, 2006, Сборник материалов, с.332.

19. «Лечение болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы с помощью хлорида стронция-89». А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, Н.В.Кочергина, Л.Ф.Романова, Е.Е.Станякина. IV Съезд онкологов и радиологов СНГ. Баку, 28сентября-01 октября, 2006, Сборник материалов, с.332.

20. «Хлорид стронция-89 в лечении метастазов в кости при различных опухолях». А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, Л.Ф.Романова, Е.Е.Станякина, Н.В.Кочергина. IV Съезд онкологов и радиологов СНГ. Баку, 28сентября-01 октября, 2006, Сборник материалов, с.ЗЗЗ.

21. «Остеосцинтиграфия в контроле лечения метастазов в кости». А.Д.Рыжков, Н.Н.Аплевич. IV Съезд онкологов и радиологов СНГ. Баку, 28сентября-01 октября, 2006, Сборник материалов, с.332.

22. «Лечение болевого синдрома с помощью хлорида стронция-89 у больных раком предстательной железы с метастазами в кости». А.Д.Рыжков, Р.И.Габуния, C.B. Ширяев. Онкоурология, №1,2006, с. 44-46.

23. «Костные метастазы - наиболее частая зона метастазирования рака молочной железы: механизм развития костных метастазов, диагностика, проблемы терапии, прогностические факторы». Г.В.Вышинская, А.Д.Рыжков, Н.Н.Семенов, Л.Е.Ротобельская. Клиническая маммология. Современное состояние проблемы. Под ред. Е.Б.Камповой-Полевой, С.С. Чистякова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 г. с.362-399.

24. «Лечение болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы с помощью хлорида стронция-89». А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, В.В. Брюзгин, Н.В. Кочергина. Маммология, №3, 2006, с. 54-59.

25. «Остеосцинтиграфия метастазов в кости с фосфатными соединениями, мечеными 99тТс». А.Д.Рыжков, С.В.Ширяев, А.А.Оджарова, Н.Н.Аплевич, A.C. Крылов, М.О. Гончаров. «Медицинская радиология и радиационная безопасность», 2007, №4, т.52, с. 62-68.

26. «Хлорид стронция-89 в лечении болевого синдрома при метастазах в кости гормонорезистентного рака предстательной железы». А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, A.C. Крылов. «Паллиативная медицина и реабилитация», 2008, № 1, с. 22-25.

27. «Системная радиотерапия болевого синдрома хлоридом стронция-89 при метастазах в кости рака молочной железы». А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, C.B. Ширяев, Н.В.Кочергина, О.Г. Зимина, A.C. Крылов, М.О.Гончаров. Российский биотерапевтический журнал, №3, том 7,2008, с.90-96.

28. «Системная радиотерапия болевого синдрома хлоридом стронция-89 при метастазах в кости опухолей различных локализаций». А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, Л.Е.Ротобельская, A.C. Крылов, М.О.Гончаров. Вестник Российского онкологического научного центра им.Н.Н. Блохина РАМН, 2008, №2, том 19, с.43-49.

29. «Возможности терапии костных метастазов». Г.В.Вышинская, Н.Н.Семенов, А.Д.Рыжков, Н.В.Кочергина, В.С.Данилова. Сопроводительная терапия в онкологии, №1-2,2007, с. 47-53

30. «Радионуклидная терапия болевого синдрома при метастазах в кости с помощью хлорида стронция-89». А.Д.Рыжков, Р.И.Габуния, Л.Е.Ротобельская, Н.В.Кочергина, О.Г.Зимина, Е.Е.Станякина, Л.Ф.Романова, A.C. Крылов, М.О.Гончаров. «Медицинская радиология и радиационная безопасность», 2008, №2, т.53, с. 34-43.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ КТ - компьютерная томография МРТ - магнитно-резонансная томография ОК - остеокальцин ОСГ - остеосцинтиграфия РМЖ - рак молочной железы РНТ - радионуклидная терапия РПЖ - рак предстательной железы РФП - радиофармпрепарат 89SrC]2 или 89Бг-хлорид - хлорид стронция-89 ШВО - шкала вербальных оценок

Подписано в печать 15.12.08 Формат 60x84/16. Бумага офсетная. _Тираж 100 экз. Заказ №дд4_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Одно из ведущих мест среди причин смертности людей моложе 65 лет занимают злокачественные новообразования, характеризующиеся высокой частотой развития костных метастазов. Так, из 1000 патологоанатомических исследований, выполненных у пациентов, умерших от злокачественных образований, в 25-30% случаев выявляются костные метастазы. Рак предстательной железы и молочных желез имеют особенную предрасположенность к развитию метастазов в кости [26]. К примеру, рак молочной железы в структуре заболеваемости злокачественными опухолями у женщин занимает первое место. За последние 15 лет отмечено двукратное увеличение уровня заболеваемости и имеется тенденция к дальнейшему повышению этого показателя [1]. Метастазы в кости встречаются достаточно часто и при таких злокачественных опухолях как рак легкого, почки, желудка и других нозологических формах [20,35,36,90]. Определено, что у 30%-70% пациентов с первично установленным диагнозом рака уже имеется данная патология, которая способствует развитию болевого синдрома - наиболее часто встречаемого и трудно поддающегося лечению. Болевой синдром, нарастающий по мере прогрессирования процесса, резко снижает качество жизни, способствует развитию тревоги, депрессии и приводит к стойкой инвалидизации. [21,35,108,205]. В предотвращении боли ведущую роль играет медикаментозная терапия. Однако применение анальгетиков не обеспечивает стопроцентный результат. Кроме того, существуют побочные эффекты, ограничения по длительности применения и индивидуальная чувствительность или невосприимчивость к препаратам.

Развитие специфической противоопухолевой лекарственной терапии (прежде всего при раке молочной железы, гормоночувствительной форме рака предстательной железы) позволило добиться успехов в плане продолжительности жизни [9, 103], однако при некоторых опухолях (рак почки, гормонорезистентная форма рака предстательной железы) успехи не столь значимы. Кроме того, проводимая терапия не всегда сопровождается значительным улучшением общего состояния больного. Дистанционная лучевая терапия безусловно является мощным оружием в борьбе с костными метастазами, однако ее применение ограничено при множественном поражении.

Проблема борьбы с метастазами в кости и их клиническими проявлениями заставляет искать дополнительные возможности для лечения. В последние десятилетия в медицинскую практику внедрены методы системной радионуклидной терапии (РНТ) метастазов в кости с использованием различных радионуклидов. Результаты их применения дают основание считать перспективным развитие в ядерной медицине направления по лечению костных метастатических поражений с помощью системной радионуклидной терапии.

Цель исследования Целью настоящего исследования является повышение клинической эффективности лечения пациентов с костными метастазами на основе совершенствования тактики применения системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

Задачи исследования

1. Оценить анальгезирующую эффективность радионуклидной терапии хлоридом стронция-89 при метастатическом поражении скелета у больных с метастазами в кости рака молочной железы, предстательной железы и злокачественных опухолей других локализаций, как при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, так и в сочетании с основным противоопухолевым лечением.

2. Проанализировать анальгезирующую эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при остеопластических, остеолитических и смешанных метастазах в кости.

3. Провести сравнительный анализ эффективности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при различном количестве метастазов в кости скелета.

4. Изучить зависимость анальгезирующей эффективности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 от данных остеосцинтиграфии.

5. Изучить возможности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в достижении репарации при лечении больных с костными метастазами.

6. Определить условия максимально эффективного клинического применения системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

7. Оценить изменение качественных и количественных характеристик остеосцинтиграфической картины в процессе мониторинга при радиотерапии хлоридом стронция-89 и других видах лечения метастазов в кости.

8. Оценить информативность определения уровня остеокальцина с помощью радиоиммуноферментного метода в мониторинге костных метастазов на фоне терапии хлоридом стронция-89.

9. Определить степень гематологической токсичности при радионуклидной терапии хлоридом стронция-89.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале разработаны оптимальные подходы к применению хлорида стронция-89 для лечения болевого синдрома при метастазах в кости различных злокачественных опухолей, основанные на оценке остеосцинтиграфической картины и учете диагноза и исходного симптомокомплекса. Оценена перспективность радиотерапии хлоридом стронция-89 в сочетании с другими видами противоопухолевого лечения.

Определена противоопухолевая активность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при костных метастазах злокачественных опухолей различных локализаций.

Впервые определены закономерности изменений остеосцинтиграфической картины при метастатическом поражении костей в зависимости от проведённого лечения, что дало возможность повысить диагностическую ценность остеосцинтиграфии.

Впервые установлена информативность РИА-метода определения уровня остеокальцина в сыворотке крови при мониторинге больных с костными метастазами рака предстательной и молочной железы при лечении хлоридом стронция-89.

Впервые предложена методика дозиметрического контроля системной радиотерапии хлоридом стронция-89 по регистрации тормозного излучения.

Практическая значимость

Разработаны для практического применения в онкологических учреждениях показания лечения болевого синдрома при костных метастазах с помощью хлорида стронция-89, предложены рекомендации по повышению клинической эффективности системной радионуклидной терапии.

Установленная радионуклидная семиотика костных метастазов повышает диагностическую значимость остеосцинтиграфии в оценке динамики лечения костных метастазов.

Показана целесообразность определения сывороточного остеокальцина в диагностике и оценке эффективности лечения у больных с костными метастазами.

Предложена новая методика расчета очаговых доз при системной радиотерапии хлоридом стронция-89.

ВНЕДРЕНИЕ

Метод системной радиотерапии отечественным препаратом стронцием-89 хлоридом генерализованного метастатического поражения скелета с выраженным болевым синдромом у пациентов с опухолями различных локализации по совместной разработке ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Росздрава и ГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

ВЫВОДЫ:

1. Системная радиотерапия (РНТ) хлоридом стронция-89 является эффективным методом лечения болевого синдрома при метастазах в кости различных злокачественных опухолей. Анальгезирующая эффективность при применении хлорида стронция-89 в монорежиме составила при метастазах в кости рака предстательной железы 76% (с учетом повторного лечения - 83,3%), рака молочной железы - 79% (83,6%), злокачественных опухолей других локализаций — 60% (68,75%).

2. Анальгезирующий эффект системной радиотерапии в сочетании с основным противоопухолевым лечением выше, чем при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, и достигает при однокурсовом лечении при раке предстательной железы — до 92%, раке молочной железы - до 80%, опухолях других локализаций — до 72,73%.

3. Анальгезирующий эффект системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах в кости РПЖ при выраженном болевом синдроме (балльная оценка «4» и «3») отмечен у 67.6% больных (длительность эффекта - от 1,5 до 3-х месяцев), при умеренном и слабом болевом синдроме (балльная оценка «2» и «1») - у 87% больных (длительность эффекта не менее 3-х месяцев). При РМЖ анальгезирующий эффект зафиксирован соответственно у 72.9% (длительность эффекта -2-3 месяца) и у 78.4% (длительность эффекта - от 2,5 до 5-ти месяцев). При костных метастазах опухолей других локализаций - у 48.9% (длительность эффекта - от 1,5 до 2.5-х месяцев) и 75.8% (длительность эффекта - от 2-х до 3-х месяцев).

4. Клинический ответ при РПЖ при наличии менее 10-ти очагов составил 90%, при количестве более 10 очагов — 73.3%. При РМЖ клинический ответ отмечен соответственно у 87.18 % и 76.92% больных, при опухолях различных локализаций - у 65.79% и 54.76% больных.

5. При РПЖ более высокий анальгезирующий эффект отмечен при остеопластических и смешанных метастазах — снижение суммарной балльной оценки на 0.97 и 1.00 балла соответственно. При остеолитическом варианте - зафиксировано снижение суммарной балльной оценки на 0.5 балла. При раке молочной железы отмечено снижение суммарной балльной оценки: при остеопластических метастазах — на 1.12 балла, при смешанных метастазах — на 1.17 балла, при остеолитических метастазах — на 0.98 балла. При костных метастазах опухолей различных локализаций снижение суммарной балльной оценки отмечено: при остеопластических метастазах - на 0.61 балла, при смешанных метастазах — на 0.92 балла, при остеолитических метастазах — на 0.91 балла.

6. Интенсивность и характер накопления 99тТс-технефора в очагах поражения при остеосцинтиграфии помогают спланировать ожидаемый клинический эффект от системной радиотерапии. Более благоприятным в прогностическом плане при метастазах всех без исключения злокачественных опухолей является накопление 99шТс-технефора в пределах 150-250% на очаг и равномерное его распределение.

7. Применение хлорида стронция-89 в монорежиме приводит по данным рентгенографии к репарации и стабилизации при раке предстательной железы в - 32% случаев, раке молочной железы - 50,9%, опухолях других локализаций - 17,1%). При сочетании хлорида стронция-89 с другими видами лечения репарация+стабилизация отмечается при РПЖ у 40% больных, при РМЖ - у 68.6% больных, при метастазах опухолей других локализаций — у 42.4% больных.

8. Успех современной тактики РНТ основан на её применении на максимально раннем этапе возникновения болевого синдрома, многокурсовом лечении и сочетании с основным противоопухолевым лечением.

9. Сцинтиграфическая оценка динамики при метастазах в кости строится на основе учёта варианта поражения костей, а также вида предшествующего лечения. Репарация в зоне остеолиза может сопровождаться симптомом «вспышки» при химиотерапии и лечении бисфосфонатами (при смешанных метастазах до 12.5% случаев, при остеолитических метастазах — до 56.25% случаев).

10. Определение уровня остеокальцина в сыворотке крови целесообразно как дополнительный способ контроля состояния костного метаболизма при метастатическом поражении костей. Достоверным критерием положительной или отрицательной динамики является порог изменений уровня ОК в 40%.

11. Разработанная методика регистрации тормозного излучения с помощью стандартного радиометра-дозиметра МКС-1117 А обеспечивает

89 возможность контроля очаговых доз облучения бета-частицами Бг-стронция.

12. Динамика содержания лейкоцитов и тромбоцитов в крови при РНТ (лекоцитарная и тромбоцитарная миелосупрессия III степени - не выше 7%, III степени отмечается не более чем у 0.5 - 1.0 % больных) указывает на умеренную радиотоксичность отечественного радиофармпрепарата хлорида стронция-89.

13. В ходе исследования было выявлено, что пациенты, ответившие на РНТ стронцием-89, прожили дольше, чем больные, у которых РНТ оказалась неэффективной. При РПЖ продолжительность жизни составила соответственно 14.09 и 5.17 месяца, при РМЖ 18.05 и 9.17 месяца, при опухолях различных локализаций - 11.29 и 5.35 месяца.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты системной радиотерапии в лечении больных с метастазами в кости

Системная радиотерапия хлоридом стронция-89 болевого синдрома при метастазах является эффективным анальгезирующим агентом (клинический эффект составляет до 76%). При этом снижается потребление анальгетиков, повышается качество жизни. Применение системной радиотерапии в сочетании с другими методами противоопухолевого лечения повышает эффективность обезболивания до 92%. Анальгезирующая эффективность зависит от интенсивности болевого синдрома. Чем интенсивнее боли, тем анальгезирующий эффект слабее.

Интенсивность болевого синдрома при костных метастазах РПЖ связана с характером метастатического поражения. Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии более высока при остеопластических метастазах. С увеличением остеолитического компонента частота и выраженность анальгезирующего эффекта снижается. При остеолитических метастазах болевой синдром наиболее интенсивен и хуже купируется. При остеолитических метастазах системная радиотерапия хлоридом стронция-89 малоэффективна.

Остеосцинтиграфия является значимым ориентиром в прогнозировании эффективности системной радиотерапии больных с костными метастазами РПЖ. Обработка данных качественной и количественной оценки сцинтиграмм

99гпг-р позволила заключить, что с увеличением интенсивности включения Тс-технефора в очагах поражения при ОСГ анальгезирующая эффективность системной радиотерапии снижается. Объяснение этому факту может заключаться в том, что чем выше степень аккумуляции РФП, находящаяся в прямой зависимости от интенсивности патологического костного метаболизма, тем более агрессивным является течение метастатического процесса. Имеет значение и характер распределения 99шТс-технефора в очагах: равномерность накопления определяет повышение анальгезирующей эффективности хлорида стронция-89 при костных метастазах. Ожидаемая анальгезирующая эффективность системной радиотерапии в пределах 90-100% имеет место при пластическом варианте поражения с накоплением 99тТс-технефора в очагах на уровне до 250% и равномерным его распределением.

Проведенные исследования показали, что системная радиотерапия обладает противоопухолевым эффектом. Доказанная регрессия метастазов при применении хлорида стронция-89 в монорежиме (без дополнительного противоопухолевого лечения) достигается в 9.3% случаев после однократного лечения и в 21.3% случаев при многократной терапии при метастазах в кости РПЖ. При сочетании системной радиотерапии с другими видами противоопухолевого лечения положительные результаты существенно выше -до 32%, причем, основной массив наблюдений составили больные с гормонорезистентной формой.

Системная радиотерапия способствует увеличению продолжительности жизни. Индикатором вероятной жизненной пролонгации жизни является наличие клинического эффекта лечения. Чем ниже изначальная интенсивность болевого синдрома, тем больше продолжительность жизни пациентов. Таким образом, интенсивность боли имеет прогностическое значение. Определяемый при ОСГ уровень накопления 99шТс-технефора в очагах может служить ориентировочным критерием ожидаемой эффективности лечения.

Суммарная анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в лечении болевого синдрома (полный+частичный эффект) при метастазах в кости рака молочной железы составляет до 79%, сопровождающаяся значительным повышением качества жизни и во многих случаях отменой применяемых анальгетиков. Установлена зависимость эффективности обезболивания от изначальной интенсивности болевого синдрома. Применение системной радиотерапии в монорежиме позволяет добиться клинического эффекта в 72.2% случаев при сильных болях и в 78.4% случаев при умеренных и слабых болях. В сочетании с другими методами противоопухолевого лечения эти показатели составляют соответственно 73.2% и 82.8%.

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии наиболее высока при смешанных метастазах. При остеопластических и остеолитических метастазах результаты лечения болевого синдрома несколько ниже, чем при смешанных метастазах.

ОСГ является значимым ориентиром в прогнозировании эффективности системной радиотерапии. Более высокие клинические результаты получены при накоплении 99тТс-технефора при ОСГ в пределах 150-250% и при его равномерном распределении в очагах. Объяснить это можно тем, что метастазы, определяющие такой уровень накопления 99шТс-технефора — наиболее уравновешенные по балансу остеопластического и остеолитического компонента. С одной стороны не так выражена интенсивность патологического костного метаболима, отражающая агрессивность метастатического процесса и реализующаяся в усилении фиксации РФП. С другой стороны нет явной превалированности остеолиза, препятствующего включению индикатора в очагах.

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии зависит от количества очагов поражения, с увеличением числа метастазов эффект снижается.

Противоопухолевый эффект при метастазах рака молочной железы в кости выше, чем при раке предстательной железы как при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, так и в сочетанном режиме. Доказанная регрессия метастазов при применении хлорида стронция-89 в монорежиме составляет до 16.4% случаев. При сочетании системной радиотерапии с другими видами противоопухолевого лечения положительные результаты еще выше и составляют 40%. Многократное проведение системной радиотерапии позволяет повысить эти показатели до 29.4% (монорежим) и 46% (сочетанный режим). Прогрессировать при этом сокращается с 49.1%) до 47.1%) (монорежим) и 33.5%) до 20.7%) (сочетанный режим).

Проведение системной радиотерапии увеличивает продолжительность жизни. Более низкая изначальная интенсивность болевого синдрома определяет увеличение продолжительности жизни пациентов. Выявляемый при остеосцинтиграфии уровень включения 99тТс-технефора служит косвенным фактором прогноза продолжительности жизни.

Анальгезирующая эффективность системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах в кости опухолей различных локализаций (опухоли легкого, почки и др.) составила 60%. Наличие внекостного компонента метастазов является неблагоприятным фактором при лечении хлоридам стронция-89 - частичное купирование болей отмечается только в 173 случаев.

Установлена зависимость анальгезирующего эффекта при системной радиотерапии от интенсивности болевого синдрома. Наиболее высокий анальгезирующий эффект оказывается при умеренном и слабо выраженном болевом синдроме (75.76%>). Купирование боли при применении хлорида стронция-89 в монорежиме достигается только при умеренном и слабом болевом синдроме (73.3%)), при сильной и очень сильной боли системная радиотерапия малоэффективна (37.5%). Применение системной радиотерапии в сочетании с другими методами противоопухолевого лечения позволяет добиться полного или частичного анальгезирующего эффекта при умеренной или слабой боли в 77.78%) случаев, и даже при сильном болевом синдроме клинический эффект достигается в 66.61% случаев.

Прослеживается зависимость снижения анальгезирующей эффективности радиотерапии хлоридом стронция-89 от количества очагов поражения (понижение эффекта с увеличением числа очагов).

Интенсивность болевого синдрома зависит от варианта метастатического поражения и более выражена при остеопластических и смешанных метастазах. Обезболивающая эффективность системной радиотерапии существенно ниже при остеопластическом варианте поражения, чем при остеолитических и смешанных метастазах.

ОСГ может служить ориентиром в прогнозировании анальгезирующей эффективности системной радиотерапии с учетом установленного рентгенологически варианта поражения. При остеопластическом варианте результаты обезболивания тем лучше, чем ниже интенсивность включения 99тТс-технефора в очаги поражения при ОСГ. При смешанном и остеолитическом вариантах эффективность обезболивания выше при интенсивности накопления РФП в пределах 150-250%, чем при накоплении > 150% и < 250%. Характер распределения РФП в очагах значения не имеет.

Противоопухолевый эффект при метастазах в кости существенно ниже, чем при раке предстательной или молочной железы как при применении хлорида стронция-89 в монорежиме, так и при сочетании его с другими видами лечения. Системная радиотерапия при применении в монорежиме практически не оказывает противоопухолевого воздействия при костных метастазах данной группы опухолей - доказанная репарация при применении хлорида стронция-89 отмечена в исключительных случаях (4.3%). При сочетании системной радиотерапии с другими видами противоопухолевого лечения частота репарации увеличивается (18.2%). Многократное проведение системной радиотерапии в сочетании с другими видами лечения позволяет повысить эти показатели до 31.25%. Процент прогрессирования при этом сокращается с 72.5% до 37.5% случаев.

Проведение системной радиотерапии увеличивает продолжительность жизни, хотя более или менее значимое увеличение продолжительности жизни отмечается при умеренном и слабо выраженном болевом синдроме.

Накопление 99тТс-технефора в очагах при ОСГ в пределах 150-250% является относительно благоприятным прогностическим фактором в плане продолжительности жизни таких больных.

Суммируя вышесказанное можно констатировать: во-первых, установлено, что успех анальгезирующей эффективности системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при лечении болевого синдрома, обусловленного метастазами в кости злокачественных опухолей, зависит от изначальной интенсивности болевого синдрома. Это определяет необходимость более раннего назначения системной радиотерапии при появлении боли, вызванной метастатическим поражением костей.

В свою очередь, выраженность болевого синдрома зависит от варианта метастазов. Как известно, несмотря на условность видового разделения метастазов, различные опухоли имеют склонность к преимущественному развитию какого-то одного варианта поражения. Эта биологическая особенность первичных опухолей предопределяет и изменение степени интенсивности боли по мере эволюции метастазов. Так, при раке предстательной железы большинство выявляемых метастатических узлов в костях носит остеопластический характер. По мере прогрессии усиливается остеолитический компонент, обусловливающий нарастание интенсивности болевого синдрома. Соответственно анальгезирующий эффект системной радиотерапии пропорционально снижается. Это становится понятным, если принять как ведущий, механизм возникновения болей в результате химической стимуляции рецепторов биологически активными пептидами, высвобождающимися в большей степени при остеолизе.

Напротив, при раке молочной железы по мере нарастания остеопластического компонента возрастает интенсивность боли и снижается анальгезирующая эффективность системной радиотерапии. При РМЖ чаще встречаются смешанные метастазы в кости. Прохождение фазы преобладающего остеолиза в данном случае, по-видимому, является более благоприятным фактором течения метастатического процесса, так как эффект противоболевого лечения выше, чем при остеопластическом или остеолитическом вариантах.

При метастазах в кости злокачественных опухолей различных локализаций (рак почки, легкого и др.) анальгезирующий эффект от применения хлорида стронция-89 выше при остеолитических и смешанных метастазах, чем при остеопластических.

Установлена закономерность эффективности радиотерапии хлоридом стронция-89 и аккумуляции 99шТс-технефора в очагах метастатического поражения при остеосцинтиграфии. На практике специалисты и ранее опирались на данные сцинтиграфических исследований костной системы, предполагая сходное включение диагностического и лечебного РФП в местах локализации метастазов, однако, этот посыл носил, скорее, умозрительный характер, так как механизм накопления фосфатных соединений, меченых 99тТс-технефором, и 89-8г-хлорида в костной ткани не идентичен. Настоящее

99тт исследование продемонстрировало, что интенсивность накопления Тс-технеция отражает, во-первых, агрессивность течения метастатического процесса в костях, а, во-вторых, может служить прогностическим ориентиром анальгезирующей эффективности системной радиотерапии. Результаты исследования показывают, что вне зависимости от нозологической формы первичной опухоли, чем выше уровень аккумуляции 99тТс-технефора в очагах метастатического поражения, выявляемых при остеосцинтиграфии, тем ниже анальгезирующий эффект при системной радиотерапии. Относительное повышение (более 250%) и понижение (менее 150%) уровня накопления РФП в очагах и снижает анальгезирующую эффективность хлорида стронция-89. В ряде случаев имеет значение характер распределения индикатора в пределах визуализируемых на сцинтиграммах очагов гиперфиксации РФП. Более равномерное распределение РФП способствует повышению эффективности хлорида стронция-89.

Степень обезболивания при системной радиотерапии метастазов в кости зависит от количества метастатических очагов в костях.

Стронций-89, как лечебный агент, обладает противоопухолевым эффектом при метастазах в кости. В литературе неоднократно встречались сведения о достигнутой в процессе системной радиотерапии регрессии метастазов, однако, частота противоопухолевого эффекта никогда не приводилась, да и эффект от проводимого параллельно лечения (химиотерапия, гормонотерапия, бисфосфонаты) не учитывался или данные об этом в работах опускались. В настоящем исследовании продемонстрирован и доказан противоопухолевый эффект монорежимной системной радиотерапии хлоридом стронция-89 при метастазах в кости различных опухолей. Более высокие результаты получены при применении хлорида стронция-89 в лечении метастазов рака молочной железы. Несколько ниже противоопухолевый эффект при метастазах рака предстательной железы. При метастазах в кости опухолей других локализаций регрессия метастатических узлов в костях достигается редко, и всегда - после неоднократного введения хлорида стронция-89.

Впервые удалось показать значение системной радиотерапии в продлении жизни больных с метастазами в кости. Увеличение сроков жизни таких пациентов происходило даже при очевидной прогрессии метастатического процесса, но чётко зависело от анальгезирующей эффективности радиотерапевтического лечения. Это позволяет сделать вывод о том, что боль является самостоятельным фактором, кардинально влияющим на сокращение сроков жизни больных. Ликвидация болевого фактора способна не только улучшить состояние больного, но и продлить ему жизнь. Прогностическое значение имеет и интенсивность болей. Чем ниже изначальная оценка боли, тем больше вероятная жизненная пролонгация.

Многократное проведение курсов системной радиотерапии хлоридом стронция-89 даёт более стойкий и длительный обезболивающий эффект и способствует продлению жизни больных с метастазами в кости.

Вышесказанное обусловливает на современном этапе следующую тактику применения системной радиотерапии хлоридом стронция-89:

1. системная радиотерапия должна применяться на возможно более ранних сроках развития болевого синдрома,

2. при планировании системной радиотерапии обязателен учет интенсивности болевого синдрома, вариант метастатического поражения костей, количество метастазов, интенсивность накопления диагностических препаратов, меченых 99шТс, при остеосцинтиграфии,

3. проведение системной радиотерапии желательно на фоне основного противоопухолевого лечения, т.к. хлорид стронция-89 обладает умеренной гематологической токсичностью,

4. многократность курсов радиотерапии не только улучшает качество жизни, но способствует репарации в очагах метастатического поражения костной ткани,

5. применение системной радиотерапии хлоридом стронция-89 желательно в сочетанном режиме на фоне проводимого противоопухолевого лечения.

Остеосцинтиграфия в диагностике и мониторинге метастатического поражения костей

Одним из самых востребованных in-vivo-исследований в онкологической практике является остеосцинтиграфия. Несмотря на длительный период применения остеосцинтиграфии в онкологии, до сих пор остаются скрытые возможности в радионуклидной диагностике очагового поражения скелета. Конечно, существуют объективные трудности интерпретации очаговых изменений в костях, заключающиеся в схожести интенсивности и характера аккумуляции остеотропных фосфатных радиофармпрепаратов при совершенно разных по своему происхождению патологических состояниях костной ткани.

Однако есть определённый резерв и в повышении качества экспертной оценки сцинтиграфических исследований. Во-первых, совершенствование технической части, оборудования предоставляет возможность выявления дополнительных нюансов распределения индикатора в очагах, а во-вторых, знание существа процессов метаболизма в метастатических депозитах в костях и их физиологической и патофизиологической подоплёки даёт возможность адекватно оценить происходящие изменения накопления РФП на сцинтиграфической картине. Важным обстоятельством является и рентгенологический контроль динамики процесса. Только сопоставление радионуклидной и рентгенологической картины даёт наиболее полную информацию о динамике метастатического процесса в костях. К сожалению, структурная разобщённость радиологов и рентгенологов зачастую не позволяет держать тесный контакт между родственными службами, и вся тяжесть принятия решения по результатам заключений падает на лечащего врача. Это требует повышенной квалификации клинициста, знания тонкостей диагностической работы лучевых диагностов. Поэтому, повышение уровня радиологических заключений, их информативности является дополнительным фактором совершенствования лучевой диагностики костных метастазов и оценки эффективности их лечения.

Как показало настоящее исследование, различным вариантам метастатического поражения свойственна своя сцинтиграфическая семиотика. Так, более равномерное и интенсивное включение РФП в очагах превалирует при остеопластическом варианте. Классически остеолитический очаг выглядит в виде ореола гиперфиксации индикатора с одновременным относительным снижением включения РФП в центральных отделах, иногда приобретая кольцеобразное изображение на сцинтиграмме. Смешанные метастазы чаще визуализируются в виде бесформенных очагов патологического накопления РФП с выраженной неравномерностью его распределения в пределах одного очага. Хотя эти признаки не безусловны, тем не менее, определённая зависимость перечисленных признаков при различных вариантах метастазов в кости однозначно прослеживается.

Интенсивность накопления индикатора также может дать дополнительную информацию диагносту. Результаты исследования показали, что наиболее высокий уровень включения РФП в очагах отмечался при остеопластических метастазах, при выраженном патологическом и реактивном костеобразовании. С нарастанием остеолиза уровень накопления РФП чаще снижается, так как уменьшается количество субстрата для включения меченых фосфатных соединений.

Знание этих особенностей позволяет более корректно оценивать динамику метастатического поражения в процессе противоопухолевого лечения, при котором репаративные изменения в очагах имеют различное отображение на сцинтиграммах. При использовании методов лечения, прямо или опосредованно способствующих восстановлению костной ткани, на сцинтиграммах при остеолитическом поражении отмечается усиление включения индикатора вследствие появления дополнительной мишени в виде репаративной костной ткани, обусловливая так называемый симптом «вспышки». При остеопластическом поражении регрессия метастазов сопровождается снижением уровня гиперфиксации в очагах, так как, в первую очередь, снижается интенсивность реактивных метаболических процессов в месте поражения костной ткани.

Таким образом, врачу-радиологу при анализе сцинтиграфической картины костной системы необходимо не только внимательно искать очаговую патологию, но и учитывать характер накопления РФП в обнаруженных очагах. При последующем динамическом наблюдении для адекватной оценки картины важно учитывать вариант поражения, а также проведенное лечение. Учет и сопоставление этих данных позволит избежать многих традиционных ошибок.

Исследование уровней сывороточного остеокалъцина в мониторинге метастазов в кости рака предстательной и молочной железы

Полученные в исследовании результаты исследования сывороточного ОК не коррелируют с данными исследования Tarie M., в котором уровни ОК повышались через месяц после терапии при наступлении частичной ремиссии. Проведенное наблюдение показало, что у большинства пациентов при наступлении частичной ремиссии уровни ОК снижаются. При наличии метастазов и прогрессировании заболевания уровни ОК у большей части пациентов повышаются и эти данные согласуются с данными исследования Arai Y. Снижение уровней ОК в 70,59% случаев при наступлении частичной ремиссии после проведенного лечения и повышение уровней ОК у 65,63% пациентов при прогрессировании заболевания позволяет сделать предположение, что этот показатель отражает эффект проведенного лечения у больных РМЖ и РПЖ.

По результатам исследования установлено, что при метастазах рака предстательной и молочной железы репаративные процессы сопровождались снижением уровня сывороточного ОК по сравнению с первоначальным уровнем у 100% и 80% больных соответственно. Прогрессирование сопровождалось ростом уровня ОК у 75% и 100% больных соответственно. Значимым изменением уровня ОК, при котором можно адекватно оценивать динамику, является порог в 40%.

Полученные результаты позволяют сформулировать следующие положения:

1. Изменение уровней ОК является отражением изменений костного патологического метаболизма при метастазах в кости на проводимое лечение хлоридом стронция-89;

2. Снижение ОК на 40% и более, свидетельствует о положительном эффекте проводимого лечения и регрессе костных метастазов;

3. Повышение уровня ОК на 40% и выше свидетельствует об отсутствии терапевтического эффекта и прогрессировании заболевания, а также сделать вывод о том, что исследование уровней ОК не имеет самостоятельного значения, но может быть дополнительным способом оценки изменений костного метаболизма.

Оценка радиотоксичности системной радиотерапии хлоридом стронция-89

Из 400 больных снижение уровней лейкоцитов или тромбоцитов отмечено у 276 (69%), а до уровня миелосупресии — у 224 (56%). Эти показатели выше, чем приводимые в литературе, но отличие не носит характер кардинального. Надо учесть, что 94 пациента из 224-х (42%) одномоментно или непосредственно до системной радиотерапии получали химио- или лучевое лечение. Снижение же лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови, не выходящее за пределы нормы обычно не учитывается.

Таким образом, полученные результаты, в целом, соответствуют данным других исследований, и позволяют сделать вывод об умеренной радиотоксичности хлорида стронция-89.

Всё вышесказанное очевидно определяет пересмотр места системной радионуклидной терапии в лечении пациентов с метастазами в кости. Соотношение достигаемого положительного эффекта и побочных осложнений свидетельствует явно в пользу более широкого и более раннего применения радиофармпрепаратов для лечения больных с болевым синдромом, обусловленным костными метастазами.