Течение деструктивного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя к основным и резервным препаратам у больных с различным уровнем генерации оксида азота в лейкоцитах крови

Наумова, Анжела Николаевна

Диссертации по медицине → Фтизиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Течение деструктивного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя к основным и резервным препаратам у больных с различным уровнем генерации оксида азота в лейкоцитах крови

ДИССЕРТАЦИЯ

Течение деструктивного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя к основным и резервным препаратам у больных с различным уровнем генерации оксида азота в лейкоцитах крови - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Наумова, Анжела Николаевна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.26

Автореферат диссертации по медицине на тему Течение деструктивного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя к основным и резервным препаратам у больных с различным уровнем генерации оксида азота в лейкоцитах крови

На правах рукописи

НАУМОВА АНЖЕЛА НИКОЛАЕВНА

ТЕЧЕНИЕ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ С ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ К ОСНОВНЫМ И РЕЗЕРВНЫМ ПРЕПАРАТАМ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ ГЕНЕРАЦИИ ОКСИДА АЗОТА В ЛЕЙКОЦИТАХ КРОВИ.

14.00.26- фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва 2008

2 3 ОПТ 2008

003450224

Работа выполнена в Федеральном агентстве по здравоохранению и социальному развитию Государственном образовательном учреяадении высшего профессионального образования Московском Государственном Медико-Стоматологическом Университете Росздрава (ректор - доктор медицинских наук, профессор О.О. Янушевич)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мишин В.Ю.

Научный консультант:

доктор медицинских наук Абдуллаев Ризван Юсиф оглы

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Свистунова Анна Семеновна Доктор медицинских наук, профессор Стаханов Владимир Анатольевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Ярославская Государственная Медицинская Академия Росздрава

Защита состоится «__»_2008 г. В «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 001.052.01 в ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564, Москва, Яузская аллея,2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В. А. Фирсова

Актуальность проблемы.

Проблема лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза (МБТ), устойчивые к противотуберкулезным препаратам (ПТП) в настоящее время является одной из актуальных задач фтизиатрии. Это связано с тем, что в результате неадекватной химиотерапии (XT) ПТП, происходит развитие устойчивости к ним МБТ и существенное снижение эффективности лечения. Что в свою очередь ведет к накоплению контингентов больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких и создает условия формирования качественно нового резервуара, устойчивой к 11111 инфекции.

В 2002 году В.Ю.Мишиным и соавт. была предложена клиническая классификация лекарственно-устойчивого туберкулеза и выделены 2 группы больных: 1-я группа - больные, туберкулезом легких с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными ПТП и 2-я группа - больные туберкулезом легких с полирезистентностью и МЛУ МБТ с сочетанием основных и резервных 11111.

В настоящее время ВОЗ рекомендует выделить следующие виды ЛУ: полирезистентность (устойчивость более чем к одному препарату, но не к сочетанию изониазида и рифампицина), множественную лекарственную устойчивость (устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия резистентности к другим препаратам) и обширную лекарственную устойчивость (extensively drug-resistance -XDR), что включает в себя устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и одному из 3-х инъекционных ПТП (канамицину, амикацину или капреомицину) [Migliori G.B. et al.,2007; Комисарова О.Г. и соавт., 2007]. При этом больные с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП полностью выпали из внимания специалистов. Между тем данные о клинических проявлениях и эффективности лечения этих групп больных представляют большой интерес и до настоящего времени остаются неизвестными.

Течение и исход лекарственно-устойчивого туберкулеза легких во многом зависит от состояния неспецифической реактивности организма. Среди систем, формирующих эту реактивность, важная роль принадлежит функциональному статусу циркулирующих фагоцитов крови. Синтезируя различные биологически активные вещества, способные воздействовать на микобактерии туберкулеза, мононуклеары и нейтрофилы крови оказывают существенное влияние на течение туберкулезного процесса. В последние годы среди таких веществ особое внимание привлекает оксид азота, который во многом определяет микробицидную функцию лейкоцитов крови [Меньшикова Е.Б., 2000; Chan E.D. et al., 2001; Firmani M.A., Riley L.W., 2002; Agusti A.G.N, et al., 2003]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что оксид азота обладает как бактериостатической, так и бактерицидной активностью по отношению к МБТ [Chan J. et al., 1992; Long R. et al., 1999]. Работы, посвященные изучению оксида азота при туберкулезе единичны. Между тем, с учетом патофизиологических эффектов NO (бактерицидный, сосудорасширяющий, иммуномодулирующий и др.), его существенная роль в развитии, течении и исходе лекарственно-устойчивого туберкулеза представляется весьма вероятной. Эти соображения послужили основанием для планирования настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить течение деструктивного туберкулеза легких при полирезистентности и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП у больных при различном уровне генерации оксида азота в мононуклеарах и нейтрофилах крови в процессе комплексного лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и характер полирезистентности и МЛУ МБТ у больных деструктивным туберкулезом легких.

2. Изучить особенности клинических проявлений у больных деструктивным туберкулезом легких при полирезистентности и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП.

3. Изучить эффективность комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МБТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем генерации оксида азота в мононуклеарах и нейтрофилах крови и характером течения процесса у больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МБТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.

5. Выяснить информативность показателей уровня оксида азота в циркулирующих лейкоцитах крови у больных деструктивным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких для контроля за течением процесса и прогноза заболевания.

Научная новизна:

1. Впервые изучена частота и характер полирезистентности и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП у больных деструктивным туберкулезом легких.

2. Впервые изучены особенности клинических проявлений деструктивного туберкулеза легких у больных при полирезистентности и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных 11111.

3. Впервые изучена эффективность комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МБТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.

4. Впервые изучена динамика генерации оксида азота в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МБТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.

Практическая значимость работы.

Полученные данные позволяют для выбора оптимальной тактики лечения больных с лекарственно-устойчивым деструктивным туберкулезом легких рекомендовать разделить их на группы с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП. Кроме того, в результате проведенных исследований сформулирован комплекс лабораторных методов

для прогнозирования течения деструктивного туберкулеза легких в

выделенных группах.

Положения выносимые на защиту;

1. У больных деструктивным туберкулезом легких полирезистентность и МЛУ МБТ может быть с основными и сочетанием основных и резервных ПТП.

2. У больных деструктивным туберкулезом легких с полирезистентностью и МЛУ МБТ с сочетанием основных и резервных ПТП специфический процесс в легких имеет распространенный характер с выраженными симптомами туберкулезной интоксикации и бронхолегочными проявления заболевания.

3. У больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных ПТП эффективность лечения как по прекращению бактериовыделения, так и по закрытию каверн значительно ниже, чем у больных, выделяющих МБТ с устойчивостью только к основным ПТП.

4. При устойчивости МБТ только к основными ПТП в мононуклеарах крови утрата нитритоксидного потенциала сочетается с наращиванием способности клеток развивать кислородный взрыв. Напротив, при устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных ПТП, в мононуклеарах крови нарастает нитритоксидный потенциал и снижается способность клеток генерировать активные формы кислорода.

5. Эффективное лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких сопровождается наращиванием генерации N0 и активированных форм кислорода в мононуклеарах и нейтрофилах крови. При отсутствии эффекта или прогрессировании процесса лейкоциты крови утрачивают свои способности генерировать N0 и активированные формы кислорода при встрече с МБТ.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы отдела фтизиатрии ГУ ЦНИИТ РАМН, ПТКД № 12 и № 16 г. Москвы и используются в учебном процессе преподавания студентам и в последипломном образовании врачей-фтизиатров на кафедре фтизиопульмонологии МГМСУ.

Результаты исследования вошли в Учебно-методическое пособие для врачей фтизиатров: «Лечение больных туберкулезом легких» под редакцией проф. В.Ю.Мишина, рекомендованное УМО МЗСР РФ по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей (Москва, 2006).

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены: на VII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003); на Всероссийской научно-практической конференции: «Туберкулез - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Санкт-Петербург, 2003); на XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003); на VII Международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) (Москва, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2005); на XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2006); на VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007); на XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007).

Результаты исследования опубликованы в 33 научных работах.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 129 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. В диссертации представлено 37 таблиц и 24 рисунка. Библиографический указатель включает 121 наименование отечественных и 83 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных в работе задач было проведено исследование 130 больных с разными формами деструктивного туберкулеза легких, выделяющих МБТ с лекарственной устойчивостью к основным и сочетанию основных и резервных ПТП, находившихся в клинике ЦНИИТ РАМН в период 1999-2004 гг. Среди обследованных больных преобладали мужчины - 101 (77,7%). Женщин было 29 (22,3%) человек. Возраст больных варьировал от 17 до 73 лет. Фиброзно-кавернозный туберкулез легких был выявлен у 46 (35,4%), инфильтративный -у 42 (32,3%), диссеминированный - у 20 (15,3%), казеозная пневмония - у 3 (2,4%), кавернозный - у 13 (10%), цирротический - у 3 (2,4%), очаговый - у 1 (0,7%) и туберкулема - у 2 (1,5%) пациентов. Распад легочной ткани наблюдался у всех 130 больных, однако каверны сформировались только у 77 (59,2%) пациентов. Все больные были бактериовыделителями. При этом преобладали больные с обильным бактериовыделением (60 больных - 46,2%). Большинство больных выделяли МБТ с множественной лекарственной устойчивостью к ПТП (у 73 - 56,2%). В мокроте у 39 больных (30%) обнаруживались микобактерии резистентные к изониазиду в сочетании с другими препаратами, у 17 (13,1%) - микобактерии устойчивые к рифампицину в сочетании с другими ПТП. У всех обследованных больных отмечались симптомы интоксикации различной степени выраженности, которые характеризовались повышением температуры тела, слабостью, недомоганием,

потерей веса. Кашель имел место у всех больных. При этом только у 6 (4,6%) больных наблюдался сухой кашель, а у подавляющего большинства больных 124 (95,4%) - влажный кашель с выделением мокроты различного характера: слизистого (7 - 5,4%), серозного (36-27,7%), серозно-гнойного (67- 51,5%) и гнойного (18-13,8%).

Для разрешения поставленных в работе задач осуществляли специальные исследования. Базальную и стимулированную генерацию N0 изучали раздельно в мононуклеарах и нейтрофилах крови. Клетки выделяли в градиенте плотности фиколл-верографин по методу Подосинникова И.С. и соавт. (1981). Интенсивность генерации NO в мононуклеарах и нейтрофилах крови оценивали по накоплению его устойчивых метаболитов - нитритов с использованием реактива Griess. Для оценки базального уровня кислородзависимого метаболизма in vivo и резервов бактерицидной функции мононуклеаров и нейтрофилов крови при встрече со специфическим возбудителем использовали постановку спонтанного и стимулированного НСТ-теста в спектрофотометрическом варианте. Статистическую обработку полученных данных проводили на PC Pentium IV по программе Excel, версия ХР.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для выполнения задач, поставленных в данной работе, у обследованных больных был изучен характер полирезистентности и МЛУ МБТ. Установлена, что полирезистентность МБТ наблюдалась у 57 из 130 (43,8%) больных деструктивным туберкулезом легких и МЛУ - у 73 (56,2%).

Полирезистентность МБТ к основным ПТП была установлена у 20 из 57 (35,1%) больных, а полирезистентность к сочетанию основных и резервных ПТП - у 37 (64,9%). Полирезистентность МБТ к основным ПТП сочеталась у 15 (26,3%) больных с одним резервным ПТП, у 12 (21,1%) - с двумя и у 9 (15,8%) - с тремя. Наиболее часто полирезистентность к основным ПТП сочеталась: у 26 (45,6%) больных с фторхинолоном, у 18 (31,6%) - с

канамицином, у 12 (21,1%) — с протионамидом, у 8 (14,0%) - с циклосерином и у 1 (1,8%) больного с ПАСК.

МЛУ МБТ с основными ПТП была у 16 из 73 (21,9%) больных, а МЛУ с сочетанием основных и резервных ПТП - у 57 (78,1%). МЛУ МБТ с основными ПТП сочеталась у 3 (4,1%) больных с одним резервным ПТП, у 23 (31,5%) - с двумя, у 11 (15,1%) — с тремя, у 14 (19,2%) - с четырьмя, у 1 (1,4%) - с пятью и у 1 (1,4%) - с шестью. МЛУ МБТ с основными ПТП сочеталась: у 55 (75,3%) больных с канамицином, у 35 (47,9%) - с фторхинолоном, у 25 (34,2%) - с протионамидом, у 22 (30,1%) - с циклосерином, у 14 (19,2%) - с капреомицином и у 1 больного (1,4%) с ПАСК.

Таким образом, анализ характера полирезистентности и МЛУ МБТ у больных деструктивным туберкулезом легких установил, что данные виды лекарственной устойчивости могут быть к основным и к сочетанию основных и резервных ПТП, в этих случаях наиболее часто устойчивость была к канамицину, фторхинолону и/или протионамиду.

Для изучения клинических проявлений и течения деструктивного туберкулеза легких обследованных больных разделили на 4 группы сравнения. В 1-ю группу вошли 20 (15,4%) больных, выделяющих МБТ с полирезистентностью к основным ПТП, во 2-ю группу вошли 37 (28,5%) больных, выделяющих МБТ с полирезистентностью к основным и резервным ПТП. Третью группу составили 16 (12,3%) пациентов, в мокроте которых обнаруживали МБТ с МЛУ с основными ПТП, а четвертую группу - 57 (43,8 %) пациентов, выделяющих МБТ с МЛУ в сочетании с основными и резервными ПТП.

Установлено, что среди больных всех 4-х групп частота встречаемости мужчин выше, чем женщин. При этом во всех группах превалировали больные молодого и среднего возраста. При сравнительном анализе обследованных групп больных по клиническим формам туберкулеза было обнаружено, что в 1-ой и 3-ей группе наиболее часто встречались больные с инфильтративным туберкулезом легких (соответственно 60% и 50%), а во 2-ой и 4-ой группе

преобладали больные с фиброзно-кавернозным туберкулезом легких (соответственно 37,8% и 50,9%). У больных 1-ой и 3-ей групп в одинаковом проценте случаев (соответственно 25% и 25%) встречался диссеминированный туберкулез легких. Очаговый туберкулез встречался только у больных 1-ой, туберкулемы - только у больных 2-ой группы. Казеозная пневмония наблюдалась только у 3 (5,3%) больных, выделяющих МБТ с МЛУ в сочетании с основными и резервными ПТП (4-ая группа). Одностороннее поражение легких чаще наблюдалось у больных 1-ой и 3-ей групп (соответственно 80% и 62,5%), при этом протяженность процесса у этих больных чаще составляла 1-2 доли (соответственно 65% и 56,2%). У больных 2-ой и 4-ой групп чаще наблюдалось двустороннее поражение легких (соответственно 67,6% и 87,7%) с протяженностью процесса 3 и более долей (соответственно 56,7% и 64,9%). Больные с впервые выявленным туберкулезом легких достоверно чаще встречались среди больных 1-ой группы (85%; р<0,01), а больные с хроническим течением туберкулезного процесса - среди больных 4-ой группы (75,4%; р<0,01). Вместе с тем, среди больных 2-ой и 3-ей групп достоверных различий по характеру процесса не выявлялось. Анализ клинических проявлений заболевания показал, что у подавляющего большинства больных наблюдался влажный кашель. При этом у больных 3-ей группы мокрота чаще носила серозный (62,4%), а у больных 4-ой группы - серозно-гнойный или гнойный характер (87,7%). Влажные хрипы чаще выслушивались у больных 4-ой группы (87,7%). Симптомы интоксикации различной степени выраженности отмечались у всех обследованных больных, но резко выраженная интоксикация чаще наблюдалась у больных 2-ой группы (32,4%). При анализе деструктивных изменений и размеров каверн в сравниваемых группах было обнаружено, что у больных 1-ой и 3-ей групп наиболее часто встречался начинающийся распад легочной ткани (соответственно 45% и 37,4%; р <0,01), во 2-ой и 4-ой группах преобладали больные со сформированными кавернами в легких (соответственно 48,7% и 78,9%; р<0,01). При сравнительной характеристике размеров каверн в легких, было обнаружено, что у больных всех 4-х групп чаще

наблюдались каверны размером 2-4 см в диаметре. Сравнительная характеристика интенсивности бактериовыделения у наблюдаемых групп больных показала, что больные 1-ой и 3-ей групп чаще являются скудными бактериовыделителями (соответственно 45% и 43,7%; р<0,01), а больные 2-ой и 4-ой групп — обильными бактериовыделителями (соответственно 45,9% и 61,4%).

По клинико-рентгенологическим и лабораторным данным больные с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными ПТП были сходны друг с другом. Аналогичная картина имела место у больных с полирезистентностью и МЛУ МБТ с сочетанием основных и резервных ПТП. Поэтому при оценке эффективности лечения всех обследованных больных мы объединили в две группы: I группа — больные, выделяющие МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам - 36 человек; II группа - больные, выделяющие МБТ, устойчивые к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов - 94 человека. Учитывались частота и сроки прекращения бактериовыделения (по методу микроскопии, по методу посева мокроты), рассасывание инфильтративных изменений и закрытие полостей распада в легких.

Сроки прекращения бактериовыделения по данным микроскопии и посева представлены в рисунке 1.

Как видно из приведенных данных в 1-ой группе через 1 месяц от начала химиотерапии прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты было достигнуто у 12 больных (33,3%) из 36, через 2 месяца - у 17 (47,2%), через 3 месяца - у 19 (53%), через 4 месяца - у 21 (58,3%), через 5 месяцев - у 24 (66,7%), через 6 месяцев - у 25 (69,4%). У оставшихся 11 пациентов сохранялось бактериовыделение после 6-ти месяцев лечения. Среди больных 2-ой группы отмечались значительно замедленные темпы прекращения бактериовыделения по методу микроскопии в сравнении с больными 1-ой группы: через 1 месяц - у 15 (15,9%) из 94 (р<0,01), через 2 месяца - у 20 (21,3%) (р<0,01), через 3 месяца - у 28 (29,8%) (р<0,01), через 4 месяца - у 31

(33,0%) (р<0,01), через 5 месяцев - у 35 (37,2%) (р<0,01), через 6 месяцев - у 37 (39,4%) (р<0,01). Прекращение бактериовыделения по методу микроскопии было достигнуто только у 37 (39,4%) человек, у остальных 57 (60,6%) больных прекращения бактериовыделения не удалось достигнуть через 6 месяцев от начала химиотерапии.

Рисунок 1.

Динамика прекращения бактериовыделения по микроскопии и посеву мокроты в процессе лечения у обследуемых групп больных (в %).

1 мес

2 мес

3 мес

6 мес

Частота и сроки уменьшения в размерах и закрытие каверн в легких в процессе химиотерапии представлено в рисунке 2. Как видно из рисунка в первой группе закрытие каверн через 3 месяца наблюдалось у 18 (50%) больных, через 6 месяцев у 24 (66,7%) больных. Через 3 месяца лечения у 2 (5,5%) больных отмечалось уменьшение в размерах каверн. У 12 (33,3%) больных через 6 месяцев лечения размеры каверн оставались без динамики.

Рисунок 2.

Динамика закрытия каверн в легких у обследуемых групп больных.

3 мес. 6 мес.

При сравнении во второй группе закрытие каверн через 3 месяца отмечалось у 10 (10,6%) больных, через 6 месяцев у 25 (26,6%) больных. Уменьшения в размерах каверн через 3 месяца лечения было достигнуто у 34 (36,2%) больных, через 6 месяцев у 51 (54,2%) больных. У 18 (19,1%) больных через 6 месяцев лечения размеры каверн оставались без динамики.

В рамках настоящего исследования мы большое значение придавали изучению способности мононуклеаров и нейтрофилов крови генерировать N0 и АФК как в базальных условиях, так и при их стимуляции. Этот интерес был обусловлен данными литературы о прямом и опосредованным бактерицидном действии N0 и АФК на МБТ.

Суммарные результаты проведенных исследований показали, что у больных ЛУ туберкулезом базальная генерация N0 в мононуклеарах была достоверно увеличена (0,74±0,02 мкмоль/106кл. при норме 0,46±0,06 мкмоль/10бкл.; р<0,01), в максимальном варианте девятикратно превышала средний показатель нормы. Ответ мононуклеаров на стимуляцию у отдельных

больных обнаруживал значительный разброс в обе стороны, за счет чего в среднем от нормы не отличался (3,14±0,15 мкмоль/106кл. при норме 2,64±0,39 мкмоль/106кл.). Однако преобладали сниженные ответы (вплоть до полного отсутствия реакции), за счет чего коэффициент стимуляции мононуклеаров по N0 в среднем оказался достоверно сниженным (4,4±0,2 мкмоль/1 Обкл. при норме 5,8±0,7 мкмоль/106кл.; р<0,05). Уровень спонтанной генерации N0 в нейтрофилах у больных ЛУ туберкулезом достоверно от нормы не отличался (0,48±0,09 мкмоль/106кл. при норме 0,49±0,04 мкмоль/106кл.), а ответ на стимуляцию, как и у мононуклеаров, обнаруживал большой разброс, хотя и в меньшем диапазоне. При этом преобладали повышенные ответы и соответственно, коэффициент стимуляции достоверно превышал нормальные значения (6,3±0,48 мкмоль/106кл. при норме 4,4±0,6 мкмоль/106кл.; р<0,02). При сопоставлении результатов проведенных исследований в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных с разным характером течения ЛУ туберкулеза легких были выявлены существенные различия. Как видно из приведенных данных, наиболее выраженные изменения выявлялись при впервые выявленном ЛУ туберкулезе. Уровень базальной генерации N0 в мононуклеарах у больных этой группы достоверно превышал как норму (0,85±0,04 мкмоль/106кл. при норме 0,46±0,06 мкмоль/10бкл.; р< 0,01), так и показатели пациентов с хроническим течением процесса (соответственно 0,85±0,04 мкмоль/106кл. и 0,65±0,03 мкмоль/106кл.; р<0,01). При этом уровень N0 после стимуляции возрастал примерно до тех же величин, что и в контрольной группе, т.е. в абсолютных значениях (по разнице с базальной концентрацией), ответ был гораздо слабее, чем в норме, и КС оказался достоверно сниженным (3,3±0,4 мкмоль/106кл. при норме 5,8±0,7 мкмоль/106кл.; р<0,01), отражая уменьшение функциональных резервов клеток. У больных с хроническим ЛУ туберкулезом базальное перераздражение по сравнению с больными впервые выявленным ЛУ туберкулезом носило менее выраженный характер. При этом специфическая стимуляция мононуклеаров приводила к более выраженному, чем у здоровых и больных с впервые выявленным ЛУ туберкулезом легких, росту N0. Поэтому КС

оставался практически в пределах нормы (5,5±0,31 мкмоль/106кл. при норме 5,8±0,7 мкмоль/106кл.), свидетельствуя о сохранности функциональных резервов мононуклеаров и их способности обеспечить адекватный «нитритоксидный взрыв» при встрече со специфическим возбудителем.

В нейтрофилах крови базальное перераздражение клеток в обеих группах больных отсутствовало, что документировалось нормальными значениями спонтанного N0. У больных с впервые выявленным туберкулезом легких ответ клеток на стимуляцию и соответственно КС от нормы достоверно не отличались.

В нейтрофилах крови базальный уровень генерации N0 был, как и у больных с впервые выявленным ЛУ туберкулезом, в пределах вариантов нормы. Вместе с тем, у больных с хроническим течением процесса ответ клеток на стимуляцию имел тенденцию к увеличению, за счет чего коэффициент стимуляции достоверно превышал нормальные значения (7,2±0,2 мкмоль/106кл. при норме 4,4±0,6 мкмоль/106кл.; р<0,01).

Далее мы детально проанализировали особенности сдвигов в генерации N0 у обследованных больных с разным характером лекарственной устойчивостью МБТ к ПТП. Для этого все обследованные нами больные были разделены на 2 группы: I группу составили 36 больных выделяющие МБТ устойчивые только на основные ПТП , а II группу - 94 больных выделяющие МБТ устойчивые как на основные, так и на резервные ПТП. Результаты проведенного исследования представлены в табл. 1. Как видно из представленных данных, базальный уровень N0 в мононуклеарах крови у обеих групп больных достоверно превышал норму (соответственно 0,72±0,09 мкмоль/106кл. и 0,76±0,05 мкмоль/106кл. при норме 0,46±0,06 мкмоль/106кл.; р<0,01). Вместе с тем, у больных II группы специфическая стимуляция мононуклеаров приводила к более выраженному росту N0, и КС оставался практически в пределах нормы (5,05±0,31 мкмоль/106кл. при норме 5,8±0,7 мкмоль/106кл.), свидетельствуя о сохранности функциональных резервов клеток и их способности обеспечить адекватный ответ при встрече со специфическим возбудителем. У больных I группы ответ мононуклеаров на стимуляцию был

слабее, чем в норме, и КС оказался достоверно сниженным, отражая уменьшение функциональных резервов клеток (3,45±0,52 мкмоль/10бкл. при норме 5,8±0,7 мкмоль/106кл.; р<0,01). В нейтрофилах крови базальное перераздражение отсутствовало у пациентов обеих групп. Вместе с тем, если у больных I группы клетки сохраняли свой нитритоксидный потенциал, то у пациентов II группы они наращивали его, что документировалось достоверно высокими значениями КС (7,2±0,56 мкмоль/105кл. при норме 4,4±0,0б мкмоль/106кл.; р<0,01) (см. табл. 1).

Таблица 1.

Показатели NO2 в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных с ЛУ МБТ к только основным и основным и резервным ПТП (М±ш).

Показатели и ед. измерения Группы исследования

Здоровые п=20 Больные с ЛУ МБТ к основным ПТП п=36 (1) Больные с ЛУ к основным и резервным ПТП п=94 (2)

Моно нукле ары Спонтанный, мкмоль/106кл. 0,46±0,06 0,72±0,09* 0,76±0,05*

Стимулирова нный, мкмоль/10бкл. 2,64±0,39 2,48±0,22 3,8±0,14 Pl-2<0,01

КС 5,8±0,7 3,45±0,52* 5,05±0,31 Р,.2<0,01

Нейт рофи лы Спонтанный, мкмоль/106 кл. 0,48±0,09 0,52±0,1 0,46±0,03

Стимулирова нный, мкмоль/106 кл. 2,63±0,3 2,83±0,15 3,33±0,11

КС 4,4±0,6 5,4±0,52 7,2±0,56*

* — различия с нормой достоверны

Корреляционный анализ показал, что между базальными уровнями генерации N0 в мононуклеарах и нейтрофилах существовала прямая зависимость (г=0,346; р<0,01). Между интенсивностью генерации N0 при контакте с БЦЖ в мононуклеарах и нейтрофилах была обнаружена более тесная прямая зависимость, чем между базальными уровнями МО в этих клетках (г=0,445; р<0,01). Аналогичная зависимость существовала между показателями КС в обоих видах клеток (г=0,41; р<0,01).

Все больные были обследованы в динамике через 3 мес. лечения. У 72 из них эффект первого этапа лечения был хороший: прекратилось бактериовыделение, отмечалась отчетливая положительная клинико-рентгенологическая динамика (1-я группа). У 58 больных первый этап лечения оказался малоэффективным: сохранялось бактериовыделение, отсутствовала отчетливая положительная клинико-рентгенологическая динамика или даже наблюдалось прогрессирование процесса (2-я группа). Результаты динамических исследований уровня N0 в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных обеих групп показали, что у больных как 1-й, так и 2-й группы до начала лечения характер изменений показателей N0 полностью соответствовал описанному для всей группы больных в целом (в мононуклеарах повышался базальный уровень N0 при снижении КС, в нейтрофилах базальный уровень N0 находился в норме при повышении КС). Через 3 мес. эффективного лечения в мононуклеарах у больных 1-ой группы полностью нормализовались показатели спонтанной генерации N0 и КС достоверно превышал норму (7,7±0,58 мкмоль/106кл. при норме 5,8±0,7 мкмоль/106кл.; р<0,05). В нейтрофилах крови нормализовался КС (5,0±0,85 мкмоль/106кл. при норме 4,4±0,6 мкмоль/106кл.). У больных 2-й группы показатель спонтанного N0 оставался на прежнем уровне и КС за период 3-месячного неэффективного лечения достоверно снижался (до 4,34±0,35 мкмоль/106кл. и после 3,27±0,37 мкмоль/106кл.; р<0,05). В нейтрофилах существенные сдвиги не произошли.

Состояние окислительного метаболизма в мононуклеарах и нейтрофилах крови в базальных условиях и выраженность кислородного взрыва в обоих

видах клеток после инкубации со специфическим стимулятором (ВСв) оценивали при помощи НСТ-теста. Суммарные результаты проведенных исследований показали, что у больных ЛУ туберкулезом базальный уровень окислительного метаболизма в мононуклеарах был достоверно повышен (38,1±1,07 ед.опт.пл./106кл. при норме 31,2±2,8 ед.опт.пл./106кл.; р<0,01). Разброс индивидуальных показателей спонтанного НСТ-теста в мононуклеарах был очень велик и практически одинаков - от умеренно сниженных величин до вдвое и более превышающих среднее значение нормы. Показатель стимулированного НСТ-теста в мононуклеарах в среднем был достоверно повышен по сравнению с нормой (135,9±3,52 ед.опт.пл./106кл. при норме 102,3±7,9 ед.опт.пл./106кл.; р<0,01), но анализ разброса свидетельствовал о том, что у ряда больных ответ на стимуляцию по существу отсутствовал. При повышенных значениях и спонтанного, и стимулированного НСТ-теста показатели КС мононуклеаров у обследованных больных в среднем от нормы достоверно не отличался (3,57±0,12 мкмоль/106кл. при норме 3,28±0,24 мкмоль/10бкл.). Разброс индивидуальных значений КС варьировал от практически полного отсутствия ответа до очень высоких всплесков. В нейтрофилах повышение базального уровня окислительного метаболизма количественно было выражено более значительно (52,4±1,18 ед.опт.пл./10бкл. при норме 33,2±1,97 ед.опт.пл./106кл.; р<0,01), чем в мононуклеарах, но ответ на стимуляцию у больных обеих групп, в отличие от мононуклеаров, не возрастал, в результате чего КС существенно снижался (2,03 ±0,06 мкмоль/106кл. при норме 3,87±0,40 мкмоль/10бкл.). При этом у ряда больных ответ нейтрофилов на стимуляцию практически отсутствовал. Результаты исследования показателей окислительного метаболизма у больных с впервые выявленным ЛУ туберкулезом и хроническим течением процесса показали, что базальный уровень окислительного метаболизма в моноцитах был достоверно повышен у обеих групп (38,5±1,79 ед.опт.пл./106кл. и 37,8±1,34 ед.опт.пл./106кл. при норме 31,2±2,8 ед.опт.пл./106кл.; р<0,01). Показатели стимулированного НСТ-теста в моноцитах также в среднем были достоверно

повышены у обеих групп пациентов, но у больных с хроническим течением процесса этот процесс носил более выраженный характер. При повышенных значениях спонтанного и стимулированного НСТ-теста показатели КС моноцитах у больных обеих групп в среднем от нормы достоверно не отличались (3,35±0,17 мкмоль/10бкл. и 3,73±0,16 мкмоль/106кл. при норме 3,28±0,24 мкмоль/106кл.). В нейтрофилах базальный уровень окислительного метаболизма был повышен у больных обеих групп. Ответ клеток на стимуляцию у больных как с впервые выявленным туберкулезом, так и с хроническим течением процесса, в отличие от мононуклеаров, не сопровождался повышением уровня АФК, в результате чего КС существенно снижался (2,01±0,08 мкмоль/106кл. и 2,05±0,09 мкмоль/10бкл. при норме 3,87±0,4 мкмоль/106кл.; р<0,01).

Сопоставление интенсивности генерации АФК в лейкоцитах с показателями устойчивости МБТ к химиопрепаратам показало, что существенное и достоверное повышение базального уровня окислительного метаболизма в моноцитах имеет место у больных, выделяющих МБТ с ЛУ к основным и резервным 11111 (табл.2). Несмотря на это клетки сохраняли свои способности развивать кислородный взрыв при дополнительной стимуляции (КС 3,1±0,5 мкмоль/10бкл. при норме 3,28±0,24 мкмоль/106кл.). В моноцитах крови у больных, выделяющих МБТ с ЛУ только на основные ПТП отсутствовало базальное перераздражение и клетки наращивали свой бактерицидный потенциал, что документировалось достоверно высокими значениями КС (4,11±0,14 мкмоль/106кл. при норме 3,28±0,24 мкмоль/106кл.; р<0,05). В нейтрофилах крови между сравниваемыми группами достоверных различий не обнаружили (см. табл. 2).

Корреляционный анализ показал, что между показателями спонтанного НСТ-теста в мононуклеарах и нейтрофилах крови существовала прямая зависимость (г=0,3б3; р<0,01). Вместе с тем, между значениями стимулированного НСТ-теста в мононуклеарах и нейтрофилах крови была обнаружена более тесная прямая зависимость (г=0,431; р<0,01). Аналогичная

зависимость существовала между показателями КС в обоих видах клеток (г=0,464; р<0,01).

Таблица 2.

Показатели НСТ-теста в циркулирующих фагоцитах крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких с разным характером течения __процесса (М±ш)._

Показатели и ед. Группы исследования

измерения Больные с ЛУ Больные с ЛУ к

Здоровые МБТк основным и

п=20 основным 11111 резервным ПТП

п=36 п=94

(1) (2)

М Спонтанный, 31,2±2,8 34,5±1,0 41,8±1,8*

о ед. опт. пл./106 Р.-2<0,01

н кл.

0 Стимулированн 102,3±7,9 141,9±3,78* 129,71 ±4,2*

н ыи, ед. опт. PI-2<0,05

У ПЛ./106 кл.

к КС 3,28±0,24 4,11±0,14* 3,1±0,35

л Pi-2<0,05

Н Спонтанный, 33,2±1,97 52,2±1,27* 52,6±3,2*

е ед. опт. пл./106

и КЛ.

т Стимулированн 114,2±9,4 112,2±2,8 100,6±4,1

Р ый, ед. опт. PI-2<0,05

о пл./Ю6 кл.

Ф КС 3,87±0,4 2,15±0,07* 1,91±0,17*

* — различия с нормой достоверны

Результаты повторных исследований после завершения интенсивной фазы химиотерапии у больных с разной эффективностью лечения показали, что у пациентов с положительной динамикой процесса через 3 мес. ХТ в моноцитах показатель спонтанного НСТ-теста достоверно от нормы не отличался

(35,6±1,08 ед.опт.пл./106кл. при норме 31,2±2,8 ед.опт.пл./106кл.). При этом значения стимулированного НСТ-теста и КС достоверно выросли (до 3,3±0,3 мкмоль/106кл. и после 4,41±0,22 мкмоль/106кл.; р<0,01). Увеличение этих двух последних показателей произошло как по отношению к их исходным величинам, так и к норме, т.е. в целом бактерицидный потенциал клеток вырос и они находились в состоянии функциональной мобилизации (повышенной готовности к действию). В нейтрофилах снижение спонтанного НСТ-теста носило достоверный, но менее выраженный характер, поскольку данный показатель к концу первого этапа ХТ продолжал достоверно превышать норму (39,7±2,06 ед.опт.пл./106кл. при норме 33,2±1,97 ед.опт.пл./106кл.; р<0,01). Аналогичным образом КС нейтрофилов достоверно увеличился, но оставался сниженным по отношению к норме (2,66±3,87 мкмоль/106кл. при норме 3,87±0,4 мкмоль/106кл.; р<0,01). У пациентов с мало эффективным лечением достоверных изменений в функциональном состоянии моноцитов и нейтрофилов не наблюдали.

ВЫВОДЫ

1. У больных деструктивным туберкулезом легких полирезистентность МБТ в 35,1% случаев выявляется к основным ПТП и в 64,9% - к сочетанию основных и резервных, а МЛУ МБТ в 21,9% - с основными и в 78,1% - сочетанием основных и резервных ПТП (при этом наиболее часто сочетается с канамицином, фторхинолоном и протионамидом).

2. При полирезистентности и МЛУ МБТ с сочетанием основных и резервных химиопрепаратов в отличие от сравниваемой группы чаще наблюдаются распространенные процессы (соответственно 52,1 и 25%; р<0,01) с наличием сформированных каверн (соответственно 61,7 и 27,8%; р<0,01) и обильного бактериовыделения (соответственно 51,1 и 30,5%; р<0,01).

3. Прекращение бактериовыделения при лекарственной устойчивости МБТ только к основным противотуберкулезным препаратам было достигнуто

через 3 месяца лечения у 53%, а через 6 месяцев у - 69,4% больных. При устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов абацилирование мокроты было достигнуто через 3 месяца лишь у 29,8% (р<0,01), а через 6 месяцев - у 39,4% (р<0,01) больных.

4. Закрытие полостей распада через 3 и 6 месяцев лечения достоверно чаще наблюдалось у больных, выделяющих МБТ, устойчивые только к основным противотуберкулезным препаратам (соответственно через 3 месяца 50 и 10,6%; р<0,01 и через 6 месяцев 66,7 и 26,6%; р<0,01).

5. У больных туберкулезом легких при лекарственной устойчивости МБТ только к основным противотуберкулезным препаратам в мононуклеарах крови увеличение генерации N0 приводит к утрате клетками способности наращивать его синтез при встрече с МБТ (КС 3,45±0,52 при норме 5,8±0,7; р<0,05). При лекарственной устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных химиопрепаратов, несмотря на базальное перераздражение, мононуклеары крови сохраняли свои функциональные резервы (КС 5,0510,31 при норме 5,8±0,7). Нейтрофилы крови у больных обеих групп наращивали свои способности генерировать N0 при встрече с МБТ.

6. Моноциты крови у больных с деструктивным туберкулезом легких выделяющих МБТ с устойчивостью к сочетанию основных и резервных ПТП, несмотря на наличии базальной перераздражении (спонтанный НСТ-тест 41,8±1,8 при норме 31,2±2,8;р<0,01) сохраняли свою способность адекватно генерировать АФК при встрече с ВСБ (КС 3,1 ±0,35 при норме 3,28±0,24), тогда как у больных выделяющих МБТ устойчивые только к основным ПТП моноциты крови наращивали свой бактерицидный потенциал (КС 4,11±0,14 при норме 3,28±0,24;р<0,05).

лечения (отсутствие эффекта или прогрессирование процесса) происходит истощение нитритоксидного и бактерицидного потенциала циркулирующих фагоцитов крови.

Практические рекомендации

Полученные данные позволяют для выбора оптимальной тактики лечения больных с лекарственно-устойчивым деструктивным туберкулезом легких рекомендовать разделять их на группы с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных шII.

У больных туберкулезом легких, выделяющих МБТ с устойчивостью к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов, рекомендуется определение уровня спонтанного и стимулированного N0 и НСТ-теста с целью оценки состояния неспецифической реактивности организма и прогнозирования течения процесса в условиях специфической химиотерапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Наумова А.Н., Мишин В.Ю., Абдуллаев Р.Ю. Окислительный метаболизм циркулирующих фагоцитов крови у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам резервного ряда. // Материалы VII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез сегодня». - М. - 2003. - С. 74.

2. Мишин В.Ю., Наумова А.Н., Комисарова О.Г. Химиотерапия больных с лекарственной резистентностью М. Tuberculosis к основным и резервным препаратам. // Материалы VII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез сегодня». - М. - 2003. - С. 257.

3. Мишин В.Ю., Васильева И.А., Дрыга О.П., Кузьмина Н.В., Белобородова Н.Г., Приказчикова A.B., Хорошутина В.В., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Назарова Н.В. Химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом легких. // Материалы VII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез сегодня». - М. - 2003. - С. 258.

4. Мишин В.Ю., Абдуллаев Р.Ю., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г. Содержание метаболитов оксида азота в цирулирующих фагоцитах у больных туберкулезом легких. // Труды Всероссийской научно-практической конференции: «Туберкулез - проблемы диагностики, лечения и профилактики». - Санкт-Петербург. - 2003. - С. 288.

5. Мишин В.Ю., Дрыга О.П., Белобородова Н.Г., Приказчикова A.B., Хорошутина В.В., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Назарова Н.В. Химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом легких. II Труды Всероссийской научно-практической конференции: «Туберкулез - проблемы диагностики, лечения и профилактики». - Санкт-Петербург. - 2003. - С. 291.

6. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Комиссарова О.Г., Наумова А.Н., Макиева В.Г., Дрыга О.П., Нагорная Е.Д. Химиотерапия полирезистентного туберкулеза легких. //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. - 2003. - Санкт-Петербург. - 2003. С. 284.

7. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Сигаев А.Т., Васильева И.А., Осадчая O.A., Перфильев A.B., Наумова А.Н., Багдасарян Т.Р. // Эффективность искусственного пневмоторакса в лечении больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий. // Пробл. туб. и болезни легких. - 2004. - № 8. - С. 22-24.

8. Мишин В.Ю., Наумова А.Н. Течение и эффективность лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий к основным и резервным препаратам. // Сб. трудов международной научно-практической конференции Сибирского государственного медицинского университета. - Томск. - 2004. - С. 87-88.

9. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г., Наумова А.Н., Аксенова К.И., Кононец A.C., Голубева Л.Н., Мякишева Т.В., Хорошилова Н.Е. Эффективность лечения деструктивного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Том 7.-№2.-С. 44.

Ю.Наумова А.Н., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Аксенова К.И., Кононец A.C. Течение деструктивного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 89-90.

П.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Мартынова Л.П., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Аксенова К.И., Кононец A.C. Эффективность левофлоксацина в режимах химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. //

Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 163-165.

12.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Белобородова Н.Г., Голубева Л.И.,. Назарова Н.В., Хорошилова Н.Е., Страченкова H.H. Течение туберкулеза легких при множественной лекарственной устойчивости к основным и резервным препарам. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 209.

13.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Наумова А.Н. Эффективность лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью к основным и резервным препаратам. // Материалы научной сессии посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких». - М. - 2006. -С. 110-111.

Н.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Наумова А.Н. Химиотерапия больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий к основным и резервным препаратам. - Материалы VIII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез в России». - М. - 2007. - С. 526.

15.Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Комисарова О.Г., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Голубева Л.Н., Хорошилова Н.Е., Наумова А.Н. Эффективность лечения больных с лекарственной устойчивостью микобактерий к основым и резервным препаратам (XDR). // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов. - 2007. - С 170.

16.Naumova A.N., Mishin V.Y., Komissarova O.G. The efficacy of treatment of patients with drug resistant tuberculosis.// Eur Respir J., 2007, v.30,Suppl.51- P.

420.

Подписано в печать 06.10.2008 г. Тираж 70 экз. Заказ № 458

Отпечатано в ООО «Белфорт Центр» 107076, г. Москва, ул. Стромынка, д. 18 т. (495) 974-60-11 www.ccopy.ru

Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

Оглавление диссертации Наумова, Анжела Николаевна :: 2008 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования.

ГЛАВА 3. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика деструктивного туберкулеза легких у больных с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных противотуберкулезными препаратами.

ГЛАВА 4. Эффективность комплексного лечения больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

ГЛАВА 5. Показатели генерации оксида азота и активированных форм кислорода в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

5.1.Динамика показателей генерации оксида азота в лейкоцитах крови у больных деструктивным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в процессе лечения.

5.2.Изменения показателей генерации активированных форм кислорода в лейкоцитах крови у больных деструктивным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в процессе лечения.

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Наумова, Анжела Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы.

Проблема лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих микобактерии туберкулеза (МБТ), устойчивые к противотуберкулезным препаратам (11111) в настоящее время является одной из актуальных задач фтизиатрии. Это связано с тем, что в результате неадекватной химиотерапии (XT) ПТП, происходит развитие устойчивости к ним МБТ и существенное снижение эффективности лечения. Что в свою очередь ведет к накоплению кон-тингентов больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких и создает условия формирования качественно нового резервуара, устойчивой к ПТП инфекции.

В 2002 году В.Ю.Мишиным и соавт. была предложена клиническая классификация лекарственно-устойчивого туберкулеза и выделены 2 группы больных: 1-я группа - больные, туберкулезом легких с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными ПТП и 2-я группа — больные туберкулезом легких с полирезистентностью и МЛУ МБТ с сочетанием основных и резервных ПТП [Мишин В.Ю. и соавт., 2002].

В настоящее время ВОЗ рекомендует выделить следующие виды ЛУ: полирезистентность (устойчивость более чем к одному препарату, но не к сочетанию изониазида и рифампицина), множественную лекарственную устойчивость (устойчивость к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия резистентности к другим препаратам) и обширную лекарственную устойчивость (extensively drug-resistance —XDR), что включает в себя устойчивость МБТ к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и одному из 3-х инъекционных ПТП (канамицину, амикацину или капреомицину) [Migliori G.B. et al., 2007; Комисарова О.Г. и соавт., 2007]. При этом больные с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП полностью выпали из внимания специалистов. Между тем данные о клинических проявлениях и эффективности лечения этих групп больных представляют большой интерес и до настоящего времени остаются неизвестными.

Течение и исход лекарственно-устойчивого туберкулеза легких во многом зависит от состояния неспецифической реактивности организма. Среди систем, формирующих эту реактивность, важная роль принадлежит функциональному статусу циркулирующих фагоцитов крови. Синтезируя различные биологически активные вещества, способные воздействовать на микобактерии туберкулеза, мононуклеары и нейтрофилы крови оказывают существенное влияние на течение туберкулезного процесса. В последние годы среди таких веществ особое внимание привлекает оксид азота, который во многом определяет микробицидную функцию лейкоцитов крови [Меньшикова Е.Б. и соавт., 2000; Chan E.D. et al., 2001; Firmani M.A., Riley L.W., 2002; Agusti A.G.N, et al., 1999]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что оксид азота обладает как бактериостатической, так и бактерицидной активностью по отношению к МБТ [Chan J. et al., 1992; Long R. et al., 1999]. Работы, посвященные изучению оксида азота при туберкулезе единичны. Между тем, с учетом патофизиологических эффектов NO' (бактерицидный, сосудорасширяющий, иммуномодули-рующий и др.), его существенная роль в развитии, течении и исходе лекарственно-устойчивого туберкулеза представляется весьма вероятной. Эти соображения послужили основанием для планирования настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить течение деструктивного туберкулеза легких при полирезистентности и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ПТП у больных при различном уровне генерации оксида азота в мононуклеарах и ней-трофилах крови в процессе комплексного лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и характер полирезистентности и МЛУ МБТ у больных деструктивным туберкулезом легких.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем генерации оксида азота в мононуклеа-рах и нейтрофилах крови и характером течения процесса у больных деструктивным туберкулезом легких при устойчивости МБТ к основным и сочетанию основных и резервных ПТП.

Научная новизна:

Практическая значимость работы.

Полученные данные позволяют для выбора оптимальной тактики лечения больных с лекарственно-устойчивым деструктивным туберкулезом легких рекомендовать разделить их на группы с полирезистентностью и МЛУ МБТ с основными и сочетанием основных и резервных ГГГП. Кроме того, в результате проведенных исследований сформулирован комплекс лабораторных методов для прогнозирования течения деструктивного туберкулеза легких в выделенных группах.

Положения выносимые на защиту?

4. При устойчивости МБТ только к основным ПТП в мононуклеарах крови утрата нитритоксидного потенциала сочетается с наращиванием способности клеток развивать кислородный взрыв. Напротив, при устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных ПТП, в мононуклеарах крови нарастает нитритоксидный потенциал и снижается способность клеток генерировать активные формы кислорода.

5. Эффективное лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких сопровождается наращиванием генерации NO и активированных форм кислорода в мононуклеарах и нейтрофилах крови. При отсутствии эффекта или прогрессировании процесса лейкоциты крови утрачивают свои способности генерировать NO и активированные формы кислорода при встрече с МБТ.

Внедрение результатов исследования в практику.

Апробация работы.

Москва, 2007); на XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007).

Результаты исследования опубликованы в 16 научных работах. Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Течение деструктивного туберкулеза легких с лекарственной устойчивостью возбудителя к основным и резервным препаратам у больных с различным уровнем генерации оксида азота в лейкоцитах крови"

выводы

1. У больных деструктивным туберкулезом легких полирезистентность МБТ в 35,1% случаев выявляется к основным ПТП и в 64,9% — к сочетанию основных и резервных, а МЛУ МБТ в 21,9% - с основными и в 78,1% - сочетанием основных и резервных ПТП, при этом наиболее часто устойчивость определяется к канамицину, фторхинолонам и протионами-ДУ

2. При полирезистентности и МЛУ МБТ с сочетанием основных и резервных химиопрепаратов чаще наблюдаются распространенные процессы (соответственно 52,1 и 25%; р<0,01) с наличием сформированных каверн (соответственно 61,7 и 27,8%; р<0,01) и обильного бактериовыделения (соответственно 51,1 и 30,5%; р<0,01).

3. Прекращение бактериовыделения при лекарственной устойчивости МБТ. только к основным противотуберкулезным препаратам было достигнуто через 3 месяца лечения у 53,0%, а через 6 месяцев у - '69,£% больных. При устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов абацилирование мокроты было достигнуто через 3 месяца лишь у 29,4% (р<0,01), а через 6 месяцев - у 39,4% (р<0,01) больных.

5. У больных туберкулезом легких при лекарственной устойчивости МБТ только к основным противотуберкулезным препаратам в мононуклеарах крови увеличение генерации NO' приводит к утрате клетками способности наращивать его синтез при встрече с МБТ (КС 3,45±0,52 при норме 5,8±0,7; р<0,05). При лекарственной устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных химиопрепаратов, несмотря на базальное перераздражение, мононуклеары крови сохраняли свои функциональные резервы (КС 5,05+0,31 при норме 5,8±0,7). Нейтрофилы крови у больных обеих групп наращивали свои способности генерировать NO' при встрече с МБТ. /

6. Моноциты крови у больных с деструктивным туберкулезом легких выделяющих МБТ с устойчивостью к сочетанию основных и резервных ПТП, несмотря на наличии базальной перераздражении (спонтанный НСТ-тест 41,8±1,8 при норме 31,2±2,8;р<0,01) сохраняли свою способность адекватно генерировать АФК при встрече с BCG (КС 3,1±0,35 при норме 3,28±0,24), тогда как у больных выделяющих МБТ устойчивые только к основным ПТП моноциты крови наращивали свой бактерицидный потенциал (КС 4,11±0,14 при норме 3,28±0,24;р<0,05).

7. Эффективная специфическая химиотерапия в интенсивную фазу сопровождается наращиванием нитритоксидного и кислородзависимого метаболизма в мононуклеарах и нейтрофилах крови. При неудачах лечения (отсутствие эффекта или прогрессирование процесса) происходит истощение нитритоксидного и бактерицидного потенциала циркулирующих фагоцитов крови.

8. Определение уровня спонтанного и стимулированного N0' и АФК в мононуклеарах и нейтрофилах крови являются информативными тестами для оценки состояния неспецифической реактивности организма и эффективности проводимой химиотерапии у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких.

Практические рекомендации

У больных туберкулезом легких, выделяющих МБТ с устойчивостью к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов, рекомендуется определение уровня спонтанного и стимулированного NO" и НСТ-теста с целью оценки состояния неспецифической реактивности организма и прогнозирования течения процесса в условиях специфической химиотерапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Наумова, Анжела Николаевна

1. Абдуллаев Р.Ю. Течение туберкулеза лёгких у больных с разным метаболиIческим статусом циркулирующих и легочных фагоцитов. //Дис. . доктора мед. наук.-М.,1999. '

2. Аленова А.Х., Исмаилова А.Т., Дильмагабетов Д.С. Взаимовлияниетипов лекарственной резистентности и иммунитета у больныхтуберкулёзом лёгких. //Пробл. туб. и бол. легких.-2002.'-№ 7.-С.8-10.

3. Баласанянц Г.С., Греймер М.С. Особенности химиотерапии у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких. //В кн.:Химиотерапия туберкулеза.-М.,2000.-С.24-25.

4. Борзенко А.С., Попкова Н.Л., Джура П.И. и др. Биодоступность изониазида при комбинированной химиотерапии с применением иммуномодуляторов у больных туберкулёзом лёгких. //В кн.: Химиотерапия туберкулёза.-М.,2000.-С.63-64.

5. Борисов С.Е., Соколова Г.Б. Этиотропное лечение туберкулёза при лекарственной устойчивости М. tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций. //Consilium Medicum.-2001.-T.3,№12.-C. 595-602.

6. Бубочкин Б.П., Ратников В.И., Потапов И.В. Нитроксидергические нарушения при туберкулезе легких. //IV съезд научно мед. Ассоциации фтизиатров: Тез. докл. - Йошкар- Ола, 1999.- С.221.

7. Валиев Р.Ш. Лечение больных туберкулезом легких с учетом особенностей их личности и отношения к болезни. //Пробл. туб. и бол. легких.-1999.-№2.-С.27-31.

8. Валиев Р.Ш. Особенность течения и эффективность лечения различных вариантов деструктивного туберкулеза легких в современных социально-экономических условиях. //Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-Москва,2000.-36с.

9. Валиев Р.Ш., Идиятуллина Г.А. К проблеме взаимоотношения врача и больного при туберкулезе. //Пробл. туб. и бол. легких.-2000.-№1 .-С.4-7.

10. Ю.Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований. //Биохимия 1998.- Т.63, Вып.7. - С.867-869.

11. П.Васильева И.А. Лечение туберкулёза лёгких с множественнойлекарственной устойчивостью. //Кубанский научный мед. вестник.-2001.-№4.-С.26-27.

12. Васильева И.А. Эффективность химиотерапии больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких. //Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-М., 2003 .-40с.

13. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемиче-ской патологии мозга. //Вест. Рос. АМН,- 2000.- №4.- С.5-10.

14. Голышевская В.И., Иртуганова О.А., Смирнова Н.С. Сравнение нитратредуктазного и автоматизированного ВАСТЕС MGIT 960 AST методов определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза. //Пробл. туб. и бол. легких.-2003.-№8.-С.34-37.

15. ГольяноваК.И., Аминев Х.К., Жерненко В.В., Аталинова И.Н. Причины смерти больных в стационаре с учетом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. //В кн.:Химиотерапия туберкулеза.-М.,2000.-С.56-57.

16. Гращенкова О.В. Основные пути оптимизации эпидемиологического надзора за туберкулезной инфекцией. //Пробл. туб. и бол. легких,-1999.-№2.-С.13-15.

17. Гришина А.Т. Итоги применения DOTS в России. //Пробл. туб. и бол. легких.-1999.-№1.-С.9-12.

18. Гуревич Г.Л., Борщевский В.В., Окуловская С.С. Эффективностьхимиотерапии с использованием резервных препаратов у больных полирезистентным туберкулезом органов дыхания. //В кн.: Химиотерапия туберкулеза.-М.,2000.-С.51.

19. Гуревич К.Г., Шимановский Н.А. Оксид азота: Биосинтез, механизмы действия, функции. //Вопросы биол. мед. и фарм. химии.- 2000.- №4 .-С. 16-22.

20. Дильмагамбетов Д.С. Клиника, диагностика и лечение впервые выявленных больных туберкулёзом органов дыхания при наличии первичной лекарственной резистентности микобактерий туберкулёза. //Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Алматы,2002.-24с.

21. ДорожковаИ.Р., Медведева И.М. Проблема лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза на современном этапе. // Туберкулез и экология.-1997.-№2.-С.25-28.

22. Дорожкова И.Р., Попов С. А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. //Пробл. туб. и бол. легких.-2000.-№5.-С.19-22.

23. Ерохин В.В., Земскова З.С. Современные представления о туберкулезном . воспалении. //Пробл. туб. и бол. легких.-2003.- №3 .- С. 11-21.

24. Жамборов Х.Х., Дорошенкова А.Е., Бабаева И.Ю. О причинах неэффективности стандартной химиотерапии при впервые выявленном деструктивном туберкулёзе лёгких. //В кн.:Химиотерапия туберкул ёза.-М.,2000.-С.34.

25. Жук Н.А. Причины неэффективности лечения больных туберкулёзом. //Пробл. туб. и бол. легких.-2003.-№4.-С.34-39.

26. Жукова М.П. Результаты 30-летних наблюдений за контингентом больных туберкулезом легких с выделением лекарственно-устойчивыхи чувствительных микобактерий туберкулеза. //Пробл. туб. и бол. легких.-1997.-№5.-С.12-15.

27. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль оксида азота в кардиологии и гастроэнтерологии. //Клин, мед.- 1997.- №4.- С.18-21.29.3енков Н. К., Кандалинцева Н. В., Ланкин В. 3. и др. Фенольные

28. Биоантиоксиданты.-Новосибирск,2003.

29. ЗО.Зенков Н. К., Панкин В. 3., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты.-М.,2001.

30. Иванова Л А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Тактика лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулёзом лёгких. //Пробл. туб. и бол. легких.-2003.-№5.-С.14-16.

31. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (Обзор литературы). //Тер. архив,- 1997.- №6.- С.75-78.

32. Ильина Т.Я., Жангиреев А.А., Сидоренко О.А. Резистентность микобактерий туберкулёза у впервые выявленных больных туберкулёзом и при рецидивах заболевания. //Пробл. туб. и бол. легких.-2003.-№5.-С. 19-21.

33. Каминская Г.О. Оксид азота его биологическая роль и участие в патологии органов дыхания. //Пробл. туб.и бол. легких.-2004.-№6.-С.З-11.

34. Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю. Изменение уровней оксида азота в мононуклеарах и нейтрофилах крови у больных с разным течением туберкулеза легких. //Пробл. туб. и бол. легких.- 2004.- №8.- С.41-45.

35. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулёза у больных состропрогрессирующими деструктивными формами туберкулёза лёгких. // Пробл. туб. и бол. легких.-2003.-№8.-С.З-5.

36. Кильдюшева Е.И. Эффективность искусственного пневмоторакса в лечении туберкулеза легких у больных с устойчивостью МБТ и непереносимостью химиопрепаратов. //В кн.:Химиотерапия туберкулеза.-М.,2000.-С.75.

37. Ковалева С.И., Корнилова З.Х., Батыров Ф.А. Особенности выявления и лечения туберкулеза у лиц без определенного места жительства. // Пробл.туб. и бол. легких.-1997.-№б.-С.42-43.

38. Коломиец В.М., Цуканов В.А. Контроль при проведении химиотерапии в современных условиях. //В кн.:Химиотерапия туберкулёза.-М.,2000.-С.ЗЗ.

39. Конова И.В., Селицкая Р.П., Грачева М.П., Богадельникова И.В. Реактивность организма и течение послеоперационного периода у больных туберкулезом легких. //Пробл. туб.- 1996.- №5.- С.30-32.

40. Краснов В.А., Поташова В.А., Нарышкина C.JI. Варианты комплексной терапии различных категорий больных туберкулёзом лёгких. //Пробл. туб. и бол. легких.-2003.-№2.-С.27-31.

41. Кузьмина Н.В. Особенности течения туберкулёза и нарушений иммунитета у больных деструктивным туберкулёзом лёгких, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии. //Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1996.-20с.

42. Литвинов В.И., Медников Б.Л., Ловачева О.В. и др. Резистентность микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам. //В кн.: Химиотерапия туберкулеза.-М.,2000.-С.49-50.

43. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В., Манухина Е.Б. Гипоксияи оксид азота. //Вестник РАМН.- 2000.- №9,- С.44-48.

44. Маничева О.А., Вишневский Б.И., Иванова Л.И. и др. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулёзом органов дыхания. //Пробл. туб. и бол. легких.-2001.-№8.-С.24-26.

45. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге,- Новосибирск, 1989.-254с.

46. Маянский Д. Н., Урсов И. Г. Лекции по клинической патологии.-Новосибирск,! 997.

47. Мельников В.П. Тест восстановления нитросинего тетразолия мононукле-арными фагоцитами. //Лабор. дело 1991.- №8.- С.51-53.

48. Мельников В.П. Оценка бактерицидной способности моноцитов крови больных туберкулезом. //Пробл. туб.- 1993.- №1.- С.45-47.

49. Меньшикова Е.Б., Земков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях: Обзор. //Биохимия.-2000.-Т.65.-№4.- С.485- 503.

50. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение. // Пробл. туб. и бол. легких.-2001 .-№3 .-С.22-29.

51. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулёза органов дыхания. // Consilium Medicum.-2001.-T.3.-№ 3.-С.148-154.

52. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких: диагностика и лечение. //Пульмонология.-2001 .-№4.-С.40-45.

53. Мишин В.Ю., Вылегжанин С.В., Приказчикова А.В., Макиева В.Г. Оценкаэффективности стандартного режима химиотерапии, рекомендованного

54. ВОЗ для лечения впервые выявленного деструктивного туберкулёзалёгких. //Кубанский научный мед. вестник.-20О1.-№4(58).-С.25-26.

55. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Сигаев А.Т., Осадчая О.А. Эффективность химиотерапии и искусственного пневмоторакса при лечениидеструктивных форм лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких. //

56. Кубанский научный мед. вестник.-2001.-№4(58).-0.28-29.

57. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Вылегжанин С.В. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулёзом лёгких с бактериовыделением. // Пробл. туб. и бол. легких.-2001 .-№7.-С. 13-18. ^

58. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких: клиника, диагностика и лечение. //Consilium Medicum.-2002.-T.4.-№12.-C.645-650.

59. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулёза лёгких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. //Пробл. туб. и бол. легких.-2002.-№12.-С. 18-23. ^

60. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Комиссарова О.Г. и др. Химиотерапия полирезистентного туберкулёза лёгких. //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. Приложение к журналу «Пульмонология».-2003.-С.284.

61. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких. //Метод. Рекомендации.-2005 .-С. 15.

62. Муминов Т.А.Клиническое значение иммунобиохимической оценки резистентности организма человека в условиях хронической микобактериальной инфекции.-Алматы, 1998 268с.

63. Муравлева Л.Е., Козаченко Н.В., Пономарева А.А. Состояние окислительного метаболизма крови ВИЧ- инфицированных больных туберкулезом легких. //11-й нац. конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме.- М., 2001.-С.230.

64. Нагоев Б.С., Габрилович И.М., Гржибовская и др. Спонтанный и стимулированный тест восстановления нитросинего тетразолия при туберкулезе легких. //Лабор. дело 1990.- №7.- С.39-41.

65. Наумов В.Н., Шайхаев А.Я., Токаев К.В. Хирургическая тактика в условиях современного течения туберкулёза лёгких. //Русский мед. журнал.-1998.-Т.6.-№17(77).-С.1143-1145.

66. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Причины и факторы формирования лекарственной устойчивости при туберкулёзе лёгких. //Пробл. туб. и бол. легких.-2003.-№9.-С.6-9.

67. Паролина Л.Е., Завалев Т.И., Морозова Т.и! Туберкулёз лёгких: социальные проблемы.-Саратов,2003.-151 с. ^

68. Подосинников И.С., Нилова Л.Г., Бабаченок Л.В. и др. Новый метод получения мононуклеаров и нейтрофилов в градиенте плотности. //Лабор. дело.-1981.-№8.-С.470-486. I

69. Потапов И.В. Исследование нитроксидергических нарушений и их фармакологическая коррекция в клетках мононуклеарно фагоцитирующей системы при туберкулезе легких. //Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Челябинск,2002.

70. Прохоров Е.П., Ходашова М.Л., Балта Ю.Е. Отдалённые результаты лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких. //Туберкулёз сегодня: Материалы VII российского съезда фтизиатров.-М.: БИНОМ, 2003.-С.261.

71. ПроскуреновС.Л., Кономянников А.Г., Иванникова А.И. Оксид азота и терапия злокачественных новообразований. //Рос. онкол. журн.- 2000.- №3.-С.41-45.

72. Пунга В.В., Ковалева С.И., Жукова М.П. и др. Современные проблемы выявления и лечения больных туберкулезом. //Пробл. туб. и бол. легких.-1997.-№5.-С.7-9.

73. Пунга В.В., Хоменко А.Г., Стоюнин М.Б. и др. Медико-социальные аспекты выявления и лечения больных туберкулезом в современных условиях. //Пробл. туб. и бол. легких.-1997.-№6.-С. 15-17.

74. Пунга В.В., Капков Л.П. Туберкулез в России. //Пробл. туб. и бол. легких.-1999.-№1.-С.14-16.

75. Пятакова Н.В., Хропов Ю.В., Чураков А.М.и др. Производные бензотетра-зин-1,3 диоксидазновые доноры оксида азота, активаторы растворимой гуа-нилатциклазы и ингибиторы агрегации тромбоцитов. //Биохимия.-2002.-Т.67,№3.- С.396-402.

76. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ.-1998.-47с.

77. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии: Обзор. //Вестн. службы крови России.-2000.- №2.- С.53-57.

78. Репик В.И., Чуканов В.И. Актуальные проблемы туберкулеза органов дыхания: эпидемиология, диагностика, клиника, лечение. // Пульмонология.-2000.-№1 .-С.70 -77.

79. Репин Ю.М., Аветисян А.О., Елькин А.В. и др. Значение лекарственной устойчивости микобактерий в хирургии туберкулёза лёгких. //Пробл. туб., и бол. легких.-2001.-№9.-С.6-9.

80. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности: (Обзор). //Биохимия.-2002.-Т.67,№3.- С.З53-376.

81. Рогожина Н.А., Лямина Е.Л., Гурьянов В.Ч. Причины неэффективного лечения впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких. //В кн.:Химиотерапия туберкулеза.-М.,2000.-С.32-33.

82. Рудой Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза и ее значение в практике диспансерной работы. //Пробл. туб. и бол. легких.-1996.-№3.-С.6-8.

83. Сахно Л.В., Леплина О.Ю., Норкин М.Н. и др. Роль оксида азота в процессе активации Т-лимфоцитов человека, индуцированной бактериальным суперантигеном. //Бюлл.эксп. биол.и мед.- 2000.- Т. 130, №10.- С.402-406.

84. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Курганова Е.В. и др. Т- клеточная анергия в патогенезе иммнной недостаточности при туберкулезе легких. //Пробл. туб. 2004.- № 5. - С. 23-28.

85. СевастьяноваЭ.В., Шульгина М.В., Пузанов В.А. и др. Анализ лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза в экспериментальных регионах России, внедряющих программу ВОЗ по борьбе с туберкулёзом. //Пробл. туб. и бол. легких.-2002.-№12.-С.11-14.

86. Северина И.С. Растворимая форма гуанилатциклазы в молекулярном механизме физиологических эффектов окиси азота и в регуляции процесса агрегации тромбоцитов. //Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1998.- №3.- С.230-23

87. Скачкова Е.И. Причины, факторы и группы риска формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза. //Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М.,2003.-29с.

88. ЮО.Соколов В.А., Кильдюшева Е.И., Егоров Е.А. и др. Возможности коллапсотерапии при лечении деструктивного туберкулёза лёгких. // Пробл. туб. и бол. легких.-2002.-№5.-С. 16-19.

89. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Богадельникова И.В. и др. Новые подходы к лечению лекарственно- резистентных форм туберкулеза. //В кн.: Химиотерапия туберкулеза.-М.,2000.-С.47-48.

90. Соколова Г.Б., Борисов С.Е., Куничан А.Д. и др. Лечение лекарственно-резистентного туберкулёза. //Пособие для врачей.-М.,2003.-25с.

91. Толстая Е.В., Остапенко В.А., Фильченко Г.Н., Хорошун И.Н. Взаимосвязь некоторых параметров биохимического гемостаза и функциональной активности нейтрофилов при туберкулезе. //5-й Съезд фтизиатров Белоруссии: Тез. докл.- Минск,1989.- С.167-168.

92. ХодашоваМ.Л., Юдицкий В.М., Семёнова О.В. Отдалённые результаты лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких у социально адаптированных пациентов. //Пробл. туб. и бол. легких.-2004.-№3.-С.26-28.

93. Юб.Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких.-М.,1980.-279с.

94. Хоменко А.Г., Васильева И.А. Динамика выявления микобактерийтуберкулеза при 2-этапной стандартной химиотерапии. //Пробл. туб. и бол. легких.-1996.-№6.-С.52-54.

95. ЮБ.Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями. // Пробл. туб. и бол. легких,-1996.-№6.-С.42-44.

96. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня, завтра. //Пробл. туб. и бол. легких.-1997.-№6.-С.9-11. \|

97. Ю.Хоменко А.Г. Стратегия DOTS и ее распространение в России. //Пробл. туб. и бол. легких.-1999.-№1.-С.4-8.

98. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.И. и др. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза легких в современных эпидемиологических условиях. //Пробл. туб. и бол. легких.-1999.-№1.-С.22-27.

99. Чуканов В.И., Кузьмина Н.В. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза. //Пробл. туб. и бол. легких.-1996.-№1.-С. 1719.

100. Чуканов В.И. Проблемы лечения туберкулеза легких. //Пробл. туб. и бол. легких.-1997.-№ 5.-С. 17-19.

101. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Васильева И.А. Полирезистентныйтуберкулёз проблемы выявления и лечения. //Бюллетень Сибирского отделения РАМН.-2000.-№1 .-С.56-62.

102. Чуканов В.И. Клиническое значение лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза. //Научные труды (к 75-летию ведущего противотуберкулёзного учреждения г. Москвы). (Сб. трудов, под ред. Литвинова В.И).-М.,2001 .-С. 117-123.

103. Чуканов В.И., Мишин В.Ю., Наумов В.Н. Особенности лечениялекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких. //Кубанский научный мед. вестник.-2001 .-№4(58).-С.23-24.

104. Чуканов В.И., Готовцева А.И. Течение фиброзно-кавернозноготуберкулёза лёгких. //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. Приложение к журналу «Пульмонология».-2003.-С.295.

105. Шакирова Д.Х., Сафиуллин Р.С., Валиев Р.Ш. Фармакоэкономический анализ химиотерапии больных туберкулёзом. //Казанский мед. Ж.-2004.-Т.85.-№2.-С. 149-151.

106. Шерстнева Т.В. Немедикаментозные резервы повышения эффективности лечения в стационаре. //Туберкулёз сегодня: Материалы VII российского съезда фтизиатров.-М.: БИНОМ,2003.-С.250.

107. Шилова М.В. Туберкулёз в России в конце XX века. //Пробл. туб. и бол. легких.-2001 .-№5.-С. 8-13.

108. Abate G. Drug-resistant tuberculosis in Ethiopia: Problem scenarios and recommendation. //Ethiopian Med. J.-2002.-Vol.40.-№l.-P.79-86.

109. Abe C. Multidrug-resistant tuberculosis. 1. Drug susceptibility testing and its standartization. //Kekkaku.-1998.-Vol.73.-№l 1.-P.649-655.

110. Abe C., Aono A., Hirano K. Evaluation of the BACTEC MGIT 960 system for drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis isolates compared with the proportion method on solid media. //Kekkaku.-2001.-Vol.76.-№10.-P.657-662.

111. Becerra M.C., Freeman J., Bayona J. et al. Using treatment failure under s effective directly observed short-course chemotherapy programs to identify patients with multidrug-resistant tuberculosis. //Int. JATuberc. Lung Dis.

112. Churchyard G.J., Corbett E.L., Kleinschmidt I. et al. Drug-resistant tuberculosis in South African gold miners: incidence and associated factors. //Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2000.-Vol.4.-№5.-P .433-440.

113. Chan J., King Y., Magliosso K.S., Bloom B.R. Killing of virulent Mycobacte rium tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages. //J. Exp. Med.-1992.-175.-P.llll-1122.

114. Chan E.D., Chan J., Schluger N.W. What is the Role of Nitric Oxide in Murine and Human Host Defense against Tuberculosis? Current Knowledge. //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-2001.-V.25.-P.606-612.

115. Chan J., Kaufmann S.H.E. Immune mechanisms of protection In: Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control, Edited by Bloom, B.R. Washington, D.C. //American Society for Microbiology.-1994.-P.389-415.2000.-Vol.4.-№2.-P. 108-114.1. P.535-553.

116. De Kantor I.N., Latini O., Barrera L. Resistance and multiresistance to antitu-bercular drugs in Argentina and in other Latin American countries. //Medicina (B Aires).-1998.-Vol.5 8.-№2.-P.202-208.

117. Drobniewski F., Eltringham I., Graham C. et al. A national study of clinical andilaboratory factors affecting the survival of patients with multiple drug resistant tuberculosis in the UK. //Thorax.-2002.-Vol.57.-№9.-P.810-816.

118. Dye C., Williams B.G. Criteria for the control of drug-resistant tuberculosis.

119. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-2000.-Vol.97.-№14.-P.8180-8185.

120. Duan L., Gan H., Golan D.E., Remold H.G. Critical Role of

121. Mitochondrial Damage in Determining Outcome of Macrophage Infection with Mycobacterium tuberculosis. //The Journal of Immunology.-2002.-P.5181- 5187.

122. Dubaniewicz A. The value of Nitroblue Tetrazolium reduction test by monocytes isolated from peripherial blood of patients with tuberculosis. //Tubercle and Disease.- 1995,- v.76,Suppl.2 p.20.

123. Eltringham I.J., Drobniewski F. Multiple drug resistant tuberculosis: aetiology, diagnosis and outcome. //Br. Med. Bull.-1998.-Vol.54.-№3.-P.569-578.

124. Escalante P., Bandi V.D., Awe R.D. Exhaled nitric oxide in pulmonary tuberculosis: a pilot stady. //Eur. Respir. J. 2000.- v. 16,Suppl.31.- p. 580s.

125. Espinal M.A. The global situation of MDR-TB. //Tuberculosis (Edinb).-2003.-Vol.83.-№l-3.-P .44-51.

126. Espinal M.A., Kim S.J., Suarez P.G. et al. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries. //JAMA.-2000.-Vol.283.-№19.-P.2537-2545.

127. Fazal N. The role of reactive oxygen species (ROS) in the effector mechanisms of human antimycobac-terial immunity. //Biochem Mol Biol Int.-1997.-V.43.-P.399-408.

128. Flament-Saillour M., Robert J., Jarlier, V. et al. Outcome of multi-drug-resistant tuberculosis in France A nationwide case-control study. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1999.-Vol. 160.-№2.-P.587-593.

129. Fodor Т., Vadasz I., Lorinczi I. Drug-resistant tuberculosis in Budapest. //Int. J. Tuberc. Lung Dis.-1998.-Vol.2.-№9.-P.732-735.

130. Frothingham R. Mycobacteria: treatment approaches and mechanisms of resistance. //J. Med. Liban.-2000.-Vol.48,-№4.-P.248-254.

131. Firmani M. A., Riley L.W. Reactive Nitrogen Intermediates Have a Bacteriostatic Effect on Mycobacterium tuberculosis In Vitro. //Journal of Clinical Microbiology.-2002,-V.40.-N.9.-P.3162-3166.

132. Grange J.M., Zumla A. Advances in the management of tuberculosis: clinical trials and beyond. //Curr. Opin. Pulm. Med.-2000.-Vol.6.-№3.-P. 193-197.

133. Granich R.M., Moore M., Binkin N.J. et al. Drug-resistant tuberculosis in foreign-born persons from Mexico, the Philippines, and Vietnam United States, 1993-1997. //Int. J. Tubercul. LungDis.-2001.-Vol.5.-№l.-P.53-58.

134. Green S.J., Nacy C.A., Meltzer M.S. Cytokine induced synthesis of nitrogen oxides in macrophages: aprotective host response to Leishmania and other intracellular pathogens. //J. Leukocyte Biol. - 1991. - v.50. - №1. -p.93-103.

135. Jouveshomme S., Dautzenberg В., Bakdach H., Derenne J.P. Preliminary resalts of collapse therapy with plombage for pulmonary disease caused by multidrug-resistant mycobacteria. //Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1998.-№ 157(5 Pt 1).-P.1609-1615.

136. Kelm M. Nitric oxide metabolism and breakdown. //Biochim. Biophys. Acta.-1999.- v.1411.- p.273-279.

137. Kim S.J. Current problems of drug-resistant tuberculosis and its control. //Kekkaku.-2002.-Vol.77.-№11.-P.735-740.

138. Laserson K.F., Kenyon A.S., Kenyon T.A. et al. Substandard tuberculosis drugs on the global market and their simple detection. //Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2001.-Vol.5.-№5.-P.448-454.

139. Lau Y.L., Chan G.C.F., Ha S.Y., Hui Y.F. and Yuen K.Y. The role of phagocytic respiratory burst in host defense against Mycobacterium tuberculosis. //Clin. Infect. Dis.-1998.-V.26.-P.226-227.

140. Long R. Drug-resistant tuberculosis. //Canadian Med. Association J.-2000.-Vol. 163 .-№4.-P.425-428.

141. Long R., Light В., Talbot J.A. My со bacteriocidal Action of Exogenous Nitric Oxide. //Antimicrobial Agents and Chemotherapy.-1999.-V.43.-N.2.-P.403-405.

142. Lubasch A., Erbes R., Mauch H. et al. Sparfloxacin in the treatment of drug re sistant tuberculosis or intolerance of first line therapy. //Eur. Respir. J.-2001.-Vol.l7.-№4.-P.641-646.

143. MacMicking J.D., North R.J., Lacourse R., Mudgett J.S., Shah S.K., and Nathan C.F. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. //ProcNatlAcadSci LI S A 94.- 1997.-P.5243-5248.

144. Moore M., Onorato I.M., McCray E. et al. Trends in drug-resistant tuberculosis in the United States, 1993-1996. //JAMA.-1997.-Vol.278.-№10.-P.833-837.

145. Murali M.S., Sajjan B.S. DOTS strategy for control of tuberculosis epidemic. //Indian. J. Med. Sci.-2002.-Vol.56.-№1.-P.16-18.

146. Migliory G.B., Besozzi G., Girardi E. et al. Clinical and operational value of the extensively drug-resistant tuberculosis definition. //Eur Respir J.-2007.-Vol.30.-№4.-P.623-626.

147. Mitchell I.A., Sheng H., Forstermann, Murad F. Characterization of nitric oxide synthase in non adrenergic non - cholinergic nerve containing tissue from the rat anococcygeus muscle. //Br.J. Pharmacol.- 1991.- v.104.- p.289-291.

148. Murad F. Discovery of some of the biological effects of nitric oxide and its role in cell signaling. //J. Biosci .Rep.-1999.-v.19, №3.- p.133-154.

149. Mwinga A. Drug-resistant tuberculosis in Africa. //New vistas in therapeutics, from drug design to gene therapy: drug-resistant tuberculosis, from molecules to macro-economics.-2001.-Vol.953.-P. 106-112.

150. Park S.K., Kim C.T., Song S.D. Outcome of chemotherapy in 107 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. //Int. J. Tuberc. Lung Dis.-1998.-Vol.2.-№l 1.-P.877-874.

151. Paska С., Maestrelli P., Formichi B. et al. Increased expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in peripheral lung of severe COPD patients. //Eur. Respir. J. 2002.- v.20,Suppl.38. - p.953. 1i

152. Pacelli R., Wink D.A., Cook J.A., Krishna M.C., Degraff W., Friedman N., Tsokos M., Samuni A., and Mitchell J.B. Nitric oxide potentiates hydrogen peroxide induced killing of Escherichia coli. //Exp. Med.-1995.-V.182.-P .1469-1479.

153. Perskvist N., Long M.5 Stendahl O., Zheng L. Mycobacterium tuberculosis Promotes Apoptosis in Human Neutrophils by Activating Caspase-3 and Altering Expression of Bax/Bcl-xL Via an Oxygen-Dependent Pathway. //The

154. Journal of Immunology.-2002.-V.168.-P.6358-6365.

155. Pritchard A. J., Hay ward A.C., Monk P.N. et al. Risk factors for drug resistant tuberculosis in Leicestershire poor adherence to treatment remains an important cause of resistance. //Epidemiology and infection.-2003.-Vol.l30.-№2.-P.481-483.

156. Quitugua T.N., Seaworth B.J., Weis S.E. Transmission of drug-resistant tuberculosis in Texas and Mexico. //J. of Clin. Microbiology.-2002.-Vol.40.-№ 8.-P.2716-2724.

157. Rao S.N., Mookerjee A.L., Obasanjo O.O. et al. Errors in the treatment of tuberculosis in Baltimore. //Chest.-2000.-Vol.l 17.-№3.-P.734-737.

158. Saran M., Beck-Speier I., Fellerhoff В., and Bauer G. Phagocytic killing of microorganisms by radical processes: consequences of the reaction of hydroxyl radicals with chloride yielding chlorine atoms. //Free Radic Biol Med.-1999.-V.26.-P.482-490.

159. Sumitomo S. Treatment of multi drug resistant tuberculosis. //Nippon Rinsho.-1998.-Vol.56.-№12.-P.3171-3175.

160. Shiloh M.U. and Nathan C.F. Reactive nitrogen inter mediates and the pathogenesis of Salmonella and mycobacteria. //Curr Opin Microbiol.-2000.-V.3.-P.35-42.

161. Storz G. and Imlay J.A. Oxidative stress. //Curr Opin Microbiol.-1999.-V.2.1. P. 188-194.

162. Taylor J.P., Suarez L. Prevalence and risk factors of drug-resistant tuberculosis along the Mexico-Texas border. //Am. J. of Public Health.-2000.-Vol.90.-№2.-P.271-273.

163. Telenti A., Iseman M. Drug-resistant tuberculosis What do we do now? //Drugs.-2000.-Vol.59.-№2.-P. 171-179.

164. Telzak E.E., Chirgwin K.D., Nelson E.T. et al. Predictors for multidrug-resistant tuberculosis among HIV-infected patients and response to specific drug regimens, /flnt. J. Tuberc. Lung Dis.-1999.-Vol.3.-№4.-P.337-343.

165. Tsuyuguchi I. Immunotherapy for MDR-TB (multi-drug resistant tuberculosis)-its feasibility. //Kekkaku.-1999.-Vol.74.-№6.-P.479-491.

166. Van Leuven M., De Groot M., Shean K.P. et al. Pulmonary resection as an ad junct in the treatment of multiple drug-resistant tuberculosis. //Ann. Thorac. Surg.-1997.-Vol.63.-№5.-P. 1368-1372.

167. Van Rie A., Warren R., Richardson M. et al. Classification of drug-resistant tu berculosis in an epidemic area. //Lancet.-2000.-Vol.356.-№9223.-P.22-25.

168. Venketaraman V., Dayaram Y.K., Amin A.G. Role of Glutathione in Macrophage Control of Mytcobacteria. //Infection and Immunity, apr.-2003.-P. 1864-1871.

169. Wang G.B., Peng Y.L., Zhang G.L. et al. Sample survey of drug-resistant tuberculosis inHenan, China, 1996. //Respirology.-2002.-Vol.7.-№l.-P.67-72.

170. Wang P.D., Lin R.S. Drug-resistant tuberculosis in Taipei, 1996-1999. //Am. J. of Infection Control.-2001 .-Vol.29.-№ 1 .-P.41 -47.

171. Weinberg J.B. Nitric oxide production and nitric oxide synthase type 2 expression by human mononuclear phagocytes: a review. //Mol Med.-1998.-V.4.-P.557-591.

172. Yew W.W. Directly observed therapy, short-course: the best way to prevent multidrug-resistant tuberculosis. //Chemotherapy.-1999.-№45.-Suppl.2.-P.26-33.

173. Yew W.W., Chan C.K., Chau C.H. et al. Outcomes of patients with multidrugresistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens. //Chest.-2000.-Vol.l 17.-№3.-P.744-751.

174. Yoshiyama Т., Supawitkul S., Kunyanone N. et al. Prevalence of drug-resistant tuberculosis in an HIV endemic area in northern Thailand. //Int. J. Tubercul. Lung Dis.-2001.-Vol.5.-№l.-P.32-39.

175. Yoshiyama Т., Yanai H., Rhiengtong D. et al. Development of acquired drug resistance in recurrent tuberculosis patients with various previous treatment out comes. //Int. J. Tuberc. Lung Dis.-2004.-Vol.8.-№l.-P.31-38.

176. Zahrt T.C. and Deretic V. Reactive Nitrogen and Oxygen Intermediates and Bacterial Defenses: Unusual Adaptations in Mycobacterium tuberculosis. //Antioxidants and Redox Signaling.-2002.-V.4.-N.l.

Оглавление диссертации Наумова, Анжела Николаевна :: 2008 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Наумова, Анжела Николаевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Наумова, Анжела Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций