Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России

На правах рукописи

КОНОНЕЦ АЛЕКСАНДР СЕМЕНОВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОИЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ В ИСПРАВИТЕЛЬНЫХ УЧРЕЖДЕНИЯХ

ФСИН РОССИИ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

003461987

На правах рукописи

КОНОНЕЦ АЛЕКСАНДР СЕМЕНОВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ В ИСПРАВИТЕЛЬНЫХ УЧРЕЖДЕНИЯХ

ФСИН РОССИИ

14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (директор - заслуженный деятель науки Российской Федерации, член-корреспондент РАМН, профессор В.В. Ерохин) и в ФСИН России (директор - действительный государственный советник юстиции Российской Федерации 1 класса - Ю.И. Калинин).

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич, заслуженный деятель науки Российской Федерации, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ерохин Владислав Всеволодович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор - З.Х. Корнилова; доктор медицинских наук, профессор - В.А.Стаханов, доктор медицинских наук, профессор - Б.С. Кибрик;

Ведущая организация:

НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова

Защита состоится « 28 » апреля_ 2009 г. в 13.00 на заседании

диссертационного совета Д 001.052.01 при государственном учреждении «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза Российской академии медицинских наук» (107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИТ РАМН Автореферат разослан «__»_200 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор

Фирсова В.А.

Актуальность исследования.

Лекарственно-устойчивый туберкулез легких - это заболевание, при котором у больного в мокроте выявляются штаммы микобактерий туберкулеза (МБТ), устойчивые к действию противотуберкулезных препаратов (ПТП). Лекарственно-устойчивый туберкулез легких является тяжелым и очень опасным инфекционным заболеванием с высоким риском летального исхода и высоким уровнем эпидемической опасности.

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в учреждениях Федеральной службы исполнения наказаний (ФСИН России) остается напряженной, несмотря на значительные успехи в снижении заболеваемости и смертности, однако в последние годы на первый план выдвигается проблема заболевания контингентов ФСИН России туберкулезом легких с выделением МБТ, устойчивых к ПТП. Так, в начале 80-х годов прошлого столетия первичная лекарственная устойчивость МБТ у больных туберкулезом легких не превышала 5 - 8%, при этом устойчивость отмечалась к 1-2, реже к 3 препаратам. В настоящее время более 17% больных туберкулезом легких с впервые установленным диагнозом, выделяют лекарственно-устойчивые штаммы МБТ к 3 и более препаратам, в том числе и множественно-лекарственные устойчивые (МЛУ) штаммы МБТ [Какорина Е.П., Михайлова Л.А., Михайлова Ю.В. и др., 2006; Шилова М.В., 2007].

Применяемые в настоящее время стандартные режимы химиотерапии у больных с впервые выявленным заболеванием и рецидивами деструктивного туберкулеза легких (режимы I и Па по приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109), до получения данных о лекарственной устойчивости, ориентированы на пациентов, выделяющих чувствительные к противотуберкулезным препаратам МБТ. В то же время у этой категории больных в настоящее время имеется высокий риск развития лекарственной устойчивости МБТ, и для них предусмотрен 116 режим химиотерапии, который еще практически не применяется в учреждениях ФСИН России.

В случае установления лекарственно-устойчивого туберкулеза стратегия лечения пациента должна быть изменена как можно раньше с назначением резервных препаратов [Рабухин А.Е., 1970; Хоменко А.Г., 1980, 1898; Чуканов В.И., 1997; Мишин В.Ю., 2001; Espinal М.А., Kim S.J., Suarez P.G. et al., 2000; Iseman M.D., 2002; и др.]. Поэтому одной из важных проблем современной фтизиатрии является повышение эффективности лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, что имеет не только клиническое, но и эпидемическое значение, т.к. сокращает резервуар и предотвращает распространение туберкулезной инфекции, устойчивой к противотуберкулезным препаратам, не только в исправительных учреждениях ФСИН России, но и среди населения Российской Федерации.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и спектр первичной и вторичной устойчивости МБТ к основным и резервным противотуберкулезным препаратам в различных группах больных туберкулезом легких (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

2. Изучить особенности клинических проявлений туберкулеза легких при различном спектре лекарственной устойчивости МБТ у исследуемых групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Изучить эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

4. Разработать и обосновать тактику лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные,

рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

5. Изучить патоморфологическую характеристику туберкулеза легких и основные причины смерти больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ контингентов исправительных учреждений ФСИН России.

Научная новизна:

1. В работе впервые изучена частота и спектр устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам, структура первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ у различных групп больных туберкулезом легких (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

2. Впервые изучены особенности клинических проявлений лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Впервые изучена эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

4. Впервые изучены основные причины смерти и патоморфологическая характеристика клинических форм у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

Практическая значимость работы

1. Представлена характеристика лекарственно-устойчивого туберкулеза легких среди больных исправительных учреждений ФСИН России. Выделены группы пациентов с устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

2. Научно обосновано применение Пб стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Разработана рациональная тактика индивидуализированной химиотерапии у больных туберкулезом легких с устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов в исправительных учреждениях ФСИН России.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России выявляется высокая частота как первичной, так и вторичной лекарственной устойчивости МБТ, при этом также отмечается высокий уровень устойчивости к отдельным противотуберкулезным препаратам.

2. Клинические проявления впервые выявленного туберкулеза легких у более одной трети больных характеризуются распространенными деструктивными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем первичной полирезистентности и МЛУ МБТ. В этих случаях I стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) является малоэффективным.

3. Пб стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких является наиболее эффективным режимом при лечения пациентов с первичной полирезистентностью и МЛУ МБТ.

4. Клинические проявления рецидивов туберкулеза легких у более двух третей пациентов характеризуются распространенными деструктивными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем вторичной полирезистентности и МЛУ МБТ. В этих случаях Па стандартный режим

химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин) является неэффективным.

5. Пб стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) у больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких является наиболее эффективным режимом при лечения пациентов с полилирезистентностью и МЛУ МБТ.

6. Клинические проявления деструктивного туберкулеза легких с МЛУ МБТ зависят от спектра лекарственной устойчивости, при этом у больных с МЛУ к основным противотуберкулезным препаратам режим химиотерапии комбинацией резервных препаратов является эффективным, а у больных с МЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов прогноз заболевания неблагоприятный.

7. Основными причинами смерти больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких является тяжелое прогрессирующее течение заболевания, часто осложняющееся легочным кровотечением и отеком головного мозга, при этом доминируют фиброзно-кавернозный туберкулез легких, казеозная пневмония, диссеминированный туберкулез легких и генерализованный туберкулез.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы противотуберкулезных учреждений ФСИН России и используются в учебном процессе преподавания студентам и последипломном образовании врачей на факультете пенитенциарной медицины Московского государственного медико-стоматологического университета.

Результаты исследования оформлены в виде методических рекомендаций ФСИН России «Химиотерапия впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких и больных с рецидивами деструктивного туберкулеза в учреждениях ФСИН России» (Москва, 2006).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на:

VII Международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) (Москва, 2005);

Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2005);

XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005);

Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких» (Москва, 2006);

XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2006);

VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007);

XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007);

XXXIX Международном конгрессе Союза борьбы с туберкулезом и болезням легких (Кейптаун, Южная Африка, 2007).

Результаты исследования опубликованы в 47 научных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 254 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. В диссертации представлены 60 таблиц, 65 рисунков и 3 диаграммы. Список литературы включает 346 источников отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования

Настоящая работа проводилась в противотуберкулезных больницах мужских исправительных учреждений Воронежской, Ивановской и Нижегородской областей.

Для выполнения поставленных задач было обследовано 545 ВИЧ-отрицательных взрослых мужчин в возрасте от 20 до 62 лет, страдающих различными формами туберкулеза легких. Среди 545 взрослых мужчин, больных туберкулезом, было 149 (27,3%) больных различными формами впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких, 120 (22%) впервые выявленных больных туберкулезом легких, находящихся на лечении 1 и Об режимами химиотерапии, 127 (23,3%) с рецидивом заболевания и 149 (27,3%) больных деструктивным туберкулезом легких на индивидуальном режиме химиотерапии (из них 86 (15,8%) с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и давностью заболевания от 3 до 8 лет).

Всем больным в условиях стационара проводилось детальное клинико-рентгенологическое обследование. Применялись как обязательные (клиническое обследование больного, бактериоскопическое и бактериологическое исследование мокроты, рентгенологическое исследование, общий анализ крови и мочи), так и дополнительные и факультативные методы (углубленное рентгенологическое исследование, исследование функций печени и почек, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ЖКТ).

Химиотерапия проводилась в соответствии с приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109, при этом особое внимание уделялось сравнительной эффективности различных режимов химиотерапии в интенсивную фазу лечения.

Анализ летальных случаев проведен по материалам вскрытий умерших от фиброзно-кавернозного лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, при этом материалом для анализа послужили результаты патологоанатомического

изучения легких и других внутренних органов. За основу патоморфологического распределения больных принята классификация клинико-анатомических форм туберкулеза, утвержденная приказом Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109.

При статистической обработке материала учитывались средние величины и их ошибки. Вычисление достоверности качественных различий проводили методом сравнения по процентам, т.е. определяли величину отношения разности в частоте исследуемого показателя в сравниваемых группах и ее ошибок [Гублер Е.В., 1978].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатель заболеваемости туберкулезом легких в ФСИН России с 1999 г. по 2006 годы снизился с 3137 до 1387 на 100 тыс., а показатель смертности, за этот период времени, - с 238 до 79 на 100 тыс., т.е. соответственно: в 2,3 и 3 раза (р<0,05). Однако за последние 5 лет отмечается рост числа больных туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью на 14% (МЛ У на 4,1%), которая в 2006 году составила - 46,5% (МЛУ - 19,0%). Увеличилась также и вторичная лекарственная устойчивость (ЛУ) на 10% (МЛУ на 5%), которая в 2006 году составила - 51,5% (МЛУ - 26%). При этом устойчивость к стрептомицину выявлялась у 78% пациентов, рифампицину - у 66%, изониазиду - у 62%, этамбутолу - у 56%, канамицину - у 40%, протионамиду - у 33,4%, офлоксацину - у 23%, ПАСК -у 23% и капреомицину - у 12%.

Таким образом, высокий уровень, как первичной, так и вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ), диктует необходимость совершенствования режимов химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких.

Эффективность 1 стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомици н/этамбутол) изучены у 149 мужчин с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких и бактериовыделением в возрасте 20 - 62 года. Диссеминированный

туберкулез легких был диагностирован у 16 (10,7%) больных, очаговый - у 9 (6,0%), инфильтративный - у 102 (68,4%), казеозная пневмония - у 9 (6,0%), туберкулема - у 2 (1,3%) и кавернозный - у 11 (7,4%).

Лекарственно-чувствительные штаммы МВТ были выделены у 33,1% и лекарственно-устойчивые - у 66,9%. Монорезистентность отмечалась у 16,2% больных, полирезитентность - у 30,1% и множественная лекарственная устойчивость МБТ (МЛУ) - у 20,6% больных.

Ретроспективный анализ эффективности интенсивной фазы химиотерапии у 149 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких выявил 3 группы пациентов.

1-ю группу составили 111 (74,5%) больных, у которых к концу 3 месяца химиотерапии было установлено прекращение бактериовыделения. Во 2-ю группу вошли 29 (19,5%) больных с сохраняющимися положительными результатами микроскопии мазка мокроты и в 3-ю группу -9 (6%) вошли пациенты, у которых на фоне не прекращающегося бактериовыделения и деструктивных изменений в легких установлено прогрессирование туберкулезного процесса в легких. При этом у 33 из 37 больных, с сохраняющимся бактериовыделением после интенсивной фазы лечения, 1 стандартный режим химиотерапии вел к появлению лекарственной устойчивости МБТ к большему числу противотуберкулезных препаратов (ПТП).

Основными причинами замедленной динамики и неэффективности I режима химиотерапии в интенсивную фазу лечения являются: распространенные деструктивные формы туберкулеза легких, массивное бактериовыделение и появление лекарственной устойчивости с развитием полирезистентности и МЛУ МБТ.

В соответствии с задачами диссертационной работы проведено исследование по определению эффективности применения 116 режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, празинамид, этамбутол, канамицин и фторхинолоны) у 60 мужчин с деструктивным туберкулезом легких

и с бактериовыделением, в возрасте 20 - 62 лет (1-я группа). Из группы фторхинолонов использовались ломефлоксацин или левофлоксацин, зарегистрированные в Российской Федерации как противотуберкулезные препараты и разрешенные для лечения туберкулеза в течение трех месяцев [Справочник Видаля «Лекарственные препараты в России» 2006, 2007]. В сравнении с I режимом химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) у 60 пациентов с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких в том же возрасте (2-я группа).

Больные в наблюдаемых группах были идентичны по половым, возрастным и клинико-рентгенологическим параметрам. Первичная лекарственная устойчивость МВТ установлена в 43,3% случаев у больных 1-й группы (монорезистентность - 6,7%, полирезистентность - 13,3% и МЛУ - 23,3%). У больных 2-й группы первичная ЛУ отмечалась в 46,7% (монорезистентность - 10%, полирезистентность - 16,7% и МЛУ - 20%).

Частота и сроки прекращения бактериовыделения, подтвержденного методом посева мокроты, у больных в наблюдаемых группах представлены в табл.1.

Таблица 1

Группа Число Сроки прекращения Число больных

больных больных бактериовыделения (мес.) сМБТ+

3 6 через 6 мес.

1-я Абс. 60 56 4 -

% 100 93,3±3,2 6,7±3,2 -

2-я Абс. 60 38 6 16

% 100 63,3±6,2 10,0±3,9 26,7±3,3

Как следует из табл. 1 через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии прекращение бактериовыделения у больных 1-й группы было установлено в 93,3% случаев, у больных 2-й - в 63,3%, что на 30% меньше (р<0,05). После получении данных лекарственной чувствительности МБТ и коррекции химиотерапии через 6 месяцев все больные 1-й группы прекратили бактериовыделение, а у больных 2-й группы этот показатель составил всего 73,3%.

Следует отметить, что после коррекции химиотерапии у 22 (36,7%) больных 2-й группы, с продолжающим бактериовыделением, через 3 месяца интенсивной фазы лечения, удалось добиться прекращение бактериовыделения только у 4 пациентов. У 16 (26,7%) больных бактериовыделение сохранялось и через 6 месяцев, несмотря на коррекцию хиомиотерапии, проведенную с учетом полученных данных лекарственной устойчивости МБТ. Это говорит о том, что коррекция химиотерапии может иметь положительный эффект через 3 месяца после начала лечения, при получении результатов первичной лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ стандартным непрямым методом абсолютных концентраций.

За указанный период лечения при применении I режима химиотерапии уже формируется вторичная лекарственная устойчивость, а последующая коррекция химиотерапии является не вполне адекватной, и это определяет низкую эффективность всего основного курса лечения.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных в наблюдаемых группах по методу посева мокроты, в зависимости от первичной лекарственной чувствительности МБТ, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Группа Характер Число Число Число

больных начальной больных больных с больных с

ЛЧ МБТ с МБТ+ МБТ- МБТ+

через 3 мес. через 3 мес.

1-я ЛЧ Абс. 34 34 -

% 100 100,0 -

Монорезистентность Абс. 4 4 -

% 100 100,0 -

Полирезистентность Абс. 8 8 -

% 100 100,0 -

МЛУ Абс. 14 10 4

% 100 71,4 28,6

2-я ЛЧ Абс. 30 30 -

% 100 100,0 -

Монорезистентность Абс. 6 6 -

% 100 100,0 -

Полирезистентность Абс. 11 2 9

% 100 18,2 81,9

МЛУ Абс. 13 - 13

% 100 - 100.0

Как показано в табл. 2 применение Иб режима химиотерапии позволяет в интенсивную фазу лечения через 3 месяца полностью добиться прекращения бактериовыделения при лекарственной чувствительности, моно- и полирезистентности и у 10 из 14 (71,4%) пациентов - МЛУ МБТ. В то же время применение 1 режима химиотерапии позволяет полностью добиться прекращение бактериовыделения только при лекарственной чувствительности и монорезистентности, а при полирезистентности только у 2 из 11 (18,2%) пациентов и ни в одном случае при МЛУ МБТ.

Частота и сроки закрытия каверн (CV) в легких у больных в наблюдаемых группах представлены в табл. 3.

Таблица 3

Группа Число Закрытие CV (мес.) Число больных

больных больных с CV+

с CV+ 4 6 через 6 мес.

1-я Абс. 60 34 5 11

% 100 56,7±6,3 8,3±3,6 18,3±5,0

2-я Абс. 60 28 10 22

% 100 46,7±6,4 16,6±4,8 36,7±6,2

Как следует из табл. 3 у больных 1-й группы через 4 месяца число пациентов с закрытием каверн в легких составило 73,3% и через 6 месяцев -81,7%. В то время как у больных 2-й группы закрытие каверн в легких в эти сроки наблюдения составляло, соответственно: 46,7% и 63,3% (р<0,05).

Побочные реакции на ПТП у больных 1-й группы установлены у 10 из 60 (16,7±4,8%), и у больных 2-й - у 12 из 60 (20,0±5,1%) (р>0,05). Все побочные реакции носили устранимый характер и купировались применением патогенетических методов лечения.

Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность 116 режима химиотерапии и его хорошую переносимость при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с высоким риском развития лекарственной устойчивости МБТ.

Для выполнения задач, поставленных в этом исследовании, нами обследовано 127 больных мужчин с различными клиническими формами

рецидива деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением, в возрасте от 20 до 62 лет, которые были разделены на 3 группы.

Первую группу составили 42 больных, которые лечились Пб режимом химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон, канамицин и протионамид), во 2-ю группу вошли 33 больных, получающих Па режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин), в 3-ю группу были включены 52 больных с рецидивом туберкулеза легких, которые ранее проходили основной курс лечения в период нахождения в исправительных учреждениях, и на которых сохранились истории болезни, где имелись сведения об определенной лекарственной устойчивости МБТ при первичном заболевании. При этом режим химиотерапии состоял из комбинации 4-5 ПТП, с сохраненной чувствительностью МБТ.

Больные в наблюдаемых группах были сопоставлены по половым, возрастным и клинико-рентгенологическим параметрам. Первичная (начальная) лекарственная устойчивость установлена в 100% случаев у больных 1-й группы (монорезистентность - 20,7%, полирезистентность -48,3% и МЛУ - 31%), в 87,5% (монорезистентность - 16,7%, полирезисгентность - 45,9% и МЛУ - 25%), также в 100% и у 2-й группы больных (монорезистентность - 11,4%, полирезистентность - 27,2% и МЛУ -61,4%).

Частота и сроки прекращения бактериовыделения, определенного методом посева мокроты, в наблюдаемых группах представлена в табл. 4.

Таблица 4

Группа Число Сроки прекращения Число больных

больных больных бактериовыделения (мес.) с МБТ+

с МБТ+ 3 6 через 6 мес.

1-я Абс. 29 25 4 _

% 100 86,2±6,4 13,8±6,4 -

2-я Абс. 24 6 14 4

% 100 25,0±8.8 56,3±9,9 16,7±7,6

3-я Абс. 44 3 23 18

% 100 б,8±3,8 52,3±7,5 40,9±7,4

Как следует из табл. 4 через 3 месяца интенсивной фазы химиотерапии прекращение бактериовыделения у больных 1-й группы было установлено в 86,2% случаев, у больных 2-й группы - в 25% и у больных 3-й группы - в 6,8%, соответственно на 60,2% и 79,4% меньше (р<0,05). Низкая эффективность химиотерапии у больных 3-й группы, обусловлена тем, что химиотерапия назначалась с учетом лекарственной чувствительности, полученной при первичном заболевании (2-4 года назад), что не отражает настоящую устойчивость при рецидиве заболевания, в виду возможности заражения МБТ с новой лекарственной устойчивостью.

После получения данных о лекарственной устойчивости МБТ и проведения коррекции химиотерапии, все больные 1-й группы прекратили бактериовыделение через 6 месяцев, у больных 2-й группы прекращение бактерииовыделения составило 83,3%, у больных 3-й группы - 59,1%.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных в наблюдаемых группах, подтвержденного методом посева мокроты в зависимости от лекарственной чувствительности (ЛЧ) МБТ, представлены в табл. 5.

Таблица 5

Группа больных Характер начальной ЛЧ МБТ Число больных с МБТ+ Число больных с МБТ-через 3 мес. Число больных с МБТ+ через 3 мес.

1-я Монорезистентность Абс. 6 % 100 6 100,0 -

Полирезистентность Абс. 14 % 100 14 100,0 -

МЛУ Абс. 9 % 100 5 55,5 4 44,5

2-я ЛЧ Абс. 3 % 100 3 100,0 -

Монорезистентность Абс. 4 % 100 4 100,0 -

Полирезистентность Абс. 11 % 100 9 81,2 2 18,8

МЛУ Абс. 6 % 100 - 6 100,0

3-я Монорезистентность Абс. 5 % 100 5 100,0 -

Полирезистентность Абс. 12 % 100 4 33,3 8 66,7

МЛУ Абс. 27 % 100 — 27 100,0

Как показано в табл. 5 применение 116 режима химиотерапии позволяет в интенсивную фазу лечения через 3 месяца полностью добиться прекращения бактериовыделения при моно- и полирезмстентности и у 5 из 10 (55,5%) пациентов с МЛУ МБТ. Применение 11а режима химиотерапии позволяет полностью добиться прекращение бактериовыделения только при лекарственной чувствительности и монорезистентности, при полирезистентности у 9 из 11 (81,2%) пациентов и ни в одном случае при МЛУ МБТ. Применение режима химиотерапии, основанного на данных лекарственной чувствительности, полученной при первичном заболевании, позволяет добиться прекращение бактериовыделения только при монорезистентности, при полирезистентности у 4 из 12 (33,3%) пациентов и ни в одном случае при МЛУ МБТ.

Следует отметить, что в 1-й группе больных, получавших в интенсивную фазу лечения 116 режим химиотерапии, развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП произошла у 3 из 29 (10,3%) пациентов. В то время как у больных 2-й группы, получавших в интенсивную фазу лечения Па режим химиотерапии, выявлено развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП у 9 из 24 пациентов (37,5%), у больных 3-й группы режим химиотерапии был основан на данных лекарственной чувствительности МБТ, полученной при первичном заболевании, развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП была выявлена у 13 из 44 (29,6%) пациентов.

Таким образом, развитие лекарственной устойчивости МБТ к ПТП у больных рецидивами туберкулеза легких происходит при неэффективных Па и режимах химиотерапии, основанных на данных лекарственной чувствительности МБТ, полученных при первичном заболевании, Пб режим химиотерапии у этих больных является наиболее оптимальным.

Частота и сроки закрытия каверн (CV) в легких у больных в наблюдаемых группах представлены в табл. 6.

Таблица 6

Группа Число Сроки закрытия СУ (мес.) Число больных с

больных больных с СУ+

СУ+ 4 6 после 6 мес.

1-я Абс. 30 14 14 2

% 100 46,7±9,1* 4б,7±9,1 6,6±4,5*

2-я Абс. 25 4 12 9

% 100 16,0±7,3* 48,0±10.1 36,0±9,б*

3-я Абс. 50 4 16 30

% 100 8,0±3,8* 32,0+6,5 60,0±6,9*

Всего Абс. 105 22 42 41

% 100 21,0±3,9 40,0+4,8 39,1+4,7

Как следует из табл. 6, закрытие каверн в легких у больных 1 -й группы через 4 месяца лечения произошло в 46,7%, во второй группе - у 16% больных, т.е. в 2,9 раза меньше (р<0,05). Использование режимов химиотерапии на основании данных лекарственной устойчивости, полученных при первичном заболевании (в 3-й группе), позволило достигнуть закрытие каверн в легких через 4 месяца лишь у 8% больных.

Через 6 месяцев лечения закрытие каверн в 1-й группе отмечено у 93,4% больных, во второй группе - у 64% больных, что свидетельствовало о более высокой эффективности (по данному критерию) режима 116 химиотерапии по сравнению с На режимом химиотерапии (р<0,05). В 3-й группе закрытие каверн в легких через 6 месяцев лечения было достигнуто у 40% больных.

Побочные реакции на ПТП при проведении Нб режима химиотерапии у больных 1-й группы наблюдались у 8 (19,0±6,05%) человек, при Па режиме химиотерапии у больных 2-й группы - у 7 (21,2±7,11%) пациентов, т.е. побочные реакции на ПТП при обоих режимах лечения встречались с одинаковой частотой. В 3-й группе при применении режимов химиотерапии, основанных на результатах предыдущих исследованиях лекарственной чувствительности МБТ, побочные реакции на ПТП наблюдались у 19 (36,5±6,67%) больных, это связано с назначением большего количества резервных ПТП для лечения заболевания в данной группе.

В 1-й группе только у 2 (4,8%) пациентов, а во второй - у 1 (3%) больного побочные реакции носили неустранимый характер (неврит слухового нерва). В 3-й группе неустранимые побочные реакции выявлялись у 15 (28,8%) пациентов (чаще гепатотоксические, нефротоксические и нейротоксические эффекты). Остальные побочные реакции во всех трех группах носили устранимый характер.

Таким образом, проведенное исследование по изучению эффективности Пб режима химиотерапии показало его высокую эффективность и низкую частоту побочных реакций в интенсивную фазу химиотерапии при лечении больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких с высоким риском развития лекарственной устойчивости МБТ.

Эффективность индивидуализированных режимов химиотерапии изучены у 149 взрослых мужчин, больных различными формами деструктивного туберкулеза легких, выделяющих МЛУ МБТ, в возрасте от 20 до 62 лет.

Спектр МЛУ МБТ у наблюдаемых больных туберкулезом легких с МЛУ (М±ш) представлен в табл. 7.

Таблица 7

Число больных Спектр МЛУ

HR+S HR+S + К HR+SE+ К HR+SE+ KPt HR+SE+ KPtFq HR+SE+Äft (Cs/Cap)

Абс. 149 % 100 45 30,2±3,8 25 16,8±3,1 30 20,1±3,3 14 9,4±2,4 19 12,8±2,7 16 10,7±2,5

Примечание: Н - изониазид, Я - рифампицин, 5 - стрептомицин, К - канамицин, Е -этамбутол, Р1 - протионамид. Рц - фторхинолон, Се - циклосерин, Сар - капреомицин.

Как видно из таб. 7, МЛУ МБТ в сочетании с основными ПТП (изониазидом, рифампицином и стрептомицином) встречалась у 30,2% больных и МЛУ в сочетании с основными и резервными ПТП - у 69,8% пациентов.

Чаще всего МЛУ МБТ сочеталась с устойчивостью к канамицину в 66,8% случаев, к протионамиду - в 32,9%, фторхинолонам - в 12,8%, к циклосерину или капреомицину- в 10,7% случаев.

Следовательно, спектр устойчивости МБТ при сочетании изониазида и рифампицина с другими ПТП разнообразен и требует более тщательного подбора химиотерапии не для всей группы больных, а по конкретному случаю в зависимости от спектра лекарственной устойчивости МБТ.

Преобладающей клинической формой у больных деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ был фиброзно-кавернозный туберкулез легких в 57,7% случаев. Далее с убывающей частотой встречались: диссеминированный и инфильтративный туберкулез (14,8%) и казеозная пневмония (12,7%).

У больных при МЛУ МБТ к изониазиду, рифампицину и аминогликозидам в 95,7% случаев инфильтрация в легких распространялась в пределах 1-2 долей с преобладанием каверн до 4 см в диаметре у 65,7% пациентов. Следует отметить, что у 117 (78,5%) пациентов процесс в легких был двусторонний, что в основном было связано с очагами бронхогенного обсеменения, у 32 (21,5%) больных процесс был односторонним, с умеренно выраженными клиническими проявлениями болезни.

В то время как у больных при МЛУ МБТ в сочетании с лекарственной устойчивостью к основным и резервным ПТП поражалось, как правило, 2-3 и более долей с размером каверн более 6 см в 84,8% случаев. Клинические проявления в этих случаях сопровождались выраженным синдромом интоксикации и бронхолегочными проявлениями болезни.

Химиотерапия таким больным проводилась по индивидуализированным режимам с учетом лекарственной устойчивости МБТ к ПТП для каждого конкретного случая. Длительность интенсивной фазы химиотерапии определялась сроками прекращения бактериовыделения. В фазу продолжения лечения использовались не менее трех ПТП, к которым сохранилась чувствительность МБТ.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных туберкулезом легких, выделяющих МЛУ МБТ при лечении резервными ПТП, подтвержденного методом посева мокроты на питательные среды представлены в табл. 8.

Таблица 8

Спектр МЛУ Число больных Сроки прекращения бактериовыделения (мес.) Число больных с МБТ+ через 12 мес.

6 12

ни+э Абс. 45 % 100 45 100,0 — -

Ш+З+Й: Абс. 25 % 100 25 100,0 - -

НИ+ЗЕ+Я Абс. 30 % 100 18 60,0±8,9 12 40,0±8,9 -

НИ^Е+К/'Г Абс. 14 % 100 4 28,6±12,1 7 50,0±13,3 3 21,4±10,9

iln~S^KPtFq Абс. 19 % 100 - 3 15,8±8,4 16 84,2±8,4

(С$/Сар) Абс. 16 % 100 - - 16 100,0

Всего Абс. 149 % 100 92 61,7*4,0 22 14,8±2,9 35 23,5±3,5

Как следует из табл. 8, при МЛУ МБТ в сочетании со стрептомицином или канамицином используемый режим химиотерапии резервными ПТП позволил добиться прекращения бактериовыделения к 6 месяцу лечения в 100% случаев. При МЛУ МБТ в сочетании со стрептомицином, этамбутолом и канамицином прекращения бактериовыделения удалось добиться через 12 месяцев. При МЛУ в сочетании с устойчивостью к основным ПТП, канамицину и протионамиду прекращение бактериовыделения через 12 месяцев отмечалось у 78,6±10,9% (у 11 из 14) пациентов. При МЛУ к основным ПТП в сочетании с канамицином, протионамидом и фторхинолонами прекращения бактериовыделения через

12 месяцев химиотерапии удалось добиться только у 15,8±8,3%.(у 3 из 19) больных. При МЛУ к основным ПТП в сочетании с канамицином, протионамидом и циклосерином и/или капреомицином прекращения бактериовыделения не было ни в одном проценте случаев.

Таким образом, химиотерапия резервными ПТП является эффективной у больных с МЛУ только в сочетании с устойчивостью к основным ПТП. По мере появления дополнительной лекарственной устойчивости к резервным препаратам эффективность лечения снижается. При появлении лекарственной устойчивости дополнительно к канамицину и протионамиду еще возможна высокая эффективность химиотерапии с применением резервных препаратов, к которым сохранена чувствительность.

При появлении лекарственной устойчивости дополнительно к фторхинолонам, циклосерину и/или капреомицину, эффективность лечения крайне низкая или полностью отсутствует.

Закрытие каверн в легких через 6 месяцев химиотерапии наблюдалось только при МЛУ МБТ у 26,7% больных, в сочетании с устойчивостью к основным ПТП (изониазиду, рифампицину, стрептомицину и/или этамбутолу) у 16% больных и с устойчивостью к канамицину и/или протионамиду у 10% больных.

При МЛУ МБТ к основным ПТП (изониазиду, рифампицину, стрептомицину и/или этамбутолу) и канамицину используемый режим химиотерапии резервными препаратами позволил добиться закрытия каверн в легких к 12 месяцу лечения в 91,1±4,2% (у 41 из 45 больных), 88,0±6,4% (у 22 из 25 больных и 70,0±8,3% (у 21 из 30 больных) случаев соответственно.

При МЛУ к основным ПТП в сочетании с устойчивостью к канамицину, протионамиду и фторхинолонам и/или к циклосерину, капреомицину ни в одном проценте случае не было отмечено закрытия каверн в легких.

Таким образом, оценка эффективности химиотерапии по прекращению бактериовыделения у больных туберкулезом легких с ЛУ МБТ должна проводиться с учетом конкретного спектра лекарственной устойчивости МБТ как к основным, так и к резервным препаратам.

Побочные реакции на резервные ПТП, клиническими и лабораторными методами были установлены у 66 (44,3±4,0%) из 149 пациентов. Применение комплексного патогенетического лечения и непродолжительные перерывы в

лечении позволили у 56 (84,8%) из 66 больных устранить побочные реакции на резервные ПТП и продолжить лечение, не изменяя назначенного режима химиотерапии.

Таким образом, в клинических условиях выявление МЛУ МБТ в сочетании с устойчивостью к резервным ПТП определяет новое качественное состояние больных как в плане течения заболевания, так и в плане дальнейшего проведения химиотерапии этой категории пациентов. В связи с этим с клинической точки зрения мы считаем, что классификация МЛУ МБТ должна подразделяться на 2 основные группы:

• 1-я группа - МЛУ МБТ в сочетании с устойчивостью с основными ПТП;

• 2-я группа - МЛУ МБТ в сочетании с устойчивостью с основными и резервными ПТП.

Больные, относящиеся к 1-й группе, имеют лучший клинический прогноз, как в плане проведения эффективной химиотерапии, так и в плане подготовки к хирургическому лечению, поскольку к больным данной группы возможно применение чувствительных резервных ПТП.

Больные, относящиеся ко 2-й группе, имеют более неблагоприятный прогноз, и их лечение вызывает определенные трудности, т.к. резерва ПТП у них нет.

В настоящем исследовании проанализированы протоколы вскрытий 72 мужчин, умерших от туберкулеза. Средний возраст составил 38,1 лет и средняя длительность заболевания 6,4 года.

По формам туберкулеза случаи распределены следующим образом: фиброзно-кавернозный туберкулез легких - 28 случаев (38,9%), казеозная пневмония - 20 случаев (27,7%), диссеминированный туберкулез легких и генерализованный туберкулез - по 12 случаев (по 16,7%). Из выше перечисленных, у 10 умерших развился генерализованный туберкулез, а у двух - диссеминированный туберкулез легких.

Общий анализ непосредственных причин смерти (без учета форм туберкулеза) показал, что самым частым смертельным осложнением являлось прогрессирование туберкулезного процесса (60 умерших, 83,3%).

При фиброзно-кавернозном туберкулезе легких (28 человек) наиболее частой причиной смерти являлось прогрессирование туберкулеза (22 человека, 78,6%), на втором месте - гемаспирация при легочном кровотечении (4 человека, 14,2%), далее - уремия отмечена у 2 умерших (7,2%).

У умерших от казеозной пневмонии (20 человек) прогрессирование туберкулеза привело к летальному исходу в 95% случаев (19 человек), 1 больной погиб от легочного кровотечения с гемаспирацией (5%).

При диссеминированном туберкулезе легких в 100% случаев непосредственной причиной смерти явилось прогрессирование туберкулезного процесса.

У пациентов, умерших от генерализованного туберкулеза без ВИЧ-инфекции (8 человек), констатированы следующие смертельные осложнения: прогрессирование туберкулеза (5 человек, 62,5%), отек головного мозга (2 человека, 25%), разлитой перитонит (1 человек, 12,5%).

Среди умерших преобладали лица трудоспособного возраста. Среди форм заболевания превалировал фиброзно-кавернозный туберкулез, второе место по частоте встречаемости занимала казеозная пневмония, далее следовали диссеминированный туберкулез легких и генерализованный туберкулез.

Изучение смертельных осложнений показало, что в большинстве случаев прогрессирование туберкулеза явилось непосредственной причиной смерти.

Затем в порядке убывания - гемаспирация при легочном кровотечении, отек головного мозга и специфическое поражение его оболочек, уремия как осложнение длительно текущего деструктивного туберкулеза легких и амилоидоз почек, а также разлитой перитонит в результате перфорации туберкулезных язв кишечника при генерализованном туберкулезе.

Морфологическое исследование показало, что изменения в легких обычно были двусторонними, часто с множественными крупными полостями распада (поликаверноз), бронхогенными очагами-отсевами во всех отделах легких с формированием острых пневмониогенных каверн.

При гистологическом исследовании констатировано выраженное преобладание альтеративных и экссудативно-альтеративных изменений, таких как широкий слой казеозного некроза в стенках хронических каверн с интенсивной лейкоцитарной инфильтрацией с расплавлением фиброзной капсулы и распространением на прилежащую легочную ткань; специфическое поражение бронхов всех генераций; наличие свежих бронхогенных очагов-отсевов с секвестрацией и развитием острых полостей распада; вовлечение в патологический процесс сосудов. Продуктивный компонент воспаления был обычно достаточно слабо выражен, как и явления организации.

Все вышеизложенное свидетельствует о тяжелом прогрессирующем течении заболевания со значительным преобладанием деструктивных форм туберкулеза и наличии генерализации процесса.

ВЫВОДЫ

1. Показатель заболеваемости туберкулезом легких в ФСИН России за 1999 - 2006 годы снизился с 3137 до 1387 на 100 тыс. осужденных, показатель смертности - с 238 до 79 на ¡00 тыс., т.е. соответственно: в 2,3 и 3 раза, но при этом отмечается рост как первичной лекарственной устойчивости на 14% и первичной МЛУ на 4,1%, так и вторичной - на 10% и вторичной МЛУ на 5%, при довольно низкой эффективности химиотерапии: прекращение выделения МБТ у впервые выявленных больных составляет 57,9%, закрытие полостей распада 58%.

2. У впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, находящихся на лечении в противотуберкулезных

стационарах пенитенциарных учреждений УИС, лекарственная устойчивость МБТ установлена в 66,9% случаев, в т.ч. МЛУ - в 20,6%.

3. Показано, что у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких и бактериовыделением, применение I стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) позволяло в интенсивной фазе лечении добиться прекращения бактериовыделения в 69,7% случаев, (при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 30,3% случаев установлено формирование лекарственной устойчивости МБТ к большему числу ПТП).

4. Установлено, что у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением применение Нб стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) позволяет в интенсивной фазе лечении (3 месяца) добиться прекращения бактериовыделения в 93,3% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением ни в одном случае появление лекарственной устойчивости к другим ПТП не вьивлено.

5. У больных с рецидивом деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением, находящихся на лечении в противотуберкулезных стационарах пенитенциарных учреждений УИС, лекарственная устойчивость МБТ определялась в 96,9% случаев, в т.ч. МЛУ - в 43,3%.

6. Применение Па стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин) у больных с рецидивами деструктивного туберкулезом легких и бактериовыделением позволяет в интенсивной фазе лечения добиться прекращения бактериовыделения в 37,5% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 37,5% случаев установлено нарастание МЛУ. Применение Нб стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) позволяет в интенсивной фазе лечения добиться прекращения бактериовыделения в 86,2% случаев, при этом у пациентов с

продолжающимся бактериовыделением в 10,3% случаев установлено появление ЛУ к другим ПТП.

7. Применение режима химиотерапии, основанного на данных лекарственной устойчивости при первичном заболевании, позволяет в интенсивной фазе лечении добиться прекращения бактериовыделения в 68,2% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 29,6% случаев наблюдается появление ЛУ к другим ПТП.

8. Доказано, что у больных деструктивным туберкулезом легких МЛУ МБТ в 30,2% случаев сочетается с другими основными ПТП (стрептомицином и этамбутолом) и в 69,8% - с основными и резервными ПТП (с канамицином в 66,8% случаев, с протионамидом - в 32,9%, фторхинолоном - 12,8%, с циклосерином или с капреомицином - 10,7%).

9. У больных с деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ к основным ПТП режим химиотерапии резервными ПТП позволяет добиться прекращения бактериовыделения через 6 месяцев лечения в 97% случаев и через 9 месяцев лечения закрытия каверн в легких у 91,1% пациентов.

10. У больных с деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ к основным ПТП в сочетании с канамицином и протионамидом прекращение бактериовыделения происходит в 71,4% случаев, закрытие каверн - в 35,7%; в сочетании с канамицином, протионамидом и фторхинолоном прекращение бактериовыделения отмечено у 15,8% пациентов.

11. Анализ секционного материала показал, что среди форм туберкулеза с МЛУ МБТ, приведших к смерти больных, доминировали фиброзно-кавернозный туберкулез легких (38,9%), казеозная пневмония (27,7%), диссеминированный туберкулез легких (16,6%), генерализованный туберкулез (16,7%), что свидетельствовало о тяжелом течении процесса с преобладанием распространенных деструктивных форм.

12. Непосредственной причиной смерти при туберкулезе легких с МЛУ МБТ, как основном заболевании явились прогрессирование специфического

процесса (83,4%), легочное кровотечение (8,4%) и отек головного мозга при генерализованных формах с поражением оболочек мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У впервые выявленных больных с деструктивным туберкулезом легких и бактериовыделением, в интенсивной фазе лечения, до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности МБТ, необходимо использование Нб стандартного режима химиотерапии, состоящего из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхино-лона и канамицина (амикацина).

2. У больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением, находящимся на лечении в противотуберкулезных учреждениях УИС в интенсивной фазе лечения, до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности МБТ, необходимо использовать Пб стандартный режим химиотерапии, состоящий из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхинолона, канамицина (амикацина) и протионамида.

3. При выявлении лекарственной устойчивости МБТ хотя бы к одному основному ПТП необходимо проведение микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ к резервным противоуберкулёзным препаратам в каждом случае при выделении культуры МБТ.

4. После получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ необходима коррекция химиотерапии и назначение индивидуализированных режимов лечения в соответствии с результатами тестов определения лекарственной чувствительности МБТ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Наумова А.Н., Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Аксенова К.И., Кононец A.C. Течение деструктивного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 89-90.

2. Комиссарова О.Г., Абдуллаев Р.Ю., Мишин В.Ю., Аксенова К.И., Кононец A.C., Голубева Л.И., Страченкова H.H., Белобородова Н.Г. Эффективность лечения больных рецидивами туберкулеза легких. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 144-145.

3. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Аксенова К.И., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Страченкова H.H., Белобородова Н.Г., Голубева Л.И. Побочные эффекты при лечении впервые выявленных и больных рецидивами туберкулеза легких. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург.-2005.-С. 158-160.

4. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Аксенова К.И., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Страченкова H.H., Голубева Л.И., Белобородова Н.Г. Побочные эффекты резервных противотуберкулезных препаратов при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург. - 2005. -С. 161-163.

5. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Мартынова Л.П., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Аксенова К.И., Кононец A.C. Эффективность левофлокса-цина в режимах химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. // Научные труды Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза». - Санкт-Петербург.-2005.-С. 163-165.

6. Аксенова К.И., Мишин В.Ю., Кононец A.C., Сидорова М.Г., Сафонова С.Г., Демушкина H.H., Тагиев Ф.Г., Мазуров С.Н., Астахова J1.A., Юркевич O.A. Роль и значение профилактических обследований в раннем выявлении туберкулеза у сотрудников пенитенциарных учреждений. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. - М. -2005.-с. 205.

7. Аксенова К.И., Мишин В.Ю., Кононец A.C., Сидорова М.Г., Сафонова С.Г., Демушкина Н.И., Тагиев Ф.Г., Мазуров С.Н., Астахова Л.А., Юркевич O.A. Чувствительность к туберкулину у сотрудников пенитенциарных учреждений. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 205.

8. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Белобородова Н.Г., Голубева Л.И., Назарова.Н.В., Хорошилова Н.Е. Новый стандартный режим химиотерапии рецидивов туберкулеза легких и случаев повторного лечения. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 207.

9. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Сидорова C.B., Сафонова С.Г., Аксенова К.И., Демушкина Н.И., Тагиев Ф.Г., Мазуров С.Н., Астахова Л.А., Юркевич O.A. Значение санитарной профилактики туберкулеза в пенитенциарных учреждениях. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 208.

10. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Белобородова Н.Г., Голубева Л.И.,. Назарова Н.В., Хорошилова Н.Е., Страченкова H.H. Течение туберкулеза легких при множественной лекарственной устойчивости к основным и резервным препаратам. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 209.

11. Страченкова H.H., Фомина О.Ю., Кононец A.C., Мишин В.Ю. Причины высокой заболеваемости и рецидивов туберкулеза в учреждениях

УИС Кемеровской области. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 210.

12. Страченкова H.H., Фомина О.Ю., Кононец A.C., Мишин В.Ю. Нежелательные эффекты резервных препаратов у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. -с. 210.

13. Сраченкова H.H., Фомина О.Ю., Кононец A.C., Мишин В.Ю. Эффективность лечения больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий. // XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005. - с. 210.

14. Комиссарова О.Г., Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Эргешов А.Э. Эффективность нового стандартного режима химиотерапии при лечении больных с рецидивами заболевания. // Материалы научной сессии посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких». - М. - 2006. - С. 9899.

15. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Голубева Л.Н., Хорошилова Н.Е., Мякишева Т.В. Эффективность нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов в лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. // Материалы научной сессии посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких». - М. - 2006. - С. 109-110.

16. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Наумова А.Н. Эффективность лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью к основным и резервным препаратам. // Материалы научной сессии посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней лег-ких».-М.-2006.-С. 110-111.

17. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Хорошилова Н.Е., Голубева Л.И., Наумова А.Н., Мякишева Т.В. Течение и эффективность химиотерапии больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью ми-кобактерий. // Медицина в Кузбассе. - 2006. -№ 4. - С. 214-215.

18. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Наумова А.Н., Мякишева Т.В. Течение и лечение остропрогрессирующего туберкулеза легких, осложненного неспецифической бронхо-легочной инфекцией. // Медицина в Кузбассе. - 2006. -№ 4. - С. 215-216.

19. Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г., Голубева Л.И., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Хорошилова Н.Е., Мохирева Л.В. Эффективность нового стандартного режима химиотерапии при лечении больных туберкулезом легких. // Медицина в Кузбассе. - 2006. - № 4. - С. 216-217.

20. Аксенова К.И., Мишин В.Ю., Чернышов С.И, Орлова Н.В., Демушкина Н.И.. Сидорова C.B., Кононец A.C. Значение флюорографии в своевременной изоляции больного туберкулезом в следственных изоляторах ФСИН. // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник трудов. - М. - 2006. - С. 167.

21. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Комиссарова О.Г., Наумова А.Н., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е. Эффективность комбинированного препаратам ломекомб при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких. // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник трудов. - М. - 2006. - С. 190.

22. Чуканов В.И., Комиссарова О.Г., Мишин В.Ю., Абдуллаев Р.Ю., Кононец A.C. Эффективность стандартного режима химиотерапии при лечении больных с рецидивами туберкулеза легких. // Пробл. туб. и болезни легких. - 2006. - № 8. - С. 9-13.

23. Мишин В.Ю., Назарова Н.В., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Садовский А.И. Течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких. //Пробл. туб. и болезни легких. -2006. -№ 10. - С. 7-12.

24. Мишин В.Ю., Чуканова В.И., Аксенова К.И., Григорьев Ю.Г., Гиллер Д.Б., Дейкина О.Н., Демихова О.В., Зарвражнов С.П., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Наумова А.Н. Лечение больных туберкулезом легких. // Учебно-методическое пособие для врачей. Под редакцией проф. В.Ю.Мишина. - М.: МГМСУ. - 2006. - 120 с.

25. Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г., Кононец A.C., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Мохирева Л.В. Эффективность применения комбинированного противотуберкулезного препарата ломекобм при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. - Материалы VIII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез в России». - М. - 2007. - С. 440441.

26. Мишин В.Ю., О.Г.Комиссарова, Наумова А.Н., Кононец A.C., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Мякишева Т.В., Садовский А.И., Нагорная Е.Д., Шевчук Е.Ю. Эффективность ПБ стандартного режима химиотерапии при лечении больных с рецидивами туберкулеза легких. - Материалы VIII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез в России». - М. - 2007. - С. 441.

27. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Мохирева Л.В. Эффективность комбинированного препарата протиокомб при лечении больных рецидивами туберкулеза легких. - Материалы VIII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез в России». - М. - 2007. - С. 441442.

28. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Наумова А.Н. Химиотерапия больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий к основным и резервным препаратам. - Материалы VIII Российского съезда фтизиатров: «Туберкулез в России». - М. - 2007. - С. 526.

29. Кононец A.C., Мишин В.Ю., Сидорова C.B. Химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких и больных с рецидивами деструктивного туберкулеза с бактериовыделением в

Учреждениях уголовно-исполнительной системы Российской Федерации. // Методические рекомендации ФСИН РФ - М. - 2006. - 7 с.

30. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Комисарова О.Г., Наумова А.Н., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е. // Эффективность комбинированного препарата ломекомб при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких. // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов. - 2007. - С 168.

31. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Комисарова О.Г., Наумова А.Н., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е. // Эффективность комбинированного препарата протиокомб при лечении впервые больных рецидивами туберкулеза легких. // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов. - 2007. - С 168.

32. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Мохирева Л.В., Комисарова О.Г., Наумова А.Н., Мякишева Т.В., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Садовский А.И., Нагорная Е.Д., Шевчук Е.Ю. Эффективность Иб стандартного режима химиотерапии при лечении больных рецидивами туберкулеза легких. // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов. - 2007. - С 168.

33. Мишин В.Ю., Кононец A.C., Комисарова О.Г., Наумова А.Н., Мякишева Т.В., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е., Садовский А.И., Шевчук Е.Ю. // Эффективность Нб стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких. // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов. - 2007. - С 169.

34. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Комисарова О.Г., Кононец A.C., Мякишева Т.В., Голубева Л.Н., Хорошилова Н.Е., Наумова А.Н. Эффективность лечения больных с лекарственной устойчивостью микобактерий к основым и резервным препаратам (XDR). // XVII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник научных трудов.-2007.-С 170.

35. Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г., Кононец А.С., Мохирева Л.В. Эффективность и побочное действие комбинированного препарата ломекомб при химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких. // Монография: «Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких» Под редакцией В.Ю.Мишина.- 2007. - М.: МИА. -Глава 8 (8.1)-С. 154-175.

36. Кононец А.С. Режимы химиотерапии в учреждениях УИС России. // Научный журнал: Человек: преступление и наказание. - 2007. - № 3. - С. 137-138.

37. Кононец А.С. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких в исправительных учреждениях уголовно-исполнительной системы. // Научный журнал: Человек: преступление и наказание. - 2007. -№ 4. - С. 13-14.

38. Мишин В.Ю., Кононец А.С., Голубева Л.И. Эффективность и переносимость нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. // Русский медицинский журнал. - 2007. - Том. 15. - № 18 (299). - С. 1302-1305.

39. Belilovsky Е., Jakubowiak W., Borisov S., Kononetz A. Diversity of the spread of ТВ and ТВ control activities in Russian regions. // The International Journal of Tuberculosis and Lang Disease. - 2007. - Vol. 113.-№ 11.-38th World Conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lang Disease. - Abstract book. - S. 181.

40. Kononetz A.S., Safonova S.G., Sidorova S.V. Success in detection and treatment of MDR-TB patients. // The International Journal of Tuberculosis and Lang Disease. - 2007. - Vol. 113. - № 11. - 38th World Conference on Lung Health of the International Union Against Tuberculosis and Lang Disease. - Abstract book. - S. 225.

41. Мишин В.Ю., Кононец А.С., Голубева Л.И., Хорошилова Н.Е. Клинические проявления и эффективность лечения больных с деструктивным туберкулезом с множественной лекарственной микобактерий в противоту-

беркулезных учреждениях ФСИН России.// Медицина критических состояний. - 2008. - № 3 . - С. 8-13.

42. Кононец A.C., Сафонова С.Г., Сидорова C.B., Хорошилова Н.Е., Голубева Л.И. Мишин В.Ю. Клинические проявления и эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий в противотуберкулезных учреждениях ФСИН России. // Пульмонология. -2008. - № 3. - С. 67-72.

43. Кононец A.C. Лекарственно-устойчивый туберкулез в исправительных учреждениях уголовно-исполнительной систеы.// Пробл.туб. и болезни легких. - 2008. -№ 12. -С.60-62.

44. Кононец A.C., Мишин В.Ю. Эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с высоким уровнем развития лекарственной устойчивости возбудителя.// Инфекционные болезни . -2008. -Том 6.-№4.-С. 68-71.

45. Кононец A.C. Эффективность индивидуализированных режимов химиотерапии у больных туберкулезом легких, выделяющих множественно лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза.// Медицина критических состояний.-2008,-№5, 6 .-С. 13-21.

46. Кононец A.C. Хирургическое лечение больных туберкулезом легких, выделяющих множественно лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза в учреждениях ФСИН России. // Хирург. -2009. - №2 . -С.47-52.

47. Кононец A.C. Эффективное лечение впервые выявленных больных с деструктивным туберкулезом легких. // Врач . -2009. -№2 - -С. 65-66.

Лекарственно-устойчивый туберкулез легких — это заболевание, при котором у больного в мокроте выявляются штаммы микобактерий туберкулеза (МВТ), устойчивые к действию противотуберкулезных препаратов (ПТП). Лекарственно-устойчивый туберкулез легких является тяжелым и особо опасным инфекционным заболеванием с высоким риском летального исхода и высоким уровнем эпидемической опасности [Мишин В.Ю., 2005].

Однако, несмотря на значительные успехи в снижении заболеваемости и смертности, в последние годы на первый план выдвигается проблема лекарственной устойчивости МВТ. Так, в начале 80-х годов прошлого столетия первичная лекарственная устойчивость МВТ у больных туберкулезом легких не превышала 5-8%, при этом устойчивость была к 1-2, реже к 3 препаратам. В настоящее время уже более 17% больных туберкулезом легких с впервые установленным диагнозом выделяют лекарственно-устойчивые штаммы МВТ к 3 и более препаратам, в том числе множественно лекарственно-устойчивые (МЛУ) штаммы МВТ [Какорина Е.П., Михайлова Л.А., Михайлова Ю.В. и др., 2006].

Из-за отсутствия эффекта химиотерапии больные лекарственно-устойчивым туберкулезом легких длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих устойчивым возбудителем. При этом основной причиной увеличения числа больных с приобретенной (вторичной) лекарственной устойчивостью является неадекватная химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом. Чем больше число таких больных, тем выше резервуар туберкулезной инфекции и риск распространения ее среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом легких с начальной (первичной) лекарственной устойчивостью МВТ [Хоменко А.Г., 1997; Шилова М.В., 2007].

Применяемые в настоящее время стандартные режимы химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких и рецидивами 4 заболевания (режимы I и На по приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109) ориентированы на пациентов, с чувствительными МБТ ко всем пр'отивотуберкулезнвм препаратам. В то же время у впервые выявленных больных имеется высокий риск развития лекарственной устойчивости МБТ, и для них предусмотрен 116 режим химиотерапии, который еще практически не применяется у больных ФСИН России.

До настоящего времени остается неизвестной частота первичной и вторичной МЛУ МБТ к основным и резервным препаратам у контингентов УИС России. В литературе отсутствуют данные о распространенности наиболее неблагоприятного варианта лекарственной устойчивости, устойчивости к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов и практически не освящены клинические проявления и эффективность лечения туберкулеза при различном характере лекарственной устойчивости МБТ.

В случае установления лекарственно-устойчивого туберкулеза стратегия лечения пациента должна быть изменена как можно раньше с назначением резервных препаратов [Рабухин А.Е., 1970; Хоменко А.Г., 1980, 1898; Чуканов В.И., 1997; Мишин В.Ю., 2001; Espinal М.А., Kim S.J., Suarez P.G. et al., 2000; Iseman M.D., 2002; и др.]. Поэтому одной из важных проблем современной фтизиатрии является повышение эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, что имеет не только клиническое, но и эпидемиологическое значение, т.к. сокращает ее резервуар и предотвращает распространение туберкулезной инфекции, устойчивой к противотуберкулезным препаратам, не только в исправительных учреждениях ФСИН России, но и населения Российской Федерации.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

Задачи исследования;

1. Изучить частоту и спектр первичной и вторичной устойчивости МБТ к основным и резервным противотуберкулезным препаратам в различных группах больных туберкулезом легких (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

2. Изучить особенности клинических проявлений туберкулеза легких при различном спектре лекарственной устойчивости МБТ у исследуемых групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Изучить эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хроническое течение заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

4. Разработать и обосновать тактику лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

5. Изучить патоморфологическую характеристику туберкулеза легких и основные причины смерти больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ у контингентов исправительных учреждений ФСИН России.

Научная новизна:

1. В работе впервые изучена частота и спектр устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам, структура первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ у различных групп больных туберкулезом легких (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

2. Впервые изучены особенности клинических проявлений лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Впервые изучена эффективность стандартных и индивидуализированных режимов химиотерапии в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких у различных групп больных (впервые выявленные, рецидивы, хронические течения заболевания) в исправительных учреждениях ФСИН России.

4. Впервые изучены основные причины смерти и патоморфологическая характеристика клинических форм у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

Практическая значимость работы

1. Представлена характеристика лекарственно-устойчивого туберкулеза легких среди больных исправительных учреждений ФСИН России. Выделены группы пациентов с устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

2. Научно обосновано применение 116 стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и больных с рецидивами туберкулеза легких в исправительных учреждениях ФСИН России.

3. Разработана рациональная тактика индивидуализированной химиотерапии у больных туберкулезом легких с устойчивостью МБТ к основным и сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов в исправительных учреждениях ФСИН России.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных туберкулезом легких в исправительных учреждениях ФСИН России выявляется высокая частота как первичной, так и вторичной лекарственной устойчивости МВТ, при этом также отмечается высокий уровень устойчивости к отдельным противотуберкулезным препаратам.

2. Клинические проявления первые выявленного туберкулеза легких у более одной трети больных характеризуется распространенными деструктивными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем первичной полирезистентности и МЛУ МВТ. В этих случаях I стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) является малоэффективным.

3. 116 стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких является наиболее эффективным режимом при лечения пациентов с первичной полирезистентностью и МЛУ МВТ.

4. Клинические проявления рецидивов туберкулеза легких у более двух третей пациентов характеризуется распространенными деструктивными процессами с наличием выраженной туберкулезной интоксикации, массивным бактериовыделением и высоким уровнем вторичной полирезистентности и МЛУ МБТ. В этих случаях Па стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин) является неэффективным.

5. Иб стандартный режим химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) у больных рецидивами деструктивного туберкулеза легких является наиболее эффективным режимом при лечения пациентов с полилирезистентностью и МЛУ МБТ.

6. Клинические проявления деструктивного туберкулеза легких с МЛУ МБТ зависят от спектра лекарственной устойчивости, при этом у больных с МЛУ к основным противотуберкулезным препаратам режим химиотерапии комбинацией резервных препаратов является эффективным, 8 а у больных с МЛУ к сочетанию основных и резервных препаратов прогноз заболевания неблагоприятный. 7. Основными причинами смерти больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких является тяжелое прогрессирующее течение заболевания, часто осложняющееся легочным кровотечением и отеком головного мозга, при этом доминируют фиброзно-кавернозный туберкулез легких, казеозная пневмония, диссеминированный туберкулез легких и генерализованный туберкулез.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы противотуберкулезных учреждений ФСИН России и используются в учебном процессе преподавания студентам и последипломном образовании врачей на факультете пенитенциарной медицины Московского государственного медико-стоматологического университета.

Результаты исследования оформлены в виде методических рекомендаций ФСИН России «Химиотерапия впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких и больных с рецидивами деструктивного туберкулеза в учреждениях ФСИН России» (Москва, 2006).

Результаты исследования вошли в учебно-методическое пособие для врачей фтизиатров «Лечение больных туберкулезом легких» под редакцией проф. В.Ю. Мишина, рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей (Москва, 2006).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на:

VII Международной конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) 9 и Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) (Москва, 2005);

Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2005);

XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005);

Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН «Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких» (Москва, 2006);

XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2006);

VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007);

XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007);

XXXIX Международном конгрессе Союза борьбы с туберкулезом и болезням легких (Кейптаун, Южная Африка, 2007).

Результаты исследования опубликованы в 47 научных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 254 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. В диссертации представлены 60 таблиц, 65 рисунков и 3 диаграммы. Список литературы включает 346 источников отечественных и зарубежных авторов.

выводы

1. Показатель заболеваемости туберкулезом легких в ФСИН России за 1999 - 2006 годы снизился с 3137 до 1387 на 100 тыс. осужденных, показатель смертности — с 238 до 79 на 100 тыс., т.е. соответственно: в 2,3 и 3 раза, но при этом отмечается рост как первичной лекарственной устойчивости на 14% и первичной МЛУ на 4,1%, так и вторичной — на 10% и вторичной МЛУ на 5%, при довольно низкой эффективности химиотерапии: прекращение выделения МБТ у впервые выявленных больных составляет 57,9%, закрытие полостей распада 58%.

2. У впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, находящихся на лечении в противотуберкулезных стационарах пенитенциарных учреждений УИС, лекарственная устойчивость МБТ установлена в 66,9% случаев, в т.ч. МЛУ - в 20,6%.

3. Показано, что у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких и бактериовыделением, применение I стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) позволяло в интенсивной фазе лечении добиться прекращения бактериовыделения в 69,7% случаев, (при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 30,3% случаев установлено формирование лекарственной устойчивости МБТ к большему числу ПТП).

4. Установлено, что у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением применение Иб стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) позволяет в интенсивной фазе лечении (3 месяца) добиться прекращения бактериовыделения в 93,3% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением ни в одном случае появление лекарственной устойчивости к другим ПТП не выявлено.

5. У больных с рецидивом деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением, находящихся на лечении в противотуберкулезных

213 стационарах пенитенциарных учреждений УИС, лекарственная устойчивость МБТ определялась в 96,9% случаев, в т.ч. МЛУ — в 43,3%.

6. Применение Па стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин) у больных с рецидивами деструктивного туберкулезом легких и бактериовыделением позволяет в интенсивной фазе лечения добиться прекращения бактериовыделения в 37,5% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 37,5% случаев установлено нарастание МЛУ. Применение Пб стандартного режима химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон и канамицин) позволяет в интенсивной фазе лечения добиться прекращения бактериовыделения в 86,2% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 10,3% случаев установлено появление ЛУ к другим ПТП.

7. Применение режима химиотерапии, основанного на данных лекарственной устойчивости при первичном заболевании, позволяет в интенсивной фазе лечении добиться прекращения бактериовыделения в 68,2% случаев, при этом у пациентов с продолжающимся бактериовыделением в 29,6% случаев наблюдается появление ЛУ к другим ПТП.

8. Доказано, что у больных деструктивным туберкулезом легких МЛУ МБТ в 30,2% случаев сочетается с другими основными ПТП (стрептомицином и этамбутолом) и в 69,8% — с основными и резервными ПТП (с канамицином в 66,8% случаев, с протионамидом - в 32,9%, фторхинолоном - 12,8%, с циклосерином или с капреомицином — 10,7%).

9. У больных с деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ к основным ПТП режим химиотерапии резервными ПТП позволяет добиться прекращения бактериовыделения через 6 месяцев лечения в 97% случаев и через 9 месяцев лечения закрытия каверн в легких у 91,1% пациентов.

10. У больных с деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ к основным ПТП в сочетании с канамицином и протионамидом прекращение

214 бактериовыделения происходит в 71,4% случаев, закрытие каверн - в 35,7%; в сочетании с канамицином, протионамидом и фторхинолоном прекращение бактериовыделения отмечено у 15,8% пациентов.

11. Анализ секционного материала показал, что среди форм туберкулеза с МЛУ МБТ, приведших к смерти больных, доминировали фиброзно-кавернозный туберкулез легких (38,9%), казеозная пневмония (27,7%), диссеминированный туберкулез легких (16,6%), генерализованный туберкулез (16,7%), что свидетельствовало о тяжелом течении процесса с преобладанием распространенных деструктивных форм.

12. Непосредственной причиной смерти при туберкулезе легких с МЛУ МБТ, как основном заболевании явились прогрессирование специфического процесса (83,4%), легочное кровотечение (8,4%) и отек головного мозга при генерализованных формах с поражением оболочек мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У впервые выявленных больных с деструктивным туберкулезом легких и бактериовыделением, в интенсивной фазе лечения, до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности МБТ, необходимо использование 116 стандартного режима химиотерапии, состоящего из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхинолона и канамицина (амикацина).

2. У больных с рецидивами деструктивного туберкулеза легких и бактериовыделением, находящимся на лечении в противотуберкулезных учреждениях УИС в интенсивной фазе лечения, до получения микробиологических данных лекарственной чувствительности МБТ, необходимо использовать 116 стандартный режим химиотерапии, состоящий из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхинолона, канамицина (амикацина) и протионамида.

3. При выявлении лекарственной устойчивости МБТ хотя бы к одному основному ПТП необходимо проведение микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ к резервным противоуберкулёзным препаратам в каждом случае при выделении культуры МБТ.

4. После получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ необходима коррекция химиотерапии и назначение индивидуализированных режимов лечения в соответствии с результатами тестов определения лекарственной чувствительности МБТ.