Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов и их коррекция при остром деструктивном панкреатите

На фавах рукописи

ПУЛАТОВ Олимжон Хамидович

СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ И ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ОСТРОМ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.27 -хирургия

1111111«1111111111111(

ООЗ165893 !

___I

Москва- 2008

Рабата выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

профессор Афанасьев Александр Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор Липницкий Евгений Михайлович

доктор медицинских наук

профессор Рыбаков Граф Сергеевич

Ведущая организация

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Здщита диссертации состоится «с%/» 2008 г в

ца заседании диссертационного совета Д 208 040.03 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им ИМ Сеченова Росздрава (119991, г Москва, ул Трубецкая, 8, стр 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУ ВПО Московская медицинская академия им ИМ Сеченова Росздрава (117998, г Москва, Нахимовский пр-т, д 49)

Автореферат разослан _2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

профессор Александр Михайлович Шулутко

Актуальность проблемы. В настоящее время заболевания поджелудочной железы находится на третьем месте в структуре острой абдоминальной хирургической патологии, при этом в 60 % случаев острый панкреатит возникает у людей молодого и среднего возраста [Савельев В С и др, 2003, Ермолов А С, 2006], летальность при данной патологии не имеет тенденции к снижению, составляя от 4 до 12 % [Гостищев В К и др , 2003; Харнас С С , 2004, Мауег1е I е1 а1, 2003], а при деструктивных формах - до 30 % Что же касается панкреонекроза, ферментативная токсемия, присоединение инфекции и развитием разнообразных гнойных осложнений обуславливают высокую летальность, достигающую 50-75% [Затевахин И И, Цициашвили М Ш и др, 2007] В ряде случаев при молниеносном течении заболевания исследователи отмечают, что это показатель достигает 98-100% [Липницкий ЕМ и др, 2003] Выраженность интоксикации при панкреанекрозе, нарушением функции жизнеобеспечивающих систем, развивающейся иммунодефицит предопределяет, исход заболевания, и являются одним из основных звеньев его патогенеза [Гальперин Э И и др , 2005] Развитие методов лечения острого панкреатита касается преимущественно ранней фазы его развития, в которой наблюдается наиболее существенные и значимые патологические изменения [Рыбаков ГС и др , 2002] Проблема актуальна не только в медицинском аспекте, но имеет высокую социально-экономическую значимость количество больных с острым панкреатитом за последние 10 лет увеличилось на 43% [Дюжева Т Г , 2002], аналогичная ситуация наблюдается и в других странах мира

Как известно, ведущим в патогенезе острого панкреатита является синдром эндогенной интоксикации, проявляющихся на разных структурно-функциональных уровнях - от клеточного и тканевого до органного и генерализованного [Бородин Ю И, 2005] Используемые в настоящее время консервативные и хирургические методы не в полной мере эффективно влияют

на течение патологического процесса, в связи с этим в последние годы большое внимание уделяется коррекции гомеостаза и воздействию на функцию иммунной системы организма, в том числе применению антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии в борьбе с эндогенной интоксикацией [Бородин Ю И, 2005, Любарский М С , 2005] Но, несмотря на большое количество предложенных на современном этапе методов лечения острого панкреатита и коррекции эндотоксикоза, проблема далека от разрешения Поэтому актуальной представляется разработка подходов к коррекции функции иммунной системы, нормализации процессов свободнорадикального окисления организма, активации антиоксидантной системы

Цель исследования. Патогенетическое обоснование применения иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии для коррекции эндотоксикоза в лечении больных острым панкреатитом Задачи исследования:

1 Изучить динамику показателей общего состояния организма больных острым деструктивным панкреатитом при проведении иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии

2 Оценить активность процессов свободнорадикального окисления при применении мероприятий по коррекции эндотоксикоза и иммуномодуляции

3 Исследовать состояние антиоксидантной системы у пациентов клинических групп

4 Изучить роль иммунологических нарушений в развитии эндотоксикоза у больных при остром панкреатите

5 Оценить динамику иммунного статуса и активности антиоксидантной системы при различных подходах к коррекции эндотоксикоза при остром панкреатите

6 Провести сравнительный анализ эффективности лечения острого панкреатита с использованием стандартного лечения и разработанного комплекса мероприятий

Научная новизна. В работе продемонстрировано положительное влияние иммунокоррекции и антиоксидантной терапии на воспалительный процесс в поджелудочной железе Показано, что нарушения гомеостаза при остром панкреатите проявляются активацией перекисного окисления липидов и нарушениями состояния системы глутатиона как ведущей составляющей системы антирадикальной и антиперекисной защиты Отмечены антиоксидантные эффекты действия предложенного комплекса мероприятий, заключающиеся в снижении интенсивности протекания процессов свободнорадикального окисления, повышении содержания восстановленного глутатиона, повышение активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатионредуктазы)

Осуществлен сравнительный анализ эффективности коррекции перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты иммунной системы у больных острым панкреатитом при различных способах лечения, показана эффективность предложенных подходов по сравнению с традиционными методами лечения

Показано, что при эффективном купировании эндотоксикоза у больных острым панкреатитом снижается количество осложнений и летальных исходов Обосновано применение иммуномодуляторов и препаратов, нормализующих активность свободнорадикального окисления в организме

Практическая значимость. Разработанные и усовершенствованные подходы к лечению отечной формы острого панкреатита для коррекции воспалительного процесса в поджелудочной железе и эндотоксикоза, позволяют улучшить результаты лечения больных острым панкреатитом эффективно купировать болевой синдром, снизить частоту прогрессирования

патологического процесса в поджелудочной железе, уменьшить длительность стационарного лечения

Предложена патогенетически обоснованная терапия с помощью доступного лекарственного препарата отечественного производства, с возможностью реализации в хирургических стационарах различного уровня

При сравнительной оценке эффективности проводимой терапии установлено сокращение сроков восстановления функциональной активности желудочно-кишечного тракта, достигнуто снижение количества и тяжести осложнений и летальности

Материалы диссертации внедрены в практическую деятельность хирургических отделений ГКБ №23 им «Медсантруд» г Москва, используются в преподавании курса общей хирургии ММА им И М Сеченова

Внедрение результатов. Результаты внедрены в лечебную практику в клинике кафедры общей хирургии ММА им И М Сеченова

Апробация диссертации. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференциях кафедры общей хирургии ММА им ИМ Сеченова, научной- практической конференции врачей России г Тверь, конференции «Актуальные проблемы неотложной хирургии» г Москва- Ставрополь, международном хирургическом конгрессе «Научные исследования в реализации программ «здоровья населения России» г Москва

Структура и объем диссертации.

Диссертация построена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), клинической характеристики обследованных больных и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), патогенетическое обоснование комплекса лечебных мероприятия и обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов и практических рекомендаций на 136 страницах машинописного текста Работа

иллюстрирована 14 таблицами и 21 рисунками Библиографический указатель содержит 162 работы в отечественных и 108 - в иностранных изданиях

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Важнейшими патогенетическими факторами, определяющими прогрессирование патологических процессов при деструктивном панкреатите являются эндогенная интоксикация и вторичный иммунодефицит, способствующий развитию гнойных осложнений

2 Развитию эндотоксикоза способствуют повышение интенсивности процессов свободнорадикального окисления и снижение активности антиоксидантной системы организма Иммунодефицит обусловлен сдвигами популяций иммунокомпетентных клеток, нарушениями их метаболизма, снижением уровня гуморального иммунитета

3. Совокупность клинических эффектов в послеоперационном периоде у больных деструктивным панкреатитом проявляется нормализацией клинико-лабораторных показателей, свидетельствующих о стабилизации окислительно-восстановительных процессов и антиоксидантной системы организма Мероприятия, направленные на коррекцию эндотоксикоза и нормализация состояния иммунной системы, следует считать обязательным компонентом комплексного, этиопатогенетически обоснованного лечения деструктивного панкреатита

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Проанализированы результаты лечения 90 больных с острым деструктивным панкреатитом в период с 1997г по 2001т В послеоперационном периоде всем больным проводили комплексную терапию, соответствующую принятым в настоящее время стандартам лечения острого деструктивного панкреатита Пациенты были

разделены на две группы I группа (контрольная) — 36 человек, которым проводили базисную терапию, II группа - 54 больных, для лечения которых дополнительно применен галавит - лекарственный препарат, обладающий иммуномодулирующим, детоксицирующим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием

Большинство больных как основной, так и группы сравнения (72,7 % и 82,4 % соответственно) госпитализированы в фазе ферментной токсемии в течение первых 3-х суток от начала заболевания Из них 20,4 % больных обеих групп поступили впервые 24 часа Преобладающим этиологическим фактором заболевания (у 44,4-46,3 % больных) в обеих группах являлся прием алкоголя Всем больным при поступлении проводились стандартная диагностика включающая общеклиническое, лабораторные, УЗИ, ЭГДС, рентген-кантрасное, магнитно-резонансные исследование по показаниям лапороскопия а также базисная терапия, включающая ингибиторы ферментов поджелудочной железы, цитостатики, антибактериальные препараты, инфузионно-дезинтоксикационную, десенсибилизирующую терапию Кроме того, применялись спазмолитики, дезагреганты, паранефральные блокады и блокады круглой связки печени

Большинству больных II группы 42 больных проводили плазмаферез и гемофильтрацию Объем эксфузии составил от 500 до 1300 мл, в среднем 800,0±35,0 мл Галавит назначали ежедневно 1 раз в день по 0,1 в/в в течение первых трех суток после операции, затем через сутки по 0,1 в/в

12 больным без гнойных осложнений применено лапароскопическое дренирование сальниковой сумки, круглой связки печени, брюшной полости, декомпрессивная холецистостомия по Прудкову с последующим проведением проточного лаважа сальниковой сумки и брюшной полости В случаях развития панкреонекроза и гнойных осложнений со стороны брюшной полости и забрюшинного пространства и развития некорригируемого эндотоксикоза,

забрюшинной флегмоны проводились оперативные вмешательства, которые включали в себя декомпрессию поджелудочной железы, дренирование сальниковой сумки путем создания оментобурсостомы, широкого дренирования забрюшинного пространства через люмботомические разрезы и установкой дренажно-промывных систем, дренирование желчных путей, по показаниям накладывалась лапаростома

Тяжесть состояния больных оценивали с учетом длительности болевого синдрома, показателей температуры и частоты сердечных сокращений, лейкоцитарного индекса интоксикации по шкале SAPS в динамике при поступлении, во время операции, на 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12 и 15 сутки после операции Изучали динамику показателей интоксикации и свободнорадикального окисления (уровень малонового диальдегида, диеновых конъюгат, альфа-2-макроглобулина, концентрацию молекул средней массы), активность ферментов антиоксидантной системы - глутатионпероксидазы, каталазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы - через 6 ч, 1 и 3 сут после операции

Оценивали иммунный статус пациентов через 1 сутки после операции и спустя 2 недели по количеству лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD16, CD72, уровню индуцированной хемилюминесценции (ИХЛ), концентрациям иммуноглобулинов А, М, G Определяли уровень цитокинов ИЛ-1 р, ИЛ-4, а-ИФН в плазме крови

В заключительной части работы проводили сравнение частоты развития осложнений и продолжительность лечения панкреатита в клинических группах для чего использовали следующие критерии эффективности лечения длительность койко-дня, длительность нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии Сравнивали показатели общей летальности, послеоперационной летальности и при инфицированном панкреонекрозе

Полученные данные обрабатывали с применением параметрических критериев на персональном компьютере в программе «Статистика» 1пс) Вычисляли среднее значение показателя, среднеквадратическое отклонение, ошибку среднего Достоверность оценивали по ^критерию Стьюдента Различия считались достоверными, если величина р составляла 95 % и более (р<0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ основных показателей общего состояния больных острым деструктивным панкреатитом показало, что длительность болевого синдрома в контрольная группе составила 7,5+2,4 сут, в то время как у пациентов основной группы, которым проводили коррекцию эндотоксикоза и иммунного статуса по предложенному нами алгоритму, значение данного показателя было почти в 2,5 раза меньше, что составило 2,8+1,4 сут, (р<0,05) (рис 1)

Срок активации пациентов основной группы также был достоверно меньшим по сравнению с таковым в контрольной группе Наблюдалось некоторое снижение продолжительности дренирования брюшной полости и забрюшинного пространства у пациентов основной группы, однако достоверных отличий от значения показателя контрольной группы выявлено не было

Нормализация ЧСС

Нормализация температуры

Длительность дренирования

Активация

Длительность болевого синдрома

О 5 10 15 20 25

Сут

□ Контроль □ Основная группа

Рис. 1 Сравнительная характеристика показателей общего состояния больных острым деструктивным панкреатитом

Динамика различия лейкоцитарного индекса интоксикации были выявлены через 1 сутки после операции (рис.2), еще более выраженными они были в период со 2 по 5 сутки после операции. В последующем, на 7 и 9 сутки послеоперационного периода, отмечена тенденция к уменьшению его значения в основной группе по сравнению с контрольной, которая сохранялась к 12-15 суткам наблюдения, хотя достоверных отличий выявлено не было. Тенденция к снижению наблюдалась также и в отношении длительности нормализации температуры тела.

йв '-1! н —N

0_

С==И— -Ц V

Сутки

—•—Контроль Основная группа

Рис.2 Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации

Сходной была динамика состояния организма пациентов по шкале SAPS. Различия между средними значениями данного показателя в группах обнаруживались, начиная с 1 суток послеоперационного периода, в основной группе тяжесть состояния была менее выраженной во все сроки исследования.

Изучение активности процессов свободнорадикального окисления и эндогенной интоксикации продемонстрировало возможность их коррекции. Так, при оценке динамики концентрации диеновых конъюгат (рис.3) видно, что уже через б час после операции наблюдалось снижение значения данного показателя в плазме крови больных основной группы, по сравнению с контрольной. Столь же выраженными были различия уровней диеновых конъюгат в этих группах через 1 сутки после операции - 1,93+0,24 ед. опт. плотн. (при проведении предложенного комплекса мероприятий) и 3,44+1,02 (в контрольной группе).

13

Ед.опт.пл. 3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

6 ч 1 сут 3 сут

■ Контр □ Основная группа

Рис. 3. Концентрация диеновых конъюгат в плазме крови больных острым панкреатитом в послеоперационный период

Через 3 суток наблюдалось снижение уровня диеновых конъюгат в

основной группе до 1,68+0,19 ед. опт. плотн., что было достоверно ниже по сравнению с соответствующей величиной в контроле - 2,95+0,32 ед. опт. плотн.

Оценка уровня малонового диальдегида, а2-макроглобулина и концентрации молекул средней массы в плазме крови больных острым панкреатитом показала аналогичную тенденцию. Так, если через 6 ч после операции у больных обеих групп концентрация МСМ оставалась повышенной -28,1 + 1,3 и 33,1+4,2 усл. ед. (рис.4), достоверных отличий показателей выявлено не было, то через 1 сутки после операции концентрация МСМ в основной группе больных, получавших лечение, составила 24,6+2,0 усл. ед., что было почти на 80 % ниже (р<0,05) такового значения в контрольной группе.

На 3 сутки выявленная тенденция сохранялась - у больных основной группы в этот срок наблюдалось уменьшение концентрации МСМ до 20,6+2,6

усл. ед., тогда как в группе больных, которым проводилась традиционная терапия, значение данного показателя составило 37,5+6,1 усл. ед.

усл.ед. 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

6 ч 1 сут 3 сут

■ Контр □ Основная группа

Рис.4 Уровень молекул средней массы в плазме крови больных острым панкреатитом в послеоперационный период

Таким образом, наблюдаемая активация процессов свободно

радикального окисления и накопление токсических продуктов снижается при осуществлении предлагаемого нами алгоритма мероприятий, что проявляется более выраженным и ранним снижением концентраций продуктов СРО: МДА, диеновых конъюгат, молекул средней массы и сь-макроглобулина.

Оценка состояния антиоксидантной системы показала возможность коррелирующего действия предложенного комплекса мероприятий при остром деструктивном панкреатите, например, уровень активности глутатионпероксидазы через 1 сутки после операции различался в группах: у больных, получавших традиционное лечение, он составил 0,38+0,07 МЕ/гНЬ, в то время как у больных основной группы активность фермента достоверно возрастала на 37 %. На 3 сутки наблюдения у больных, которым осуществляли

предлагаемый комплекс мероприятий, также наблюдалось достоверное превышение значения данного показателя над уровнем контроля.

Исследование активности каталазы показало аналогичную тенденцию, а наиболее выраженными в процессе лечения были сдвиги активности глутатионредуктазы (рис.5).

мкмоль НАДФ/гНЬ

■ Контр □ Основная группа

Рис.5 Уровень активности глутатионредуктазы у больных острым панкреатитом в послеоперационный период

У больных контрольной группы активность фермента через 6 ч после

операции составила 130+7 мкмоль НАДФ/гНЬ, в то время как в основной группе - 165+14 мкмоль НАДФ/ гНЬ. Через 1 и 3 сут после операции у пациентов основной группы было отмечено существенное возрастание активности глутатионредуктазы, которая составила соответственно 185+16 и 201+38 мкмоль НАДФ/гНЬ, достоверно превышая значение такового показателя в контрольной группе больных, где динамики данного показателя выявлено не

было - через 1 и 3 суток после операции активность фермента составила 132136 мкмоль НАДФ/гНЬ

Таким образом, одним из факторов нарушения гомеостаза при остром деструктивном панкреатите является активация перекисного окисления липидов и нарушение состояния системы глутатиона как ведущей составляющей системы антирадикальной и антиперекисной защиты Отмечены антиоксидантные эффекты действия предложенного комплекса мероприятий, заключающиеся в снижении интенсивности протекания процессов СРО, повышении содержания восстановленного глутатиона, повышение активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатионредуктазы) Вызванные изменения являлись, очевидно, результатом нормализации функционирования клеточных мембран, повышения адаптации организма к экстремальному воздействию гипоксии, следствием чего является уменьшение признаков эндогенной интоксикации при осуществлении апробированного в работе комплекса лечебных мероприятий, направленных на коррекцию проявлений эндотоксикоза и иммунореактивности В свою очередь эффект иммуномодулирующей терапии также проявился изменениями функции иммунной системы пациентов основной группы уже через 1 сутки после оперативного вмешательства

Так, было установлено, что достоверные (р<0,05) отличия процентного содержания лимфоцитов в периферической крови больных в этот период (22,6+0,9 % в контрольной группе и 32,6+2,3 % в основной) сопровождались сдвигами в составе основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (рис 6) Значения показателя процентного содержания СВЗ - клеток (общих Т-лимфоцитов) достоверно не различались, но количество лимфоцитов-хелперов (СЭ4) составило в группе больных, получавших традиционное лечение, 19,4+1,4 %, а у пациентов, которых лечили по предложенному нами алгоритму, значение данного показателя было достоверно выше - 25,3+1,6 % Не было выявлено межгрупповых различий по содержанию в периферической крови

обследованных лимфоцитов с фенотипом CD8 (супрессоров), в то же время процентное содержание натуральных киллеров (CD 16) в основной группе было увеличено на 70 % (р<0,05) относительно уровня такового показателя в контроле. Количество CD72 (В-лимфоциты), в этот срок достоверно не различалось в клинических группах пациентов.

Рис.6. Соотношение субпопуляций лимфоцитов (%) через 1 сутки после операции

Через 14 суток после операции установлено, что абсолютное содержание лимфоцитов в периферической крови больных контрольной группы достоверно превышало аналогичный показатель в основной группе более чем на 30 %, в то же время процентное содержание лимфоцитов достоверно не различалось (рис.7). У пациентов, которым осуществляли комплекс предложенных нами лечебных мероприятий, процентное содержание СЭЗ-клеток составило 53,3+4,2 %, что достоверно (р<0,05) превышало значение соответствующего показателя в группе больных, которым проводили традиционное лечение - соответственно 44,0+3,6 %. По содержанию лимфоцитов CD8 (Т-супрессоры) также наблюдались достоверные отличия - в основной группе значение данного

Лимф

CD8

♦ Контроль □ Основная группа

показателя составило 30,3+2,6 %, в контрольной - 22,5+4,6 %. Существенно увеличенными были у больных основной группы и уровни СБ 16 и СБ72 лимфоцитов, соответственно 19,6+3,3 и 18,5+1,6 %, что достоверно (р<0,05) превышало значения аналогичных показателей в контроле - соответственно 11,4+1,6 и 12,3+2,2%.

Лимф

С08

-Контроль □ Основная группа

С072

С016

Рис.7 Соотношение субпопуляций лимфоцитов (%) через 14 суток после операции

При оценке хелперно-супрессорного индекса были выявлены отличия среднегрупповых значений данного показателя через 1 сутки после операции, к 14 суткам достоверных отличий по данному показателю выявлено не было.

Оценка метаболизма лейкоцитов с помощью метода хемилюминесценции продемонстрировала отсутствие отличий между клиническими группами на 1 сутки после операции (рис.8), к 14 суткам было установлено возрастание пикового уровня ИХЛ: значение показателя в основной группе составило 2,4+0,3 мВ, что достоверно превышало значение такового в контрольной группе

- 1,7+0,2 мВ. В большей степени (почти в 2 раза) было увеличено значение суммы ИХЛ, составившей в контроле 3,4+0,4, в основной группе - 6,7+0,5 мВ.

Л

Пик ИХЛ Сумм ИХЛ Пик ИХЛ Сумм ИХЛ

1 сут

14 сут

□ Контроль □ Основная группа

Рис.8 Уровень индуцированной хемилюминесценции лейкоцитов (мВ) у больных острым деструктивным панкреатитом

Оценка гуморального иммунного ответа показала, что концентрация 1§А

на 1 сутки после операции была достоверно увеличена в группе пациентов, которых лечили по предложенному нами алгоритму, и составила 3,2+0,2 г/л (в контрольной группе - 2,3+0,3 г/л). Уровень ^М не различался в клинических группах обследованных, а значение показателя концентрации в основной группе было в этот срок достоверно (р<0,05) повышено относительно такового у больных, в лечении которых использовали традиционный набор методов лечения. На 14 сутки уровень продукции иммуноглобулинов в основной группе по-прежнему превышал таковой в контроле: концентрации ^М (2,5+0,3 г/л) и С (16,6+2,9 г/л) в основной группе достоверно (р<0,05) превышали

соответствующие значения у пациентов контрольной группы 1,8+0,3 (Г^'М) и 11,1+2,6 г/л О^З)

Исследование динамики основных цитокинов в сыворотке крови больных показало, что концентрация ИЛ-1 ¡3 через сутки после операции в контрольной группе составила 67,4+10,3 пкг/л, в то время как в основной группе она была достоверно (р<0,05) меньше, составив 9,5+6,8 пкг/л Почти в 2 раза сниженной по сравнению с контролем в этот срок была также концентрация ИЛ-4 у пациентов, которым осуществляли комплекс предложенных нами мероприятий Уровень а-ИНФ на 1 сутки не различался в основной и контрольной группах

На 14 сутки после операции сохранялись выраженные различия в концентрациях интерлейкинов 1(3 и 4 между значениями основной и контрольной групп При этом уровень ИЛ-1(3 в сыворотке крови больных контрольной группы составил 78,5+10,6 пкг/л, в основной группе - 34,5+3,8 пкг/л Значение показателя концентрации ИЛ-4 составило 46,3+8,2 пкг/л в контрольной группе, в то время как в основной - почти в 2 раза меньше (р<0,05) - 21,4+5,2 пкг/л Достоверных отличий концентрации а-ИФН на 14 сутки послеоперационного периода выявлено не было

Таким образом, оценка иммунного статуса продемонстрировала эффективность раннего начала иммуномодулирующих мероприятий при остром деструктивном панкреатите, что проявлялось нормализацией большинства показателей функции иммунной системы

Оценка предложенного нами алгоритма лечения больных острым деструктивным панкреатитом продемонстрировала его клиническую эффективность, которая проявлялась снижением частоты осложнений у пациентов, уменьшением показателя койко-дня и снижением летальности Осложнения фазы токсемии - ферментативный панкреатит и острые жидкостные скопления наблюдались у пациентов контрольной группы соответственно в 32,6 и 73,9 % случаев (рис 9) У больных основной группы

было отмечено некоторое уменьшение частоты развития ферментативного панкреатита, в то же время острые жидкостные скопления развивались достоверно (р<0,05) реже - в 61,9 % случаев В фазе деструктивных осложнений отмечено уменьшение их частоты развития в основной группе в большинстве случаев Количество панкреатогенных абсцессов уменьшилось более чем в 2 раза у больных, которым проводили лечебные мероприятия по нашему алгоритму, составив 8,3 %, в то время как у больных, получавших традиционный комплекс мероприятий - 17,4 % Также в 2 раза (р<0,05) сократилась частота развития флегмоны забрюшинной клетчатки Случаев гнойный перитонит у пациентов основной группы был у 4-х больных (4,5%) а в контрольной- в 5 случаях (5,5%)

Отмечено, что у больных острым деструктивным панкреатитом в основной группе было выявлено уменьшение частоты развития других осложнений, таких как тонкокишечные, панкреатические свищи, аррозивные кровотечения, спаечная кишечная непроходимость и др(1,9%) Значения всех вышеназванных показателей достоверно (р<0,05) отличались от таковых в контрольной группе

другие осложнения

гнойный перитонит

флегмона забрюшинной клетчатки

панкреатогенный абсцесс

острые жидкостные скопления

фермементативный перитонит

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% □ основная группа □ контрольная группа

Рис.9 Осложнения острого деструктивного панкреатита

Снижение частоты развития осложнений отразилось на показателях длительности койко-дня и нахождении пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии. Так, пациенты, которым проводилось традиционное лечение, находились в ОРИТ в среднем 9,6+2,3 дня, длительность койко-дня при этом составила 28,6+3,0, у больных основной группы значения показателей были достоверно меньше, составляя 5,3+1,8 (длительность пребывания в ОРИТ) и 22,9+3,1 (койко-день).

Наконец, результаты лечения больных отражены на рис.10: общая летальность в основной группе составила 9,2 %, более чем в 2 раза ниже по сравнению с таковым показателем в контрольной группе.

□ Контроль □ Основная группа

Рис. 10 Исходы лечения больных острым деструктивным панкреатитом в клинических группах

Еще более выраженными были различия показателя послеоперационной летальности - в основной группе 14,8 %, в контрольной -30,1 %. При сравнении показателя летальности при инфицированном панкреонекрозе выявлена тенденция к ее снижению в основной группе.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют что важнейшими факторами, определяющими прогрессирование

патофизиологических процессов при остром деструктивном панкреатите являются дисбаланс перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты и нарушения функции иммунной системы, которые оказывают влияние на развитие интоксикации и способствуют прогрессированию воспалительного процесса в брюшной полости и клинической реализации синдрома полиорганной дисфункции.

Таким образом, мероприятия направленные на коррекцию эндотоксикоза и нормализацию иммунного статуса, следует считать обязательным компонентом комплексного лечения, важнейшей составной частью этиопатогенетического лечения острого деструктивного панкреатита, что позволило сократить число осложнений, сократить продолжительность нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии и снизить летальность

ВЫВОДЫ

1 Одним из ведущих факторов, оказывающих влияние на патофизиологические процессы при остром деструктивном панкреатите служит перекисного окисления липидов, нарушения антиоксидантной защиты и функции иммунной системы

2 При хирургическом лечения острого деструктивного панкреатита и его осложнений наряду с адекватным хирургическим пособием важнейшим является снижение интенсивности процессов свободнорадикальные окисление, проявляющейся более выраженным и ранним снижением концентраций МДА, диеновых конъюгат, молекул средней массы и альфа 2 макроглобулина, повышении активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатионредуктазы)

3 Использование иммуномодулятора галавита в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита, способствует восстановлению баланса субпопуляций иммунокомпетентных клеток, нормализации метаболизма лейкоцитов, восстановлению уровня гуморального иммунного ответа Нормализация функции иммунной системы в послеоперационном периоде проявляется снижением частоты развития осложнений

4 При применении галавита отмечается более быстрое улучшение общего состояния, нормализация температуры тела, активация больных,

снижение интоксикационного синдрома и соответственно лейкоцитарного индекса интоксикации, что в целом подтверждается показателями шкалы SAPS

5 Применение в клинике комплекса патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, по коррекции перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и нарушений иммунной системы, оказывает положительное влияние на течение послеоперационного периода больных, что позволило снизить общую летальность более чем в 2 раза по сравнению с контрольной группой, и послеоперационную летальность с 30,4% до 14,3%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больным с установленным диагнозом острого деструктивного

панкреатита рекомендуется проводить в динамике не только клинико-лабараторные исследования, но и изучать системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с определением состава субпопуляций лимфоидных клеток, оценкой их метаболизма и уровня гуморального ответа

2 Важным компонентом комплексного лечения острого деструктивного панкреатита служит лекарственный препарат галавит, обладающим иммуномодулирующим, детоксицирующими, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием, направленным на коррекцию свободнорадикальных процессов, перекисное окисление липидов и нормализацию функции иммунной системы организма

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Пулатов О X Легочные осложнения при остром панкреатите \\Материалы научно- практической конференции врачей России,

посвященной 70-летию Тверской медицинской академии Тверь, выпуск 4, 2006, с 212-213

2 Гостищев В К , Афанасьев А Н , Пулатов О X , Устименко А В Дифференцированный подход к лечению постнекротических осложнений

острого панкреатита \\Актуальные проблемы неотложной хирургии (острый панкреатит, гнойно-септические осложнения острого панкреатита) Пленум проблемных комиссий «Неотложная хирургия» и «Инфекция в хирургии» межведомственного научного совета по хирургии РАМН и Российская научно-практическая конференция Москва-Ставрополь, 2006, с 99-102

3 Афанасьев А Н , Кириллин А В , Пулатов О X , Якупбаева К X Патогенетическое обоснование комплекса лечебных мероприятий по

коррекции эндотоксикоза и нарушений функции иммунной системы при остром панкреатите \\Ж «Хирург», 2008, №2, с 11-18

4 Афанасьев А Н , Кириллин А В , Пулатов О X, Якупбаева К X Влияние различных способов санации на динамику микробной флоры при хирургическом лечении панкреонекроза \\Материалы третьего международного хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы «здоровье населения России» Москва, 2008, с 321

Заказ № 133/03/08 Подписано в печать 19 03 2008 Тираж 100 экз Уел п л 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 v I^wjj www cfr ru, e-mail info@cfr ru

В настоящее время заболевания поджелудочной железы находятся на третьем месте в структуре острой абдоминальной хирургической патологии, при этом в 60 % случаев острый панкреатит возникает у людей молодого и среднего возраста [Савельев B.C. и др., 2003; Ермолов A.C., 2006]. По мнению большинства авторов, летальность при данной патологии не имеет тенденции к снижению, составляя от 4 до 12 % [Гостищев В.К., 2003; Липницкий Е.М., 2003; Mayerle J. et al., 2003], а при деструктивных формах - 30 %. Ферментативная токсемия, некроз участков железы с секвестрацией, образованием кист, присоединением инфекции с развитием разнообразных гнойных осложнений обуславливают высокую летальность, достигающую 50-75% [Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш. и др., 2007]. Выраженность интоксикации при панкреонекрозе, нарушением . функции жизнеопеспечивающих систем, развивающейся иммунодефицыта предопределяет исход заболевания, и явяется одним из основных звеньев его патогенеза [Гальперин И.И., Дюжева Т.Г. и др., 2005]. В ряде случаев при молниеносном течении заболевания исследователи отмечают,: что этот показатель достигает 98-100 % [Рыбаков Г.С. и др., 2002; Banks P.A. et. al., 1995]. Все это свидетельствует о том, что проблема актуальна не только в медицинском аспекте, но имеет высокую социально-экономическую значимость.

Лечение острого панкреатита в настоящее время является одной из наиболее актуальных проблем неотложной абдоминальной хирургии. За последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты заболеваемости панкреатитом, как в Росси, так и в большинстве стран мира. Например, если в 1980 году больные с панкреатитом в Санкт-Петербурге составляли 20,1 % от общего числа больных с ургентными заболеваниями органов брюшной полости, то в 2004 году этот показатель возрос до 41,7 %, и острый панкреатит занял первое место среди неотложных абдоминальных хирургических заболеваний. По данным английских авторов, количество больных острым панкреатитом за последние 10 лет увеличилось на 43 % [Tinto A., Lloyd D.A., Kang J.Y., 2002]. За этот же период в Дании заболеваемость острым панкреатитом увеличилась с 17,1 до 37,8 на 100000 человек [Floyd A., Pedersen L., Nielsen G.L., 2002], и аналогичная ситуация наблюдается и в других странах мира.

Отсутствие единой тактики и неудовлетворительные результаты лечения больных с деструктивным панкреатитом и его осложнениями диктуют необходимость использования любой возможности для улучшения результатов лечения пациентов этой группы.

Широкий диапазон колебаний общей и послеоперационной летальности при остром панкреатите в большинстве случаев обусловлен рядом причин: несвоевременной диагностикой острого панкреатита и его осложнений; отсутствием единых согласованных взглядов на формы заболевания, классификацию, оценку тяжести и прогноза заболевания; отсутствием объективных патогенетических критериев выбора лечебной тактики и многообразием используемых методов консервативного и хирургического лечения больных острым панкреатитом [ Гальперин И.И., 1999; Филимонов М.Н., 2000; Данилов М.В., Глабай В.П., 2000; Ермолов А.С.и соавт., 2001; Савельев B.C. и соавт., 2003].

Как известно, ведущим в патогенезе острого панкреатита является синдром эндогенной интоксикации, проявляющийся на разных структурно-функциональных уровнях - от клеточного и тканевого до органного и генерализованного [Бородин Ю.И., 2005]. Следует отметить, что используемые в настоящее время консервативные и хирургические методы не в полной мере эффективно влияют на течение патологического процесса. В последние годы большое внимание уделяется коррекции гомеостаза и воздействию на функцию иммунной системы организма, в том числе применению антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии в борьбе с эндогенной интоксикацией. Отмечена уязвимость и самой иммунной системы, ее участие в патологическом процессе, что усугубляет течение развившегося эндотоксикоза [Бородин Ю.И., 2005; Любарский М.С., 2005].

Развитие методов лечения острого панкреатита касается преимущественно ранней фазы его развития, в которой наблюдаются наиболее существенные и значимые патологические изменения [Толстой А.Д. и др., 1999]. Несмотря на большое количество предложенных на современном этапе методов лечения острого панкреатита и коррекции эндотоксикоза, проблема далека от разрешения. Актуальной представляется разработка подходов к коррекции функции иммунной системы, нормализации процессов свободнорадикального окисления организма, активации антиоксидантной системы. Подобные подходы должны найти широкое применение в неотложной абдоминальной хирургии.

Цель исследования: патогенетическое обоснование применения имму но модулирующей и антиоксидантной терапии для коррекции эндотоксикоза в лечении больных острым панкреатитом.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику показателей общего состояния организма больных острым деструктивным панкреатитом при проведении иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии.

2. Оценить активность процессов свободнорадикального оксиления при применении мероприятий по коррекции эндотоксикоза и иммуномодуляции.

3. Исследовать состояние антиоксидантной системы у пациентов клинических групп.

4. Изучить роль иммунологических нарушений в развитии эндотоксикоза у больных при остром панкреатите.

5. Оценить динамику иммунного статуса и активности антиоксидантной системы при различных походах к коррекции эндотоксикоза при остром панкреатите.

6. Провести сравнительный анализ эффективности лечения острого панкреатита с использованием стандартного лечения и разработанного комплекса мероприятий.

Научная новизна.

В работе продемонстрировано положительное влияние иммунокоррекции и антиоксидантной терапии на воспалительный процесс в поджелудочной железе. Показано, что нарушения гомеостаза при остром панкреатите проявляются активацией перекисного окисления липидов и нарушениями состояния системы глутатиона как ведущей составляющей системы антирадикальной и антиперекисной защиты. Отмечены ан-тиоксидантные эффекты действия предложенного комплекса мероприятий, заключающиеся в снижении интенсивности протекания процессов свободнорадикального окисления, повышении содержания восстановленного глутатиона, повышение активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатионредуктазы).

Осуществлен сравнительный анализ эффективности коррекции эндотоксикоза и коррекции функции иммунной системы у больных острым панкреатитом при различных способах лечения, показана эффективность предложенных подходов по сравнению с традиционными походами к лечению.

Показано, что при эффективном купировании эндотоксикоза у больных острым панкреатитом снижается количество осложнений и летальных исходов. Обосновано применение иммуномодуляторов и препаратов, нормализующих активность свободнорадикального окисления в организме.

Практическая значимость. Разработанные и усовершенствованные подходы к лечению отечной формы острого панкреатита для коррекции воспалительного процесса в поджелудочной железе и эндотоксикоза, позволяют улучшить результаты лечения больных острым панкреатитом: эффективно купировать болевой синдром, снизить частоту прогрессирования патологического процесса в поджелудочной железе, уменьшить длительность стационарного лечения.

Предложена патогенетически обоснованная терапия с помощью доступных лекарственных средств, выполнимая врачами любой квалификации на этапах лечения острого панкреатита, с возможностью реализации в хирургических стационарах различного уровня.

При сравнительной оценке эффективности проводимой терапии установлены сокращение сроков восстановления функциональной активности желудочно-кишечного тракта, достигнуто снижение количества и тяжести осложнений и летальности.

Материалы диссертации внедрены в практческую деятельность хирургических отделений ГКБ №23 им. «Медсантруд». Материалы-работы могут быть использованы в преподавании курса общей хирургии, в лекционном материале и практических занятиях со студентами и интернами.

Внедрение. Результаты исследования использованы в клинической практике отделения общей хирургии на базе кафедры общей хирургии ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены на научной- практической конференции врачей России (г. Тверь, 2006), конференции «Актуальные проблемы неотложной хирургии» (г. Москва-Ставрополь, 2006), международном хирургическом конгрессе «Научные исследования в реализации программ «здоровье населения России» (г. Москва, 2008). По теме диссертации опубликовано 4 научных работ, из них 1 в журнале входящий в перечень, утвержденный Высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 270 источников (162 отечественных и 108 зарубежных), и приложения; содержит 14 таблиц и 21 рисунка.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Важнейшими патогенетическими факторами, определяющими прогрессирование патологических процессов при деструктивном панкреатите, являются эндогенная интоксикация и вторичный иммунодефицит, способствующий развитию гнойных осложнений.

2. Развитию эндотоксикоза способствуют повешение интенсивности процессов свободнорадикального окисления и снижение активности антиоксидантной системы организма. Иммунодефицит обусловлен сдвигами популяций иммунокомпетентных клеток, нарушениями их метаболизма, снижением уровня гуморального иммунитета

3. Совокупность клинических эффектов в послеоперационном периоде у больных деструктивным панкреатитом проявляется нормализацией клинико-лабораторных показателей, свидетельствующих о стабилизации окислительно-восстановительных процессов и антиоксидантной системы организма. Мероприятия, направленные на коррекцию эндотоксикоза и нормализация состояния иммунной системы, следует считать обязательным компонентом комплексного лечения заболевания, важнейшей составной частью этиопатогенетического лечения деструктивного панкреатита.

ВЫВОДЫ

1. Одним из ведущих факторов, оказывающих, влияние на патофизиологические процессы при остром деструктивном панкреатите, является активация перекисного окисления липидов, нарушения антиоксидантной защиты и функции иммунной системы.

2. При хирургическом лечении острого деструктивного панкреатита и его осложнения наряду с адекватным хирургическим пособием важнейшим является снижение интенсивности процессов СРО, проявляющийся более выраженным и ранним снижением концентраций МДА, диеновых конъюгат, молекул средней массы и альфа 2 макроглобулина, повышении активности антиоксидантных ферментов (каталазы и глутатионредуктазы).

3. Использование иммуномодулятора галавита в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита способствует востанавлению баланса субпопуляций иммунокомпетентных клеток, нормолизации метаболизма лейкоцытов, востоновлению уровня гумарального иммунного ответа. Нормолизация функции иммунной системы в послеоперационный период проявляется сниженим частоты развития осложнений.

4. Использование в клиническом лечении препарата галавит отмечается заметно выраженное улучшении общего состояния, более быстрая нормолизация температуры тела и активация больных, снижением интаксикационного синдрома и соответственно лейкоцитарного индекса интоксикации, что в целом подтверждается показателями шкалы SAPS.

5. Применение в клинике комплекса патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и нарушений иммунной ситемы, оказывает положительное влияние на течение послеоперационного периода больных, что позволило снизить общей летальности более чем в 2 раза по сравнению с контрольной гуппой, и послеоперационную летальность с 30,4% до 14,3%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с устоновленным диагнозом острого деструктивного пакреатита рекамендуется проводит в динамике не только стандартные клинико-лабораторные исследование, но и оценивать перекисное окисление липидов и антиоксидантную защитну с определением состава субпопуляций лимфоидных клеток, оценкой их метоболизма и уровнем гумарального ответа.

2. Важным компонентом комплексного лечения острого деструктивного является лекарственный препарат галавит, обладающий иммуномодулирующим, детоксицирующим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действиеми, направленные на коррекцию свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липидов и нормолизацию функции иммунной системы организма.