Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Суточное интрагастральное pH-мониторирование в оценке вариантов клинического течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и антисекреторной активности ингибиторов протонной помпы

/

На правах рукописи

МАКАРОВ Юрий Сергеевич

СУТОЧНОЕ ИНТРАГАСТРАЛЬНОЕ рН-МОНИТОРИРОВАНЛЕ В ОЦЕНКЕ ВАРИАНТОВ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ И АНТИСЕКРЕТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

!

Работа выполнена в 3 Центральном военном клиническом госпитале им. A.A. Вишневского Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Раков

Анатолий Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сапроненков Петр Михайлович Дулин

Петр Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Главный военный клинический госпиталь имени академика H.H. Бурденко.

Защита состоится «24» февраля 2004 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г.Москва, ул.Малая Черкизовская, д.7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан «23» января 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Белков С.А.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) занимает важное место в структуре заболеваний органон пищеварения. По данным мировой статистики, ее распространенность среди взрослого населения всех стран достигает от 7 до 10% (Suadicani Р. et al, 1999). По мнению ведущих гастроэнтерологов мира, язвенная болезнь - это национальная проблема (Панцырев Ю М. и др., 2003) Вместе с гем в настоящее время появились сообщения о снижении заболеваемости язвенной болезнью в высокоразвитых странах (Tytgat G.N.J., 1999). Тенденция к снижению частоты этого заболевания, к сожалению, не прослеживается в России. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении язвенной болезни в последние годы, в Российской Федерации отмечается рост заболеваемости как самой язвенной болезнью, так и количества больных с осложненным течением (Ивашкин В.Т, Рапопорт С.И., 2003). За последние 6 лет количество больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и перфорациями увеличилось в 1,4 раза, а больничная летальность составляет 1,3% без тенденции к снижению (Панцырев Ю.М. и др., 2003) От осложнений, связанных с неадекватным лекарственным лечением больных язвенной болезнью, в России ежегодно умирает около 6 тыс. человек в трудоспособном возрасте (Григорьев П.Я. и др., 1999).

С доказательством значимости Helicobacter pylori (Н.pylori) в развитии и, особенно, в рецидивировании язвенной болезни кардинально изменились взгляды па патогенез и тактику лечения заболевания Вместе с тем избыточное кислотно-пептическое воздействие по-прежнему рассматривается большинством гастроэнтерологов как ведущий фактор патогенеза ЯБДК (Васильев Ю.В., 2003; Калинин A.B., 2002; Циммерман Я.С., 2002). Несмотря на это, остается недостаточно изученной связь между суточным уровнем интрагастральной кислотности и различными вариантами клинического течения ЯБДК. Единичные исследования, посвященные данной проблеме, не позволяют сделать окончательный вывод о зависимости между концентрацией свободных ионов водорода и тяжестью течения заболевания (Ермолов A.C. и др., 1998; Малышева А. А., 1999; Savarino V. et al., 1988).

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП) являются основными базисными антисекреторными препаратами (АСП), применяющимися при обострениях язвенной болезни, входят в качестве обязательного компонента в состав схем антигеликобактерной терапии.

На рубеже столетий появился ряд новых ИПП: новая лекарственная форма омепразола - лосек МАПС, рабепразол (париет) и оптический S-изомер омепразола - эзомепразол (нексиум). Имеющиеся экспериментальные и единичные клинические исследования сравнительной оценки антисекреторной активности новых ИПП, в основном в зарубежной литературе, носят разнонаправленный характер и, кроме того, не всегда являются корректными, поскольку сравниваются неодинаковые дозы npe"napaTOB~(BytzeF Р., 2002).

Цель исследования: оценить суточный уровень интрагастральной кислотности у больных ЯБДК с различными вариантами клинического течения, изучить в сравнительном аспекте антисекреторную активность новых ингибиторов Н+-К+-АТФазы обкладочной клетки омепразола (лосека МАПС), рабепразо-ла (париета) и эзомепразола (нексиума).

Задачи:

1. Исследовать суточный ритм интрагастральной кислотности у больных ЯБДК с часто рецидивами и осложнениями в анамнезе в сравнении с редко рецидивирующим неосложненным течением заболевания.

2. Изучить антисекреторную активность и влияние на суточный уровень интрагастральной кислотности различных доз лосека МАПС, париета и нексиума при однократном приеме и курсовом лечении.

3. Изучить вариабельность антисекреторных эффектов при лечении ИПП.

4. Уточнить возможности метода суточного интрагастрального рН-мониторирования в подборе адекватной антисекреторной терапии больным ЯБДК.

Научная новизна

1. Выявлены значительно более высокие уровни суточной интрагастральной кислотности у больных ЯБДК с частыми рецидивами и осложнениями в анамнезе в сравнении с редко рецидивирующим неосложненным течением заболевания.

2. Впервые проведено сравнительное исследование антисекреторной активности эквивалентных и стандартных доз лосека МАПС, париета и нексиума при однократном приеме и в условиях курсового лечения.

3. Выявлены значительная вариабельность антисекреторных эффектов при лечении ИПП и недостаточная антисекреторная активность препаратов в 1-й день приема.

4. Показано, что предполагаемая оценка антисекреторной активности ИПП перед назначением терапии не позволяет судить об антисекреторной эффективности препаратов в процессе курсового лечения.

5. Разработан оптимальный режим дозирования ИПП различных групп в базисном противоязвенном лечении и схемах антигеликобактерной терапии.

Практическая значимость работы

1. Полученные результаты показали зависимость варианта клинического течения ЯБДК от уровня интрагастральной кислотности и выраженности контаминации Н.ру1оп СОЖ.

2. Установлено, что рабепразол в стандартной суточной дозе 20 мг создает оптимальные условия для проведения адекватной антигеликобактерной терапии с первого дня лечения и превосходит по антисекреторной активности омепразол и эзомепразол в эквивалентных дозах. Эзомепразол в суточной дозе 20 мг недостаточно эффективен в отношении кислотосупрессии и не может быть рекомендован в такой дозировке в базисном противоязвенном лечении и схемах антигеликобактерной терапии. В суточной дозе 40 мг рабепразол по антисекре-

юрной активное!и сопоставим с эзомепразолом в стандартной дозе 40 мг.

3. Наиболее выраженный и стойкий ангисекреторный эффект ИПП наблюдается на 4-й день приема Антисекрегорная активность стандартных доз омеп-разола и рабепразола сопос i авима на 4-й день лечения.

4 С целью оптимииции антисекрегорной терапии больным ЯБДК рекомендуется использовать суiочное итрагастральное рН-мониторирование с индивидуальным подбором антисекреторных препаратов

Положения, выносимые на защиту

1. Больные ЯБДК с частыми рецидивами и осложнениями в анамнезе в отличие от больных с редко рецидивирующим течением имеют значительно более высокий уровень суточной интрагастральной кислошости и нуждаются в проведении активной антисекреторной терапии

2. У значительной части больных ЯБДК имеет место недостаточный ангисекреторный эффект ИПП (о1сутствие повышения интрагасфального рН>3,0, после приема препарата) в 1-й день лечения, чаще определяемый у омепразола и эзомепразола, существенно реже - у рабепразола.

3. Рабепразол в дозе 20 мг при однократном приеме и курсовом лечении оказывает более выраженный антисекреторный эффект, чем омепразол и эзо-мепразол. В суточной дозе 40 мг рабепразол сопоставим по антисекреторной активности с эзомепразолом в стандартной дозе 40 мг.

Внедрение в практику: полученные результаты применяются в практической работе гастроэнтерологических и хирургических отделений ЗЦВКГ им. A.A. Вишневского, 2ЦВКГ им. П.В. Мандрыка. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры терапии ГИУВ МО РФ.

Апробация работы: основные материалы диссертации докладывались и обсуждались в Общеобразовательной школе по актуальным проблемам кисло-тозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта ГИУВ МО РФ (Москва, 2000), на научно-практической конференции «Гастроэнтерология 2001» (Н.-Новгород, 2001), на научно-практической конференции «Совершенствование лечебно-диагностической работы госпиталя за последние 5 лет. Опыт работы и перспективы развития» (Красногорск,2002), на 3-м международном научно-практическом конгрессе «Человек в экстремальных условиях: проблемы здоровья, адаптации и работоспособности» (Москва,2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 - в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 280 источников литературы (120 отечественных и 160 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 24 рисунками и 20 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты клинического и лабораторно-инструментального обследования 268 больных ЯБДК в фазе обострения, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологических отделениях ЗЦВКГ им. А. А. Вишневского с 1998 по 2003 г.

Основными критериями исключения из исследования являлись: 1) наличие в анамнезе указаний на хирургическое лечение основного заболевания, кроме простого ушивания прободной язвы; 2) множественные и труднорубцующие-ся язвы; 3) дуоденальные язвы в сочетании с язвенным эзофагитом и диареей, конкрементами в почках; 4) наличие тяжелых сопутствующих заболеваний различных органов и систем; 5) злоупотребление алкоголем.

Среди больных было мужчин - 231(86,2%), женщины - 37(13,8%). Средний возраст составил 41,8±2,3 года. Значительное преобладание среди обследованных мужчин обусловлено спецификой контингента больных, находившихся на лечении в госпитале.

При анализе длительности заболевания впервые выявленная язва была у 10 (3,7%), длительность анамнеза менее 5 лет - у 85 (31,7%) больных. Длительность язвенного анамнеза от 5 до 10 лет установлена у наибольшего числа пациентов 105 (39,6%). Длительность заболевания более 10 лет была у 68 (25,7%) больных.

Характеристика больных по клиническому течению заболевания прово-

дилась в соответствии с принятой в медицинской службе ВС РФ классификацией (табл.1). Таблица 1 Распределение больных по характеру течения заболевания

Течение заболевания Число больных

абс. %

Неосложненное В том числе ■ впервые выявленная язва - редко рецидивирующее - рецидивирующее - часто рецидивирующее 206 10 68 16 112 76,9 3,7 25,4 6 41,8

Осложненное В том числе - кровотечение - перфорация в анамнезе 62 45 17 23,1 16,8 6,3

Всего 268 100

Согласно этой классификации выделяли: впервые выявленную язву; редко рецидивирующее течение, характеризующееся возникновением рецидивов менее одного раза в год; рецидивирующее течение, при котором обострения возникали один раз в год; часто рецидивирующее течение, характеризующееся возникновением обострений два и более раз в год; осложненное течение.

Как следует из табл 1, более чем у половины больных (65%) заболевание имело тяжелое течение.

Всем бопьным в первые 2-3 дня постугпения в стационар проводилось клиническое обследование, включавшее клинический анализ крови (гемоглобин, зрифоциты, лейкоциты и лейкоцитарная формула, СОЭ), общий анализ мочи, копрограмму и биохимический анализ крови (общий белок, белковые фракции, билирубин, аламинамилотрансфераза, щелочная фосфагаза, креатинин, мочевина и др.), рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полосги Кроме тою, больным с перфорацией язвы в анамнезе проводилось исследование крови на гастрин и паранар-мон иммуноферментным методом. При наличии показаний проводилось исследование желудочно-кишечного тракта, включая компьютерную томографию.

Исследование КФЖ проводилось всем больным с помощью системы для длительного непрерывною мониторирования рН желудка фирмы Sinectics Medical (Швеция), состоящей из регистрирующего устройства (Дигитраппера Мк-3), рН-зонда и профаммы "EsopHogram" для обработки полученных данных на персональном компьютере.

Анализ и сравнение результатов исследования проводились по следующим временным промежуткам: сутки - общее время исследования с 09.00 до 09.00 следующего дня; день - период с 08.00 до 20.00; пищеварительный период - время приема пищи и час после приема еды; межпищеварительный период - общее время дня, за исключением пищеварительного периода; ночь - период суток с 20.00 до 8.00, который распределялся на периоды с 20.00 до 24.00; с 00.00 до 04.00; с 04.00 до 08.00. Такое разделение суток на временные периоды обусловлено режимом дня стационарного больного и не противоречит принятым правилам исследования (Малышева А. А.,1999; Яковенко А.В,1994).

Во время проведения рН-мониторинга назналась диета №1 по Певзнеру. В случае проведения фармакологических проб отменялись все препараты, оказывающие влияние на секреторную и моторную функцию за 3 дня до исследования.

Исследование суточной интрагастральной кислотности в базальных условиях выполнено у 137 больных с различными вариантами клинического течения ЯБДК. Основную фуппу составили 82 больных, из них 45 с часто рецидивирующим течением (два и более обострений в год) язвенной болезни и 37 с осложнениями в анамнезе (28 - с кровотечением легкой и средней степени тяжести и 9 - с перфорациями язв). В контрольную группу вошло 55 больных ЯБДК с редко рецидивирующим течением заболевания без осложнений в анамнезе. Распределение больных по полу, возрасту и длительности заболевания отвечало критериям сравнимости.

Исследование антисекреторной активности новой формы омепразола -юсека МАПС (фирмы "Astra"), рабепразола (napuem фирмы "Janssen-Cilag"),

эзомепразола (нексиум фирмы "Astra Zeneca") проведено у 131 больного европеоидной расы. Суточное интрагастральное рН-мониторирование проводилось в 1-й день приема ИПП. В зависимости от назначенного препарата методом случайной выборки пациенты были разделены на пять групп (табл.2).

Таблица 2

Характеристика групп больных, получавших лосек МАПС, париет и нексиум

Группы больных Препарат, доза Пол Возраст, годы Длительность заболевания, годы

М Ж

1 (п=33) Лосек МАПС,20 мг 30 3 39,8±2,7 9,8±1,3

2 (п=35) Париет, 20 мг 32 3 43,4±2,3 12+1,8

3(п=24) Нексиум, 20 мг 19 5 42+2,5 11,4+1,6

4(п=24) Нексиум, 40 мг 20 4 41±1,9 10,4±1,5

5(п=15) Париет, 40 мг 11 4 40,6±2,1 11,7±1,4

Как видно из представленных в табл.2 данных, все группы больных были сопоставимы по полу, возрасту и клиническим характеристикам.

Оценка действия лекарственного препарата проводилась по следующим показателям: 1) наличие резистентности (отсутствие повышения pH выше 3,0 после его приема); 2) латентный период (время от момента дачи препарата до начала его действия, а именно: до подъема интрагастрального уровня pH выше 3,0); 3) продолжительность антисекреторного действия (время от начала действия препарата до падения интрагастрального уровня pH ниже 3,0). Антисекреторный потенциал препарата оценивался по проценту суточного времени с интрагастральным уровнем pH более 3,0 (необходимый уровень pH для заживления язвы) и 5,0 (оптимальный для антигеликобактерного действия), динамике среднесуточного уровня pH.

У 18 больных, получавших лосек МАПС, 18 принимавших париет, 14 больных, которые лечились нексиумом в суточной дозе 20 мг, а также 12 больным, принимавших нексиум в дозе 40 мг, 24-часовое рН-мониторирование желудка проводили в условиях курсового лечения на 4-й день приема лекарственных препаратов в тех же суточных дозах. Все пациенты принимали лекарственные препараты однократно утром натощак.

Эндоскопическое исследование проводили с помощью панэндоскопа «Olympus GIF Q20». У исследованных больных преобладали одиночные язвы и лишь у 38 (14,2%) больных выявлены «целующиеся» язвы. Глубокие и большие язвы составили 52,2% от числа обследованных больных.

Для диагностики инфекции H.pylori применялся гистологический и цитологический метод. Оценка микробной контаминации СОЖ проводилась согласно общепринятым критериям (Аруин Л.И., Исаков В.А.,1995).

Анализ результатов исследования проводился на основе стандартных методов статистической обработки материалов с оценкой достоверности различий по t-критерию Стьюдента. Однако, учитывая, что метод Стьюдента неприменим для обработки данных рН-метрии, как и других логарифмических

показателей (Геллер Л И ,1988) показатели рН переводились в концентрацию активных водородных ионов по стандартной формуле: рН = 3 -[Н+].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

СУТОЧНАЯ ИНТРАГАСТРАЛЬНАЯ КИСЛОТНОСТЬ У БОЛЬНЫХ ЯБДК С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ Исследование уровней суточной интрагастральной кислотности у больных ЯБДК с различными вариантами клинического течения выявило определенный индивидуальный ритм с\точной интрагастральной кислотности с максимальным подъемом ее в ночные периоды суток и постепенным снижением в утренние часы (табл.3).

Таблица 3

Показатели интрагастральной кислотности у больных ЯБДК с различными вариантами клинического течения

Временные периоды Часто рецидивирующее неоеложненное течение (п=45) Осложненное течение (кровотечение, перфорация) (п=37) Редко рецидивирующее неосложненное ■ечение (п=55)

ммоль/л | рН ммоль/л рН 1,5 ммоль/л 19,6+2,3 1,7

Сутки 32,3+2,6* | 1,5 31,4±2,4* J

День 19,2±1,8 , 1,7 18,4±1,6 1,7 2,5 14,3+1,9 1,8

1(ищеварительный __Период Межпищеварительный период Ночь 4,1 ±0,7 2,5 3,2±0,8 2,6+0,5 2,6

62,4±6,1 * ^ 1,2 68,5+5,9' 1,2 65,3±5,2* 66,2±5,4* 1,2 44,7±4,1 1,4 1,4 1,3

1,2 45,1±3,5

20 00-00 00 63,1+6,6 | 1,2 61,3±6,2 1,2 49,3+4,7

00.00 - 04 00 71,3±8,5* | 1,1 68,2±7,2 1,2 51,1+4,6 1,3

04 00 - 08 00 60,8±6,9* 1,2 64,7±5,3* 1 2 Г1з 2+3 4 1 5

* р < 0,05 по сравнению с редко рецидивирующим неосложиенным течением

При этом у пациентов с частыми рецидивами и осложненным течением заболевания в сравнении с контрольной группой статистически значимыми (р<0,05) оказались различия средних уровней интрагастральной кислотности в течение суток, в межпищеварительный период и в течение ночи, исключая дневной и пищеварительный периоды. Обращало на себя внимание, что у больных ЯБДК с часто рецидивирующим и осложненным течением сохраняется такая же высокая, как в ночное время, интрагастральная кислотность и в межпищеварительный период.

Существенных различий между уровнем интрагастральной кислотности у больных с часто рецидивирующим и осложненным течением ЯБДК во все

временные периоды не наблюдалось.

На рис. 1-4 представлены типичные рН-граммы больных с различными вариантами клинического течения ЯБДК: нормацидность днем и ночью у больных с редкими рецидивами (см. рис.1), выраженная гиперацидность в эти же периоды суток у больных с часто рецидивирующим и осложненнным течением заболевания (см. рис.2,3,4).

Гаи«* им* ■ Мну ОПе : 12.3.98;

СЬ»ппе1 1 : рН ( рН >

Зир те - 3 - - Не»1 = М - — Р<*1Р = Р

ННВгп = Н СЫ>ип : С.

Рис.1. рН-грамма больного Л, 46 лет Редко рецидивирующее течение язвенной болезни среднесуточный рН 2,0, рН днем 2,2, рН ночью 1,6

СЫпгк! 1 - рН < рН )

- Р05»Р = Р -------

аицпе г X ■ НгИги ^ Н

Меа1 : И — Ш*»! ; С_

бЭ.:ва

12:00

16 №

Рис.2. рН-грамма больного М , 42 года Часто рецидивирующее течение язвенной болезни среднесуточный рН 1,3, рН днем 1,5, рН ночью 1,2

Cbanrel I : ! pK i_

Su И г* : S- Meal г К------ Pcst? : P ¿tícifi г i

Hrtf¡rn г И_CUiin - С___

Рне.З. рН-грамма больного Ч , 60 лег Осложненное течение язвенной болезни (кровотечение в 1988 г ) среднесуточный рН 1,3 рН пнем 1 6, рН ночыо 0,9

PitlMt ми I Mi lite ¡ 1.2.09;.

Cbanrei 1 - тН < рН )__

Зияпе : S- Nejl ; Н--PoslF : F- -

HrtRrn г н_ChTiin ' .£_

Рис 4. рН-грамма больного Д , 47 ле[ Осложненное течение язвенной болезни (перфорация язвы в 1998 г ) среднесуточный рН 1,4, рН днем 1,7, рН ночыо 1,1

Наши данные совпадают с результатами исследований ряда авторов, также отмечавших более высокую частоту обострений и развитие осложнений у больных язвенной болезнью с интенсивным кислотообразованием (Ермолов А.С. и др., 1998; Тогузова Д.А ,1997) Однако отличаются от данных других авторов, которые не выявили статистически значимой зависимости между концентрацией свободных ионов водорода и частотой рецидивов ЯБДК (Малышева А.А., 1999; Суздалова И Г., 1996).

ЧАСТОТА ОБНАРУЖЕНИЯ И СТЕПЕНЬ ОБСЕМЕНЕНИЯ Н.PYLORI СОЖ У БОЛЬНЫХ ЯБДК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВАРИАНТА ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ Из 137 больных 103 (75,2%) оказались H.pylori - положительными (табл.4). При часто рецидивирующем течении заболевания H.pylori обнаружен у 84,4% пациентов. Слабая степень обсеменения СОЖ у этих больных выявлена в 13,2%, тогда как средняя и высокая степени - у 86,8% больных. При осложненном течении ЯБДК H.pylori выявлен у 78,4%, причем у 86,2% из них, как и при часто рецидивирующем течении ЯБДК, была высокая степень обсеменения. У больных с редко рецидивирующим течением заболевания H.pylori обнаружен в 65,5%. Более чем у половины из них (62,1%) обсеменение СОЖ Н. pylori было слабым.

Таблица 4

Частота обнаружения и степень обсеменения H.pylori слизистой оболочки желудка у больных ЯБДК в зависимости от варианта течения заболевания

Вариант течения ЯБДК N Обнаружен -- Степень обсеменения Н pylori

абс % + ++ +++

абс % абс % абс %

Часто рецидивирующее не осложненное 45 38 84,4* 5 13,2* 13 34,2 20 52,6*

Осложненное (кровотечение, перфорация) 37 29 78,4 4 13,8* 11 37,9 14 48,3*

Редко рецидивирующее неосложненное 55 36 65,5 22 61,1 11 30,6 3 8,3

Всего 137 103 75,2 31 30,1 35 34 37 35,9

* р < 0,05 по сравнению с редко рецидивирующим не осложненным течением

Таким образом, полученные нами результаты демонстрируют наличие прямой зависимости между выраженностью нарушений интрагастральной кислотности, степенью контаминации H.pylori СОЖ и тяжестью клинического течения ЯБДК. Больные язвенной болезнью с высокими значениями интрагастральной кислотности и ассоциированной с H.pylori имеют высокий риск осложнений течения заболевания и нуждаются в активной противоязвенной терапии с использованием антисекреторных препаратов с продолжительным временем действия.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АНТИСЕКРЕТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ЭКВИВАЛЕНТНЫХ ДОЗ ЛОСЕКА МАПС, ПАРИЕТА И НЕКСИУМА

У БОЛЬНЫХ ЯБДК Результаты оценки антисекреторной активности препаратов в 1-й день их приема представлены в табл.5.

Таблица5

Сравнительная оценка антисекреторной активности эквивалентных доз лосека МАПС, париета и нексиума у больных ЯБДК в 1-й день приема

Показатели Лосек МАПС (п=33; 1) Париет (п=35; 2) Нексиум ( п =24 ;3) Р

Число больных, резистентных к действию препарата, % 13(42,5) 9 (25,7) 9(37,5) Р12, Р2Э<0,05

Латентный период, ч 3,5±0,3 3,9±0,4 2,6±0,3 Р1Э, Рзз>0,05

Продолжительность антисекреторного действия, ч 9,2±0,7 13,9±0,8 11,6±1,6 Р12< 0,05

Время в течение суток с рН>3,0 % 42,5±3,9 60,1±3,5 55,9±4,4 Р, 2< 0,05

Время в течение суток с рН>5,0 % 29,8±3,2 45,2±3,9 41,3±4,5 Р, 2, р, з<0,05

Как следует из данных табл.5, резистентность к впервые принятой дозе 20 мг ИПП выявлена у 3(33,7%) больного. В группах больных, получавших лосек МАПС и нексиум, оказалось статистически значимо больше пациентов, резистентных к 1-му приему АСП, чем в группе, принимавших париет соответственно 42,5; 37,5 и 25,7%).

Продолжительность латентного периода у париета оказалась более длительной, чем у лосека МАПС и нексиума (соответственно 3,9±0,4, 3,5±0,3 и 2,6±0,3 ч), но статистически значимые различия между результатами исследования отсутствовали.

Продолжительность антисекреторного действия 20 мг париета (13,9±0,8 ч) в 1-й день приема оказалась наибольшей, превышала таковую лосека МАПС (9,2+0,7ч; р<0,05) и нексиума (11,6±1,6ч; р<0,05).0бращапи на себя внимание значительные индивидуальные колебания этих показателей, которые при приеме лосека МАПС составили 4-18 ч, париета - 6 -19 ч и нексиума- 4-19 ч.

Процент времени суток, в течение которого рН оставался >3,0 и >5,0, был статистически значимо (р<0,05) выше в группе больных, принимавших париет, чем в группе больных, получавших лосек МАПС, и превышал аналогичные показатели у нексиума. Нами выявлена тенденция к более выраженному антисекреторному эффекту нексиума по сравнению с лосеком МАПС, но статистической значимости (р<0,05) достигали лишь различия в % суточного времени с интрагастральным уровнем рН>5,0. Уровень среднесуточного рН в 1-й день приема оказался также наиболее высоким в группе больных, получавших париет (3,5), и превышал таковой в группах, принимавших лосек МАПС и нексиум (соответственно 2,6 и 3,0) (рис.5).

3, 2,

О,

Рис. 5. Среднесуточный уровень рН после однократного приема ИПП (1-й день) ^

Мониторинг интрагастрального рН на 4-й день терапии показал значительное снижение регистрации случаев резистентности к ИПП (табл.6). В группе больных, получавших лосек МАПС, все еще сохранялся достаточно высокий процент пациентов (27,8%), резистентных к антисекреторному эффекту препарата, тогда как в группе больных, получавших париет, удельный вес таких пациентов оказался статистически значимо более низким (5,6%), а феномена резистентности к антисекреторному действию нексиума на 4-й день лечения не отмечено.

Таблица 6

Сравнительная оценка антисекреторной активности эквивалентных доз лосека МАПС, париета и нексиума у больных ЯБДК на 4-й день курсового лечения

Показатели Лосек МАПС (ч=18; 1) Париет (п=18; 2) Нексиум ( п =14;3) Р

Число больных, резистентных к действию препарата, % 5 (27,8) 1 (5,5) - Р! 2 <0,01

Латентный период, ч 1,8±0,4 2,1+0,7 1,3+0,2 Ри. Р2.з >0,05

Продолжительность антисекреторного действия,ч 17,8+1,6 18,3+1,3 14,1±1, р,з Рг з< 0,05

Время в течение суток с рН>3,0 % 82,5+5,1 83,2±4,2 62,7±4,6 Р,з,р2з< 0,05

Время в течение суток с рН>5,0 % 55 8 8±6.5 56 3±6,3 36,2 3±6,3 Рп-Р: -КО 05

При курсовом лечении на 4-й день приема латентный период статистически значимо (р<0,05) уменьшался у всех препаратов, оставаясь наибольшим у париета (2,1; 1,8 и 1,3 ч соответственно).

Мониторирование интрагастрального рН на 4-й день лечения париетом и лосеком МАПС в дозе 20 мг выявило стойкий и выраженный антисекреторный эффект обоих препаратов. При этом продолжительность антисекреторного

Лосек МАПС Нексиум Париет

действия париета и лосека МАПС существенно не отличалась ( 18,3 и 17,8 ч соответственно), но статистически значимо (р<0,05) превышала таковую у не-ксиума (14,1ч). На 4-й день лечения также сохранялись значительные индивидуальные колебания продолжительности действия препаратов, которые составили у лосека МАПС 10-24 ч, париета - 11-24 ч и нексиума - 8-22 ч.

Процент времени суток с рН>3,0 и >5,0 в группе пациентов, получавших лосек МАПС и париет, статистически значимо (р<0,05) превышал аналогичные показатели в группе пациентов, принимавших нексиум.

Уровень среднесуточного рН при лечении лосеком МАПС (4,4) и па-риетом (4,4) статистически значимо (р<0,05) превышал таковой при лечении нексиумом (3,5) (рис.6).

Нексиум Лосек МАПС Париет

Рис.6. Среднесуточный уровень pH при курсовом лечении ИПП (4-й день)

Следуя утверждению, что для проведения успешной эрадикационной терапии необходимо поддержание уровня интрагастрального рН>5,0 в течение не менее 10 часов (42%) в сутки (Modlin I., Sachs G.,1998), полученные результаты указывают на недостаточную кислотоингибирующую активность эквивалентных доз (20 мг) лосека МАПС и нексиума в 1-й день, а нексиума - и на 4-й день приема.

На рис.7-10 представлены индивидуальные рН-граммы больных на фоне приема различных ИПП. Более значительная выраженность антисекреторного действия париета на 4-й день приема (см. рис.7 и 8), причем препараты назначались в разные периоды госпитализации одному и тому же больному. Также выше оказалась активность лосека МАПС, чем нексиума (см. рис.9 и

?îti!et ли Ьилсо t ! (I!1

- >. ':гч ; : ?h ' 2___

S'il .-»г " — — le-»t " îl srlfafl - Ь__iiHllC.:

Rstt II 3 81<

Рис.7 рН- 1рачма больного Р , 23 года Антисекреторный эффект 20 мг париета (4-й день) латентный период 5 ч, продолжительноегь действия 15 ч

Patient ше inijinctv D 1 (1978g >111

Date 17 8 02g

rbarnel 1 = рН p4

HrtEin i H

fle«l = H

■У.?*" - f

*0StP : P

nSflJH = г

S 4

!

7t M

H

M

H

îl L.

m wt

ci oo

Рис.8, pl I- грамма toi о ж с больно! о Дитисскреторпый эффект 20 мг некем; ма (4-й лень) латентный период 4 ч, продолжительность действия 11 ч

?

Результаты собственных исследований о степени антисекреторного действия различных ИПП подтверждают необходимость индивидуального подбора доз и сроков приема антисекреторных препаратов.

Р«Ьел1 паи ■, А.(1.(19539.1

Рис.9. рН-грамма больного Ш , 47 лет Антисекреторный эффект 20 мг лосека МАПС (4-й день) латентный период Зч 20 мин, продолжительность действия 17 ч

Р>11еа1 апе БЪаЬгат 1.1 0а1е 15 8. Щ

Рис.10. рН-грамма того же больного Антисекреторный эффект 20 мг нексиума (4-й день) латентный период 40 мин, продолжительность действия 15 ч

ПОКАЗАТЕЛИ АНТИСЕКРЕТОРНОЙ АКТИВНОСТИ СТАНДАРТНОЙ ДОЗЫ (40 МГ) НЕКСИУМА У БОЛЬНЫХ ЯБДК Замедление скорости метаболизма эзомепразола более выражено при его использовании в дозе 40 мг и значительно менее существенно при дозе 20 мг (АпсЗегаоп Т. и соавт., 2001), в связи с чем эзомепразол предлагается использовать в стандартной дозе 40 мг.

Результаты проведенного нами изучения антисекреторной активности стандартной дозы нексиума при однократном приеме и курсовом лечении представлены в табл.7.

Таблица 7

Показатели аитнсекреюрной активцост 40 мг иексиума при однократном приеме и курсовом лечении у больных ЯБДК

Показатели

Число больных, резистентных к действию препара1а, (%) Латентный период ч

Продо ишгетыюсть антисекреюрного тсйствия ч

Время в |еченне суюк с рН>3,0, % Время в течение ^ /ок_с р!1^5 0 "а Срсднесугочный уровень рН

- Ь-

1-й день 4-й день |

(н=24; 4) (п =12;4) Р

3(12,5) ' 1 <0,05

2.5±0 3 1,3±0 5 <0 05

18,3+0 7 19 8±М ' > 0 05

79,3+3,1 86,9+5,8 ^ 0,05

74 8+6 2 >0 05

4 5 4 7 >0 05

Число больных ЯБДК, резистентных к действию однократно принятой стандартной дозы нексиума, составило 12,5%, что со!ласуется с данными других авюров (Никонов Е.Л и др., 2003) На 4-й день лечения случаев резистент-носIи к антисекреторному действию препарата не ошечено. Латентный период уменьшился с 2,5+0,3 до 1,3+0,5 ч ( р<0,05). Увеличение продолжительности ангисекреторною действия с 18,3±0,7 ч до 19,8±1,5 ч и показа!елей динамики суIочной интра1асфальной кислотности на 4-й день лечения не достигало статистически значимых различий.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АНТИСЕКРЕТОРНОЙ АКТИВНОСТИ 40 мг НЕКСИУМА И ПАРИЕТА У БОЛЬНЫХ ЯБДК

В связи с 1ем, что в схемах ашигеликобамерной терапии эзомепразол и рабепразол применяются в дозе 40 мг в сутки, нам показалось важным провести сравнительную оценку их антисекреторной активности в рекомендованных дозах при однократном приеме.

Результаты оценки антисекреторной активности 40 мг нексиума и парие-та в 1-й день их приема представлены в табл. 8.

Как видно из данных табл.8, феномена резистентности к антисекреторному дейс!вию однокрашо принятой дозы 40 мг париста не выявлено, а в группе пациентов, получавших нексиум в той же дозе, резистентность наблюдалась у 3 (12,5%) из 24 больных.

Таблица8

Сравнительная оценка антисекреторной активности 40 мг нексиума

и париета при однократном приеме

Показатели Нексиум (п=24; 4) Париет ( п =12; 5) Р

Число больных, резистентных к действию препарата, % 3(12,5) - < 0,05 ,

Латентный период, ч 2,5±0,3 4,4+0,6 <0,05 ,

Продолжительность антисекреюрного действия, ч 18,3+0,7 17,6+0,8 >0,05

Время в 1еченпе суток с рН>3,0 % 79,3+3,1 74,6+3,8 > 0,05

Время в течение суток с рН>5,0 % г~ 61,5±3,5 57,6+4,6 > 0.05 1

Среднесуточный уровень рН „4,5 4,4 _> 0,05 |

В дозе 40 мг различия в длительности латентного периода париета и нексиума имели статистически значимый (р<0,05) характер (4,4±0,6 ч и 2,5±0,3 ч соответственно).

При увеличении однократно принятой дозы нексиума с 20 до 40 мг продолжительность антисекреторного действия возросла с 11,6+1,6 ч до 18,3±0,7ч. Однако значимого преимущества нексиума в дозе 40 мг над эквивалентной дозой париета 40 мг в продолжительности антисекреторного действия (17,6 ч) и влияния на уровень интрагастральной кислотности нами не выявлено.

При сопоставлении выраженности антисекреторного эффекта стандартных доз нексиума (40 мг) и париета (20 мг) на 4-й день курсового лечения нами выявлена также тенденция к более выраженному антисекреторному эффекту нексиума по сравнению с париетом, но статистической значимости (р<0,05) достигали лишь различия в % суточного времени с интрага-стральным рН>5,0 (74,8±6,2% и 56,3+6,3% соответственно).

Полученные нами данные показали условность термина «резистентность» к ИПП. Отсутствие антисекреторных эффектов указанных препаратов в 1-й день лечения может преодолеваться увеличением их дозы и длительности приема. По нашему мнению, развитие феномена резистентности можно предполагать при безуспешной длительной терапии ИПП. Механизмы, определяющие различную степень выраженности антисекреторных эффектов и резистенстность больных ЯБДК к антисекреторному действию ИПП, обусловлены индивидуальной вариабельностью показателей фармакокинетики ИПП и зависимостью этих показателей от геноти-пического полиморфизма изоформы CYP2C19 цитохрома Р450 (Ishizaki Т., Horai Y., 1999).

Результаты наших исследований не смогли подтвердить литературные данные о более выраженной антисекреторной активности эзомепразола в дозе 20 мг при курсовом лечении по сравнению с омепразолом и достоверном превосходстве эзомепразола в стандартной суточной дозе 40 мг над всеми ИПП в отношении подавления кислотной продукции (Andersson Т. и др., 2000; Rohss К. И др., 2001). Но согласуются с данными других авторов о более выраженном антисекреторном эффекте рабепразола в стандартной дозе 20 мг с первого дня лечения (Gardner J.D. и др., 2000; Smout А.,2002).

выводы

1 У больных я ¡венной болезнью двепа щагиперстной кишки с насними рецидивами и осложнениями в анемнезе в огличие ог больных с редко рецидивирующим неосло/кпенным течением заболевания имеют место значительно более высокие уровни суточной интрагастральной кислотности и степень микробной контаминации II pylori слизистой оболочки желудка (84,4, 78,4 и 65,5% соответственно).

2 У значительной части больных (33,7%) язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки отмечается недостаточный ашисекреторный эффем 20 mi ишибитора протоновой помпы в 1-й день лечения, чаще определяемый при приеме омепразола (42,5%) и эзомепразола (37,5%), значительно реже - рабеп-разола (25,7%). При 2-крагном увеличении дозы ишибитора проюновой помпы и длительности приема антисекреторная активность существенно повышается.

3. Рабеиразол в дозе 20 мг при однократном приеме и курсовом лечении оказывает более выраженный антисекреторный эффект, чем омепразол и эзо-мепразол в зквивалешных дозах, но имеет более длительный латентный период действия (3,5±0,3 и 2,1 ±0,7 ч соответственно). В суточных дозах 40 мт эзо-мепразол и рабепразол не имеют значимых различий по основным параметрам антисекреторной активности.

4. Наиболее выраженный и стойкий ангисекреторный эффект ингибиторов проюновой помпы наблюдается на 4-й день лечения, при этом антисекреторные эффекты стандартных доз (20 мг) омепразола и рабенразола сопоставимы. Эзомелразол в стандартной дозе 40 мг значимо превосходит рабепразол и омепразол в стандартных дозах по длительности регистрации интрагастраль-ного рН>5,0 в течение суток.

5. Суточное интрагастральное рН-мониторирование является высокоин-формагивным методом, позволяющим объективно оценивать кислотообразующую функцию желудка и эффективность действия антисекреторных препаратов, определять оптимальные режимы их приема и дозирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ингибиторы протоновой помпы следует считать препаратами выбора в базисном противоязвенном лечении и схемах антигеликобактерной терапии больных язвенной болезнью с частыми рецидивами и осложнениями в анамнезе, имеющими высокий уровень суточной интрагастральной кислотности.

2. При проведении фармакотерапии язвенной болезни учитывать значительное количество больных с недостаточным антисекреторным эффектом ингибиторов протоновой помпы в 1-й день лечения, что может быть устранено путем увеличения дозы и длительности приема.

3. В клинической практике следует учитывать, что рабепразол в стандартной суточной дозе 20 мг создает оптимальные условия для проведения адекватной антигеликобактерной терапии с первого дня лечения, омепразол -с 4-го дня. Эзомепразол в суточной дозе 20 мг недостаточно эффективен и не может быть рекомендован в такой дозировке в базисном противоязвенном лечении и схемах антигеликобактерной терапии. Сопоставимый и оптимальный антисекреторный эффект рабепразола и эзомепразола обеспечивается при утреннем приеме однократной суточной дозы 40 мг.

4. В комплексное клинико-инструментальное обследование больных язвенной болезнью, особенно с часто рецидивирующим и осложненным течением, следует включать проведение суточного интрагастрального pH- монито-рирования в целях выявления динамики секреции и индивидуального подбора антисекреторных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Суточные колебания интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки тяжелого течения // Актуальные вопросы совершенствования специализированной медицинской помощи: Тез. докл. науч. конф. Центрального военного клинического госпиталя им. A.A. Вишневского,- Красногорск, 1998. - С. 228-230 ( соавт.: ТВ. Голочалова, Д.А. Мироненко, Н.П. Леженина, О.И. Кащенко).

2. Суточный мониторинг pH желудка в оценке эффективности антисекреторных препаратов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Актуальные вопросы совершенствования специализированной медицинской помощи: Тез. докл. науч. конф. Центрального военного клинического госпиталя им. A.A. Вишневского.-Красногорск, 1998. - С.230-231 (соавт. ТВ. Голочалова, Д.А. Мироненко, Н.П. Леженина, О.И. Кащенко).

3. Суточный мониторинг интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и его использование для выбора антисекреторных препаратов // Актуальные вопросы авиационной медицины: Сб. научн. тр. - СПб,1999. - С.65-69 (соавт.: А.Л. Раков, В.В. Горбаков, В.П. Галик, Д.А. Мироненко).

4. Суточное мониторирование интрагастральной кислотности с проведением фармакологических проб как способ выбора антисекреторных препаратов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Воен.-мед. журн,-2001.-Т.322, №2. - С.74 (соавт.: В.В. Горбаков, Д.А. Мироненко,Т.В. Голочалова).

5. Сравнительная характеристика антисекреторных препаратов различных групп по данным суточного рН-мониторирования // Лечащий врач.-2001.- №5-6,- С.11-13 (соавт.: В.В. Горбаков, Т.В. Голочалова).

6 Сравнительная оценка антисекреторной активности фамотидина, омепразола и рабепразола (париета) при язвенной болезни по данным суточного рН-мониторирования //Воен.-мед. журн.- 2001.- Т.322, №9. - С. 54-58 (соавт. АЛ Раков, В.В. Горбаков, Д А Мироненко, Т.В. Голочалова)

7 Суточная рН-метрия в оценке антисекреторной активности ингибиторов Н+К+АТФ-азы омепраюла (омеза, лосека МАПС) и рабепразола (париета) // Ак1>альные вопросы клинической медицины: Матер науч.-практ. конф., по-свящ 60-летию Главного клинического госпиталя МВД России. - М., 2002.-С 71-72 (соавт.: В А. Игонин, Д А Мироненко, Н П Леженина, О.И Кащенко).

8 Сравнительная оценка антисекреторной актвности лосека МАПС, париета и нексиума у больных яшенной болезнью // Клин, персп гастроэнте-рол , гепатол,- 2002.- №5.- С 19-22 (соавт.: В.Т. Ивашкин, А.А Шептулин, Ю.В Немытин).

9 Антисекреторный эффект лосека и париета в терапии язвенной болезни // Воен.-мед журн. - 2002 - Т 323, №10.- С.44-46 (соавт : Ю.В. Пемытин, А.И Павлов, Н.П Леженина, О И. Кащенко, Т.В. Голочалова).

10. Сравнительная характеристика антисекреторной активности пилори-да и ингибиторов протоновой помпы в современных схемах антигеликобактер-ной терапии по данным суточного мониторирования интрагастрального рН // Человек в экстремальных условиях : проблемы здоровья, адаптации и работоспособности: Матер. 3-го межд. науч.-практ. конгр. - М., 2002. - С.226-228 (соавт: Д.А. Мироненко, Н.П. Леженина, О.И. Кащенко, Т.В. Голочалова).

II Резистентность к антисекреторным препаратам различных групп у больных язвенной болезнью но данным суточного рП-мониторирования // Человек в экстремальных условиях: проблемы здоровья, адаптации и работоспособности: Матер. 3-го межд. науч -практ. конгр. - М., 2002. - С 228-229 (соавт.: Д.А. Мироненко, О.И. Кащенко, Т.В. Голочалова).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСП антисекреторный препарат

ИПП ингибитор протоновой помпы

КФЖ кислотообразующая функция желудка

сож слизистая оболочка желудка

ЯБДК язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

H.pylori Helicobacter pylori

pH десятичный логарифм концентрации ионов водорода с

противоположным знаком

22

МАКАРОВ Юрий Сергеевич

СУТОЧНОЕ ИНТРАГАСТРАЛЬНОЕ рН-МОНИТОРИРОВАНИЕ В ОЦЕНКЕ ВАРИАНТОВ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ И АНТИСЕКРЕТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОНОВОЙ ПОМПЫ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

M,

РНБ Русский фонд

2006-4 9859

О 2 Фг 1Ж

Актуальность исследования. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) занимает важное место в структуре заболеваний органов пищеварения. По данным мировой статистики ее распространенность среди взрослого населения всех стран достигает от 7 до 10% [37,58,203,258,262]. По мнению ведущих гастроэнтерологов мира язвенная болезнь - это национальная проблема [89]. Вместе с тем в настоящее время появились сообщения о снижении заболеваемости язвенной болезнью в высокоразвитых странах [159,267]. Так, частота госпитализаций в США по поводу ЯБДК за последние 20 лет снизилась с 16,8 до 5,2 на 100 000 населения, а смертность снизилась почти в 5 раз [159]. Тенденция к снижению частоты этого заболевания, к сожалению, не прослеживается в России. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении язвенной болезни в последние годы, в Российской Федерации отмечается рост заболеваемости как самой язвенной болезнью, так и количества больных с осложненным течением [27,37,47,100]. Согласно отчету Министерства здравоохранения РФ контингент больных с впервые выявленной ЯБДК с 1990 по 1998 годы возрос с 18 до 26 % [17]. За последние 6 лет количество больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и перфорациями увеличилось в 1,4 раза [61,89], а больничная летальность составляет 1,3% без тенденции к снижению [100]. От осложнений, связанных с неадекватным лекарственным лечением больных язвенной болезнью, в России ежегодно умирает около 6 тыс. человек в трудоспособном возрасте [27].

Среди военнослужащих срочной службы на долю ЯБДК ко всем заболеваниям желудочно-кишечного тракта приходится до 35% [57]. Заболеваемость ЯБДК у офицеров и прапорщиков ВС РФ с 1995 г. возросла с

3,3 %0 до 6,4 %о, а распространенность ее среди военнослужащих по контракту с 1995 года увеличилась в два раза и составила в 1998 году 3,1% [30].

Использование противоязвенных средств не всегда достигает желаемых результатов и частота рецидивов язвенной болезни в течение года может достигать до 50-80% [26,34,228,252].

Открытие Helicobacter pylori (Н. pylori) и доказательства их значимости в развитии и, особенно, в рецидивировании язвенной болезни, привели к поистине революционному пересмотру патогенеза и лечения заболевания. Вместе с тем избыточное кислотно-пептическое воздействие по-прежнему рассматривается большинством исследователей как ведущий фактор патогенеза ЯБДК [13,18,19,76,111,156]. Несмотря на это, остается недостаточно изученной связь между суточным уровнем интрагастральной кислотности и различными вариантами клинического течения ЯБДК. Единичные исследования, посвященные данной проблеме, не позволяют сделать окончательный вывод о прямой зависимости между концентрацией свободных ионов водорода и тяжестью течения заболевания [36,78,102,250].

На рубеже столетий появился ряд новых ингибиторов протонной помпы (ИПП): новая лекарственная форма омепразола - лосек МАПС, рабепразол (париет) и оптический S-изомер омепразола - эзомепразол (нексиум). Имеющиеся экспериментальные и единичные клинические исследования сравнительной оценки антисекреторной эффективности новых ИПП, в основном в зарубежной литературе, носят разнонаправленный характер и, кроме того, не всегда являются корректными, поскольку сравниваются неодинаковые дозы препаратов [138]

Активное внедрение в широкую клиническую практику омепразола (лосека) МАПС, рабепразола и эзомепразола делает весьма актуальным проведение сравнительных исследований их антисекреторной активности с использованием современного метода суточного интрагастрального рНмониторирования для установления наиболее эффективного препарата с последующим его клиническим применением.

Цель исследования. Оценить суточный уровень интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с различными вариантами клинического течения, изучить в сравнительном аспекте антисекреторную активность ингибиторов Н+-К+-АТФазы обкладочной клетки омепразола (лосека МАПС), рабепразола (париета) и эзомепразола (нексиума).

Задачи исследования:

1. Исследовать суточный ритм интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с частыми рецидивами и осложнениями в анамнезе в сравнении с редко рецидивирующим неосложненным течением заболевания.

2. Изучить антисекреторную активность и влияние на суточный уровень интрагастральной кислотности различных доз новых ингибиторов Н4-К+-АТФазы обкладочной клетки омепразола (лосека МАПС), рабепразола (париета) и эзомепразола (нексиума) при однократном приеме и курсовом лечении.

3. Изучить вариабельность антисекреторных эффектов у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при лечении ингибиторами протонной помпы.

4. Уточнить возможности метода суточного мониторирования интрагастрального уровня рН в подборе адекватной антисекреторной терапии больным язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Научная новизна. С использованием метода непрерывного 24-часового мониторирования интрагастрального уровня рН уточнен суточный ритм интрагастральной кислотности у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с различными вариантами клинического течения.

Выявлены значительно более высокие уровни интрагастральной кислотности у больных язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с частыми рецидивами и осложнениями в анамнезе в сравнении с редко рецидивирующим неосложненным течением заболевания.

Впервые проведено сравнительное исследование антисекреторной активности эквивалентных и стандартных доз ингибиторов Н^-К^-АТФазы обкладочной клетки омепразола (лосека МАПС), рабепразола (париета) и эзомепразола (нексиума) при однократном приеме и в условиях курсового лечения.

Выявлены значительная вариабельность антисекреторных эффектов при лечении ингибиторами протонной помпы и недостаточная антисекреторная активность препаратов в 1 -й день приема.

Показано, что предполагаемая оценка антисекреторной активности ингибиторов протонной помпы перед назначением терапии не позволяет судить об антисекреторной эффективности препарата в процессе курсового лечения.

Разработан оптимальный режим дозирования ингибиторов протоновой помпы различных групп в базисном противоязвенном лечении и схемах антигеликобактерной терапии.

Практическая значимость и внедрение в практику. Результаты проведенных исследований имеют непосредственное отношение к практической медицине, а именно к лечению язвенной болезни.

Полученные результаты показали зависимость варианта клинического течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки от уровня интрагастральной кислотности и выраженности контаминации H.pylori слизистой оболочки желудка.

Установлено, что рабепразол в стандартной суточной дозе 20 мг создает оптимальные условия для проведения адекватной антигеликобактерной терапии с первого дня лечения и превосходит по антисекреторной активности омепразол и эзомепразол в эквивалентных дозах.

Показано, что эзомепразол в суточной дозе 20 мг недостаточно эффективен в отношении кислотосупрессии и не может быть рекомендован в такой дозировке в базисном противоязвенном лечении и схемах антигеликобактерной терапии.

В суточной дозе 40 мг рабепразол по антисекреторной эффективности сопоставим с эзомепразолом в стандартной дозе 40 мг.

Наиболее выраженный и стойкий антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы наблюдается на 4-й день приема. Антисекреторная эффективность стандартных доз омепразола и рабепразола сопоставима на 4-й день от начала лечения.

С целью оптимизации антисекреторной терапии больным язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки рекомендуется использовать суточное интрагастральное рН-мониторирование с индивидуальным подбором антисекреторных препаратов.

Лечение больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки проводится с учетом данных нами практических рекомендаций в гастроэнтерологических и хирургических отделениях ЗЦВКГ им. А.А.Вишневского, 2ЦВКГ им. П.В. Мандрыка. Результаты диссертационного исследования применяются в учебном процессе при подготовке слушателей на кафедре терапии ГИУВ МО РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с частыми рецидивами и осложнениями в анамнезе в отличие от больных с редко рецидивирующим неосложненным течением имеют значительно более высокий уровень суточной интрагастральной кислотности и нуждаются в проведении активной антисекреторной терапии.

2. У значительной части больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки имеет место недостаточный антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы (отсутствие повышения интрагастрального рН>3,0 после приема препарата) в 1-й день лечения, чаще определяемый у омепразола и эзомепразола, существенно реже - у рабепразола.

3. Рабепразол в дозе 20 мг при однократном приеме и курсовом лечении оказывает более выраженный и продолжительный антисекреторный эффект, чем омепразол и эзомепразол в эквивалентных дозах. В суточной дозе 40 мг рабепразол сопоставим по антисекреторной активности с эзомепразолом в стандартной дозе 40 мг.

Апробация работы и публикации по теме диссертации

Основные положения работы были доложены в Общеобразовательной школе по актуальным проблемам кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2000), на научно-практической конференции «Гастроэнтерология 2001» (Н-Новгород, 2001), научно-практической конференции ЗЦВКГ им. А.А. Вишневского «Совершенствование лечебно-диагностической работы госпиталя за последние 5 лет. Опыт работы и перспективы развития» (Красногорск,2002), 3-м международном научно-практическом конгрессе «Человек в экстремальных условиях: проблемы здоровья, адаптации и работоспособности» (Москва,2002). Опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 - в центральной печати.

Работа проводилась с 1999 по 2003 год на базе гастроэнтерологических и хирургических отделений Центрального клинического госпиталя им. А.А. Вишневского (начальник госпиталя - доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Немытин).

ВЫВОДЫ

1. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с частыми рецидивами и осложнениями в анамнезе в отличие от больных с редко рецидивирующим неосложненным течением заболевания имеют место значительно более высокие уровни суточной интрагастральной кислотности и степень микробной контаминации H.pylori слизистой оболочки желудка (84,4; 78,4 и 65,5% соответственно).

2. У значительной части больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки отмечается недостаточный антисекреторный эффект 20 мг ингибитора протонной помпы в 1-й день лечения, чаще определяемый при приеме омепразола (42,5%) и эзомепразола (37,5%), значительно реже -рабепразола (25,7%). При 2- кратном увеличении дозы ингибитора протонной помпы и длительности приема антисекреторная активность существенно повышается.

3. Рабепразол в дозе 20 мг при однократном приеме и курсовом лечении оказывает более выраженный антисекреторный эффект, чем омепразол и эзомепразол в эквивалентных дозах, но имеет более длительный латентный период действия (3,5±0,3 и 2,1 ±0,7 ч соответственно). В суточных дозах 40 мг эзомепразол и рабепразол не имеют значимых различий по основным параметрам антисекреторной активности.

4. Наиболее выраженный и стойкий антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы наблюдается на 4-й день лечения, при этом антисекреторные эффекты стандартных доз (20 мг) омепразола и рабепразола сопоставимы. Эзомепразол в стандартной дозе 40 мг значимо превосходит рабепразол и омепразол в стандартных дозах по длительности регистрации интрагастрального рН>5,0 в течение суток.

5. Суточное интрагастральное рН-мониторирование является высокоинформативным методом, позволяющим объективно оценивать кислотообразующую функции желудка и эффективность действия антисекреторных препаратов, определять оптимальные режимы их приема и дозирования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ингибиторы протонной помпы следует считать препаратами выбора в базисном противоязвенном лечении и схемах антигеликобактерной терапии больных язвенной болезнью с частыми рецидивами и осложнениями в анамнезе, имеющими высокий уровень суточной интрагастральной кислотности.

2. При проведении фармакотерапии язвенной болезни учитывать значительное количество больных с недостаточным антисекреторным эффектом ингибиторов протонной помпы в 1-й день лечения, что может быть устранено увеличения дозы и длительности приема препаратов.

3. В клинической практике следует учитывать, что рабепразол в стандартной суточной дозе 20 мг создает оптимальные условия для проведения адекватной антигеликобактерной терапии с первого дня лечения, омепразол - с 4-го дня. Эзомепразол в суточной дозе 20 мг недостаточно эффективен и не может быть рекомендован в такой дозировке в базисном противоязвенном лечении и схемах антигеликобактерной терапии. Сопоставимый и оптимальный антисекреторный эффект рабепразола и эзомепразола обеспечивается при утреннем приеме однократной суточной дозы 40 мг.

4. В комплексное клинико-инструментальное обследование больных язвенной болезнью, особенно с часто рецидивирующим и осложненным течением, следует включать проведение суточного интрагастрального рН-мониторирования в целях выявления динамики секреции и индивидуального подбора антисекреторных препаратов.