Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Структурные изменения подвздошных лимфатических узлов и клиническая характеристика больных после неоадъювантной лучевой терапии при раке тела матки

На правах рукописи

Сисакян Вираб Гегамович

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОДВЗДОШНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РАКЕ ТЕЛА МАТКИ

14.03.02 - патологическая анатомия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2010

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава и в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Бакарев Максим Александрович Красильников Сергей Эдуардович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Семенов Дмитрий Евгеньевич

Любарский Михаил Семенович

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени акад. Е.Н.Мешалкина Росмедтехнологий

Защита диссертации состоится «_» ___2010 г.

в_час. на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в

Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН по адресу: 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2, тел. 334-84-38.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.

Автореферат диссертации разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01

доктор биологических наук Молодых Ольга Павловна

j'r i

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рак тела матки является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований женской половой сферы, аденокарцинома составляет более 80% всех злокачественных опухолей эндометрия (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002; Emons G. et al., 2000). В настоящее время в лечении рака тела матки используют хирургический и комбинированный методы, а также самостоятельную сочетанную лучевую терапию с включением программ гормонального и, по показаниям, химиотерапевтического воздействия (Мардынский Ю.С. и др., 2002).

Во многих западноевропейских и американских клиниках применяют предоперационную лучевую терапию (Creasman W.T., 2007), рассчитывая на гибель или снижение жизнеспособности опухолевых клеток, уменьшение объема опухоли и обеспечение возможности хирургического лечения при больших местнораспространенных опухолях. Предлагают проводить предоперационную лучевую терапию при увеличении матки, низкодифференцированных опухолях, а также при опухолях II-III стадий (Bosze Р., 2003).

Лучевая терапия используется при местнораспространенных формах рака тела матки с распространением опухоли на шейку матки, влагалище, параметральную клетчатку (27% больных) в сочетании с суб- и декомпенсированной соматической патологией или у женщин с абсолютными противопоказаниями для хирургического лечения. Новые возможности современной лучевой терапии направлены не только на излечение первичного очага и зон регионального метастазирования, но и на разработку ее вариантов, способствующих в сочетании с гормональным и лекарственным воздействием профилактике отдаленных лимфогематогенных метастазов рака эндометрия (Мардынский Ю.С. и др., 2002; Крикунова Л.И. и др., 2003; Крикунова Л.И., 2004). В качестве самостоятельного метода лучевая терапия применяется только при абсолютных противопоказаниях к операции (Greven К., Olds W., 1987).

Имеются данные, что при раке тела матки проводят предоперационную дистанционную лучевую терапию в режиме обычного фракционирования в суммарной очаговой дозе на точку 30-40 Гр. Целью такой предоперационной лучевой терапии является снижение распространения опухолевых клеток по регионарным лимфатическим коллекторам (Давыдов М.И. и др., 2009; Creasman W.T., 2007).

На сегодняшний день неоадъювантная лучевая терапия рака тела матки считается стандартным методом лечения, при этом очень важно воздействовать на регионарные лимфатические узлы. Однако все способы неоадъювантной терапии приводят к общим и местным осложнениям и, таким образом, снижают эффективность проводимого лечения. В литературе содержатся результаты изучения осложнений лучевой терапии, имеются данные, посвященные действию ионизирующей радиации на структуру различных лимфоид-ных органов (^впег Е.Я. е1 а1., 2000; ¿Ьуего .1. е! а1., 2001; ХУуеэипуа Я.Е. е1 а1., 2005; Maschuw К. а1., 2006), однако отсутствуют результаты сравнительного исследования и сопоставления частоты и характера послеоперационных осложнений и реакций организма на различные способы неоадъювантной терапии с морфологическими изменениями регионарных лимфатических узлов у пациентов со злокачественными опухолями.

Цель исследования. Провести комплексное исследование структурных модификаций регионарных лимфатических узлов и особенностей клинической картины у пациенток при раке тела матки в условиях неоадъювантной лучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить структурную организацию и количественно-качественный состав клеточных популяций общих подвздошных лимфатических узлов при раке тела матки в условиях неоадъювантной лучевой терапии.

2. Проанализировать клинические особенности пациенток в условиях неоадъювантной лучевой терапии.

3. Сопоставить изменения лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии с частотой и характером послеоперационных осложнений и токсических реакций.

Научная новизна. Впервые изучена взаимосвязь ремоделиро-вания регионарных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии с клинической симптоматикой, а также частотой и характером послеоперационных осложнений при раке тела матки.

Показано, что у больных при раке тела матки без неоадъювантной лучевой терапии в подвздошных лимфатических узлах наблюдаются гипертрофия и гиперплазия лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. В клинической характеристике пациенток в предоперационном периоде домини-

руют гипертермия, анемия, гипербилирубинемия и повышение скорости оседания эритроцитов.

Впервые установлено, что после неоадъювантной лучевой терапии при раке тела матки в подвздошных лимфатических узлах возрастает относительный объем соединительнотканных компонентов при одновременном снижении количества и относительного объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. В основных компартментах лимфатических узлов после облучения увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном резком уменьшении количества иммуно- и плазмобластов и снижении митотической активности. Подобная трансформация регионарных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, сопровождается более частыми токсическими реакциями (гипертермия) и послеоперационными осложнениями (несостоятельность швов, нейрогенный мочевой пузырь), чем в группе без предоперационного лучевого лечения.

Практическая значимость. В работе показано, что клиническая характеристика пациенток при раке тела матки в значительной степени определяется проведением неоадъювантной лучевой терапии. Удаление регионарных лимфатических узлов без метастазов не всегда является целесообразным, поскольку снижает противоопухолевую защиту. Структурные модификации подвздошных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии отражают несостоятельность их иммунных функций (подавление деления и дифференцировки В-клеток), в то же время, склерозированные лимфатические узлы, нарушая транспорт лимфы, могут препятствовать лимфогенному метастазированию опухоли. Предложены патоморфологические маркеры ремоделирования лимфатических узлов в условиях противоопухолевого эффекта неоадъювантной лучевой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клиническая характеристика пациенток, а также частота и характер послеоперационных осложнений у больных при раке тела матки в значительной степени определяется проведением неоадъювантной лучевой терапии.

2. Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов при раке тела матки у больных без неоадъювантной

терапии характеризуется гипертрофией и гиперплазией лимфоидных фолликулов с герминативными центрами и без центров размножения. Иссечение таких активированных лимфатических узлов без метастазов не всегда является целесообразным и может привести к снижению противоопухолевой защиты.

3. При раке тела матки после неоадъювантной лучевой терапии в подвздошных лимфатических узлах значительно уменьшаются объемная плотность лимфоидных фолликулов и объем мозговых синусов, это происходит на фоне разрастания соединительной ткани во всех структурах, особенно в корковом веществе. Ремоделиро-ванные подвздошные лимфатические узлы могут препятствовать лимфогенному метастазированию.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на III региональной конференции имени акад. РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2008), конференции «Вопросы морфологии XXI века» (Санкт-Петербург, 2008), Российской научно-практической конференции «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (Барнаул, 2008), 20 (XXIV) Всероссийской научной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Саратов, 2008), ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2008» (Новосибирск, 2008), региональной IV конференции молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009), V региональной конференции молодых ученых-онкологов им. акад. РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2010) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава и научных сотрудников Научно-исследовательского института региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск, 2010).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в практику научно-исследовательской работы Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и кафедры онкологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, а также в лечебную работу Ново-

сибирских областного и городского онкологических диспансеров.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов с обсуждением полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 160 страницах компьютерного текста, содержит 18 таблиц, иллюстрирована 26 многокомпонентными комбинированными рисунками и графиками. Список литературы включает 356 источников (139 отечественных и 217 иностранных). Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинических наблюдений. Исследованы 164 пациентки с диагнозом «Рак тела матки I, II или III стадии», по классификации «TNM» - T1N0M0, T2N0M0 или T3Nx,0-lM0, которые находились в отделении онкогинекологии Новосибирского областного онкологического диспансера в 2001 -2009 г. Наблюдения разделены на 2 группы: 1-я группа - 119 больных без неоадъюван-тной терапии, 2-я группа - 45 пациенток после неоадъювантной лучевой терапии. Средний возраст женщин составил 58,8±8,64 и 50,4±5,96 лет соответственно. Кроме того, с целью изучения факторов риска возникновения рака эндометрия использованы данные опросов и обследований 40 относительно здоровых женщин, обратившихся в женскую консультацию Новосибирского городского перинатального центра.

Комбинированное лечение с применением предоперационной дистанционной лучевой терапии проводили в статическом режиме на линейном ускорителе SL-75/5 (Англия, 1996). Использовали два противолежащих фигурных поля размером 15x17 см или 16x18 см, разовая доза составляла 2 Гр, суммарная доза- 30 Гр (15 дней по 2 Гр). Операцию расширенной экстирпации матки производили через 12 -14 дней после окончания лучевой терапии (Гранов A.M., Вино-

куров В.Л., 2002; Давыдов М.И. и др., 2009; Поддубная И.В., 2009). Все пациентки получали симптоматическое лечение и коррекцию сопутствующих заболеваний.

Исследовали частоту и структуру послеоперационных осложнений, отдельно отмечали несостоятельность швов, нагноение послеоперационной раны, формирование лимфатических кист и пресакральных гематом, острой кишечной непроходимости, ней-рогенного мочевого пузыря, кровотечений из послеоперационных ран. Среди указанных осложнений устанавливали основные причины повторных хирургических вмешательств. Изучали побочные эффекты различных способов проведения неоадъювантной лучевой терапии: частоту лейкопении, тромбоцитопении, тошноты, диареи, гипертермии, рвоты и инфекционных осложнений у больных без неоадъювантной терапии и после лучевого лечения. Изучены показатели биохимического и клинического анализов крови.

Морфологические методы исследования и морфометрия. Подвздошные лимфатические узлы без метастазов, удаленные во время радикальной операции при раке тела матки, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, обрабатывали по стандартной методике и заключали в парафин. Срезы толщиной 7-10 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону и по Романовскому (Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996), изучали в световом микроскопе Axioimager ZI (Carl Zeiss, Германия).

Для исследования структурной организации общих подвздошных лимфатических узлов и цитограммы клеточных элементов в отдельных структурах данных органов применяли квадратную тестовую систему, совмещаемую на экране компьютера с изображением, полученным при помощи цифровой видеокамеры микроскопа. Для изучения показателей структуры лимфатических узлов (объектив х5) конечная площадь тестового квадрата была равна 10000 мкм2 (сторона квадрата 100 мкм), при подсчете цитограммы клеток (объектив х40) -144 мкм2 (сторона квадрата 12 мкм) (Майбородин И.В. и др., 2007, 2008, 2009).

Статистическая обработка полученных данных. Статистическую обработку результатов проводили на прикладной статистической программе MS Excel (Microsoft, USA), определяли среднее арифметическое и ошибку среднего арифметического (стандартное отклонение). Различия между средними считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика пациенток при раке тела матки

Из 164 пациенток 48% были в возрасте от 51 до 60 лет, 24%

- от 61 до 70 лет и 17% - в возрастной группе 41-50 лет. Анализ клинических вариантов поражения тела матки показал, что у 31,3% больных был неинвазивный рост опухоли, у 63,8% пациенток - ин-вазивный и у 4,9% женщин - диффузная форма роста рака. Злокачественные опухоли у всех больных представлены железистым раком

- аденокарциномами. По степени дифференцировки преобладали умереннодифференцированные опухоли - 70,8% больных, реже

- низкодифференцированные - 16,7% случаев и высокодифферен-цированный рак — 12,5% женщин.

Факторы риска развития рака тела матки. Сопоставление данных анамнеза и обследования 40 относительно здоровых женщин и 164 пациенток со злокачественными опухолями тела матки позволило провести изучение роли некоторых факторов риска возникновения рака эндометрия.

Неблагоприятным фоном, способствующим неопластической трансформации, являются нарушения пролиферативной активности клеток эндометрия, связанные с инфицированием онкогенными вирусами, гормональными сдвигами, травматическими повреждениями тканей и хроническими воспалительными процессами в полости матки (Murthy N.S., Mathew А., 2000; Moss S.F., Blaser M.J., 2005; Modugno F. et al., 2005). Однако в отношении конкретных факторов риска имеются противоречивые данные, среди них бесплодие (и связанные с ним синдромы), большое количество артифициальных абортов, псевдоэрозии шейки матки, полипы цервикального канала, некоторые соматические заболевания, связанные с гормональными нарушениями (Stanimirovic В. et al., 2000; Schmeler К.М. et al., 2005; Pillay O.C. et al., 2006; Cooper D. et al., 2007; Richardson L.C. et al., 2009; Zhang Y. et al., 2010).

Гормональные методы предупреждения беременности применялись в сравниваемых группах примерно с одинаковой частотой. На основании этого можно заключить, что современные гормональные контрацептивы не могут являться причиной развития онкологической патологии. В то же время, в отличие от здоровых обследованных, больные раком тела матки в 3 - 5 раз чаще использовали внутрима-

точную контрацепцию, и инородное тело, находящееся длительное время в полости матки, провоцирует хронический воспалительный процесс, индуцирующий онкогенез (Moss S.F., Blaser M.J., 2005; Modugno F. et al., 2005).

Среднее число беременностей, родов и абортов в сравниваемых группах достоверно не отличалось. Однако женщины, имеющие более 3 родов и более 3 абортов в анамнезе, в группах с онкологической патологией встречались значительно чаще (в 2-3 и 5 раз соответственно); при этом травма шейки матки в родах была выявлена в 9 раз чаще, чем у относительно здоровых женщин из группы сравнения.

Псевдоэрозии шейки матки, в том числе нелеченные, чаще встречались в группе без опухолевой патологии, однако у больных при раке тела матки отмечена более высокая частота диатермокоа-гуляции псевдоэрозии.

Полипы цервикального канала и миома матки в группах с онкологической патологией обнаруживались значительно чаще (в 2 и 3 раза соответственно), чем у относительно здоровых женщин. Это может указывать как на возможные общие этиологические факторы в развитии гиперпластических по своей природе процессов, так и на некоторые патогенетические взаимосвязи - например, вероятную роль перифокального хронического воспаления при миоме матки.

Анализ сопутствующей соматической патологии выявил большую частоту хронического пиелонефрита, ожирения и сахарного диабета у пациенток при раке тела матки по сравнению со здоровыми женщинами, что подчеркивает возможную роль хронических инфекционно-воспалительных процессов (восходящей урогениталь-ной инфекции), а также гормональных и метаболических сдвигов в возникновении злокачественных новообразований эндометрия.

Динамика клинических показателей пациенток при раке тела матки без неоадъювантного лечения и после лучевой терапии. Клинические проявления рака тела матки до лечения были практически идентичны в сравниваемых группах больных (без неоадъювантной терапии и у женщин, которым проводили лучевую терапию): были отмечены боли внизу живота (82% и 84%), кровянистые выделения из половых путей (89,9% и 92,0%), бели (85,7% и 92,0% соответственно). Нарушения мочеиспускания значительно чаще диагностированы в группе больных, которым в дальнейшем проводили лучевое лечение: 64,0% против 44,5%

в группе пациенток без неоадъювантной терапии. Это связано с тем, что предоперационное облучение было назначено при более тяжелых формах болезни, при большем распространении опухоли и поражении паравезикальной клетчатки с проходящими в ней сосудисто-нервными структурами.

В результате проведения неоадъювантной лучевой терапии показатели клинической симптоматики рака эндометрия значительно снизились: частота абдоминального болевого синдрома уменьшилась на 52,3%, кровянистых выделений - на 34,7%, нарушений мочеиспускания - на 37,5 и белей - на 39,1%.

В группе после лучевой терапии была в 3,6 раза выше доля операций с хирургическими осложнениями - 24,0% против 6,7% у пациенток без предоперационного противоопухолевого лечения. Из послеоперационных осложнений на фоне лучевой терапии чаще отмечались несостоятельность швов (отсутствующая у пациенток без неоадъювантной терапии) и нейрогенный мочевой пузырь (в 4,7 раза чаще, чем у женщин без предоперационного лечения). Выше была и частота токсических реакций (гипертермии) - 24% после лучевой терапии и 10% у женщин без неоадъювантной терапии.

Лучевое воздействие перед операцией приводит к значительному снижению частоты основных клинических проявлений. Известно, что болевой синдром, кровотечения, гнойное отделяемое и симптомы нарушений функционирования мочевого пузыря связаны с прорастанием нервов и сосудов опухолевыми структурами или вовлечением нервов в перифокальный воспалительный инфильтрат. Лучевое воздействие приводит к подавлению опухолевого роста, особенно на периферии опухоли, гибели отдельных раковых клеток и небольших сателлитов, соответственно уменьшается степень выраженности перифокального воспаления, что способствует частичному восстановлению кровообращения и иннервации. Одновременно лучевое повреждение нервной ткани может также способствовать снижению выраженности болевого синдрома и симптоматики со стороны мочевого пузыря (Johansson S. et al., 2002; Hanna Y.M. et al., 2002; Meric F. et al., 2002; Bajrovic A. et al., 2004).

Однако лучевая терапия приводит к супрессии и гибели всех пролиферирующих и дифференцирующихся клеток (Корнев М.А., Кульбах О.С., 1992; Шарецкий А.Н. и др., 1997; ChenD.etal, 1997), в связи с этим после облучения нарушена регенерация тканей и значительно чаще происходит расхождение швов в области после-

Таблица 1. Показатели биохимического анализа крови при раке тела матки в условиях неоадъювантной лучевой терапии (М±т)

Показатели Здоровые доноры (п = 12) Группы больных

Без лучевой терапии После лучевой терапии

Общий белок, г/л 75±8,53 66,1±5,24 56,8±2,97*

Альбумин, г/л 42,7±6,4 39,4±3,83 39,1±2,6

Мочевина, мМоль/л 5,4±2,47 6,63±0,716 7,65±0,973

АЛТ, г/л 22,1±12,4 21,9±8,62 28,5±7,8

ACT, г/л 17,8±12,3 26,4±9,7 27,9±7,93

Общий билирубин, г/л 5,67±2,99 15,7±3,1* 16,8±4,4*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению со здоровыми донорами.

операционной раны. Повреждение нервных тканей, по-видимому, служит основной причиной более частых осложнений нейрогенного генеза со стороны мочевого пузыря в этой группе больных.

Сравнительный клинический и биохимический анализ крови пациенток при раке тела матки без неоадъювантного лечения и после лучевой терапии. По сравнению со здоровыми донорами, при раке тела матки были обнаружены достоверные отличия двух параметров: концентрация общего белка плазмы крови после лучевой терапии была достоверно (на 32%) меньше, а концентрация общего билирубина сыворотки крови после облучения и у больных без неоадъювантной терапии - соответственно в 2,8 и 3 раза выше, чем у здоровых доноров (табл. 1).

При анализе показателей периферической крови было выявлено достоверное снижение количества эритроцитов (у пациенток после лучевой терапии - на 32%) и концентрации гемоглобина (у пациенток без неоадъювантной терапии и после лучевого лечения — на 24,8% и 21,7% соответственно) по сравнению со здоровыми донорами.

Структурные модификации общих подвздошных лимфатических узлов при раке тела матки без неоадъювантного лечения и после лучевой терапии

Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов. У всех больных при раке тела матки без неоадъювантной терапии подвздошные лимфатические узлы без метастазов были

гипертрофированы, в них присутствовало большое число крупных фолликулов, как без герминативных центров, так и с центрами размножения. Во многих случаях гипертрофированные фолликулы локализовались в корковом веществе в несколько рядов. Такая гиперплазия и гипертрофия лимфоидных фолликулов описана при антигенной стимуляции лимфатических узлов (Куликова О.В., 2008; Зарубенков O.A., 2009; Лебедев A.A., 2009; Колотова Н.М., 2010; Колотова Н.М. и др., 2010).

По сравнению с больными без неоадъювантной терапии, в группе пациенток после облучения при морфометрическом исследовании зарегистрировано значительное увеличение объемной плотности капсулы и соединительнотканных прослоек в корковом и мозговом веществе (в 2, 5,1 и 2,8 раза соответственно), уменьшение (на 31,3%) относительной площади коркового плато при одновременном возрастании в 2,1 раза объема паракортикальной зоны, сокращение показателей относительной площади лимфоидных фолликулов, как без центров размножения, так и с герминативными центрами (в 5,8 раза и на 42% соответственно) (табл. 2). Следует отметить, что после облучения у 45,4% обследованных в лимфатических узлах отсутствовали лимфоидные фолликулы без светлых центров, тогда как у женщин без предоперационной терапии эти структуры были найдены во всех случаях.

Поскольку объем соединительнотканных прослоек в лимфатических узлах после лучевой терапии значительно больше, чем у больных без облучения, можно заключить, что склерозирование лимфатических узлов обусловлено, в первую очередь, радиационным воздействием, приводящим к уменьшению объема лимфоидной ткани и замещению ее фиброзной.

Клеточные популяции общих подвздошных лимфатических узлов. По сравнению с показателями пациенток без неоадыовант-ного лечения, в группе после лучевой терапии были выявлены значительные изменения цитоархитектуры различных компартментов лимфатических узлов (табл. 3).

В лимфоидных фолликулах без центров размножения отмечено достоверное уменьшение численной плотности всех клеток (на 32,2%), в том числе лимфоцитов (на 41,6%), иммуно- и плазмоб-ластов (в 6,2 раза), а также относительного и абсолютного числа делящихся клеток (в 2,8 и 3,6 раза соответственно). При этом после облучения возросли показатели относительного содержания рети-

Таблица 2. Морфометрическое исследование общих подвздошных лимфатических узлов при раке тела матки в условиях неоадъюван-тной лучевой терапии (М±ш)

Относительная площадь структурных компонентов (%) Группы пациентов

Без лучевой терапии После лучевой терапии

Капсула 3,27±1,16 6,64±1,12*

Соединительная ткань в корковом веществе 0,733±0,199 3,73±1,01*

Соединительная ткань в мозговом веществе 1,53±0,99 4,25±0,5*

Краевой синус 1,07±0,704 0,818±0,751

Корковое плато 18,2±2,18 12,5±1,13*

Паракортикальная зона 29,9±4,67 61,5±10,9*

Фолликулы без центра размножения 7,4±1,24 1,27±1,05*

Фолликулы с центром размножения 8,47±0,99 4,91±0,70Г

Центры размножения 4,2±0,775 3,09±0,701

Мантийная зона 4,27±0,799 1,82±0,874*

Мякотные тяжи 15±1,732 10,3±1,89

Мозговые синусы 14,4±2,03 9,25±1,26*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с показателями у больных без лучевой терапии.

кулярных клеток (на 59,1%) и клеточных элементов с явлениями деструкции (в 3,6 раза).

В герминативных центрах лимфоидных фолликулов обнаружено уменьшение доли иммуно- и плазмобластов (на 59,4%), а также относительного числа фигур митозов (в 3,4 раза). На фоне этого после облучения выросли относительное содержание и численная плотность макрофагов (в 3,2 и 3,4 раза), а также клеток с признаками деструктивных изменений (в 2,6 и 2,7 раза соответственно).

В просвете мозговых синусов выявлено уменьшение относительного числа лимфоцитов (на 81,4%), исчезновение иммуно- и плазмобластов. Одновременно, после радиационного воздействия выросли значения относительного содержания плазмоцитов (в 2,2 раза), ретикулярных клеток (на 44,1%), макрофагов (в 2 раза), эритроцитов (в 3,4 раза) и клеток с признаками деструкции (в 2,3 раза).

Возрастание числа ретикулярных клеток в цитограмме различных зон лимфатических узлов свидетельствует об «огрублении»

Таблица 3. Относительное содержание и численная плотность клеточных популяций общих подвздошных лимфатических узлов при раке тела матки в условиях неоадъювантной лучевой терапии (М±т)

Клеточные популяции Фолликулы без герминативных центров Центры размножения лимфоидных фолликулов Просветы мозговых синусов

без лучевой терапии после лучевой терапии без лучевой терапии после лучевой терапии без лучевой терапии после лучевой терапии

Все клетки NA 1190±9б1 900±1Ю* 647±91,5 691±70,1 220±б7,6 325±171

Лимфоциты % 83±1,96 77,8±2,79 57,6±4,34 60,4±2,42 53,5±2,7 29,5±7,77*

NA 990±74,7 699±71* 372±53,5 417±45,4 118±36 103±74,4

Иммуно- и плазмо-бласты % 1,73±0,594 0,333±0,516 25,5±3,78 16±1,84* 1,53±0,743 *

NA 20,6±6,73 3,33±5,2* 165±35,8 110±11,7 3,33±2,09 -

Плазмоциты % - - 0,733±0,799 1,73±0,786 3,13±0,64 6,75±0,957*

NA - - 4,6±5,18 12,1±5,87 6,73±2,09 22±11

Ретикулярные клетки % 7,73±1,67 12,3±1,37* 7,47±0,743 8,27±1,19 22,9±2,17 33±2,94*

NA 92,9±24,9 111±16,8 48,3±8,84 57,4±11,4 50,1±16,2 105±50

Макрофаги % 1,93±1,1 3,83±1,17 2,13±0,743 6,91±0,701* 6,4±0,986 13±1,83*

NA 22,9±13 34,7±12,5 13,9±5,84 47,8±7,39* 14,3±5,46 40,3±18,7

Эритроциты % - - - - 1,67±0,816 5,75±0,957*

NA - - - - 3,73±2,31 19±Ю,4

Митозы % 3,27±0,594 1,17±0,753* 3,07±0,704 0,909±0,70Г - -

NA 39,3±9,15 11±7,85* 20±6,01 6,55±5,2б - -

Клетки с признаками деструкции % 0,933±0,704 3,33±0,816* 1,53±0,743 4±0,775* 2,33±0,976 5,25±0,957*

NA 11,1±8,5 29,7±6,41 10,1 ±5,693 27,7±6,42* 5±2,75 16,8±9,91

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с соответствующими показателями у больных без лучевой терапии; 1ЧА - численная плотность клеток на 105 мкм2 площади среза.

ретикулярно-клеточной стромы и продолжающихся склеротических процессах (Майбородин И.В. и др., 1998, 2001, 2003). Увеличение числа макрофагов также может служить признаком и следствием склероза, так как макрофаги являются неотъемлемым компонентом соединительной ткани и принимают активное участие в синтезе и лизисе различных типов коллагена (Ruger В. et al., 1994, 1996; Shuttleworth С.А., 1997; Hoshi К. et al, 2001). Кроме того, макрофаги могут мигрировать в различные зоны лимфатических узлов для фагоцитоза антигенных веществ, объем которых резко возрастает после неоадъювантной терапии.

Вследствие супрессии митотической активности и дифференци-ровки В-клеток (Chen D. et al., 1997; Шарецкий А.Н. и др., 1997) в результате лучевой терапии из различных зон лимфатических узлов исчезают наиболее митотически активные клетки - иммунобласты и плазмобласты. Уменьшение числа делящихся клеток сопровождается возрастанием количества клеточных элементов с признаками деструктивных изменений. Так как деструктивные изменения появляются в связи с неоадъювантной лучевой терапией, увеличение числа нежизнеспособных клеточных элементов, по-видимому, косвенно отражает эффективность данного метода лечения.

Таким образом, в подвздошных лимфатических узлах при раке тела матки без неоадъювантного консервативного лечения (1-я группа) происходит гипертрофия и гиперплазия лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. Такие изменения обусловлены постоянной стимуляцией лимфатических узлов продуктами распада тканей, опухолевыми антигенами и метаболитами, образующимися при инфильтративном росте опухоли и сопутствующем воспалительном процессе в тканях матки (Куликова О.В., 2008; Зарубенков О.А., 2009; Лебедев А.А., 2009; Колотова Н.М., 2010; Колотова Н.М. и др., 2010).

Из осложнений предоперационного периода в данной группе была отмечена только гипертермия. Развитие гипертермических реакций, скорее всего, также обусловлено попаданием в организм токсинов и метаболитов из места опухолевой агрессии. Кроме того, интоксикация вызывает увеличение скорости оседания эритроцитов, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови и снижение содержания гемоглобина в периферической крови.

Воздействие ионизирующей радиации в предоперационном периоде у пациенток 2-й группы приводит к некрозу и распаду

части опухолевых структур, повреждению окружающих тканей. В условиях подавления функций лимфатических узлов при лучевой терапии (\¥уезипуа Я.Е. е! а1., 2005; МавсЬиху К. ег гЛ., 2006), о чем свидетельствуют склеротические процессы и уменьшение числа пролиферирующих и дифференцирующихся клеточных элементов, чужеродные вещества из региона лимфосбора не задерживаются и не обезвреживаются в этих органах, происходит диссеминация антигенов и токсинов по всему организму. В результате происходит усиление и учащение гипертермических реакций у данной категории больных, увеличение скорости оседания эритроцитов, возрастание концентрации билирубина и снижение содержания гемоглобина в крови.

Подобные изменения подвздошных лимфатических узлов в сочетании с общими нарушениями регенерации тканей, по-видимому, способствуют тому, что после лучевой терапии хирургические вмешательства гораздо чаще сопровождаются осложнениями, в том числе несостоятельностью швов.

У больных при раке тела матки без неоадъювантной терапии в подвздошных лимфатических узлах отмечены признаки активации их иммунологических функций (расширение и увеличение числа лимфоидных фолликулов всех типов). В связи с этим удаление активированных лимфатических узлов без метастазов не всегда является целесообразным и может привести не только к распространению антигенов и токсинов по всему организму (гипертермия, анемия и гипербилирубинемия), но и к снижению противоопухолевой защиты: как к ускорению роста злокачественной опухоли, так и к лимфогенному распространению.

После облучения в лимфатических узлах быстро развивается соединительная ткань. В склерозированных лимфатических узлах практически не происходит обработки лимфы, при этом транспорт лимфы через них значительно затруднен или полностью блокирован. В таком виде подвздошные лимфатические узлы (возможно, и другие облученные органы лимфатической системы) являются препятствием не только для лимфотока, но и для лимфогенного метастазирования. Удаление этих лимфатических узлов во время радикальной операции может спровоцировать быстрое распространение лимфогенных метастазов вследствие резкого падения давления в переполненных лимфатических сосудах с опухолевыми клетками.

По-видимому, вопрос удаления лимфатических узлов при расширенных операциях по поводу рака тела матки следует в каждом отдельном случае рассматривать индивидуально - необходимо установить и уточнить показания и противопоказания, определить преимущества и риски как удаления всех лимфатических узлов, так и невмешательства в лимфатическую систему.

ВЫВОДЫ

1. Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов при раке тела матки у больных без неоадъювантной терапии характеризуется гипертрофией и гиперплазией лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. Среди клеточных популяций различных компартментов лимфоузлов при высокой митотической активности существенную долю составляют иммуно- и плазмобласты.

2. После неоадъювантной лучевой терапии рака тела матки в подвздошных лимфатических узлах значительно уменьшены объемная плотность лимфоидных фолликулов (до полного исчезновения фолликулов без центров размножения) и объем мозговых синусов, что сопровождается развитием фиброзной ткани, особенно в корковом веществе. Во всех компартментах подвздошных лимфатических узлов подавляется митотическая активность клеточных элементов и усиливаются деструктивные процессы в клетках, увеличивается численная плотность ретикулоцитов и макрофагов при одновременном значительном снижении популяции иммуно- и плазмобластов.

3. По сравнению с показателями пациенток без неоадъювантного лечения, после неоадъювантной лучевой терапии выявлены значительные изменения цитоархитектуры различных компартментов лимфатических узлов:

В лимфоидных фолликулах без центров размножения отмечено достоверное уменьшение численной плотности всех клеток (на 32,2%), в том числе лимфоцитов (на 41,6%), иммуно- и плазмобластов (в 6,2 раза), а также относительного и абсолютного числа делящихся клеток (в 2,8 и 3,6 раза соответственно). При этом после облучения возросли показатели относительного содержания ретикулярных клеток (на 59,1%) и клеточных элементов с явлениями деструкции (в 3,6 раза).

4. В герминативных центрах лимфоидных фолликулов обнаружено уменьшение доли иммуно- и плазмобластов (на 59,4%), а также относительного числа фигур митозов (в 3,4 раза). На фоне этого после облучения выросли относительное содержание и численная плотность макрофагов (в 3,2 и 3,4 раза), а также клеток с признаками деструктивных изменений (в 2,6 и 2,7 раза соответственно).

5. В просвете мозговых синусов выявлено уменьшение относительного числа лимфоцитов (на 81,4%), исчезновение иммуно- и плазмобластов. Одновременно, после радиационного воздействия выросли значения относительного содержания плазмоцитов (в 2,2 раза), ретикулярных клеток (на 44,1%), макрофагов (в 2 раза), эритроцитов (в 3,4 раза) и клеток с признаками деструкции (в 2,3 раза).

6. В результате проведения неоадъювантной лучевой терапии показатели клинической симптоматики рака тела матки значительно снизились: частота абдоминального болевого синдрома уменьшилась на 52,3%, кровянистых выделений - на 34,7%, нарушений мочеиспускания — на 37,5 и белей - на 39,1%.

7. В группе после неоадъювантной лучевой терапии в 3,6 раза выше доля операций с хирургическими осложнениями - 24,0% против 6,7% у пациенток без предоперационного противоопухолевого лечения. Из послеоперационных осложнений на фоне лучевой терапии чаще отмечались несостоятельность швов (отсутствующая у пациенток без неоадъювантной терапии) и нейрогенный мочевой пузырь (в 4,7 раза чаще, чем у женщин без предоперационного лечения). Выше была и частота токсических реакций (гипертермии) - 24% после лучевой терапии и 10% у женщин без неоадъювантной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с преимущественным развитием аденокарциномы матки в Сибирском регионе у женщин возрастного периода 41-70 лет целесообразно рекомендовать более тщательное обследование в данных возрастных группах для своевременного выявления опухолевого процесса.

2. При раке тела матки иссечение активированных лимфатических узлов без метастазов не всегда является целесообразным, поскольку может снизить противоопухолевую защиту.

3. Развитие гипертермии в результате неоадъювантной лучевой терапии при раке тела матки в подвздошных лимфоузлах, сопровождается развитием выраженных склеротических процессов с уменьшением численности всех лимфоидных фолликулов. Склеро-зированные подвздошные лимфоузлы являются препятствием для лимфогенного метастазирования.

4. В каждом отдельном случае следует рассматривать вопрос о лимфаденоэкгомии при расширенных операциях у больных при раке тела матки индивидуально, целесообразно установить и уточнить показания и противопоказания, определить преимущества и риски как удаления всех лимфоузлов, так и невмешательства в лимфатическую систему.

5. Необходим поиск методов сохранения и восстановления пораженных структур лимфоузлов без снижения противоопухолевого действия неоадъювантной терапии, что может способствовать снижению числа некоторых осложнений, связанных с изменениями регионарных лимфоузлов, развивающихся как в предоперационном периоде, так и после хирургических вмешательств.

6. После неоадъювантной лучевой терапии при раке тела матки имеются выраженные нарушения структуры подвздошных лимфоузлов, что не исключает возможности развития инфекционных осложнений; в связи с этим требуется применение антибиотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Майбородина В.И., Красильников С.Э., Стрункин Д.Н., Си-сакян В.Г. Строение лимфоидных фолликулов, формирующихся в мозговом веществе лимфатических узлов после химиотерапии // Вопросы морфологии XXI века: Сборник научных трудов. - СПб., 2008.-С. 183- 184.

2. Майбородин И.В., Черенкова М.М., Зарубенков O.A., Сисакян В.Г. Полная склеротическая трансформация аксиллярных лимфатических узлов при раке молочной железы // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: Материалы Российской науч.-практ. конф. с международ, участием. - Барнаул, 2008. - С. 130-131.

3. Майбородин И.В., Черенкова М.М., Сидоров C.B., Сисакян В.Г. Зависимость объема лимфореи после мастэктомии от различных факторов // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: Материалы Российской науч.-практ. конф. с международ, участием. - Барнаул, 2008. - С. 300 - 301.

4. Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г., Кулиджанян А.П., Афанасьева H.A. Некоторые особенности лимфотока через подвздошные лимфатические узлы при раке эндометрия // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 42 - 43.

5. Герасимов A.B., Тархов A.B., Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г. Особенности структурных преобразований в регионарных лимфатических узлах и метастазирование при раке эндометрия у женщин Новосибирской области // Ангиология и сосудистая хирургия.

- 2008. - Т. 14, № 3. - С. 187 -188.

6. Майбородин И.В., Фурсов С.А., Колотова Н.М., Сисакян В.Г. Морфологические особенности лимфатических узлов при раке на фоне различных методов неоадъювантной терапии // Морфология, лимфология, клиника: Сборник научных работ, посвященных 80-летию акад. Ю.И.Бородина. - Новосибирск, 2009 - С. 212 - 219.

7. Сисакян В.Г., Бабаянц Е.В., Красильников С.Э. Изменения регионарных лимфатических узлов при раке эндометрия на фоне лечения цитостатиками или лучевой терапии // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Приложение № 1. - С. 120 - 121.

8. Тархов A.B., Герасимов A.B., Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г. Опыт лечения больных хорионкарциномами матки с неблагоприятным прогнозом // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Приложение № 1.-С. 128-129.

9. Герасимов A.B., Тархов A.B., Бабаянц Е.В., Сисакян В.Г. Ор-ганосохраняющее лечение при атипической гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста Новосибирской области // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Приложение № 1. -С. 33.

10. Сисакян В.Г., Кулиджанян А.П., Афанасьева H.A. Рак тела матки: особенности клинического течения у женщин Новосибирской области в зависимости от фактора риска // Авиценна-2008: Тезисы докл. ежегод. конкурс-конф. студентов и молодых ученых.

- Новосибирск, 2008. - С. 95 - 96.

11. Сисакян В.Г., Герасимов A.B., Тархов A.B. Клинико-мор-фологические аспекты редких форм рака тела матки у женщин

Новосибирской области // Сибирский онкологический журнал. - 2009.-№1._ С. 181-182.

12. Майбородин И.В., Майбородина В.И., Бабаянц Е.В., Сйсакян В.Г. Некоторые особенности изменений подмышечных лимфатических узлов без метастазов после химиотерапии при раке молочной железы // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - Т. 54, № 9 -10. -С. 42-47.

13. Тархов A.B., Красильников С.Э., Герасимов A.B., Сйсакян В.Г. Транспозиция яичников у больных раком шейки матки молодого возраста // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Приложение № 1,- С. 101 - 102.

14. Тархов A.B., Красильников С.Э., Герасимов A.B., Сйсакян В.Г. Лапароскопические операции при опухолях матки и придатков у больных раком молочной железы // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Приложение № 2. - С. 48 - 49.

Соискатель

В.Г. Сйсакян

Подписано в печать 25.06.2010. Формах 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 48.

Отпечатано в типографии ОАО "НИИ систем" Новосибирск-58, ул. Русская, 39. т. 333-37-39

2009129345

Актуальность темы:

Злокачественные новообразования являются ведущей проблемой современной медицины. Онкологические заболевания вместе с сердечно-сосудистой патологией являются основной причиной смертности в развитых странах. Рак тела матки является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований женской половой сферы, аденокарцинома составляет более 80% всех злокачественных опухолей эндометрия.

Большая часть случаев рака эндометрия приходится на индустриальные страны, где частота заболеваемости составляет 10-25 случаев на 100 ООО женского населения (Emons G. et al., 2000). По данным Международного агентства по изучению рака, стандартизованный показатель заболеваемости раком тела матки в экономически развитых странах составляет 15,5, что в 7-10 раз выше, чем в развивающихся (Purdie D.M., Green А.С., 2001; Bosze P., 2003).

По данным Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства по изучению рака, Россия занимает 44-е место (из 172) по заболеваемости раком тела матки в мире. В 2005 г. частота данной патологии в нашей стране составила 13,9 на 100 000 населения (мировой стандарт). С 2000-го по 2005 г. прирост заболеваемости в России составил 11,2% (Давыдов М.И. и др., 2009). В Российской федерации рак тела матки с 1997 г. занимает второе место среди злокачественных новообразований у женщин, уступая лишь раку молочной железы: ежегодно регистрируется более 4 тысяч больных раком эндометрия. В 2003 г. на долю рака тела матки приходилось 6,8% всех случаев злокачественных новообразований, выявленных среди женского населения России (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002), и 5,9% среди женского населения Сибири и Дальнего Востока (Чойнзонов Е.Л. и др., 2004)

Заболеваемость раком эндометрия в Новосибирской области составила в 2004 г. 25,8, в 2005 г. - 24,3, в 2006 г. - 24,4, в 2008 - 29,7 на 100 000 женщин. Новосибирская область стоит в одном ряду с регионами с очень высоким уровнем заболеваемости раком тела матки. В России среднегодовой прирост заболеваемости в шггервале 1990-2000 гг. находился на уровне 3,13% (Берштейн

Е.Л., 2004) и за весь этот период прирост составил 28% (Аксель Е.М., Давыдов М.И., 2002).

В настоящее время в лечении рака эндометрия используются: хирургический и комбинированный методы; самостоятельная сочетанная лучевая терапия с включением программ гормонального и, по показаниям, химиотерапевтиче-ского воздействия (Мардынский Ю.С. и др., 2002).

Комбинированное лечение проводится в условиях сочетания с лучевой терапией в пред- или послеоперационном периоде. Хирургический этап в объеме простой экстирпации матки с придатками рекомендован у больных с ограниченным поражением полости матки, поверхностной инвазией миометрия и отсутствием диагностических признаков метастатического поражения придатков и регионарных лимфатических узлов.

Лучевая терапия используется при местнораспространенных формах рака с распространением опухоли на шейку матки, влагалище, параметральную клетчатку (27% больных) в сочетании с суб- и декомпенсированной соматической патологией или у женщин с абсолютными противопоказаниями для хирургического лечения. Новые возможности современной лучевой терапии направлены не только на излечение первичного очага и зон регионального мета-стазирования, но и разработку ее вариантов, способствующих в сочетании с гормональным и лекарственным воздействием профилактике отдаленных лим-фогематогенных метастазов рака эндометрия (Мардынский Ю.С. и др., 2002; Крикунова Л.И. и др., 2003; Крикунова Л.И., 2004). В качестве самостоятельного метода лучевая терапия применяется только при абсолютных противопоказаниях к операции (Greven К., Olds W., 1987).

Во многих западноевропейских и американских клиниках применяют предоперационную лучевую терапию. Полагают, что предоперационная лучевая терапия может вызывать гибель или снижение жизнеспособности опухолевых клеток, уменьшает объем опухоли, обеспечивает возможность хирургического лечения при больших местнораспрастранеиных опухолях. Предлагается проводить предоперационную лучевую терапию при увеличении матки, низко-дифференцированных опухолях, а также при опухолях II-III стадий.

Ряд авторов проводят при раке тела матки предоперационную дистанционную лучевую терапию в режиме обычного фракционированния в суммарной очаговой дозе на точку 30-40 Гр. Целью такой предоперационной лучевой терапии является снижение распространения опухолевых клеток по регионарным лимфатическим коллекторам (Creasman W.T., 2007; Давыдов М.И. и др., 2009).

С учетом идентичности путей лимфогенного метастазирования рака шейки и тела матки, при сочетании 3-х прогностически неблагоприятных факторов риска (низкая степень дифференцировки, глубокая инвазия опухоли в миомет-рий, распространение на цервикальный канал), оптимальным объемом оперативного вмешательства следует считать расширенную экстирпацию матки с лимфаденэктомией (Мардынекий Ю.С. и др., 2002; Kohler M.F., Creasman W.T., 2008; Leitao М.М., 2008).

На сегодняшний день неоадъювантная лучевая терапия у больных при раке тела матки считается стандартным методом лечения. Очень важно воздействовать на регионарные лимфатические узлы. Однако, все способы неоадъю-вантной терапии приводят к общим и местным осложнениям и, таким образом, снижают эффективность проводимого лечения.

Хорошо известно развитие анемии после неоадъювантной лучевой терапии (Grigiene R. et al., 2005), повреждений слизистых оболочек (Demirer S. et al., 2006), образование язв прямой кишки (Nakabayashi М. et al., 2006). Индуцированные радиацией аберрации хроматина в клетках красного костного мозга, лимфатических узлов и циркулирующих лимфоцитах происходят уже в первые 24 часа после облучения (Sempinska Е., 1973; Gumpel J.M., Stevenson А.С., 1975). Н. Jung и соавт. (2001) сообщают о поражение эпителия внутренних органов, лимфатических сосудов и мягких тканей после облучения по поводу рака различной локализации.

Воздействие ионизирующей радиации вызывает различные внешние и внутренние повреждения, включая радиодерматиты. Это осложнение является одним из ограничивающих факторов при проведении лучевой терапии. У мышей HR-1 после рентгеновского воздействия на область спины в дозе 10 Gy в день в течение 4 последовательных суток в коже были найдены аккумуляция коллагена, гиперемия, эритема и сухая десквамация. Инфильтрация CD1 lb+ моноцитами/макрофагами облученной кожи также была обусловлена радиодерматитом (Maeng H.G. et al., 2006; Kim J.S. et al., 2006).

В различных органах и тканях, в том числе гемопоэтических и лимфоид-ных, после облучения формируются участки геморрагии и микронекрозов (Мейсель М.Н., Мантейфель В.М., 1963; Nakamura W. et al., 1971; Watarai J. et al., 1989; Comely J.R. et al., 1992).

Часто радиационные поражения приводят к ишемическим некрозам и завершаются фиброзом органов и тканей (Henderson R.H. et al., 1984; Miyaguchi M. et al., 1997; Park КJ. et al., 2000; Huang E.Y. et al., 2000; Hirota S. et al., 2002; Gothard L. et al, 2004; Neuhof D., Debus J., 2006). Описаны отеки, целлюлиты и некрозы подкожно-жировой клетчатки, нейропатии, поражения плечевого сплетения, параличи верхней конечности после радиационной терапии рака молочной железы (Wazer D.E. et al., 2001; Johansson S. et al., 2002; Hanna Y.M. et al., 2002; Meric F. et al., 2002; Bajrovic A. et al., 2004).

• Таким образом, в литературе содержатся результаты изучения осложнений лучевой терапии, также имеются литературные данные, посвященные действию ионизирующей радиации на структуры различных лимфоидных органов. Однако, полностью отсутствуют результаты сравнительного исследования и сопоставления структуры и частоты послеоперационных осложнений и реакций организма на различные способы неоадьювантной терапии с морфологическими изменениями регионарных лимфатических узлов у пациентов со злокачественными опухолями.

Цель исследования:

Провести сравнительный анализ и сопоставить структуру и частоту послеоперационных осложнений и реакций организма на неоадъювантную лучевую терапию с морфологическими изменениями регионарных лимфатических узлов у больных при раке тела матки.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и структуру послеоперационных осложнений и реакций организма больных при раке эндометрия на неоадъювантную лучевую терапию.

2. Изучить структурную организацию общих подвздошных лимфатических узлов у пациентов при раке тела матки без неоадъювантной терапии и после лучевой терапии.

3. Сопоставить изменения лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии со структурой и частотой послеоперационных осложнений и токсических реакций на предоперационную терапию рака.

Научная новизна:

Впервые сделано заключение, что в Сибирском регионе преимущественное развитие рака эндометрия отмечено у женщин возрастного периода 41-70 лет, преобладает инвазивное поражение органа аденокарциномой умеренной степени дифференцировки.

Впервые получены данные, что частота и структура осложнений у больных при раке тела матки определяется проведением неоадъювантной терапии. У пациентов без неоадыовантной терапии хирургические осложнения встречаются в 6,7% случаев, тогда как после неоадъювантного облучения — в 24%. Токсические реакции у женщин без неоадъювантной терапии развиваются в 10,1% случаев, после лучевой терапии — в 24%. У пациентов без неоадъювантной терапии и после проведения лучевого лечения регистрируется только гипертермия, но после облучения гипертермическая реакция была обнаружена в 2,4 раза чаще.

Впервые изучена взаимосвязь изменений строения регионарных лимфатических узлов после неоадъювантной лучевой терапии со структурой и часто - ■ • 9 " • ' ' : той послеоперационных осложнений и токсических реакций на предопераци-1 онную терапию рака тела метки. Установлены структурные изменения подвздошных лимфатических узлов в зависимости от проведения лучевого лечения.

Впервые показано, что стимуляция опухолевыми антигенами подвздошных лимфатических узлов у больных при раке тела матки без неоадъювантного лечения обусловливает гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. К осложнениям у пациентов данной группы в предоперационном периоде относятся гипертермия, повышение скорости оседания эритроцитов, возрастание концентрации билирубина, уменьшение содержания гемоглобина в крови, которые вызваны преимущественно токсинами и метаболитами, высвобождающимися из зон опухолевой агрессии.

Впервые установлено, что после неоадъювантной лучевой терапии при раке эндометрия в подвздошных лимфатических узлах возрастает относительный объем соединительнотканных компонентов , при одновременном снижении количества и относительного объема лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. В основных зонах этих лимфатических узлов после облучения увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном резком уменьшении количества иммуно- и плазмобластов и снижении митоти-ческой активности. Подобные изменения регионарных лимфатических узлов, как органов иммунной и лимфатической систем, сопровождаются более частыми местными осложнениями (несостоятельность послеоперационных швов), возникающими после хирургических вмешательств; чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения.

Теоретическое и практическое значение работы:

Удаление регионарных лимфатических узлов без метастазов не всегда является целесообразным и может привести не только к распространению антигенов и токсинов по всему организму, что проявляется в гипертермии, анемии и гипербшшрубинемии, но и к снижению противораковой защиты: как к ускорению ничем не сдерживаемого роста злокачественной опухоли, так и к лимфо-генному ее распространению в связи с потерей мощных биологических фильтров, расположенных на пути лимфатических сосудов.

Обнаруженные изменения подвздошных лимфатических узлов после не-оадъювантной лучевой терапии позволяют предполагать нарушение их иммунных функции (подавление деления и дифференцировки клеток В-лимфоцитарного ряда). Не исключено, что склерозированные подвздошные лимфатические узлы являются препятствием для лимфогенного метастазирова-ния. Необходим поиск методов сохранения и восстановления нарушенных функций лимфатических узлов без снижения противоопухолевого действия не-оадъювантной терапии, что может способствовать снижению числа некоторых осложнений, связанных с изменениями регионарных лимфатических узлов, развивающихся как в предоперационном периоде, так и после хирургических вмешательств.

По-видимому, в каждом отдельном случае следует рассматривать вопрос о лимфаденоэктомии при расширенных операциях у больных при раке тела матки индивидуально, целесообразно установить и уточнить показания и противопоказания, определить преимущества и риски как удаления всех лимфатических узлов, так и невмешательства в лимфатическую систему.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследований внедрены в практику научно-исследовательской работы Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и кафедры онкологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, а также лечебную работу Новосибирских областного и городского онкологических диспансеров. и

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Частота и структура осложнений у больных при раке тела матки определяется проведением неоадьювантной терапии. Токсические реакции и послеоперационные осложнения у женщин после лучевой терапии встречаются значительно чаще.

2. Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов при раке тела матки у больных без неоадьювантной терапии характеризуется гипертрофией и гиперплазией лимфоидных фолликулов как с герминативными центрами, так и без них. Иссечение таких активированных узлов без метастазов не всегда является целесообразным и может привести к распространению антигенов и токсинов по всему организму и к снижению противораковой защиты.

3. Изменения подвздошных лимфатических узлов при раке эндометрия после неоадьювантной лучевой терапии заключаются в значительном уменьшении объемной плотности лимфоидных фолликулов и объема мозговых синусов, происходящих на фоне разрастания соединительной ткани во всех структурах, особенно в корковом веществе. Не исключено, что таким образом измененные подвздошные лимфатические узлы являются препятствием для лим-фогенного метастазирования.

4. В каждом случае следует рассматривать вопрос о лимфаденоэктомии при расширенных операциях у больных при раке тела матки индивидуально, целесообразно установить и уточнить показания и противопоказания, определить преимущества и риски как удаления всех лимфатических узлов, так и невмешательства в лимфатическую систему.

Апробация материалов диссертации:

Основные положения диссертации доложены на Ш региональной конференции имени акад. РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2008), конференции «Вопросы морфологии XXI века» (С.-Петербург, 2008), Российской научно-практической конференции «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (Барнаул, 2008), 20 (XXIV) Всероссийской научной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (Саратов, 2008), ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2008» (Новосибирск, 2008), региональной IV конференции молодых ученых-онкологов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009), V региональной конференции молодых ученых-онкологов им. акад. РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2010) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, научного персонала лабораторий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и Томского НИИ Онкологии СО РАМН (Томск, 2010).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, 7 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов с обсуждением полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 160 страницах компьютерного текста, содержит 18 таблиц, иллюстрирована 26 многокомпонентными комбинированными рисунками и графиками. Список литературы включает 356 источников (139 отечественных и 217 иностранных).

ВЫВОДЫ

1. В Сибирском регионе преимущественное развитии рака эндометрия отмечено у женщин возрастного периода 41-70 лет, преобладает инвазивное поражение органа аденокарциномой умеренной степени дифференцировки.

2. Частота и структура осложнений у больных при раке тела матки определяется проведением неоадьювантной терапии. У пациентов без неоадьювантной терапии хирургические осложнения встречаются в 6,7% случаев, тогда как после неоадъювантного облучения - в 24%. Токсические реакции у женщин без неоадьювантной терапии развиваются в 10,1% случаев, после лучевой терапии — в 24%. У пациентов без неоадьювантной терапии и после проведения лучевого лечения регистрируется только гипертермия, но после облучения гипертермическая реакция была обнаружена в 2,4 раза чаще.

3. Применение неоадьювантной лучевой терапии у пациентов при раке эндометрия вызывает уменьшение содержания гемоглобина и общего белка крови, увеличение концентрации общего билирубина, повышение скорости оседания эритроцитов.

4. Структурная организация общих подвздошных лимфатических узлов при раке тела матки у больных без неоадьювантной терапии характеризуется гипертрофией и гиперплазией лимфоидных фолликулов как с герминативными центрами, так и без них. В клеточном составе различных зон этих органов много иммуно- и плазмобластов и высока митотическая активность.

5. При гипертермии до операции у больных при раке эндометрия без неоадьювантной терапии можно ожидать повышение скорости оседания эритроцитов, возрастание концентрации билирубина, уменьшение содержания гемоглобина в крови. На фоне этого при патоморфологическом исследовании подвздошных лимфатических узлов вероятно диагностирование выраженной гипертрофии и гиперплазии лимфоидных фолликулов обоих типов.

6. Изменения подвздошных лимфатических узлов при раке эндометрия после неоадьювантной лучевой терапии заключаются в значительном уменьшен™ объемной плотности лимфоидных фолликулов (вплоть до полного исчезновения узелков без центров размножения) и объема мозговых синусов, происходящих на фоне разрастания соединительной ткани во всех структурах, особенно в корковом веществе. При этом в основных структурных отделах подвздошных лимфатических узлов увеличивается численность ретикулярных клеток и макрофагов при одновременном значительном снижении количества иммуно- и плазмобластов. Кроме того, подавляется митотическая активность и усиливается деструкция клеток.

7. На фоне развития гипертермии в результате неоадъювантной лучевой терапии при раке эндометрия в подвздошных лимфатических узлах можно ожидать выраженных склеротических процессов с уменьшением численности лимфоидных фолликулов без центров размножения. При этом во всех зонах этих лимфатических узлов увеличивается численность ретикулярных клеток, макрофагов и клеточных элементов с признаками деструкции при одновременном сокращении содержания митозов, иммуно- и плазмобластов. Подобные изменения подвздошных лимфатических узлов способствуют тому, что в группе после лучевой терапии несостоятельность швов встречается чаще, чем в группе без предоперационного противоопухолевого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с преимущественным развитием аденокарциномы эндометрия в Сибирском регионе у женщин возрастного периода 41-70 лет целесообразно рекомендовать более тщательное обследование в данных возрастных группах на предмет своевременного выявления указанной патологии.

2. Во время патоморфологического исследования подвздошных лимфатических узлов у больных при развитии гипертермии и ускорении скорости оседания эритроцитов до операции при раке тела матки без неоадъювантной терапии в данных органах можно обнаружить выраженную гипертрофию и гиперплазию лимфоидных фолликулов без герминативных центров и с центрами размножения. Видимо, иссечение таких активированных узлов без метастазов не всегда является целесообразным и может привести не только к распространению антигенов и токсинов по всему организму, что проявляется в гипертермии, анемии и гипербилирубинемии, но и к снижению противораковой защиты: как к ускорению ничем не сдерживаемого роста злокачественной опухоли, так и к лимфогенному ее распространению в связи с удалением мощных биологических фильтров, расположенных на пути лимфатических сосудов.

3. После развития гипертермии в результате неоадъювантной лучевой терапии при раке эндометрия в подвздошных лимфатических узлах следует ожидать развития выраженных склеротических процессов с уменьшением численности всех лимфоидных фолликулов, особенно без центров размножения. При этом во всех зонах этих лимфатических узлов может увеличиваться численность ретикулярных клеток и макрофагов при одновременном сокращении содержания фигур митозов, нммуно- и плазмобластов. Не исключено, что таким образом измененные подвздошные лимфатические узлы являются препятствием для лимфогенного метастазир ования.

4. По-видимому, в каждом отдельном случае следует рассматривать вопрос о лимфаденоэктомии при расширенных операциях у больных при раке тела матки индивидуально, целесообразно установить и уточнить показания и противопоказания, определить преимущества и риски как удаления всех лимфатических узлов, так и невмешательства в лимфатическую систему,

5. Обнаруженные изменения подвздошных лимфатических узлов после облучения позволяют предполагать нарушение их иммунных функций (подавление деления и дифференцировки клеток В-лимфоцитарного ряда). Необходим поиск методов сохранения и восстановления пораженных структур лимфатических узлов без снижения противоопухолевого действия неоадъювантной терапии, что может способствовать снижению числа некоторых осложнений, связанных с изменениями регионарных лимфатических узлов, развивающихся как в предоперационном периоде, так и после хирургических вмешательств.

6. Так как после неоадъювантной терапии у больных при раке эндометрия имеются выраженные нарушения структуры подвздошных лимфатических узлов, что не исключает возможности развития инфекционных осложнений, требуется применение антибиотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия и «бережного» отношения к тканям во время хирургических вмешательств. л 126