Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительная эффективность генериков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фармакоэкономические аспекты)

На правах рукописи

Красильникова Анна Викторовна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЕНЕРИКОВ АЗИТРОМИЦИНА ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ВЗРОСЛЫХ (КЛИНИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

14.00.2S - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2004

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградского государственного

медицинского университета

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И. ПЕТРОВ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор В.А БАТУРИН доктор медицинских наук, профессор СВ. НЕДОГОДА

Ведущая организация: Смоленская государственная медицинская академия

Защита состоится " апреля 2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан марта 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А.Р.Бабаева

Актуальность проблемы.

Внебольничная пневмония (ВП) остается наиболее распространенным инфекционным заболеванием дыхательных путей (Навашин С.М. и др., 1999; ЧучалинА.Г., 2000). Это заболевание традиционно обуславливает значительную частоту госпитализаций пациентов и является актуальной проблемой для системы здравоохранения. Появление международных и национальных согласительных документов по диагностике и лечению ВП позволило стратифицировать пациентов по степени риска неблагоприятных исходов, обосновать выбор стартовой антибактериальной терапии, что существенно расширило возможности амбулаторной терапии этого заболевания (ЧучалинА.Г. и др., 2003; IDS Guidelines,.2000; CIDS/CTS Guidelines, 2001; ATS Guidelines, 2001). Согласно рекомендациям, до 80% пациентов с ВП, не имеющих факторов риска и серьезных сопутствующих заболеваний, могут лечиться в амбулаторных условиях. В качестве средств стартовой терапии у этой группы больных рассматриваются аминопенициллины и их защищенные формы, макролиды и респираторные фторхинолоны (Синопальников А.И. и др., 2001; IDS Guidelines, 2000; CIDS/CTS Guidelines, 2001). При этом, несомненным недостатком аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении M.pneumoniae и C.pneumoniae. В тоже время, данные патогены обуславливают развитие ВП в 20-40% случаев (а в условиях закрытых коллективов - до 50%), являясь при легком течении пневмонии более частыми этиологическими факторами, чем пневмококки (Страчунский Л.С., 2001; CIDS/CTS Guidelines, 2001; ATS Guidelines, 2001). Кроме того, в последнее время отмечается рост устойчивости к пенициллинам таких, значимых патогенов, как S.pneumoniae и H.influenzae (Marrie T.J. et al., 1996; Doern G.V. et a!., 1997; Crook D.W.M., Spratt B.G. 1998; Song J.H. et al., 1999; Felmingham D. et al., 2000; Diekema DJ. et al., 2000). Респираторные фторхинолоны, обладающие оптимальным спектром антимикробной активности и профилем чувствительности (Синопальников А.И., Дуганов В.К., 2001; Quintiliani R. et al., 1999), пока не нашли широкого применения в России в связи с их высокой стоимостью.

Назначение макролидов в настоящее время остается одним из наиболее обоснованных вариантов стартовой терапии ВП у амбулаторных больных. При этом предпочтение отдается препаратам, хорошо проникающим в дыхательные пути, имеющим длительный период полу:«"

концентрацию в ткани легких. В полной мере этим требованиям удовлетворяет азитромицин, который широко применяется в российской клинической практике. Это связано с высокой эффективностью препарата, возможностью назначения короткими (3-х дневными) курсами и хорошим профилем безопасности (Буданов СВ., 2000; Фомина ИЛ, Ушкалова Е.А., 2002; Contopoulos-Ioannidis D.G. et в1., 2001). Появление в последние годы большого числа генерических препаратов азитромицина привело к снижению курсовой стоимости лечения и более широкому назначению этого препарата в амбулаторной практике. Вместе с тем, появились данные о неоднородности качества генерических препаратов, что в свою очередь поставило вопрос о биоэквивалентности этих препаратов и критериях их выбора (Мешковский А.П., 2003). Очевидно, что предпочтение будет иметь препарат, обладающей- наилучшими фармакоэкономическими характеристиками. В настоящее время в России зарегистрировано 7 препаратов азитромицина (Регистр лекарственных средств России, 2003), однако данные касающиеся их сравнительной клинической эффективности и фармакоэкономики в настоящее время отсутствуют.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных с внебольничной пневмонией путем сравнительного изучения клинической и затратной эффективности применения азитромицина различных компаний производителей.

Задачи исследования

1) Оценить клиническую эффективность генерических препаратов азитромицина: азивок (Wockhardt); зитролид (Щелковский витаминный завод); сумазид (ЗАО «Брынцалов А»); сумамед ^га); хемомицин (Hemofarm) у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии.

2) Оценить микробиологическую эффективность азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых.

3) Провести фармацевтический анализ с определением подлинности и доброкачественности препаратов азитромицина, используемых в исследовании.

4) Провести фармакоэкономический анализ азитромицина различных компаний производителей (азивока, зитролида, сумазида, сумамеда и хемомицина) у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии.

5) Разработать практические рекомендации по выбору препарата азитромицина для стартовой антибактериальной терапии ВП у амбулаторных пациентов.

Научная новизна

Впервые проведены сравнение клинической эффективности и фармакоэкономический анализ генерических препаратов азитромицина в качестве стартовой антибактериальной терапии при легком течении внебольничной пневмонии у взрослых. Произведена оценка биоэквивалентности генерических препаратов азитромицина на основании корреляции клинической эффективности и физико-химических характеристик препаратов азитромицина.

Впервые разработаны рекомендации по тактике выбора стартовой антибактериальной терапии внебольничных пневмоний с учетом данных о биоэквивалентности генериков азитромицина и результатами фармакоэкономического анализа.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования

1) Разработаны рекомендации по выбору стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у взрослых с учетом данных о биоэквивалентности генерических препаратов азитромицина и данных фармакоэкономического анализа.

2) Разработаны рекомендации по выбору генерических препаратов азитромицина для включения в территориальный формуляр. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических

занятий на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие на современном российском фармацевтическом рынке большого числа генерических препаратов требует оценки их биоэквивалентности.

2. Выбор стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии должны проводиться с учетом клинической и фармакоэкономичекой эффективности препаратов.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано 6 работ. Полученные рекомендации были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Материалы диссертации были представлены на V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва 2003 г.) и XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург 2003 г.), конференциях молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2003 г.).

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста и включают: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 66 отечественных и 120 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 29 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах.

В исследование включались амбулаторные пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с подтвержденным диагнозом «внебольничная пневмония», соответствовавшие следующим критериям включения:

1. возникновение заболевания вне стационара и организованных коллективов (домов престарелых, санаториев и т.п.);

2. легкое течение пневмонии (I и П классы риска по шкале Fine):

3. пациенты, способные адекватно оценивать свое состояние;

6

4. наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Диагноз «внебольничная пневмония» подтверждался клиническими (температура тела частота дыхания >20 в минуту, кашель, наличие

гнойной мокроты, боли в грудной клетке), физикальными (локальные влажные мелкопузырчатые хрипы и/или ослабление дыхания и/или крепитация, укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание), лабораторными (лейкоцитоз нейтрофилез и/или палочкоядерный сдвиг влево и

рентгенологическими (долевая, сегментарная или очаговая инфильтрация) данными.

Критериями исключения являлись:

1. предшествующая антибактериальная терапия длительностью более 1 суток;

2. наличие тяжелых сопутствующих заболеваний: сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, злокачественные новообразования, хроническая почечная и печеночная недостаточность, заболевания, по поводу которых пациент получает иммуносупрессивную терапию, алкоголизм, активный туберкулез, ХОБЛ (при ОФВ1 < 30%), анемия (при гемоглобине менее 90 г/л);

3. наличие осложнений пневмонии: плевральный выпот, абсцедирование, мультилобарное поражение легких;

4. наличие других инфекционных заболеваний, требующих системной антибактериальной терапии (синусит, пиелонефрит и др.);

5. индивидуальная непереносимость азитромицина;

6. беременность и лактация;

7. неблагоприятные социальные условия (невозможность ухода за больным в домашних условиях).

Методом блоковой рандомизации больные включались в одну из 5 групп в зависимости от используемого фармакотерапевтического режима: группа 1 -азитромицин (азивок, 'МОскЬагШ:) - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения; группа 2 - азитромицин (зитролид, Щелковский витаминный завод) - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения; группа 3 - азитромицин (сумазид, ЗАО «Брынцалов А») - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения; группа 4 - азитромицин (сумамед, РЦуа) - по

500 мг (1 капсула) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения; группа 5 -азитромицин (хемомицин, Hemofarm) - по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в день в течение 3-х суток лечения.

В качестве симптоматической терапии больные могли получать нестероидные противовоспалительные препараты, мукоактивные средства, бронхолитики, витамины, а также лекарственные средства для лечения сопутствующих заболеваний.

Помимо стандартного обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки) пациентам проводилось дополнительное лабораторное обследование, включавшее биохимический анализ крови (билирубин, трансаминазы, мочевина крови, сахар крови), бактериоскопическое и бактериологическое исследование мокроты (при ее наличии), иммунофлюоресцентное исследование мокроты, иммуноферментный анализ (ИФА) сыворотки крови.

Для выявления типичных возбудителей внебольничной пневмонии проводилось микробиологическое исследование проб мокроты, полученных до начала антибактериальной терапии и на 3-й и 10-е сутки после начала лечения. Все образцы незамедлительно доставлялись в бактериологическую лабораторию. При невозможности доставки в лабораторию в течение 2 часов полученные образцы хранились при температуре от +4 до +8°С не более 6 часов. Образцы мокроты подвергались микроскопическому скринингу, пригодные образцы культивировались. Чувствительность выделенных возбудителей к антибактериальным препаратам определяли диско-диффузионным методом согласно стандартам Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS, 2001). Для H.influenzae проводился тест на продукцию бета-лактамаз.

Для выявления M.pneumoniae и C.pneumoniae параллельно использовались ИФА сыворотки крови и иммунофлюоресцентное исследование мокроты. Для определения IgM и IgG к M.pneumoniae использовалась диагностическая тест-система «Микопневмоскрин» (Ниармедик плюс, Россия). Для определения IgM и IgG к C.pneumoniae и C.psittaci использовались диагностические наборы «ХламиБест-IgM-стрип» и «ХламиБест-IgG-стрип» (Вектор Бест, Россия). Острая микоплазменная или хламидийная инфекция идентифицировались в случаях определения диагностически значимого уровня IgM или при 4-х и более кратном нарастании IgG в парных сыворотках крови,

взятых с интервалом 3-4 недели (Мартынова В.Р. и др., 1997; Waris M.E. et а1., 1999). Для иммунофлюоресцентного анализа мокроты использовались диагностические наборы «Микопневмофлюоскрин» и «Хламоноскрин» (Ниармедик плюс, Россия).

Микробиологическую эффективность определяли как полное исчезновение первоначально выделенного возбудителя из мокроты после проведения антибактериальной терапии. Предполагаемую эрадикацию определяли как отсутствие мокроты для повторного микробиологического исследования вследствие клинического улучшения (больной перестал выделять мокроту). Неопределённый результат определяли как невозможность оценки микробиологической эффективности вследствие неполноты данных.

Клиническая эффективность оценивалась на 3-й, 9-10-е и 28-30-е сутки лечения. Пациенты были предупреждены о необходимости внеочередного обращения к врачу в случае ухудшения состояния или возникновения нежелательных явлений. Клиническую эффективность определяли как полное исчезновение всех субъективных и объективных клинических признаков заболевания и улучшение или, по крайней мере, отсутствие прогрессирования по данным рентгенологических методов исследования. Клиническую неэффективность определяли при наличии персистирования или прогрессирования клинической картины заболевания; персистирования или прогрессирования рентгенологических изменений или невозможности продолжать лечение из-за серьёзных нежелательных эффектов (Кипт С.М. et а1., 1996).

В случае клинической неэффективности стартовой антибактериальной терапии пациенты госпитализировались и переводились на терапию амоксициллином/клавуланатом (ступенчатая терапия в течение 8 дней). В случае непереносимости бета-лактамных антибиотиков предусматривалось назначение респираторных фторхинолонов (левофлоксацин).

Анализ затрат на лечение проводился с точки зрения независимой организации- плательщика. Учитываемые прямые затраты включали: расходы на амбулаторные визиты к врачу терапевту и посещения пациента на дому; расходы на содержание пациента в лечебном учреждении; стоимость антибактериальных и симптоматических лекарственных препаратов; стоимость лабораторного и инструментального обследования. Учитываемые непрямые

затраты включали: оплату дней нетрудоспособности в связи с болезнью и потери производства в связи с временным отсутствием больного на работе.

В структуре затрат на лечении не учитывались: затраты на вызовы скорой помощи; стоимость медицинских процедур; стоимость транспортировки больного санитарным транспортом; плата за использование медицинского оборудования, площадей и средств; прямые немедицинские затраты (наличные расходы пациентов в период пребывания в стационаре, затраты на перемещение пациентов личным или общественным транспортом и т.п.).

В отношении условий, относительно которых существует неопределенность (затраты на амбулаторные визиты и посещения врачом на дому, расходы на пребывание больного в стационаре, лабораторные и инструментальные исследования), проводился анализ чувствительности.

Поскольку в результате ступенчатого увеличения объема . антибактериальной терапии (азитромицин амоксициллин/клавуланат или левофлоксацин) предполагалось добиться выздоровления всех больных с легким течением ВП, то в качестве метода фармакоэкономического анализа был выбран метод «минимизации затрат». В основе метода лежит сравнение двух или более предлагаемых программ, имеющих идентичный результат, но различную стоимость. При этом предпочтение отдается менее дорогой альтернативе (Drummond M., 1997). В качестве конечной точки фармакоэкономического анализа использовалась оценка клинической эффективности, полученная на 4-м визите (28-30 сутки).

Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием статистической программы SPSS 11.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Клиническая эффективность применения генерических препаратов азитромицина при ВП у взрослых

В исследование было включено 100 больных, соответствующих критериям отбора и адекватно выполнивших программу исследования. Возраст больных составил в среднем 33,4 года. Среди пациентов преобладали мужчины (63%). Длительность заболевания до обращения к врачу составляла от 4,8 до 5,5 дней, составив в среднем 5,1 дня. Среди отобранной когорты пациентов с внебольничной пневмонией 37% курили, индекс курения варьировал от 2 до 20 пачко/лет.

При оценке исходных показателей, характеризующих тяжесть внебольничной пневмонии (лихорадка, ЧД, ЧСС, выраженность ключевых симптомов), значимых различий между группами выявлено не было.

Диагноз пневмонии во всех случаях был подтвержден рентгенологически. В 48% случаев отмечалась очаговая инфильтрация, в 35% - поражение одного из сегментов легкого, в 8% - инфильтрация доли, в 9% - прикорневая (центральная) инфильтрация.

Мокрота (свободноотделяемая или индуцированная) была получена у 76 пациентов, включенных в исследование. Все образцы были доставлены в лабораторию в течение 6 часов после взятия. Пригодные образцы (70) культивировали. В 46% случаев бактериологически и серологически возбудитель не был выявлен. S pneumoniae был выделен у 8 пациентов (8%), H.influenzae - у 6 пациентов (6%), Enterobacteriaceae - у 1 пациента (1%) и Р aeruginosa-y 1 (1%). У 7 (7%) больных был получен рост одновременно двух значимых патогенов S pneumoniae и H.injluenzae. «Атипичная» этиология (Mpneumoniae и Сpneumoniae) была выявлена у 29 пациентов (29%). При этом Mpneumoniae была выявлена у 23 пациентов (23%), а С pneumoniae только у 6 пациентов (6%). Еще у 1 пациента (1%) была выявлена ассоциация Mpneumoniae и Н influenzae.

М pneumoniae + С pneumoniae 29% (29)

Еп1егоЬас1ег1 асеае1%(1)

Рис. 1 Структура возбудителей внебольничной пневмопии у исследуемых больных

Клиническая эффективность азитромицина оценивалась на 3-й, 9-10-е и 28-30-е сутки лечения. Клиническую эффективность определяли как уменьшение (на 3 сутки) и полное исчезновение (на 9-10-е и 28-29-е сутки) всех субъективных и объективных клинических признаков заболевания и улучшение

или, по крайней мере, отсутствие прогрессирования по данным рентгенологических методов исследования.

При начальной оценке эффективности терапии на 3-й сутки лечения у 7590% пациентов в каждой группе отмечалось исчезновение лихорадки и значительное уменьшение выраженности симптомов заболевания. При этом наиболее высокая клиническая эффективность была зарегистрирована в группах больных, получавших хемомицин (90%) и сумамед (85%). В группах пациентов, получавших азивок и зитролид, клиническая эффективность составила 75%, а наиболее низкая отмечалась в группе сумазида - 70%. Клиническая неэффективность была зафиксирована у 21 пациента, что послужило основанием для их госпитализации и изменения режима антибактериальной терапии. Поскольку ни один из пациентов не имел документированной непереносимости бета-лактамных антибиотиков, во всех случаях была использована ступенчатая терапия амоксиклавом внутривенно в течение 3 дней с последующим переводом на пероральный прием препарата в течение 5 дней.

При осмотре больных на 9-10-е сутки лечения клиническая эффективность была подтверждена у 12 (60%) больных, получавших зитролид, 13 (65%) - сумазид, 14 (70%) - азивок, 16 (80%) - сумамед и 16 (80%) -хемомицин. При этом случаи клинической неэффективности (возобновление лихорадки, сохранение или нарастание лейкоцитоза и нейтрофилеза в периферической крови, наличие симптомов заболевания) были зарегистрированы еще у 8 больных. Эти пациенты также были госпитализированы с целью дополнительного обследования и смены антибактериальной терапии (ступенчатая терапия амоксиклавом).

В рамках заключительного визита (28-30-е сутки лечения) клиническая эффективность была зарегистрирована у 55% больных, принимавших зитролид, 65% - сумазид, 70% - азивок, 80% - сумамед и хемомицин. С момента предыдущего визита у 1 больного, ранее получавшего зигролид, отмечалось появление нового, рентгенологически подтвержденного, очага поражения в легких, что было расценено, в данном случае как клиническая

неэффективность. Клиническая эффективность терапии ВП у исследуемых

пациентов представлена в суммарной таблице (таб. 1).

Таблица 1. Клиническая эффективность (КЭ) терапии внебольничной пневмонии

Азивок Зитролпд Сумазид Сумамед Хсмомицин

КЭ на 3-й сутки 15/20 15/20 14/20 17/20 18/20

75% 75% 70% 85% 90%

КЭ на 9-10-е сутки 14/20 12/20 13/20 16/20 16/20

70% 60% 65% 80% 80%

Заключительная оценка -

клинической 14/20 11/20 13/20 16/20 16/20

эффективности (28-30-е 70% 55% 65% 80% 80%

сутки)

Пациентами отмечалась хорошая переносимость проводимой лекарственной терапии. Регистрация нежелательных лекарственных реакций (НЛР) происходила методом стандартного открытого вопроса во время второго и всех последующих визитов. Было зарегистрировано 12 НЛР, по 3 - на фоне лечения сумамедом и хемомицином, 2 - азивоком и зитролидом, 1 - сумазидом. Наиболее частыми НЛР, зарегистрированными в рамках данного исследования, были однократная диарея у 5 из 12 пациентов и кожная сыпь у 4 из 12 пациентов. У 2 пациентов отмечалась тошнота (на 1 сутки приема препарата), еще у 1 - боли в животе. Все НЛР были расценены, как слабые, и не привели к необходимости отмены азитромицина. Во всех случаях дополнительная симптоматическая терапия не проводилась.

Фармакоэкономический анализ применения генериков азитромицина. . при ВП у взрослых При расчете стоимости лечения учитывались: стоимость лечения лекарственными средствами, стоимость инфузионных сред и расходных материалов, стоимость диагностических процедур, консультативных услуг и одного койко-дня. Данные о стоимости лекарственных препаратов были получены с сайта компании «Протек» на 10 апреля 2003 года (www.protek.ru).

Для оценки стоимости диагностических процедур, консультативных услуг и стоимости койко-дня были использованы тарифы Волгоградского филиала Фонда обязательного медицинского страхования (ОМС) на 1 квартал 2003 года. Также были проанализированы прейскуранты лечебных учреждений различной ведомственной принадлежности г. Москвы (Медсанчасть «ЗИЛ»,

ЗАО «Мед^» и др.) и тарифы добровольного медицинского страхования (ДМС) за 2002-2003 гг.

При расчете непрямых затрат оплата дней нетрудоспособности определялась исходя из 100% компенсации больничного листа. Размер выплат за один рабочий день определялся на основании данных по средней заработной - плате сборника областного комитета государственной статистики по Волгоградской области за I квартал 2003 и составил 143,15 руб. (4,5 у.е. в день). Стоимость производственных потерь, связанных с временным отсутствием на работе в связи с болезнью, рассчитывалась исходя из данных сборника областного комитета государственной статистики по Волгоградской области за I квартал 2003 о средней стоимости произведенного труда за 1 час работы -114,5 руб. (3.6 у.е.).

Поскольку терапия внебольничной пневмонии включала две ступени лечебных мероприятий (стартовая антибактериальная терапия ' и госпитализация в случае неэффективности амбулаторной терапии), то расчет прямых и непрямых затрат проводился на каждой ступени по каждому из исследуемых препаратов (таб. 2, таб. 3).

Объем- необходимых4 лечебных и диагностических мероприятий на каждой ступени определялся на основании стандартов диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких (Приказ МЗ РФ № 300 от 09.10.98).

Таблица 2. • Затраты (тарифы ОМС) на амбулаторное лечение внебольничной пневмонии при использовании различных препаратов азитромицина * '

Азивок Зитролиа Сумазид Сумамед Хемомицин

1 Затраты на терапию азитромицином (0.5 г/сут, 3 дня) 145 206 178 336- 182

2 Затраты на симптоматическую терапию 108 108 108 108 108

3 Затраты на амбулаторное обследование - 197 197 197 197 197

4 Затраты -на 2 амбулаторные визита к врачу 60 60 60 60 60

5 Затраты на 1 посещение врачом на дому 50 50 50 50 50

ПРЯМЫЕ ЗАТРАТЫ 560 621 593 751 597

1 | Оплата дней 1431 1431 1431 1431 1431

нетрудоспособности в связи с болезнью (10 дней)

2 Потери производства в связи с временной нетрудоспособностью (8 дней) 7314 7314 7314 7314 7314

НЕПРЯМЫЕ ЗАТРАТЫ 8745 8745 8745 8745 8745

ОБЩИЕ ЗАТРАТЫ 9305 9366 9338 9496 9342

Таблица 3. Затраты (тариф ОМС) на лечение внебольничной пневмонии при неэффективности стартовой амбулаторной терапии азитромицином

Азивок Зитролид Сумазид Сумамед Хемомицин

1 Затраты на неэффективную терапию азитромицином (0 5 г/сут. в течение 3 дней) 145 206 178 336 182

2 Затраты на амбулаторное обследование 135 135 135 135 135

3 Затраты па 1 амбулаторный визит к врачу 30 30 30 30 ' 30

4 Затраты на 1 посещение врачом на дому 50 50 50 50 50

5 Затраты на ступенчатую тергщию амоксиклавоч (3 дня в/в + 5 дней внутрь) 1553 1553 1553 1553 „ 1553

6 Затраты на симптоматическую терапию 157 157 157 157 157

7 Затраты на инфузионную терапию (в течение 3 дней) 271 271 271 271 271

Затраты на системы для внутривенных инфузий (9), шприцы (10) 76 76 76 76 76

9 Затраты на стационарное обследование 308 308 308 308 308

10 Затраты на койко-дни (Ю) 1900 1900 1900 1900 1900

ПРЯМЫЕ ЗАТРАТЫ 4625 4686 4658 4816 4662

1 Оплата дней нетрудоспособности в связи с болезнью (14 дней) 2003 2003 2003 2003 2003

2 Потери производства в связи с временной нетрудоспособностью (10 дней) 9158 9158 9158 9158 9158

НЕПРЯМЫЕ ЗАТРАТЫ 11 161 11 161 11 161 11 161 11161

ОБЩИЕ ЗАТРАТЫ 15 786 15 847 15 819 15 977 15 823

Для удобства проведения анализа расчет по каждому препарату проводился на 100 пациентов.

При использовании препарата азивок в качестве средства стартовой терапии удалось достигауть клинического эффекта у 70% больных. Затраты на амбулаторное лечение ВП у этих больных составили - 651 350 рублей, в том числе прямые затраты - 39 200 рублей (6,02%), непрямые - 612 150 рублей (93,98%). У 30% больных стартовая антибактериальная терапия была неэффективна. Эти пациенты были госпитализированы в отделения терапевтического профиля, где им проводилась ступенчатая терапия амоксиклавом в течение 8 дней. Затраты на лечение этих пациентов составили 473 580 рублей, в том числе прямые затраты - 138 750 рублей (29,3%). Общие затраты при использовании препарата азивок в качестве средства стартовой терапии ВП составили 1 124 930 рублей (на 100 больных), в том числе прямые медицинские затраты - 177 950 рублей (15,8%).

При назначении препарата зитролид клиническая эффективность стартовой терапии наблюдалась у 55% больных. Затраты на амбулаторное лечение этих пациентов составили - 515 130 рублей, из них прямые затраты -34 155 рублей (6,63%), непрямые - 480 975 рублей (93,37%). У 45% больных стартовая антибактериальная терапия была неэффективна. Затраты на лечение этих пациентов составили 713 115 рублей, в том числе прямые затраты — 210 870 рублей (29,6%). Общие затраты при использовании препарата зитролид в качествен средства стартовой терапии ВП составили 1 228 245 рублей (на 100 больных), в том числе прямые медицинские затраты - 245 025 рублей (19,95%).

Назначение препарата сумазид обеспечило достижение клинического эффекта у 65% больных. Затраты на амбулаторное лечение этих пациентов составили - 606 970 рублей (прямые затраты - 38 545 рублей (6.35%)). Госпитализированы были 35% больных. Затраты на лечение этих пациентов составили 553 665 рублей, з том числе прямые затраты - 163 030 рублей (29,44%). Общие затраты при использовании препарата сумазид составили 1 160 635 рублей (на 100 больных), в том числе прямые медицинские затраты -201 575 рублей (17,37%).

При назначении препарата сумамед клиническая эффективность была достигнута у 80% больных. Затраты на амбулаторное лечение этих пациентов составили - 759 680 рублей (прямые затраты - 60 080 рублей (7,90%)). Госпитализировано 20% больных. Затраты на их лечение составили 319 540

рублей, в том числе прямые затраты - 96 320 рублей (30,14%). Общие затраты при использовании препарата сумамед составили 1 079 080 рублей (на 100 больных), в том числе прямые медицинские затраты - 156 400 рублей (14,5%).

При назначении препарата хемомицин клиническая эффективность была также достигнута у 80% больных. Затраты на амбулаторное лечение этих пациентов составили - 747 360 рублей, в том числе прямые затраты - 47 760 рублей (6.4%). Было госпитализировано 20% больных, у которых стартовая терапия хемомицином была неэффективна. Затраты на лечение этих пациентов составили 316 460 рублей, из них прямые затраты - 93 240 рублей (29,46%). Общие затраты при использовании препарата хемомицин составили 1 063 820 рублей (на 100 больных), в том числе прямые медицинские затраты - 141 000 рублей (13,25%).

Проведение фармакоэкономического анализа «минимизация затрат» предполагает расчет дополнительных (инкрементных) затрат по сравнению с выбранной альтернативой. В качестве основной альтернативы была выбрана терапия «сумамед амоксиклав» (сравнение с оригинальным препаратом, продемонстрировавшим наиболее высокую эффективность). Для удобства проведения анализа расчет проводился на 100 пациентов по каждой альтернативной схеме.

При анализе прямых медицинских затрат (по тарифам ОМС) на лечение 100 пациентов с внебольничной пневмонией наибольшие инкрементные затраты по сравнению с альтернативой (сумамед амоксиклав)

зарегистрированы при использовании зитролида (88 625/100), сумазида (45 175/100) и азивока (21 550/100) (таб. 4). Тогда как назначение хемомицина обеспечивает экономию 15 400 рублей на лечение 100 пациентов по сравнению с выбранной альтернативой (таб. 4).

Таблица 4. Прямые медицинские затраты при использовании генери-ческих препаратов азитромицина в качестве стартовой антибактериальной терапии по отношенню к стратегии «сумамед -»амоксиклав»

Стартовый Клиническая Прямые медицинские Инкремептные Рейтинг

препарат эффективность затраты на 100 затраты (ДС),

ступенчатой больных (С), рублей р>блей

терапии, % *

Азивок 100 177 950 21 550 3

Зитролид 100 245 025 88 625 5

Сум азид 100 201 575 45 175 4

Сзт-'амгд 100 156 4С0 - 2 •

Хемомицин 100 141 000 -15 400 1

Анализ общих затрат, с экономической точки зрения также показал преимущество назначения хемомицина, который обеспечивал в данном случае экономию 15 260 рублей на лечение 100 пациентов с внебольничной пневмонией по сравнению с альтернативой «сумамед —» амоксиклав» (таб. 5).

Таблица 5. Общие затраты при использовании генерических препаратов азитромицина в качестве стартовой антибактериальной терапии

по отношению к стратегии «с; /мамед —> амоксиклав»

Стартовый препарат Клиническая эффективность ступенчатой терапии, % Общие затраты на 100 больных (С), Р)блей Инкрементные затраты (ДС), рублей Рейтинг

Ачивок 100 1 124 930 45 850 3

Зитролид 100 1 228 245 149 165 5

Сум азид 100 1 160 635 81 555 4

Сумамед '100 • - , 1 079 OSO

Хемомицин 100 1 063 820 -15 260 1

Таким образом, в соответствии с экономической оправданностью применения, азитромицин различных компаний - производителей можно расположить следующим образом: хемомицин > сумамед > азивок > сумазид > зитролид.

При проведении анализа чувствительности разработанной модели оценивалась стабильность конечных результатов при возрастании стоимости медицинских услуг и койко-дня до величин, определенных в тарифах добровольного медицинского страхования. Установлено, что и в этом случае назначение хемомицина обеспечивает экономию прямых медицинских затрат по сравнению с использованием сумамеда. Применение в этой ситуации азитромицина других компаний - производителей (азивока, зиртолида, сумазида) становится еще менее экономически оправданным, поскольку приводит к значительному возрастанию инкрементных затрат.

Результаты фармацевтического анализа генерических препаратов

азитромицина

Фармацевтический анализ готовых форм 5 образцов препаратов азитромицина проводился в секторе стандартизации и аналитической химии Государственного научного центра по антибиотикам (ГНЦА). Приносим свою благодарность старшему научному сотруднику сектора стандартизации и аналитической химии ГНЦА, к.х.н. Г.Б. Локшин за возможность выполнить этот раздел исследования.

Анализ проводился по показателям «Растворение» и «Количественное определение». Все образцы относились к тем же сериям, что использовались в клиническом исследовании, и были одновременно приобретены в компании «Протек» в ноябре 2002 года. До проведения фармацевтического анализа препараты хранились в соответствии с требованиями нормативных документов. Тесты «Растворение» и «Количественное определение» образцов препаратов азитромицина проводились в соответствии с требованиями нормативной документации (Государственная Фармакопея XI изд., вып. 2,1989).

Согласно отчету, предоставленному ГНЦА, требованиям нормативных документов по показателю «Растворение» на указанные препараты

соответствовали лишь образцы препаратов: азивок, хемомицин и сумамед (таб.6).

Таблица 6. Результаты теста на растворение

Наименование препарата, № серии, производитель Количество азитромицина, перешедшее в раствор (% от номинала) Среднее значение по 6-ти капсулам

Номера капсул

1 2 3 4 5 6

Лзивок, капсулы азитромицина 250 мг, серия 010902, производства «Вокхард лимитед» (Индия), расфасовано «Скопинфарм» (Россия) 97,2 92,9 91,3 88,3 88,5 95,2 92,2

Зитролид, капсулы азитромицина 250 мг, серия 100702 производства ОАО «Щелковский витаминный завод» (Россия) Следы 88,7 93,5 77,1 Следы Следы Среднее значение не может быть определено

Сумазид, капсулы азитромицина 0,25 г, серия 031002 производства ЗАО «Брынцалов А» (Россия) 59,3 57,3 58,4 56,3 58,1 55,8 57,7

Сумамед, таблетки азитромицина 500 мг, серия 78012 (произведен 12.01) производства АО «Плива» (Хорватия) 88,8 88,9 91,4 91Д 89,3 90,2 90,0

Хемомицин, капсулы азитромицина 250 мг, серия 0260402 производства «Хемофарм концерн АД» (Югославия) 80,5 97,3 88,9 92,9 85,1 90,2 89,9

Все они имели практически одинаковую степень перехода активного вещества в раствор 89,9-92,2% от номинала (при нормативных показателях 75%). Капсулы в образце препарата зитролид при испытании по тесту «Растворение» оказались неоднородными. Из 6 капсул 3 не распались совсем, а остальные имели существенно различную степень перехода активного вещества в раствор (от 77 до 93% от номинала). Образец препарата сумазид не соответствовал требованиям нормативных документов по степени перехода активного вещества в раствор (57%, вместо нормативных 75%).

Все проанализированные образцы препаратов азитромицина соответствовали требованиям нормативных документов по содержанию активного вещества.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящее время антибактериальная терапия внебольничных пневмоний, особенно у амбулаторных больных, носит эмпирический характер. Это объясняется объективными сложностями в получении и интерпретации результатов микробиологического исследования: трудности в получении адекватных проб мокроты, отсутствие у 30% пациентов продуктивного кашля, контаминация мокроты микрофлорой верхних дыхательных путей и полости рта, длительность проведения бактериологического исследования и сложности в оценки полученных результатов (Яковлев СВ., Суворова М.П., 1997). Даже при интенсивных исследованиях этиологию ВП не удается установить, по крайней мере, в 50% случаев (Страчунский Л.С., 20002; Ravagao T.S. et al., 2000).

В нашем исследовании этиологический диагноз не был верифицирован в 46% случаев. При этом основными возбудителями ВП легкого течения явились «атипичные» микроорганизмы (M pneumoniae и C. pneumoniae), которые составили 30% этиологии, включая ассоциацию. Частота выявления «атипичных» возбудителей в проведенном исследовании согласуется с данными большинства авторов, которые отводят на долю атипичных возбудителей в этиологии ВП до 20-40% (ГучевИ.А., 2003; PorathA. et al., 1997; Ruiz M. et al, 1999; Cosentini R. et al., 2001).

Полученные данные об этиологии ВП служат обоснованием выбора в качестве стартовой антибактериальной терапии у амбулаторных пациентов с легким течением ВП современных макролидных антибиотиков, так как только

20

макролиды перекрывают спектр основных возбудителей. При этом предпочтительней применять именно азитромицин, учитывая его наибольшую активность (среди всех макролидов) в отношении H.infJuenzae, доля которой в этиологии ВП в исследовании составила 7%.

Однако результаты проведенного исследования выявили значительный разброс в клинической эффективности генериков азитромицина (от 55 до 80%). Различия в клинической эффективности препаратов азитромицина можно объяснить отсутствием у них биоэквивалентности, которая связана со скоростью усвоения организмом препарата - его действующего вещества или активной части молекулы. Два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически и если скорость и степень их усвоения после приема в одинаковой молярной дозе весьма близки. В качестве метода оценки биоэквивалентности сравниваемых препаратов азитромицина использовалась корреляция in vivo - in vitro, отражающая связь между биологической характеристикой лекарственного препарата и его физико-химическими свойствами. Данная корреляция выражается количественно в процентах лекарственного вещества, высвободившегося из лекарственной формы в определенных условиях за определенный промежуток времени (Жердев В.П., 2003; Roshdy M.N. et al, 2002).

Данные клинического исследования полностью коррелируют с данными, полученными при проведении теста на растворение in vitro. Образцы препаратов сумамед, хемомицин и азивок, имевших высокую клиническую эффективность, полностью соответствовали требованиям нормативных документов по показателю «растворение». Тогда как образцы препаратов сумазид и зитролид, показавших недостаточную клиническую эффективность, имели низкую степень перехода активного вещества в раствор, несоответствующую требованиям нормативной документации.

Результаты проведенного фармакоэкономического анализа в свою очередь показали, что наименьшие прямые медицинские затраты на 1 случай успешного лечения пневмонии были зарегистрированы при использовании хемомицина (режим «хемомицин —» амоксиклав) - 1 410 рублей, наибольшие -при использовании зитролида (2 450 рублей) и сумазида (2016 рублей) (таб. 7). Общие затраты, включающие все расходы, которые несет больной, система здравоохранения и общество в связи с заболеванием, значительно превосходили прямые медицинские затраты. При этом, наименьшие общие

затраты были также зарегистрированы при использовании хемомицина (10 638 рублей) и сумамеда (10 791 рубль). Наиболее высокие общие расходы были характерны для больных, получавших терапию зитролидом (12 282 рубля).

Сравнение клинической эффективности и затрат 5 схем стартовой терапии ВП препаратами азитромицина показывает, что экономически наиболее эффективными были препараты хемомицин и сумамед, продемонстрировавшие наиболее высокую клиническую эффективность (таб.

7).

Таблица 7. Клиническая эффективность и затраты при лечении ВП

генерическими препаратами азитромицина

Азивок Зитролид Сумазид Сумамед Хемомнцин

Клиническая эффективность стартовой терапии 70% 55% 65% 80% 80%

Стоимость терапии азитромяцнноч, руб. 145 206 178 336 182

Прямые затраты на лечение 1 больного, руб. 1779 2450 2016 1 564 1410

Общие затраты на лечение 1 больного, руб. 11249 12 282 11606 10 791 10 638

Таким образом, биодоступность генерических препаратов азитромицина влияет на их клиническую эффективность, и, как следствие, на их экономическую эффективность при стартовой антибактериальной терапии ВП легкого течения у взрослых.

ВЫВОДЫ

1. Поскольку доля атипичных возбудителей (M pneumoniae и C. pnewnoniae) в этиологии внебольничной пневмонии легкого течения у амбулаторных пациентов составляет 30% - целесообразно использовать у этих больных в качестве стартовой антибактериальной терапии современные препараты группы макролидов.

2. Назначение короткого курса азитромицина (0,5 г в сутки в течение 3 дней) при легком течении внебольничной пневмонии обеспечивает высокую клиническую эффективность и может быть использовано в качестве стартовой терапии внебольничных пневмоний у амбулаторных пациентов.

3. Клиническая эффективность генерических препаратов азитромицина существенно различается и составляет: для сумамеда и хемомицина - 80%, азивока - 70%, сумазида - 65%, зитролида - 55%.

4. Значительная вариабельность клинической эффективности различных генериков азитромицина обусловлена разной биодоступностью лекарственного средства.

5. При назначении хемомицина зарегистрированы наименьшие общие (10 638 рублей) и прямые медицинские (1410 рублей) расходы на 1 случай эффективного лечения пневмонии по сравнению с сумамедом (10 791 и 1564, соответственно), сумазидом (11 606 и 2 016), зитролидом (12 282 и 2 450) и азивоком (11 249 и 1 779).

6. Использование фармакотерапевтического режима «хемомицин —> амоксициллин / клавуланат» обеспечивает экономию общих затрат на лечение на 15 400 рублей /100 больных (по сравнению с режимом «сумамед

амоксициллин / клавуланат»). При использовании в качестве стартовой терапии внебольничной пневмонии азивока, сумазида и зитролида отмечается возрастание инкрементных затрат на 21 550, 45 175 и 88 625 рублей /100 больных, соответственно.

7. Возрастание тарифов на медицинские услуги не приводит к существенному изменению результатов фармакоэкономического анализа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве препарата для стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии легкого течения у амбулаторных пациентов целесообразно использовать азитромицин (0,5 г в сутки в течение 3 дней).

2. Из генерических препаратов азитромицина в. качестве стартовой антибактериальной терапии ВП у взрослых целесообразно использовать хемомицин и сумамед, как препараты, имеющие наибольшую клиническую и фармакоэкономическую эффективность.

3. Нецелесообразно использование в качестве стартовой терапии ВП такие генерические препараты азитромицина как сумазид и зитролид, поскольку они имеют низкую клиническую эффективность вследствие недостаточной биодоступности.

4. При составлении лекарственного формуляра и планировании закупок целесообразно ориентироваться на генерические препараты, однако, при этом следует учитывать данные их биоэквивалентности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Эффективность антибактериальной терапии внебольничных пневмоний генерическими препаратами азитромицина (предварительные результаты) // Материалы 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых учёных Волгоградского государственного медицинского университета: Сб. научных трудов. - Волгоград,: 2003. - Вып. 7. - С. 129. (В соавт. с Зайцевой А.С., Карамышевой А.А.).

2. Структура возбудителей обострений хронической обструктивной болезни легких как обоснование выбора препаратов для эмпиричекой антибактериальной терапии // Материалы 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых учёных Волгоградского государственного медицинского университета: Сб. научных трудов. -Волгоград,;. 2003. - Вып. 7. - С. 127. (В соавт. с Карамышевой А.А., Сосонной Н.А., Зайцевой А.С.).

3. Клиническая и затратная эффективность применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых // Тезисы 5-й Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии». - М.: 2003. - С. 68. (В соавт. со Смоленовым И.В., Бочкаревым Д.Н., Карамышевой А.А., Зайцевой А.С., Смирновым Н.А., Сосонной Н.Н.).

4. Резистентность штаммов S.pneumoniae, выделенных у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких // Тринадцатый национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. - СПб.: 2003. - С. 16. (В соавт. со Смоленовым И.В., Карамышевой А.А., Сосонной Н.Н., Зайцевой А.С.).

5. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых // Тринадцатый национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме. - СПб.: 2003. - С. 14. (В соавт. со Смоленовым И.В., Бочкаревым Д.Н., Карамышевой А.А., Зайцевой А.С., Сосонной Н.Н.).

6. Фармакоэкономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых // Фарматека. -2003. - № 13. - С. 78-87. (В соавт. со Смоленовым И.В.).

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВП Внебольничная пневмония

ИФА Иммуноферментный анализ НЛР Нежелательная лекарственная реакция

ОФВ1 Объем форсированного выдоха за 1 секунду ХОБЛ Хроническая обструктивная болезнь легких ATS American Thoracic Society (Американское

торакальное общество) CIDS Canadian Infectious Diseases Society (Канадское общество

инфекционных болезней) CTS Canadian Thoracic Society (Канадское торакальное общество)

IDSA Infectious Diseases Society of America (Американское общество

инфекционных болезней) NCCLS National Committee for Clinical and Laboratory Standards

(Национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам)

Научное издание

Красильникова Анна Викторовна

Сравнительная эффективность генетиков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фармакоэкономические аспекты)

Автореферат

Формат 60x841/16. Бумага офсетная №1-65 гр. Печать офсетная. Гарнитура Таймс Тираж 100 экз. Заказ № 1583

Отпечатано ООО «Бланк». Лиц. № 3550 г. Волгоград, ул. Скосырева, 2а

Ч - 6140'

Актуальность проблемы

Внебольничная пневмония (ВП) остается наиболее распространенным инфекционным заболеванием дыхательных путей (Навашин С.М. и др., 1999; Чучалин А.Г., 2000). Это заболевание традиционно обуславливает значительную частоту госпитализаций пациентов и является актуальной проблемой для системы здравоохранения. Появление международных и национальных согласительных документов по диагностике и лечению ВП позволило стратифицировать пациентов по степени риска неблагоприятных исходов, обосновать выбор стартовой антибактериальной терапии, что существенно расширило возможности амбулаторной терапии этого заболевания (Чучалин А.Г. и др., 2003; IDS Guidelines, 2000; CIDS/CTS Guidelines, 2001; ATS Guidelines, 2001). Согласно рекомендациям, до 80% пациентов с ВП, не имеющих факторов риска и серьезных сопутствующих заболеваний, могут лечиться в амбулаторных условиях. В качестве средств стартовой терапии у этой группы больных рассматриваются аминопенициллины и их защищенные формы, макролиды и респираторные фторхинолоны (Синопальников А.И. и др., 2001; Guidelines IDS, 2000; Guidelines CIDS/CTS, 2001). При этом, несомненным недостатком аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении M.pneumoniae и C.pneumoniae. В тоже время, данные патогены обуславливают развитие ВП в 20-40% случаев (а в условиях закрытых коллективов - до 50%), являясь при легком течении пневмонии более частыми этиологическими факторами, чем пневмококки (Страчунский Л.С., 2001; ГучевИ.А., 2003; RuizM. et al, 1999; CIDS/CTS Guidelines, 2001; ATS Guidelines, 2001). Кроме того, в последнее время отмечается рост устойчивости к пенициллинам таких значимых патогенов, как S.pneumoniae и H.influenzae (Marrie T.J. et al., 1996; DoernG.V. et al., 1998; Crook D.W.M., SprattB.G., 1998; Song J.H. et al., 1999;

FelminghamD. et al., 2000; DiekemaDJ. et al., 2000). Респираторные фторхинолоны, обладающие оптимальным спектром антимикробной активности и профилем чувствительности (Синопальников А.И., Дуганов В.К., 2001; Quintiliani R. et al., 1999), пока не нашли широкого применения в России в связи с их высокой стоимостью.

Назначение макролидов в настоящее время остается одним из наиболее обоснованных вариантов стартовой терапии ВП у амбулаторных больных. При этом предпочтение отдается препаратам, хорошо проникающим в дыхательные пути, имеющим длительный период полувыведения и создающим высокую концентрацию в ткани легких. В полной мере этим требованиям удовлетворяет азитромицин, который широко применяется в российской клинической практике. Это связано с высокой эффективностью препарата, возможностью назначения короткими (3-х дневными) курсами и хорошим профилем безопасности (Буданов C.B., 2000; Фомина И.П., Ушкалова Е.А., 2002; Contopoulos-Ioannidis D.G. et al., 2001). Появление в последние годы большого числа генерических препаратов азитромицина привело к снижению курсовой стоимости лечения и более широкому назначению этого препарата в амбулаторной практике. Вместе с тем, появились данные о неоднородности качества генерических препаратов, что в свою очередь поставило вопрос о биоэквивалентности этих препаратов и критериях их выбора (Мешковский А.П., 2003). Очевидно, что предпочтение будет иметь препарат, обладающей наилучшими фармакоэкономическими характеристиками. В настоящее время в России зарегистрировано 7 препаратов азитромицина (Регистр лекарственных средств России, 2003), однако данные касающиеся их сравнительной клинической эффективности и фармакоэкономики в настоящее время отсутствуют.

Цель исследования

Целью данного исследования явилось улучшение результатов лечения больных с внебольничной пневмонией путем сравнительного изучения клинической и затратной эффективности применения азитромицина различных компаний производителей.

Основные задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность генерических препаратов азитромицина: азивок ^оскЪагск); зитролид (Щелковский витаминный завод); сумазид (ЗАО «Брынцалов А»); сумамед (РНуа); хемомицин (НешоГапп) у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии.

2. Оценить микробиологическую эффективность азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых.

3. Провести фармацевтический анализ с определением подлинности и доброкачественности препаратов азитромицина, используемых в исследовании.

4. Провести фармакоэкономический анализ азитромицина различных компаний производителей (азивока, зитролида, сумазида, сумамеда и хемомицина) у взрослых пациентов с легким течением внебольничной пневмонии.

5. Разработать практические рекомендации по выбору препарата азитромицина для стартовой антибактериальной терапии ВП у амбулаторных пациентов.

Научная новизна

1. Впервые проведено сравнение клинической эффективности генерических препаратов азитромицина при легком течении внебольничной пневмонии у взрослых пациентов.

2. Впервые произведена оценка биоэквивалентности генерических препаратов азитромицина на основании клинической эффективности и ряда физико-химических характеристик препаратов азитромицина.

3. Впервые проведен фармакоэкономический анализ генерических препаратов азитромицина у больных с внебольничной пневмонией легкого течения.

4. Разработаны рекомендации по выбору стартовой антибактериальной терапии внебольничных пневмоний с учетом данных о биоэквивалентности генерических препаратов азитромицина и данных фармакоэкономического анализа.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

1. Разработаны рекомендации по выбору стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у взрослых с учетом данных о биоэквивалентности генерических препаратов азитромицина и данных фармакоэкономического анализа.

2. Разработаны рекомендации по выбору генерических препаратов азитромицина для включения в территориальный формуляр.

3. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие на современном российском фармацевтическом рынке большого числа генерических препаратов требует оценки их биоэквивалентности.

2. Выбор стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии должны проводиться с учетом клинической и фармакоэкономичекой эффективности.

Апробация работы

По результатам исследования опубликовано 6 работ. Полученные рекомендации были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Материалы диссертации были представлены на V Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва 2003 г.) и XIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург 2003 г.), конференциях молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2003 г.).

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 137 страницах машинописного текста и включают: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 66 отечественных и 120 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 29 рисунками.

Выводы

1. Поскольку доля атипичных возбудителей {M.pneumoniae и С.pneumoniae) в этиологии внебольничной пневмонии легкого течения у амбулаторных пациентов составляет 30% - целесообразно использовать у этих больных в качестве стартовой антибактериальной терапии современные препараты группы макролидов.

2. Назначение короткого курса азитромицина (0,5 г в сутки в течение 3 дней) при легком течении внебольничной пневмонии обеспечивает высокую клиническую эффективность и может быть использовано в качестве стартовой терапии внебольничных пневмоний у амбулаторных пациентов.

3. Клиническая эффективность генерических препаратов азитромицина существенно различается и составляет: для сумамеда и хемомицина - 80%, азивока - 70%, сумазида - 65%, зитролида - 55%.

4. Значительная вариабельность клинической эффективности генерических препаратов азитромицина обусловлена их разной биодоступностью.

5. При назначении хемомицина зарегистрированы наименьшие общие (10 638 рублей) и прямые медицинские (1 410 рублей) расходы на 1 случай эффективного лечения пневмонии по сравнению с сумамедом (10 791 и

1 564, соответственно), сумазидом (11 606 и 2 016), зитролидом (12 282 и

2 450) и азивоком (11 249 и 1 779).

6. Использование фармакотерапевтического режима «хемомицин -» амоксициллин/клавуланат» обеспечивает экономию общих затрат на лечение на 15 400 рублей на 100 больных (по сравнению с режимом «сумамед —> амоксициллин/клавуланат»). При использовании в качестве средств стартовой терапии внебольничной пневмонии азивока, сумазида и зитролида отмечается возрастание инкрементных затрат на 21 550, 45 175 и 88 625 рублей на 100 больных, соответственно.

7. Возрастание тарифов на медицинские услуги не приводит к существенному изменению результатов фармакоэкономического анализа.

Практические рекомендации

1. В качестве средства стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии легкого течения у амбулаторных пациентов целесообразно использовать азитромицин (0,5 г в сутки в течение 3 дней).

2. Из препаратов азитромицина в качестве стартовой антибактериальной терапии ВП у взрослых целесообразно использовать хемомицин и сумамед, как препараты, имеющие наибольшую клиническую и фармакоэкономическую эффективность.

3. Нецелесообразно использование в качестве стартовой терапии ВП такие генерические препараты азитромицина как сумазид и зитролид, поскольку они имеют низкую клиническую эффективность вследствие недостаточной биодоступности.

4. При составлении лекарственного формуляра и планировании закупок целесообразно ориентироваться на генерические препараты, однако, при этом следует учитывать данные их биоэквивалентности.

115