Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Сравнительная оценка влияния антипсихотической фармакотерапии на когнитивные нарушения у больных параноидной шизофренией

На правах рукописи

КАБАНОВ Сергей Олегович 003053В42

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ НА КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ .

14.00.18 - Психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003053642

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Министерства здравоохранения и социального развития»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Мосолов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алла Сергеевна Аведисова доктор медицинских наук Александр Борисович Шмуклер

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева

Защита состоится <23 » 2007 г. в асов на заседании

Диссертационного совета Д 208.044.01 при Московском научно-исследовательском институте психиатрии Росздрава по адресу: 107076, г. Москва, ул. Потешная, д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского института психиатрии Росздрава

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Довженко Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Когнитивные нарушения как неотъемлемые проявления шизофрении рассматриваются со времен работ Kraepelin Е. и Bleuler Е. Многочисленными современными исследованиями показано, что нейропсихологические расстройства присущи значительному числу больных шизофренией; выделены различные нарушения когнитивных функций, носящие как генерализованный, так и локальный характер; продемонстрировано уменьшение познавательных возможностей больных по сравнению со здоровыми лицами (Поляков Ю.Ф.,1974, Зейгарник Б.В.,1976, Критская В.П. и соавт., 1991, Cleghorn J.M. et al., 1990, Frith C.D., 1995, Bilder R.M., 2000, Критская В.П., Мелешко Т.К., 2003, Fagerlund В. et al., 2004 и др.). В зависимости от характера заболевания могут выявляться различные когнитивные расстройства: нарушения внимания, памяти, скорости переработки информации и исполнительских функций (планирование и осуществление целенаправленных действий) -вследствие нарушений гибкости мышления, а также концептуального и контекстуального его компонентов (Gold J.M., Harvey P.D., 1993; Gallhofer В., 1995; Sharma Т., Harvey Ph., 2000; Магомедова M.B., 2003, Гурович ИЛ. и соавт. 2004 и др.)

Результаты нейропсихологического тестирования больных шизофренией в процессе антипсихотической терапии дают во многом противоречивые результаты, что может быть обусловленно выраженной клинической и психопатологической гетерогенностью исследуемых больных. В частности, по данным одних авторов, нейролептики улучшают выполнение нейропсихологических тестов параллельно с редукцией психотической симптоматики (Spohn H.E.&Strauss, 1989, Meyer-Lindenberg А. et al., 1997), другие исследователи отмечают ухудшение некоторых когнитивных функций на фоне приема нейролептиков (Sweeney J.А. et al., 1991, Rybakowski J. К., Borkowska A., 2001, Mishara A.L. & Golbberg Т.Е., 2004), третьи сообщают об

отсутствии изменений в выполнении различных нейропсихологических тестов (Berman K.F. et al.,1986, Verdoux H. Et al.,1995, Alien D.N. et al., 2000).

В этом контексте большие надежды возлагаются на атипичные антипсихотики, обладающие уникальным профилем нейрохимического действия, в частности, тропностью к 5НТ2-рецепторам, чем отчасти объясняется отсутствие у них экстрапирамидных побочных эффектов и возможное влияние на негативную симптоматику. Многие авторы отмечают улучшение когнитивных функций в процессе терапии атипичными антипсихотиками (Tollefson G.D.,1996, Green M.F. et al., 1997, Мосолов C.H., 2001, Good K.P et al., 2002 Вассерман Л.И. и соавт. 2004, Гурович И.Я. и соавт. 2004, Akdede B.B. et al., 2005 и др.).

Наибольший интерес в плане дальнейшей реабилитации больных шизофренией представляет изучение влияния длительной противорецидивной фармакотерапии на когнитивные функции. Сказанное определяет актуальность сравнительного изучения влияния нового поколения антипсихотических средств на явления когнитивного дефицита у больных шизофренией.

Цель исследования: Разработка дифференцированных показаний к применению антипсихотической фармакотерапии в зависимости от выявляемых нарушений познавательной деятельности у больных параноидной шизофренией.

Задачи исследования:

1. Анализ влияния нейролептической терапии на отдельные когнитивные функции (внимание, моторные функции, уровень бодрствования, вербальная и зрительная память, вербальные функции, логическое мышление, исполнительские функции).

2. Анализ влияния нейролептических экстрапирамидных симптомов на когнитивные расстройства больных параноидной шизофренией.

3. Оценка влияния атипичных антипсихотиков в сопоставлении с классическими на когнитивные функции больных параноидной шизофренией в процессе лечения.

4. Сравнительный анализ динамики нейрокогнитивных расстройств у больных с впервые выявленной шизофренией и повторными эпизодами заболевания под влиянием различных вариантов антипсихотической фармакотерапии.

5. Разработка дифференцированных показаний для назначения различных вариантов антипсихотической фармакотерапии в зависимости от выявляемых нейрокогнитивных нарушений у больных параноидной шизофренией.

Материал исследования

99 больных параноидной шизофренией (59 мужчин и 40 женщин), отобранных по следующим критериям:

- возраст 17-60 лет;

- диагноз «Параноидная шизофрения» (Р20.0) приступообразный (эпизодический) или непрерывный тип течения по МКБ-10;

- обострение заболевания (суммарная оценка психического состояния по шкале РАИББ до начала терапии не менее 60 баллов).

Из исследования исключались больные с органическим заболеванием ЦНС, острыми и хроническими соматическими заболеваниями, выраженной депрессивной симптоматикой на момент исследования, а также беременные и лактирующие женщины.

Средний возраст больных составлял 28,25±9,5 лет, средняя продолжительность болезни - 2,6±2,1 года. Образовательный уровень, который рассчитывался по общему числу лет, затраченных больным на образование в школе, средних специальных и высших учебных заведениях, составлял 12,38±2,09 года. Кветиапин принимал 31 больной, средняя доза - 316,21± 178,66

мг/сут, рисперидон - 32 пациента, средняя доза - 3,26±1,31 мг/сут, и галоперидол - 36 больных, средняя доза - 12,34±5,82 мг/сут.

Каждая терапевтическая группа, в свою очередь, разделялась на больных с впервые выявленной шизофренией и больных с повторными эпизодами заболевания. В группу с впервые выявленной шизофренией включались больные, у которых при включении в исследование регистрировалось первое на протяжении жизни отчетливое обострение параноидной шизофрении. В группу с повторными эпизодами включались больные, у которых на протяжении жизни отмечалось 2 и более отчетливых приступа параноидной шизофрении при длительности заболевания более года.

Впервые выявленная шизофрения была зарегистрирована у 57 больных. Из них 33 человека составляли мужчины, 24 — женщины. Средний возраст больных - 27,61±10,55 лет, образование - 12,78±2,23 года. Максимальная доза составляла. 600 мг для кветиапина, 6 мг для рисперидона и 30 мг для галоперидола, средняя - 236,58±138,63 мг/сут для кветиапина, 3,16±1,36 мг/сут для рисперидона и 12,48±6,51 мг/сут для галоперидола. Среди больных с впервые выявленной шизофренией кветиапин получали 18 больных, рисперидон — 18 больных и галоперидол - 21 больной. У 42 больных отмечались повторные эпизоды болезни при длительности заболевания свыше 1 года. Среди них мужчин было 26 человек, женщин - 16. Средний возраст -28,78±8,69 лет, продолжительность заболевания - 4,06±2,05 года, образование - 11,99±1,93 года. Максимальная доза составляла 800 мг для кветиапина, 6 мг для рисперидона и 30 мг для галоперидола, средняя - 395,83±182,96 мг/сут для кветиапина, 3,37±1,25 мг/сут для рисперидона и 12,21±5,4 мг/сут для галоперидола. Среди больных с повторными эпизодами заболевания кветиапин принимали 13 больных, рисперидон - 14 больных и галоперидол - 15 больных.

Методы исследования

Психическое состояние больных определялось с помощью клинико-психопатологического метода. Выраженность и динамика

психопатологической симптоматики под влиянием терапии оценивалась по Шкапе Позитивных и Негативных синдромов (PANSS) (Kay S.R. et al., 1987, русская версия - Мосолов С.Н., 2001).

Экстрапирамидные побочные симптомы (ЭПС) оценивались по шкале Симпсона-Ангуса (Simpson G.M., Angus G.W.S., 1970).

Нейропсихологическое обследование проводилось с использованием следующих методик:

1. Проба на определение критической частоты слияния мелькания (КЧС) (Bobon D.P. et al., 1982) для оценки уровня бодрствования.

2. Тест на зрительно-моторную координацию (Trail making test, ТМТ) (Reitan R.M., Wolfson D., 1993). Часть "А" оценивает моторную координацию, часть "В" -внимание и исполнительскую функцию.

3. Тест беглости речевых ответов (Verbal fluency test, VFT) (Lezak M.D., 1995) -для оценки вербальной ассоциативной продуктивности (буквенная часть) и нарушений лексической системы (категорийная часть).

4. Тест Струпа (Stroop color word interference test) (Stroop J.R., 1935) - для оценки распределенного внимания.

5. Тест Лурия на запоминание 10 не связанных по смыслу слов (Лурия А.Р., 1969) - для проверки вербальной памяти.

6. Тест Бентона - для проверки невербальной памяти (Вассерман Л.И. и соавт., 1997).

7. Висконсинский тест по сортировке карточек (Wisconsin Card Sorting Test -WCST) (Heaton R.K., 1981) - для оценки исполнительских функций.

8. Тест Равена (Lezak M.D., 1995) - для оценки невербального абстрактного мышления.

Для выполнения целей и задач исследования проводилось: А) сравнение выполнения батареи нейрокогнитивных тестов до начала терапии, а также через 1, 3, 6 и 12 месяцев лечения;

Б) сопоставление характера и выраженности нейрокогнитивных расстройств в динамике у больных различных терапевтических групп;

В) сопоставление характера и выраженности нейрокогнитивных расстройств в динамике у больных с различной длительностью шизофрении; Г) корреляционный анализ, выявляющий взаимоотношение нейрокогнитивных расстройств с клиническими симптомами шизофрении;

Д) двухфакторный дисперсионный анализ для оценки взаимодействия факторов терапии и номера эпизода.

Результаты исследования обрабатывались при помощи статистической программы 5гаг1511са 5.7.

Научная новизна исследования

В работе впервые в отечественной практике было проведено исследование влияния различных вариантов антипсихотической фармакотерапии на отдельные когнитивные расстройства у больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности заболевания, изучено соотношение нарушений отдельных когнитивных функций и клинических проявлений параноидной шизофрении. Определены различия, касающиеся степени выраженности нейрокогнитивных нарушений между группами пациентов с впервые выявленной шизофренией и с хроническим течением болезни, а также особенности динамики когнитивных расстройств в зависимости от длительности заболевания в процессе длительной противорецидивной терапии.

Результаты исследования были использованы для разработки дифференцированных показаний к применению антипсихотиков у больных параноидной шизофренией в зависимости от выраженности тех или иных когнитивных нарушений.

Практическая значимость исследования

Определены наиболее чувствительные к антипсихотической терапии когнитивные расстройства, что позволяет оптимизировать фармакотерапию

больных параноидной шизофренией с учетом выраженности различных нарушений когнитивной сферы.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Улучшение функции внимания и вербальной памяти происходит независимо от вида нейролептической терапии, тогда как улучшение исполнительских функций и вербальной продуктивности - только на фоне приема атипичных антипсихотиков.

2. Развитие экстрапирамидных нейролептических побочных симптомов значимо влияет на выполнение нейрокогнитивных тестов для оценки моторных функций и внимания.

3. Улучшение внимания и вербальной памяти происходит независимо от длительности заболевания, улучшение исполнительских и части речевых функций происходит позже у больных с хроническим течением шизофрении.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные в результате исследования данные о динамике нерокогнитивных нарушений в процессе антипсихотической терапии у больных шизофренией внедрены в практику работы отдела терапии психических заболеваний МНИИ МЗ и СР РФ и Московской городской клинической ПБ №4 им. П.Б. Ганнушкина.

Публикация и апробация результатов исследования

По материалам исследования было опубликовано 16 работ. Результаты доложены на заседаниях отдела терапии психических заболеваний МНИИ МЗ и СР РФ, на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2002, на 11 зимней конференции по шизофрении, Давос, Швейцария, 2002, на 16 конгрессе ЕСЬГР, Прага, Чешская республика, 2003, на XIV съезде психиатров России, г. Москва, 2005.

Структура и объем диссертации

Основной текст диссертации изложен на 160 машинописных страницах. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, двух основных глав, включающих собственные результаты исследования, заключения, выводов и списка цитированной литературы (302 наименования, в том числе 71 на русском и 231 на иностранных языках).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

В клинической картине болезни у больных исследуемой группы преобладал галлюцинаторно-параноидный синдром с приступообразным (эпизодическим типом течения). Всего приступообразный (эпизодический) тип течения отмечался у 80 больных (80,8%), непрерывный - у 19 больных (19,2%). Учитывая, что в процессе исследования больные наблюдались 12 месяцев, это позволило анамнестически установить тип течения даже для тех больных, которые поступили с впервые выявленной шизофренией.

Больные распределялись по типам течения следующим образом: Кветиапин - 26 (83,87%) приступообразное и 5 (16,13%) непрерывное течение. Рисперидон - 29 больных (90,62%) приступообразное, 3 (9,38%) непрерывное течение шизофрении. Галоперидол - 28 больных (77,78%) приступообразное и у 8 (22,22%) непрерывное течение.

Распределение в абсолютных цифрах и в процентном соотношении по терапевтическим группам больных с разной продолжительснотью болезни и ведущими клиническими синдромами представлено в Таблице 1.

В целом, больные с различными типами течения и психопатологическими синдромами распределялись по терапевтическим группам достаточно равномерно.

ю

Таблица 1. Распределение по терапевтическим группам больных с разными типами течения и ведущими клиническими синдромами

Г аллюииноторно параноидный с-м С-м крб&льного галлюциноза ПарафрснныА с-м С-м Кандинского» Клерамбо Параноидны П с-м

Кветиапин Всего 16(51,61%) 2 (6,45%) 3 (9,68%) 3 (9,68%) 7 (22,58%)

Впервые выявленные 12 (66,68%) 1 (5,55%) 1 (5,55%) 1 (5,55%) 3(16,67%)

Хроническое течение 4 (30,79%) 1 (7,69%) 2(15,38%) 2(15,38%) 4 (30,76%)

Риспердон Всего 18 (56,25%) 1 (3,12%) 1 (3,12%) 4 (12,5%) 8(25,01%)

Впервые выявленные 8 (44,45%) 1 (5,55%) 3(16,67%) 6 (33,33%)

Хроническое течение 10(71,44%) 1 (7,14%) 1 (7,14%) 2(14,28%)

Галоперидол Всего 21 (58,33%) 2 (5,56%) 5 (13,89%) 2 (5,56%) 6(19,66%)

Впервые выявленные 14 (66,67%) 2 (9,52%) 1 (4,76%) 4(19,05%)

Хроническое течение 7 (46,66%) 4 (26,67%) 2 (13,33%) 2 (13,34%)

Клиническая эффективность различных вариантов

антипсихотической терапии

В процессе терапии была отмечена отчетливая положительная динамика общепсихопатологической и позитивной симптоматики во всех терапевтических группах. В первые дни лечения у больных снижалась аффективная насыщенность переживаний, уменьшалась тревога, напряженность, нормализовывался сон, упорядочивалось поведение. К концу месяца приема терапии значительной редукции подвергались и галлюцинаторно-бредовые феномены. Галлюцинации либо проходили полностью, либо становились менее выраженными, реже беспокоили больного, меняли угрожающую или неприятную окраску на индифферентную. Бредовые идеи теряли свою актуальность, больные начинали выражать сомнение в их правдоподобности, некоторые признавали болезненный характер прежних переживаний. У части больных, преимущественно с острым параноидным синдромом, отмечалось полное исчезновение продуктивных симптомов.

Статистически значимая редукция отмечалась по общему баллу шкалы PANSS (р<0.001) и баллу подшкалы позитивной симптоматики (р<0.001) с первого месяца лечения (первое обследование после фоновой точки) независимо от вида принимаемой больными антипсихотической терапии.

Отличие между галоперидолом, с одной стороны, и кветиапином и рисперидоном, с другой, проявилось при оценке негативных симптомов. На фоне лечения галоперидолом после купирования продуктивных феноменов, .больные зачастую оставались монотонными, апатичными, лишенными аффективного резонанса с окружающим. При лечении атипичными антипсихотиками наблюдался «ресоциализирующий» эффект последних. Уменьшение выраженности негативной симптоматики достигало статистической значимости только в группах больных, принимавших кветиапин или рисперидон, начиная с 1-го месяца лечения (р<0.01), но не в группе больных, принимавших галоперидол.

У больных с впервые выявленной шизофренией сходная динамика общепсихопатологической и позитивной симптоматики отмечалась независимо от вида принимаемого антипсихотика. Статистически достоверное снижение общего балла по шкале PANSS и балла подшкалы позитивной симптоматики шкалы PANSS отмечалось с первого месяца терапии во всех терапевтических группах, как принимавших кветиапин (р<0.008) или рисперидон (р<0.005), так и галоперидол (р<0.008). Статистически значимая редукция негативной симптоматики отмечалась только в группе больных, получавших кветиапин (р<0.008) и рисперидон (р<0.005), начиная с первого месяца терапии.

Общий балл шкалы Симпсона-Ангуса статистически достоверно увеличивался только у больных с впервые выявленной шизофренией, принимавших галоперидол с первого месяца лечения. У больных, принимавших кветиапин и рисперидон, с третьего месяца терапии ЭПС не регистрировались.

У больных с повторными эпизодами болезни также отмечалось уменьшение галлюцинаторно-параноидных симптомов на фоне лечения. Однако, в отличие от больных с впервые выявленной шизофренией у них чаще сохранялись резидуальные бредовые идеи, слуховые галлюцинации не уходили полностью, а только становились тише, реже, меньше беспокоили больного. Критика часто носила формальный характер. В целом статистически значимая редукция общепсихопатологической и продуктивной симптоматики отмечалась при лечении как кветиапином (р<0.008) и рисперидоном (р<0.008), так и галоперидолом (р<0.003) с первого месяца лечения. Сходна;; динамика улучшения позитивных симптомов подтверждает равную клиническую эффективность атипичных и классических антипсихотиков при купировании галлюцинаторно-параноидных феноменов не только у впервые заболевших больных шизофренией, но и при повторных эпизодах заболевания.

Динамика улучшения негативных симптомов у больных с повторными эпизодами не была столь заметна как при впервые выявленной шизофрении. На фоне приема атипичных антипепхотикоа Сольаис с галоь,псск^ль,^ живее, расширяли круг общения, начинали проявлять интерес к прогулкам. При лечении галоперидолом больные чаще всего оставались апатичными, монотонными, бездеятельными. Статистически значимое улучшение негативных симптомов по шкале РА^Б происходило только на фоне приема кветиапина (р<0.008) и рисперидона (р<0.008) с первого месяца терапии. Как и в случае больных с впервые выявленной шизофренией, у больных с повторными эпизодами при лечении галоперидолом уменьшение негативной симптоматики при редукции галлюцинаторно-параноидных феноменов могло маскироваться развитием вторичных негативных проявлений, связанных с развитием экстрапирамидных побочных симптомов. Статистически достоверное увеличение общего балла шкалы Симпсона-Ангуса отмечалось только у больных, принимавших галоперидол, начиная с первого месяца исследования, в отличие от больных, принимавших рисперидон, у которых

выраженность ЭПС была незначительна, и от больных, принимавших кветиапин, у которых вообще не отмечалось развития ЭПС.

Сравнительное влияние антипсихотической терапии на когнитивные функции

Различия между терапевтическими группами в большей степени проявились при оценке изменения выполнения нейрокогнитивных тестов в процессе лечения. С первого месяца терапии у больных, принимавших кветиапин, отмечалось статистически значимое улучшение выполнения теста на зрительно-моторную координацию, как части А (ТМТ-А) (р<0.01), так и части В (ТМТ-В) (р<0.001), а также второй части теста Струпа (р<0.01), теста на запоминание десяти слов (р<0.001), категориальной (р<0.001) и буквенной части (р<0.05) теста беглости речевых ответов. К 3-му месяцу лечения кветиапином достоверно значимое улучшение показателей наблюдалось также и по выполнению Висконсинского теста (р<0.05). Улучшение выполнения тестов на внимание, моторные функции, вербальную память и вербальную продуктивность происходило параллельно с редукцией позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики с 1-го месяца лечения. Нормализация исполнительских функций отмечалась только к третьему месяцу терапии. Таким образом, параллельно с улучшением психического статуса в группе больных, принимавших кветиапин, отмечалось улучшение нейрокогнитивных функций. Клинически это проявлялось в виде улучшения социальных контактов или увеличением их объема, проявления инициативности в их поддержании, уменьшения расстройств мышления (расплывчатости, соскальзываний, паралогичности), нормализации вербального контакта.

В группе больных, принимавших рисперидон, наблюдалась сходная динамика улучшения выполнения нейрокогнитивных тестов. Статистически значимое улучшение по результатам выполнения теста на зрительно-моторную координацию часть В (ТМТ-В) (р<0.001), второй части теста Струпа (р<0.01),

теста на запоминание десяти слов (р<0.001) и буквенной части (р<0.05) теста беглости речевых ответов отмечалось к первому месяцу терапии. К 3-му месяцу лечения рисперидоном достоверно значимое улучшение показателей наблюдалось по выполнению Висконсинского теста и категориальной части теста беглости речевых ответов (р<0.001). Основным отличием от группы больных, принимавших кветиапин, являлось более позднее наступление улучшения части А теста на зрительно-моторную координацию (ТМТ-А), отражающей нарушение моторных функций (р<0.01 на шестом и двенадцатом месяце терапии), и категориальной части теста беглости речевых ответов (р<0.001 с третьего месяца терапии).

В группе больных, принимавших галоперидол, редукция когнитивных нарушений не была столь заметной, как у больных, лечившихся кветиапином и рисперидоном. Отмечалось улучшение выполнения части В теста на зрительно-моторную координацию (ТМТ-В) (р<0.001), второй части теста Струпа (р<0.01) и теста на запоминание десяти слов (р<0.01), начиная с 1-го месяца лечения. В отличие от больных, лечившихся атипичными антипсихотиками, отсутствовало улучшение моторных функций, вербальной продуктивности и исполнительских функций. Результаты выполнения когнитивных тестов на моторные функции, внимание и память представлены в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительные показатели выполнения когнитивных

ТМТ-А тмт-в Струп-2 10 слов Тест Бентона

Фон Квет. (п=31) 33,50*12,69 105.67±27,65 94,00*41,72 6,76*0,96 5,28*1,18

Рисп. (п"=32) 35,11*11,28 119,89*39,09 88,11*20,47 6,75*0.92 5,42*1,30

Гал. (п=36) 33±13,81 125*43,23 88,75*23,90 6,67*0,91 5,25*1,41

1 мес. Квет.(п-31) 26,50*7,96* 63.89*18,01" 79,39*31,71* 7,62*1,11" 5,61*1,24

Рисп. (п-32) 32.89*10,61 8932*24,88** 78,79*19.57* 7,58*1,02" 5,74*1,37

Гал. (п-36) 30,8*9,55 86,15*27,03" 75,95*1739* 7,18*0,79* 5,65*1,50

3 мес. Квет. (п-=22) 25.50i8.68« 61.72*14.44" 74,67*27,51" 7,77*1.25" 5.56*134

Рисп. (п=21) 32.26*9.81 85.05*29,59" 75,95*20,64** 7,58*0,75" 5.68*134

Гал. (п=20) 31,3*12,82 87,55*29,01" 70,55*21,24" 7,35*0,94* 5,5*1.82

6 мес. Квет. (п= 18) 2639*7.32* 64.89*14.55" 74,61*27,15** 7.68*0.86" 5.50*1,29

Рисп. (п=18) 28,47*7.26* 73,42*17,52" 7332*18,51" 731*0.85" 5,79*136

Гал. (п-18) 32,3±14,72 87,75*28.98" 72,1*21.33* 7.35*0.92* 5,6*1,76

12 мес. Квет. (п=15) 26,11±6.65* 61.44±12.86" 71,33*24.30** 7.76*0.80" 5,44*1.29

Рисп. (п=1б) 28,16*10.63* 72,53*18,07" 7132*17.80** 7.58*0.84" 5,68*1,42

Гал.(п-14) 30.8± 10.36 87,3*31.63" 70.2*21.70" 7.38*0.81* 5,65*1,76

**р<0.01; *р<0.05 по сравнению с фоном

Отсутствовала положительная динамика выполнения моторных функций, вербальной продуктивности и исполнительских функций на фоне приема галоперидола в отличие от больных, принимавших атипичные антипсихотики. Результаты выполнения когнитивных тестов на вербальную продуктивность и исполнительские функции представлены на рисунках 1 и 2.

Рисунок 1. Сравнительные показатели выполнения теста на вербальную продуктивность

Кол-во

-

СЛОВ '* **

29 -

2 7 ^-----,-----.-——---■

Фон 1 нес. 1 »ее. 6 нес. 12 нес.

* К»сттлик [УУ) -«•»'- Рмсперидои Г^)

— А. Г&лоперкдол (\Т)

Рисунок 2. Сравнительные показатели выполнения теста на исполнительские функции

Кол-во 5,5

завершенных категорий

4.5

3.5

Фои I мес. 3 мес 6 мес 12 мсс.

» Квстиапин (\УСЗТ) Рисперилон (\VCST)

- А — Галопсрнлол (WCST)

* р<0.05: •* р<0.0| по сравнению с фоном

Клиническим подтверждением неизменности речевых и исполнительских функций являлось сохранение в процессе лечения негативной симптоматики, внешним проявлением которой была недостаточность речевой продукции и исполнения социальных функций. Уровень бодрствования, способность к чтению, зрительная память и формально-логическое мышление не изменялись в процессе лечения галоперидолом, также как при приеме кветиапина и рисперидона. Выполнение пробы на определение критической частоты слияния мельканий (КЧС), первой части теста Струпа, теста Бентона и теста Равена не изменялось независимо от вида антипсихотической терапии.

Выполнение нейрокогнитивных тестов больными с впервые выявленной шизофренией и повторными эпизодами заболевания с различными вариантами антипсихотической терапии показало некоторые отличия.

С первого месяца терапии у больных, принимавших кветиапин, отмечалось статистически значимое улучшение теста на зрительно-моторную координацию, часть В (ТМТ-В), второй части теста Струпа, теста на запоминание десяти слов (р<0.001) и буквенной части теста беглости речевых ответов. Достоверно значимое улучшение выполнения Висконсинского теста отмечалось с третьего месяца у больных с впервые выявленной шизофренией и с шестого месяца у больных с повторными эпизодами заболевания. Выполнение категориальной части теста беглости речевых ответов достигало статистической значимости с первого месяца у больных с впервые выявленной шизофренией и с третьего месяца у больных с хроническим течением болезни. Достоверное улучшение выполнения теста ТМТ-А у больных с повторными эпизодами заболевания происходило с первого месяца лечения, тогда как у больных с впервые выявленной шизофренией только с шестого месяца.

У больных с впервые выявленной шизофренией и повторными эпизодами заболевания, принимавших рисперидон, наблюдалась сходная динамика улучшения выполнения нейрокогнитивных тестов, за исключения более позднего наступления улучшения моторных функций у больных с

повторными эпизодами болезни по сравнению с больными, принимавшими кветиапин. То есть в отличие от больных, принимавших кветиапин, у больных, . лечившихся рисперидоном, не происходило более раннее улучшение моторных функций у больных с впервые выявленной шизофренией.

Различия наблюдались по выполнению Висконсинского теста. Улучшение выполнения Висконсинского теста происходило у больных с впервые выявленной шизофренией с третьего месяца лечения (р<0.05), в то .время как у больных с повторными эпизодами заболевания - с 6 месяца терапии (р<0.05).

Отставленная редукция нарушений моторных функций у больных с хроническим течением болезни, исполнительских и части речевых функций, несмотря на позитивную динамику позитивных, негативных и общепсихопатологических симптомов, вероятно, связана с более высоким риском развития ЭПС при лечении рисперидоном по сравнению с кветиапином. При регистрации ЭПС в группе больных, принимавших рисперидон, происходило, хотя и не статистически значимое, повышение общего балла по шкале Симпсона-Ангуса по сравнению с фоновой точкой.

У больных с впервые выявленной шизофренией и с повторными эпизодами заболевания, принимавших галоперидол, различия по выполнению батареи нейрокогнитивных тестов не наблюдалось.

Фактором, способствующим сохранению проявлений нейрокогнитивного дефицита, в частности, нарушения моторных, речевых и исполнительских функций, могло являться развитие ЭПС в процессе лечения галоперидолом.

Таким образом, у больных с повторными "эпизодами заболевания отмечается более отставленное наступление улучшения исполнительских и части речевых функций. В то время как улучшение моторных функций у больных с повторными эпизодами, принимавших кветиапин, происходило быстрее, отражая, по всей видимости, редукцию ЭПС, связанных с предшествующим приемом классических нейролептиков. Выполнение пробы

на определение критической частоты слияния мельканий (КЧС), первой части теста Струпа, теста Бентона и теста Равена оставалось неизменным независимо от вида антипсихотической терапии и длительности заболевания.

Соотношение показателей выполнения нейрокогнитивных тестов и клинических симптомов шизофрении

В целом, можно говорить о наличии положительных связей между тяжестью заболевания, оцениваемой по общему баллу шкалы РАЫББ, продуктивных симптомов и нарушениями таких когнитивных функций как внимание и вербальная память. Негативная симптоматика оказалась больше связана с нарушением исполнительских функций и вербальной продуктивности, что подчеркивается отставленным улучшением данных показателей. Наличие ЭПС в начале терапии коррелировало с нарушениями моторных функций и функции внимания не только в фоновой точке, но даже через месяц лечения. Способность к чтению, зрительная память и формальнологическое мышление, по-видимому, являются отражением непосредственно шизофренического дефекта и в процессе терапии не изменяются.

Таким образом, у больных с впервые выявленной шизофренией и повторными эпизодами заболевания нарушения когнитивных функций подразделяются на три группы. Выполнение тестов первой группы (внимание и вербальная память) коррелирует с выраженностью психопатологических симптомов, как продуктивных, так и негативных, и их улучшение наступает параллельно с редукцией галлюцинаторно-параноидной симптоматики на фоне всех вариантов антипсихотической терапии. Развитие ЭПС может ухудшать выполнение тестов на внимание. Нарушение моторных функций тесно связано с наличием ЭПС. Выполнение второй группы тестов (исполнительские функции и вербальная продуктивность) коррелирует с выраженностью негативных симптомов. Поэтому их улучшение наступает только при редукции негативной симптоматики, например, вызванной применением атипичных антипсихотиков, хотя развитие нейролептического паркинсонизма может

оказывать влияние на выполнение тестов на вербальную продуктивность. Третья группа тестов (уровень бодрствования, способность к чтению, зрительная память и формально-логическое мышление) не изменяются в процессе лечения. Отсутствие изменений уровня бодрствования отражает адаптацию к седативному эффекту антипсихотика при длительной терапии, тогда как способность к чтению, зрительная память и формально-логическое мышление, по-видимому, отражают непосредственно шизофренический дефект И не коррелируют с общепсихопатологической, продуктивной и негативной симптоматикой как у больных с впервые выявленной шизофренией, так и у больных с повторными эпизодами болезни.

Использование атипичных антипсихотиков позволяет добиться улучшения выполнения тестов для оценки функции внимания, вербальной памяти, исполнительских и моторных функций и вербальной продуктивности как у больных с впервые выявленной шизофренией, так и при повторных эпизодах заболевания. При этом нормализация исполнительских и части речевых функций у больных с повторными эпизодами заболевания происходит на более поздних стадиях лечения. Применение галоперидола сопровождается улучшением только тестов для оценки функции внимания и вербальной памяти. Таким образом, полученные результаты согласуются с теорией появления основных нейрокогнитивных нарушений у больных шизофренией до манифестации продуктивных симптомов за счет отсутствия различий между больными с впервые выявленной шизофренией и с повторными эпизодами болезни. Важное влияние на выполнение нейрокогнитивных тестов в процессе лечения оказывает развитие ЭПС. Особенно тесно коррелируют с ЭПС моторные функции, а также функция внимания и, в меньшей степени, вербальные и исполнительские функции. Часть когнитивных нарушений остаются неизменными при длительной терапии как классическим нейролептиком галоперидолом, так и атипичными антипсихотиками

кветиапином и рисперидоном, несмотря на клиническое улучшение, что, по всей вероятности, отражает шизофренический дефект.

Учитывая наличие двух различных факторов (фактор терапии и первый/повторный эпизод), одновременно оказывающих воздействие на изучаемых больных был проведен двухфакторный дисперсионный анализ для оценки их взаимодействия. Оценивалось влияние фактора терапии и номера эпизода на выполнение теста ТМТ-В, применяемого как для выявления нарушений внимания, так и исполнительских функций. В результате двухфакторного дисперсионного анализа были получены следующие результаты:

1. Отсутствовало влияние фактора эпизода на выполнение теста ТМТ-В (Р=0.42, р<0.14).

2. Отсутствовало влияние сочетания факторов терапии и номера эпизода на выполнение теста ТМТ-В (Р=0.80, р<0.61).

3. Наибольшее значение имел фактор терапии (Р=2.63, р<0.007).

Представляется весьма важным, что фактор терапии имел намного более

весомое значение, по сравнению с фактором номера эпизода.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения функции внимания и вербальной памяти коррелируют с остротой психоза и выраженностью продуктивной (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, а также с наличием экстрапирамидных симптомов. Выраженность экстрапирамидных феноменов в начале терапии связана с худшим выполнением тестов на внимание не только в начале исследования, но и в процессе дальнейшего лечения. Наличие экстрапирамидной симптоматики коррелирует также с нарушением исполнительских и моторных функций. Негативная симптоматика и экстрапирамидные симптомы связаны с нарушением речевых функций.

Улучшение функции внимания и вербальной памяти отмечается на фоне всех вариантов антипсихотической фармакотерапии с 1 месяца лечения как у больных с впервые выявленной шизофренией, так и с повторными эпизодами болезни. Улучшение части вербальных функций (выполнение буквенной части теста беглости речевых ответов) происходит при приеме кветиапина и рисперидона с 1 месяца терапии независимо от длительности заболевания. Другая часть вербальных функций (выполнение категориальной части теста беглости речевых ответов) улучшается с 1 месяца лечения кветиапином у больных с впервые выявленной. шизофренией и с 3 месяца у больных с повторными эпизодами болезни, принимавших кветиапин, и с 3 месяца - у больных, принимавших рисперидон независимо от продолжительности заболевания. Нормализация исполнительских функций отмечается при приеме кветиапина и рисперидона с 3 месяца у больных с впервые выявленной шизофренией и с 6 месяца у больных с хроническим течением болезни. Улучшение моторных функций происходит с 6 месяца терапии рисперидоном у больных с впервые выявленной шизофренией и хроническим течением болезни и у больных с впервые выявленной шизофренией при приеме кветиапина. У больных с хроническим течением шизофрении при приеме кветиапина улучшение моторных функций отмечается с 1 месяца лечения.

На фоне длительной антипсихотической терапии больных параноидной шизофренией можно выделить 3 варианта динамики когнитивных нарушений: а) улучшение функции внимания и вербальной памяти развивается при приеме любого антипсихотика с первого месяца лечения; б) улучшение вербальных и исполнительских функций - только при лечении атипичными антипсихотиками (кветиапином и рисперидоном); в) зрительная память и формально-логическое мышление не изменяются в процессе терапии. Седативный эффект антипсихотиков

не оказывает влияния на выполнение когнитивных тестов, начиная с первого месяца терапии.

4. Фактор терапии оказывает более значимое влияние на выполнение когнитивных тестов больными шизофренией, чем фактор длительности болезни. У больных с повторными эпизодами заболевания улучшение исполнительских функций происходит на более поздних сроках терапии.

5. Развитие экстрапирамидной симптоматики способно не только ухудшать выполнение тестов на моторные функции, но и влиять на функцию внимания, а также на вербальные и исполнительские функции, что делает предпочтительным применение атипичных антипсихотиков.

6. Нарушения вербальных и исполнительских функций у больных параноидной шизофренией является показанием для назначения атипичных антипсихотиков. Нарушение моторных функций является показанием для назначения кветиапина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кабанов С.О., Калинин В.В., Сулимов Г.Ю., Четвертных И.И. Влияние антипсихотической терапии на выполнение различных когнитивных тестов больными шизофренией. // XIII Съезд психиатров России, 10-13 октября 2000г., г.Москва. Материалы Съезда М.: Российское общество психиатров -М., 2000.-С. 194.

2. Кабанов С.О., Мосолов С.Н., Калинин В.В., Сулимов Г.Ю. Влияние рисполепта и галоперидола на функцию внимания у больных шизофренией. // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2-6 апреля 2001г., г.Москва. М., 2001,- С. 100.

3. Kabanov S.O., Mosolov S.N., Kalinin V.V. The effect of atypical and conventional antipsychotics on visual reconstructive memory in schizophrenic patients. // The World Journal of Biological Psychiatry - 2001 - Vol. 2, suppl. 1 -P. 42.

4. Kabanov S.O., Mosolov S.N. Cognitive functioning under treatment with risperidone and haloperidol in acute phase of schizophrenia. // Schizophrenia Research - 2002 - Vol 53, no. 3, suppl - P. 193-194.

5. Кабанов С.О., Мосолов С.Н., Сулимов Г.Ю. Коррекция нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией при длительной антипсихотической терапии. // В сб.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под. ред. проф. Мосолова С.Н. - М., «Издательство БИНОМ» - 2002 - С. 110-126.

6. Кабанов С.О., Мосолов С.Н., Сулимов Г.Ю. Коррекция нейрокогнитивного дефицита у больных с впервые выявленной шизофренией в процессе длительной терапии рисполептом. // Социальная и клиническая психиатрия

. - 2002-Приложение №1 -С. 10-17.

7. Кабанов С.О., Мосолов С.Н. Нейролептики и нейрокогнитивный дефицит при шизофрении. // Российский психиатрический журнал - 2003 - №5 - С. 60-68.

8. Кабанов С.О. Высшие психические функции больных шизофренией в процессе длительной терапии рисперидоном. // Российский психиатрический журнал - 2003 - №6 - С. 18-23.

9. Kabanov S.O., Mosolov S.N. Correlates between symptoms and.cognition in firstepisode during treatment. // Acta Psychiat. Scand. - 2002 - Vol. 106, suppl. - P. 103.

10.Kabanov S., Mosolov S.N. Neurocognitive effects of risperidone and haloperidol on first-episode schizophrenics. // European Neuropsychopharmacology - 2002 -Vol. 13, suppl. 3-P. 320.

11.Кабанов С.О. Мосолов С.Н. Положительная динамика нейрокогнитивного дефицита у больных параноидной шизофренией при лечении сероквелем. // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г.Москва. М. - 2003 - С. 78.

12.Кабанов С.О., Мосолов С.Н. Влияние длительной терапии кветиапином (сероквель) и галоперидолом на когнитивный дефицит у больных параноидной шизофренией. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2004 - №6 - С. 27-34.

13.Kabanov S., Mosolov S.N. Quetiapine in the treatment of patients with resistant auditory hallucinations: two case reports with long-term cognitive assessment. // European psychiatry - 2005 - Vol. 20 - P. 430.

Н.Кабанов C.O., Мосолов С.Н. Когнитивный дефицит у больных с впервые выявленной шизофренией и повторными эпизодами болезни при длительном лечении сероквелем, рисперидоном и галоперидолом. // XIV Съезд психиатров России, 14-18 ноября 2005г., г.Москва. Материалы Съезда М.: Российское общество психиатров, М. - 2005,- С. 270.

15.Кабанов С.О., Мосолов С.Н. Нейрокогнитивный дефицит у больных параноидной шизофренией в процессе терапии кветиапином, рисперидоном и галоперидолом. // Психиатрия - 2005 - №1 - С. 38-49.

16.Кабанов С.О., Мосолов С.Н., Каримулаев И.А., Рывкин П.В. Динамика когнитивного дефицита у больных с первым эпизодом шизофрении и хроническим течением болезни при лечении кветиапином (Сероквель). // Психиатрия и психофармакотерпия - 2005 - Приложение №1 - С. 6-11.

Подписано в печать 28 декабря 2006 г. Заказ 15. Формат 60x90. Объем 1,2 усл.печл. Тираж 500 экз. Отпечатано в редакционно-издательской группе ОООИ «Новые возможности»

Когнитивные нарушения как неотъемлемые проявления шизофрении рассматриваются со времен работ Kraepelin Е. и Bleuler Е. Многочисленными современными исследованиями показано, что нейропсихологические расстройства присущи значительному числу больных шизофренией; выделены различные нарушения нейропсихологических функций, носящие как генерализованный, так и локальный характер; продемонстрировано уменьшение познавательных возможностей больных по сравнению со здоровыми лицами (Поляков Ю.Ф.,1974, Зейгарник Б.В.,1976, Критская В.П. и соавт., 1991, Cleghom J.M. et al., 1990, Frith C.D., 1995, Alemán A. et al., 1999, Bilder R.M., 2000, Dickinson D. Et al., 2004, Stip E., 2006 и др.). В зависимости от характера заболевания могут выявляться различные когнитивные расстройства: нарушения внимания, памяти, скорости переработки информации и исполнительских функций (планирование и осуществление целенаправленных действий) вследствие нарушений гибкости мышления, а также концептуального и контекстуального его компонентов (Gold J.M., Harvey P.D., 1993; Gailhofer В., 1995; Morice R., Delahunty A., 1996; Jaeger )., Berns S., 1999; Weickert T.W., Goldberg Т.Е., 2000 и др.)

Существовавшая длительное время парадигма «функциональности» эндогенных психозов в последние годы все более подвергается сомнению. Новые генетические исследования, а также находки, полученные при помощи современных высокоточных прижизненных методов сканирования головного мозга (компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография, ядерно-магнитный резонанс, электроэнцефалографическое картирование и т.д.), привели к повышению интереса к нейропсихологии шизофрении (Saykin A.J. et al., 1991, Tollefson G.D.,1996).

Многие современные авторы, идя по стопам своих классических предшественников, все многообразие психопатологической симптоматики при шизофрении пытаются вывести из какого-либо одного первичного или базисного когнитивного нарушения. В качестве такового выдвигаются, например, трудности в сосредоточении ресурсов внимания при выполнении многокомпонентных задач (Braff D.L., 1993); нарушение системы внутреннего контроля и планирования действий с недостаточностью волевых импульсов (Frith C.D., 1987); "латентное угнетение" ассоциативного обучения в ответ на условно-рефлекторные стимулы вследствие специфического расстройства функции внимания (Hemsley D.R., 1994); патологическая латерализация когнитивных процессов с преимущественной дисфункцией левой гемисферы (Gur R.E., 1978); недостаточность (дефицит) рабочей памяти, в частности, нарушение способности удерживать и использовать внутренние представления о внешнем мире (Goldman-Rakic P.S., Seleman L.D., 1997); нарушение процессов переработки (избирательной фильтрации) информации (Sullwold F., 1977), вследствие чего происходит "утрата иерархии навыков", т.е. неспособность эффективно использовать прошлый опыт для понимания настоящего (Hemsley D.R., 1996) или "нарушение избирательности актуализации знаний на основе прошлого опыта" (Поляков Ю.Ф., 1972, 1974); "когнитивная дисметрия", т.е. неспособность координировать такие функции, как восприятие, декодирование, извлечение и приоритизация опыта и информации, которая связана с нарушением нейрональных связей между фронтальной, таламической и мозжечковой областями мозга (Andreasen N.C. et al., 1996); расстройство контекстуального компонента мышления, т.е. неспособность внутреннего представления необходимой для поведенческого ответа информации в структурированном, контекстуальном виде, например, в виде набора последовательных инструкций для выполнения адекватного действия

Cohen J.D., Servan-Schreiber D., 1992); "персеверативное мышление", связанное с нарушением функции дорсо-латерально-префронтальной коры (Sullivan E.V. et al., 1993). Предлагаются и другие более сложные когнитивные модели, основанные, в частности, на особенностях действия современной фармакотерапии (Purdon S.E., 1998, 2000; Green M.F., Nuechterlein К.Н., 1999; Galletly С.A. et al., 2000).

Выраженность и качественный характер когнитивного дефицита проявляют определенную индивидуальную стабильность и относительную независимость в течении заболевания и могут в одинаковой степени выявляться как в остром периоде (при позитивных расстройствах), так и в состоянии ремиссии и наиболее связаны с выраженностью негативной симптоматики (Crow Т., 1980; Addington J. et al., 1991; Hagger С. et al., 1993; Harvey P.D. et al., 1996, Keefe R.S. et al., 2006 и др.).

Когнитивные нарушения ранее рассматривались в структуре шизофренического дефекта. Однако, недостаток связи между улучшением в выполнении нейропсихологических тестов и изменением выраженности позитивной и негативной симптоматики свидетельствует об относительной самостоятельности когнитивных нарушений (Liddle P.F., 1987; Alemán A. et al., 1999).

Результаты нейропсихологического тестирования больных шизофренией в процессе антипсихотической терапии дают во многом противоречивые результаты, что может быть обусловленно выраженной клинической и психопатологической гетерогенностью исследуемых больных. В частности, по данным одних авторов, нейролептики улучшают выполнение нейропсихологических тестов параллельно с редукцией психотической симптоматики (Spohn H.E.&Strauss, 1989, MeyerLindenberg A. et al., 1997), другие исследователи отмечают ухудшение некоторых когнитивных функций на фоне приема нейролептиков (Medalia A. et al.,1988, Cleghorn J.M.et al.,1990, Sweeney J.A. et al., 1991), третьи сообщают об отсутствии изменений в выполнении различных нейропсихологических тестов (Berman K.F. et al.,1986, Verdoux H. Et al., 1995, Himelhoch S. Et al.,1996).

В этом контексте большие надежды возлагаются на новое поколение антипсихотиков, так называемые атипичные нейролептики, обладающие уникальным профилем нейрохимического действия, в частности, тропностью к 5НТ2-рецепторам, чем отчасти объясняется отсутствие у них экстрапирамидных побочных эффектов и возможное влияние на негативную симптоматику. Многие авторы отмечают улучшение когнитивных функций в процессе терапии атипичными антипсихотиками (Hagger С et al.,1993, Gallhofer В. et al.,1996, Tollefson G.D.,1996, Green M.F. et al.,1997, Rossi A. et al.,1997, Good K.P et al„ 2002).

Наибольший интерес в плане дальнейшей реабилитации больных шизофренией представляет изучение влияния длительной противорецидивной фармакотерапии на когнитивные функции. Сказанное определяет актуальность сравнительного изучения влияния нового поколения антипсихотических средств на явления когнитивного дефицита у больных шизофренией.

Цель исследования: Разработка дифференцированных показаний к применению нейролептической терапии в зависимости от выявляемых нарушений познавательной деятельности у больных параноидной шизофренией.

Задачи исследования:

1. Анализ влияния нейролептической терапии на отдельные когнитивные функции (внимание, моторные функции, уровень бодрствования, вербальная и зрительная память, вербальные функции, логическое мышление, исполнительские функции).

2. Анализ влияния нейролептических экстрапирамидных симптомов на когнитивные расстройства больных параноидной шизофренией.

3. Оценка влияния атипичных антипсихотиков в сопоставлении с классическими на когнитивные функции больных параноидной шизофренией в процессе лечения.

4. Сравнительный анализ динамики нейрокогнитивных расстройств у больных с впервые выявленной шизофренией и повторными эпизодами заболевания под влиянием различных вариантов антипсихотической фармакотерапии.

5. Разработка дифференцированных показаний для назначения различных вариантов антипсихотической фармакотерапии в зависимости от выявляемых нейрокогнитивных нарушений у больных параноидной шизофренией.

Изучаемые явления: Динамика когнитивных функций у больных шизофренией под влиянием классических и атипичных антипсихотиков.

Научная новизна определяется недостаточной изученностью сравнительного влияния длительной терапии типичными и атипичными антипсихотиками на отдельные когнитивные функции у больных с впервые выявленной шизофренией и повторными эпизодами заболевания в процессе длительной противорецидивной терапии. В ходе исследования изучено влияние различных вариантов антипсихотической терапии на отдельные когнитивные расстройства у больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности заболевания, разработаны дифференцированные показания к применению атипичных антипсихотиков у больных параноидной шизофренией в зависимости от выраженности тех или иных когнитивных нарушений.

Практическая значимость определяется терапевтической направленностью работы, итогом которой является выделение наиболее чувствительных к антипсихотической терапии когнитивных расстройств и оптимизация фармакотерапии больных параноидной шизофренией с учетом выраженности различных нарушений когнитивной сферы.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Улучшение функции внимания и вербальной памяти происходит независимо от вида нейролептической терапии, тогда как улучшение исполнительских функций и вербальной продуктивности - только на фоне приема атипичных антипсихотиков.

2. Развитие экстрапирамидных нейролептических побочных симптомов значимо влияет на выполнение нейрокогнитивных тестов для оценки моторных функций и внимания.

3. Улучшение внимания и вербальной памяти происходит независимо от длительности заболевания, улучшение исполнительских и части речевых функций происходит позже у больных с хроническим течением шизофрении.

выводы

1. Нарушения функции внимания и вербальной памяти коррелируют с остротой психоза и выраженностью продуктивной (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, а также с наличием экстрапирамидных симптомов. Выраженность экстрапирамидных феноменов в начале терапии связана с худшим выполнением тестов на внимание не только в начале исследования, но и в процессе дальнейшего лечения. Наличие экстрапирамидной симптоматики коррелирует также с нарушением исполнительских и моторных функций. Негативная симптоматика и экстрапирамидные симптомы связаны с нарушением речевых функций.

2. Улучшение функции внимания и вербальной памяти отмечается на фоне всех вариантов антипсихотической фармакотерапии с 1 месяца лечения как у больных с впервые выявленной шизофренией, так и с повторными эпизодами болезни. Улучшение части вербальных функций (выполнение буквенной части теста беглости речевых ответов) происходит при приеме кветиапина и рисперидона с 1 месяца терапии независимо от длительности заболевания. Другая часть вербальных функций (выполнение категориальной части теста беглости речевых ответов) улучшается с 1 месяца лечения кветиапином у больных с впервые выявленной шизофренией и с 3 месяца у больных с повторными эпизодами болезни, принимавших кветиапин, и с 3 месяца - у больных, принимавших рисперидон независимо от продолжительности заболевания. Нормализация исполнительских функций отмечается при приеме кветиапина и рисперидона с 3 месяца у больных с впервые выявленной шизофренией и с 6 месяца у больных с хроническим течением

135 болезни. Улучшение моторных функций происходит с 6 месяца терапии рисперидоном у больных с впервые выявленной шизофренией и хроническим течением болезни и у больных с впервые выявленной шизофренией при приеме кветиапина. У больных с хроническим течением шизофрении при приеме кветиапина улучшение моторных функций отмечается с 1 месяца лечения.

3. На фоне длительной антипсихотической терапии больных параноидной шизофренией можно выделить 3 варианта динамики когнитивных нарушений: а) улучшение функции внимания и вербальной памяти развивается при приеме любого антипсихотика с первого месяца лечения; б) улучшение вербальных и исполнительских функций - только при лечении атипичными антипсихотиками (кветиапином и рисперидоном); в) зрительная память и формально-логическое мышление не изменяются в процессе терапии. Седативный эффект антипсихотиков не оказывает влияния на выполнение когнитивных тестов, начиная с первого месяца терапии.

4. Фактор терапии оказывает более значимое влияние на выполнение когнитивных тестов больными шизофренией, чем фактор длительности болезни. У больных с повторными эпизодами заболевания улучшение исполнительских функций происходит на более поздних сроках терапии.

5. Развитие экстрапирамидной симптоматики способно не только ухудшать выполнение тестов на моторные функции, но и влиять на функцию внимания, а также на вербальные и исполнительские функции, что делает предпочтительным применение атипичных антипсихотиков.

Нарушения вербальных и исполнительских функций у больных параноидной шизофренией является показанием для назначения атипичных антипсихотиков. Нарушение моторных функций является показанием для назначения кветиапина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушение познавательных функций у больных шизофренией считается в настоящее время отдельной составляющей болезни. Многочисленные исследования, проведенные на больших выборках больных с различными формами и типами течения болезни, обнаружили различные когнитивные расстройства: нарушения внимания, памяти, скорости переработки информации, речевых и исполнительских функций (планирование и осуществление целенаправленных действий) вследствие нарушений гибкости мышления, концептуального и контекстуального его компонентов (Tollefson G.D., 1996, Sharma Т., Harvey Ph., 2000 и др.), а также нарушения некоторых аспектов восприятия (Поляков Ю.Ф., 1974). При этом когнитивные нарушения при шизофрении не связаны с возрастом больного, возрастом начала заболевания и продолжительностью болезни (Heaton R. et al., 1994, Alemán A. et al., 1999).

Оказалось также, что аналогично негативным симптомам когнитивные нарушения в значительно большей мере, чем позитивные симптомы, определяют снижение уровня социальной адаптации больных и фактически являются ведущими клиническими параметрами, прогнозирующими их инвалидизацию (Магомедова М.В., 2000; Гурович И.Я. и соавт., 2004, Green M.F., 1996, Stip Е., 2006 и др.). Когнитивный дефицит рассматривается многими авторами как ведущий самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогноза больных шизофренией (Гурович И.Я. и соавт., 2001; Мосолов С.Н., 2001; Магомедова М.В., 2003; Green M.F., 1996; Sharma Т., Harvey Ph., 2000). Иначе говоря, степень нарушения познавательных функций может являться предиктором дальнейшей социальной реабилитации больного в большей степени, чем выраженность негативных или позитивных симптомов.

Очевидно, что часть нейрокогнитивных нарушений может рассматриваться как собственно ключевое звено шизофренического процесса (Liddle P.F., 1987), тогда как другая часть является всего лишь коррелятом клинико-психопатологических нарушений или остроты состояния (Tollefson G.D., 1996).

Многочисленными исследованиями показана значимая связь между выраженностью клинической симптоматики и худшим выполнением когнитивных тестов (Strauss М.Е., 1985, Sweeney J.A. et al, 1991, Pigache R.M. 1993, Blyler C.R., Gold J.M., 2000, Keefe R.S. et al., 2006). С другой стороны, продолжает дискутироваться связь между изменением клинического статуса у больных шизофренией и изменением выполнения нейрокогнитивных тестов (Goldberg Т.Е., Weinberger D.R., 1996).

Значимым моментом является время проведения тестирования когнитивных функций от начала болезни. Хотя большинство авторов выявляли сходную структуру нейрокогнитивных расстройств у пациентов с первыми эпизодами заболевания и длительным течением болезни, у хронических больных шизофренией когнитивные нарушения выражены в большей степени (Saykin A.J., et al., 1994, Гурович И.Я. и соавт., 2001, Магомедова М.В., 2002,2003).

Оценку нейрокогнитивных функций затрудняет прием больными антипсихотической терапии. На проблему поведенческой токсичности антипсихотической терапии обращали внимание многие авторы (Аведисова А.С., Вериго Н.Н., 2001, Мосолов С.Н., 2001, King D.J., 1990). Нейролептики часто вызывают паркинсоноподобную экстрапирамидную симптоматику. При этом известно, что когнитивные нарушения достаточно часто встречаются при болезни Паркинсона (Caltagirone С. et al. 1989; Levin S. et al. 1989), a лекарственно индуцированные расстройства дофаминовой системы могут вызывать когнитивные нарушения и у здоровых испытуемых. Даже разовая доза нейролептика может нарушать выполнение моторных тестов, внимание и другие познавательные функции (Magliozzi J.R. et al., 1989).

Отсутствие улучшения выполнения нейрокогнитивных тестов при лечении классическими нейролептиками связывали с тем, что оно нивелируется последующим развитием побочных симптомов, в частности, экстрапирамидной симптоматикой. Новое поколение атипичных антипсихотиков, в терапевтических дозах практически не вызывающих развития экстрапирамидных симптомов, позволило по-другому подойти к проблеме нейрокогнитивного дефицита и его лечению (Мосолов С.Н., 2001, 2002; Kasper S. & Resisnger Е., 2003; Harvey P.D. et al., 2004; Woodward N.D. et al., 2005).

Отсутствие прямых сравнительных исследований по изучению влияния классических и атипичных антипсихотиков на выполнение нейрокогнитивных тестов больными с впервые выявленной параноидной шизофренией и с хроническим течением болезни и определило актуальность данной работы.

В исследовании проводилось изучение сравнительного влияния различных вариантов антипсихотической терапии на когнитивные расстройства у больных параноидной шизофренией. Кветиапин, рисперидон и галоперидол назначались во время обострения шизофрении и затем применялись в качестве противорецидивной терапии на протяжении года. Проведенное исследование позволяет обсудить результаты работы и дать некоторые практические рекомендации.

При сравнении выполнения нейрокогнитивных тестов больными, принимавшими различные варианты антипсихотической терапии, можно выделить три группы тестов. Выполнение первой группы, которая включала в себя тесты на внимание и вербальную память (тест на зрительно-моторную координацию, часть В, вторая часть теста Струпа и тест Лурия на запоминание 10 не связанных по смыслу слов), улучшались с первого месяца лечения, параллельно с редукцией общепсихопатологической и продуктивной симптоматики в процессе терапии всеми тремя антипсихотиками. Выполнение второй группы тестов, включающих тесты для оценки моторных функций, вербальной продуктивности и исполнительских функций (тест на зрительно-моторную координацию, часть А, тест беглости речевых ответов и Висконсинский тест по сортировке карточек) улучшалось только при приеме кветиапина и рисперидона, что, по всей вероятности, было связано с редукцией негативных симптомов атипичными антипсихотиками и с меньшим риском развития на фоне их приема экстрапирамидных побочных симптомов. При этом нормализация выполнения категориальной части теста беглости речевых ответов у больных с впервые выявленной шизофренией, принимавших рисперидон, наступала позже по сравнению с больными, принимавшими кветиапин, что, по всей вероятности, отражало появление у части больных на фоне лечения рисперидоном экстрапирамидных симптомов. Улучшение исполнительских функций у больных с повторными эпизодами заболевания происходило на более поздних стадиях лечения по сравнению с больными с впервые выявленной шизофренией.

Тесты на вербальную продуктивность и исполнительские функции отражают более высокий уровень социального функционирования, в отличие от менее специфичных тестов на внимание и вербальную память. Другими словами, при приеме атипичных антипсихотиков наблюдалась редукция негативной симптоматики, «ресоциализирующий» эффект и улучшение как специфических, так и неспецифических нейрокогнитивных тестов. В то время как при приеме гапоперидола на фоне редукции продуктивных и общепсихопатологических симптомов происходило улучшение выполнения неспецифических тестов на внимание и вербальную память, при сохранении негативной симптоматики и отсутствии позитивной динамики специфических тестов на вербальную продуктивность и исполнительские функции. Выполнение тестов на моторные функции, по всей вероятности, напрямую связано со способностью антипсихотика вызывать экстрапирамидную симптоматику. Как известно, риск развития ЭПС возрастает в ряду кветиапин — рисперидон - галоперидол. Соответственно, при приеме кветиапина улучшение моторных функций регистрировалось с первого месяца лечения, при приеме рисперидона улучшение моторных функций наступало отставлено (только с шестого месяца терапии), а при приеме галоперидола нарушение моторных функций сохранялось на протяжении всего периода исследования.

Третья группа тестов, включающая тесты на уровень бодрствования, способность к чтению, зрительную память и формально-логическое мышление (проба на определение критической частоты слияния мельканий, первая часть теста Струпа, тест Бентона для проверки невербальной памяти и тест Равена) не изменялись в процессе лечения как классическими, так и атипичными антипсихотиками. Уровень бодрствования напрямую отражает седативный эффект антипсихотика. Как известно, седация возникает вскоре после начала приема антипсихотика, но, как правило, в течение нескольких недель к седативному эффекту развивается адаптация. Так как повторное тестирование в нашем исследовании проводилось через месяц лечения, то уровень бодрствования оставался неизменным, даже при приеме кветиапина - антипсихотика с выраженным седативным действием. Нарушения способности к чтению, зрительной памяти и формальнологического мышления, по всей вероятности, отражают более глубокий уровень поражения при шизофрении и связаны с первичным шизофреническим дефектом.

Улучшение выполнения тестов для оценки внимания отмечалось многими авторами при лечении галоперидолом (Serper M.R. et al., 1990, 1994, Earle-Boyer E.A. et al., 1991, Allen D.N. et al., 1997, Purdon S.E., 1998, Kumari V. et al., 1999), рисперидоном (Аведисова A.C. и соавт., 2002, Спасова С. А., Файзуллоев А. 3., 2004, Stip Е. & Lussier I., 1996, Rybakowski J. К., Borkowska А., 2001) и кветиапином (Sax K.W. et al., 1998, Lee M., Meitzer H.Y., 2001, Good K.P et al., 2002). Хотя некоторые авторы и наблюдали негативный эффект гапоперидола на функцию внимания (Cutmore T.R.H. & Beringer R.J., 1990, Sweeney J.А. et al, 1991, Van Hoof J. et al., 1998), связан он был с применением высоких доз, тогда как в нашем исследовании средняя доза галоперидола составляла 12,34±5,82 мг/сут. Улучшение вербальной памяти на фоне приема галоперидола регистрировали только Gilbertson M.W. & Kämmen D.P. (1997), в то время большинство авторов не обнаружило какого-либо воздействия классических нейролептиков на память (Eitan N. et al., 1992, Seidman L.J. et al., 1993, Verdoux H. et al., 1995, Cleghom J.M. et al., 1990). Отмечавшееся улучшение вербальной памяти при лечении галоперидолом в проведенном нами исследовании, вероятно, связано с выраженной остротой продуктивной симптоматики в фоновой точке, так как нормализация нарушений вербальной памяти проходила параллельно с редукцией позитивных симптомов. В отношении влияния атипичных антипсихотиков на вербальную память литературные данные согласуются с полученными нами результатами. Улучшение вербальной памяти происходило как при лечении кветиапином (Velligan D.I., Miller A.L., 1999, Lee М., Meitzer H.Y., 2001, Velligan D.I. et al., 2003), так и рисперидоном (Вассерман JI.И. и соавт., 2004, Purdon S.E., 1998, Kern R.S. et al., 1999). Все литературные источники сообщают об отсутствии влияния терапии галоперидолом на речевые и исполнительские функции (Гамбург А.Л. и соавт., 2000, Cleghom J.M. et al., 1990, Seidman L.J. et al., 1993, Verdoux H. et al., 1995,

Gailhofer В. et al., 1996, Allen D.N. et al., 1997). Улучшение речевых и исполнительных функций многие авторы отмечали при лечении кветиапином (Velligan D.I., Miller A.L., 1999, Hellewell J.S.E., 2000, Purdon S.E. et al., 2001, Velligan D.I. et al., 2003, Akdede B.B. et al., 2005). Однако редукцию нарушений исполнительских функций чаще всего отмечали после 3-6 месяцев лечения (Good К.Р et al., 2002), что согласуется с полученными нами данными об отставленном наступлении улучшения исполнительских функций. Много работ сообщало и об улучшении выполнения Висконсинского теста сортировки карточек у больных шизофренией на фоне приема рисперидона, что отражает улучшение исполнительских функций (Вассерман Л.И. и соавт., 2004, Rossi А. et al., 1997, Harvey Р. et al., 2001, Rybakowski J. K., Borkowska A., 2001, Bilder R.M. et al., 2002). Но в отличие от нашего исследования, в литературе не отмечалось улучшения вербальных функций на фоне терапии рисперидоном по результатам выполнения теста беглости речевых ответов (Вассерман Л.И. и соавт., 2004, Purdon S.E. и соавт., 2000), что, вероятно, связано с развитием экстрапирамидных побочных симптомов при приеме рисперидона в этих исследованиях. В нашем исследовании улучшение выполнения категориальной части теста беглости речевых ответов у больных, принимавших рисперидон, наступало позже, по сравнению с больными, принимавшими кветиапин. Возможно, отставленное улучшение вербальных функций при лечении рисперидоном связано с усилением экстрапирамидной симптоматики к 1 месяцу терапии, которое хотя и не достигало статистически значимой разницы, но отчетливо регистрировалась у части больных. Появление экстрапирамидных симптомов является дозозависимым побочным симптомом и в наибольшей степени влияет на выполнение тестов для оценки моторных функций. В проведенном исследовании улучшение моторных функций у больных, принимавших кветиапин, происходило с 1 месяца лечения, у больных, принимавших рисперидон, с 6 месяца, а у больных, принимавших галоперидол, нарушение моторных функций сохранялось на протяжении всего исследования. По литературным данным, все авторы отмечают улучшение моторных функций у больных шизофренией на фоне приема кветиапина (Hellewell J.S.E., 2000, Lee М., Meitzer H.Y., 2001, Purdon S.E. et al., 2001, Akdede B.B. et al., 2005). При лечении галоперидолом выполнение тестов для оценки моторных функций либо не изменяется (Gilbertson M.W. & Kämmen D.P., 1997, Allen D.N. et al., 1997, 2000, Cleghorn J.M. et al., 1990), либо ухудшается (Hoff A.L. et al., 1999, Sweeney J.A. et al, 1991). Мета-анализ 35 исследований, проведенный Mishara A.L. & Golbberg Т.Е. (2004), выявил четкую связь между применением классических нейролептиков и нарушением моторных функций. Ухудшение выполнения моторных тестов и тестов на внимание, по всей видимости, связано с развитием побочной неврологической симптоматики и зависит от дозы используемого препарата (Sweeney J.A. et al, 1991, Cutmore T.R.H. & Beringer R.J. , 1990, Van Hoof J. et al., 1998), хотя другие авторы и не отмечают такой зависимости (Himelhoch S. et al., 1996). Мнения о влиянии рисперидона на выполнение тестов для оценки моторных функций разделились. Одни авторы наблюдали улучшение моторных функций при лечении рисперидоном (Kern R.S. et al., 1998), в то время как другие не обнаружили положительной динамики (Purdon S.E. и соавт., 2000), что также отражает способность рисперидона вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

Таким образом, развитие экстрапирамидной симптоматики на фоне антипсихотической терапии может оказывать влияние не только на моторные, но и другие нейрокогнитивные функции.

Проведенный корреляционный анализ подтвердил предположение о том, что нарушения функции внимания связаны с выраженностью как общепсихопатологической и позитивной, так и негативной симптоматики.

Нарушения вербальной памяти коррелировали с представленностью позитивной симптоматики. Негативные симптомы были связаны с нарушением вербальной продуктивности. Развитие экстрапирамидных симптомов вызывало ухудшение выполнения тестов на внимание и, в меньшей степени, речевых и исполнительских функций.

В целом, можно говорить о наличии положительных связей между тяжестью заболевания, оцениваемой по общему баллу шкалы PANSS, и выраженностью продуктивных симптомов и нарушениями таких когнитивных функций как внимание и вербальная память. Негативная симптоматика оказалась больше связана с нарушением исполнительских функций и вербальной продуктивности, что подчеркивается отставленным улучшением данных показателей. Наличие экстрапирамидных нарушений в начале терапии коррелировало с нарушениями моторных функций и функции внимания не только в фоновой точке, но даже через месяц лечения. Способность к чтению, зрительная память и формальнологическое мышление, вероятнее всего, отражают непосредственно шизофренический дефект и в процессе терапии не изменяются.

Положительные корреляции между выраженностью продуктивных симптомов и нарушениями функции внимания отмечали Gold S. et al. (1999) и HoffA.L. et al. (1999). Miller D. и соавт. (1993) при изучении нарушений функции внимания у больных шизофренией обнаружили, что нарушение внимания коррелировало с тремя психопатологическими факторами (негативный, позитивный и фактор дезорганизации). На этом основании было сделано заключение о том, что нарушение внимания -неспецифический элемент, связанный с общей тяжестью болезни. В нашем исследовании нарушение внимания коррелировало с позитивной и негативной симптоматикой, а также с выраженностью экстрапирамидных симптомов. Литературные данные связывают нарушения исполнительских функций, оцениваемых по Висконсинскому тесту сортировки карточек, с выраженностью негативных симптомов (Rossi A. et al., 1997). В нашем исследовании выраженность негативной симптоматики коррелировала с нарушением вербальных функций. Знамение развития экстрапирамидных эффектов на когнитивные нарушения было показано в исследовании Stip Е. и соавт. (1999). После статистической обработки данных была получена значимая корреляция между общим числом слов категориальной части теста беглости речевых ответов и выраженностью экстрапирамидных симптомов, оцениваемых по общему баллу шкалы ESRS. Эти данные помогают объяснить результаты выполнения категориальной части теста беглости речевых ответов в проведенном нами исследовании. Усиление экстрапирамидных симптомов при лечении галоперидолом и рисперидоном проявлялось в отсутствии положительной динамики выполнения данного теста. Уменьшение экстрапирамидной симптоматики на фоне приема рисперидона к третьему месяцу исследования сопровождалось улучшением выполнения категориальной части теста беглости речевых ответов. Сохранение симптомов псевдопаркинсонизма на всем протяжении приема галоперидола вызывало сохранение нарушений речевых функций. В то время как при лечении кветиапином, которое не было связано с появлением экстрапирамидной симптоматики, улучшение выполнение категориальной части теста беглости речевых ответов отмечалось с первого месяца терапии. В целом, можно утверждать, что развитие экстрапирамидных симптомов может способствовать не только нарушению моторных, но и части речевых функций.

Таким образом, нарушение когнитивных функций у больных шизофренией подразделяется на три группы. Первая группа (внимание и вербальная память) тесно связана с выраженностью психопатологических симптомов, преимущественно продуктивных, и их улучшение наступает параллельно с редукцией галлюцинаторно-параноидной симптоматики на фоне всех вариантов антипсихотической терапии. К первой группе тесно примыкают нарушения моторных функций, отражающих наличие экстрапирамидных симптомов. При этом наличие экстрапирамидной симптоматики влияет и на ухудшение выполнения тестов на внимание. Вторая группа (исполнительские функции и вербальная продуктивность) коррелирует с проявлениями негативных симптомов. Поэтому их улучшение наступает только при редукции негативной симптоматики, например, вызванной применением атипичных антипсихотиков. Третья группа (уровень бодрствования, способность к чтению, зрительная память и формально-логическое мышление) не изменяются в процессе лечения. Если отсутствие изменений уровня бодрствования отражает феномен адаптации к седативному эффекту антипсихотика при длительной терапии, то способность к чтению, зрительная память и формальнологическое мышление отражают непосредственно шизофренический дефект и не коррелируют с общепсихопатологической, продуктивной и негативной симптоматикой у больных шизофренией.

Применение атипичных антипсихотиков оказывает более выраженное воздействие на проявления нейрокогнитивного дефицита при шизофрении по сравнению с классическими нейролептиками, в том числе и на речевые и исполнительские функции, которые считаются наиболее важными для длительного прогноза и общего исхода заболевания. Часть когнитивных нарушений остается неизменными при длительной терапии, несмотря на клиническое улучшение.

Сравнение динамики выполнения нейрокогнитивных тестов у больных с впервые выявленной параноидной шизофренией и повторными эпизодами заболевания не показало выраженных различий. Основным являлось более отставленное наступление улучшения исполнительских и части речевых функций у больных с повторными эпизодами заболевания, что совпадает с литературными данными о большей тяжести нейрокогнитивных расстройств у больных шизофренией с длительным течением болезни, при сходном «профиле» когнитивных нарушений (Магомедова М.В., 2003). Также отмечалось более раннее улучшение моторных функций у больных с повторными эпизодами, принимавших кветиапин, отражая, по всей видимости, редукцию экстрапирамидных симптомов, связанных с предшествующим приемом классических нейролептиков. Полученные результаты подтверждают нейробиологическию гипотезу патогенеза шизофрении о расстройстве нейрокогнитивного функционирования до появления очерченных продуктивных симптомов.

Hoff A.L. и соавт. (1992) обнаружили сходные нейрокогнитивные нарушения у больных с первым эпизодом и хроническим течением болезни, касающиеся внимания, памяти, исполнительских и вербальных функций. Сходные данные были получены Saykin A.J. и соавт. (1994) при сравнении первичных больных и больных с хроническим течением шизофрении до начала нейролептической терапии. Близкий профиль нейрокогнитивных расстройств у пациентов с первыми эпизодами заболевания и длительным течением болезни, что может свидетельствовать об общности патогенетических механизмов познавательных нарушений, отмечали и отечественные авторы (Гурович И .Я. и соавт., 2001, Магомедова М.В., 2002, 2003). Хотя работ по прямой сравнительной оценке длительного применения различных вариантов антипсихотической терапии у больных с впервые выявленной шизофренией и хроническим течением болезни в литературе не удалось обнаружить, в целом, публикации подтверждают сходный характер динамики выполнения нейрокогнитивных тестов на фоне приема антипсихотиков независимо от длительности болезни. Большинство работ было проведено у хронических больных, и только несколько публикаций включали больных с первым эпизодом, что связано с трудностью набора данной категории больных. Например, при длительном применении кветиапина у больных с первым эпизодом шизофрении через три месяца лечения (первая точка повторного тестирования) отмечалось улучшение функции внимания, а через 6 месяцев - исполнительских и речевых функций (Good К.P. et al., 2002). Вассерман Л.И. и соавт. (2004) отмечали улучшение слухоречевой памяти и вербальной продуктивности у больных с первым эпизодом шизофрении на фоне лечения рисперидоном. С другой стороны, Fagerlund В. и соавт. (2004) не обнаружили влияния низких доз рисперидона на когнитивные функции больных с первым эпизодом шизофрении. Разброс литературных данных, по всей вероятности, связан с неоднородностью изучаемых больных, отличавшихся как по формам течения шизофрении, так и по выраженности клинической симптоматики.

Таким образом, независимо от того, являлся ли данный эпизод шизофрении первым эпизодом или повторным обострением заболевания, динамика изменения нейрокогнитивных функций в процессе антипсихотического лечения, в целом, была сходной. Основным отличием являлось отставленное улучшение исполнительских и части речевых функций у больных с хроническим течением болезни на фоне терапии атипичными антипсихотиками по сравнению с больными с впервые выявленной шизофренией. При лечении галоперидолом нарушение исполнительских и речевых функций сохранялось на протяжении всего исследования независимо от давности болезни.

Важное значение для оценки когнитивного функционирования при шизофрении имеет развитие нейролептического паркинсонизма, влияющего на выполнение части нейрокогнитивных тестов.

При проведении корреляционого анализа у больных с впервые выявленной шизофренией и у больных с повторными эпизодами болезни наблюдались положительные связи между тяжестью заболевания, оцениваемой по общему баллу шкалы PANSS, продуктивных симптомов и

130 нарушениями таких когнитивных функций как внимание и вербальная память. Негативная симптоматика оказалась связана с нарушением исполнительских функций и вербальной продуктивности. Наличие экстрапирамидных нарушений коррелирует с нарушениями моторных функций и функции внимания. Способность к чтению, зрительная память и формально-логическое мышление отражают непосредственно шизофренический дефект и в процессе терапии не изменяются.

Выраженность продуктивных симптомов, по литературным данным, коррелирует с нарушениями функции внимания (Gold S. et al., 1999, Hoff A.L. et al., 1999) и исполнительских функций (Hoff A.L. et al., 1999). Негативная симптоматика, в свою очередь, коррелирует с вербальными нарушениями (Gold S. et al., 1999, Keefe R.S. et al., 2006). В тоже время другие авторы отмечали только нелинейные корреляции между выполнением нейрокогнитивных тестов больными с первым эпизодом шизофрении и психопатологическими симптомами (Van der Does A.J. et al., 1993, Banaschewski Т. et al. 2000).

Учитывая наличие двух различных факторов (фактор терапии и первый/повторный эпизод), одновременно оказывающих воздействие на изучаемых больных, был проведен двухфакторный дисперсионный анализ для оценки их взаимодействия. Оценивалось влияние фактора терапии и номера эпизода на выполнение теста ТМТ-В, применяемого как для выявления нарушений внимания, так и исполнительских функций. В результате двухфакторного дисперсионного анализа были получены следующие результаты:

1. Отсутствовало влияние фактора эпизода на выполнение теста ТМТ-В (F=0.42, р<0.14).

2. Отсутствовало влияние сочетания факторов терапии и номера эпизода на выполнение теста ТМТ-В (F=0.80, р<0.61).

3. Наибольшее значение имел фактор терапии (F=2.63, р<0.007).

Таким образом, представляется весьма важным, что фактор терапии имел намного более весомое значение, по сравнению с фактором номера эпизода.

Использование атипичных антипсихотиков позволяет добиться улучшения выполнения тестов для оценки функции внимания, вербальной памяти, исполнительских и моторных функций и вербальной продуктивности как у больных с впервые выявленной шизофренией, так и при повторных эпизодах заболевания. Применение галоперидола сопровождается улучшением только тестов для оценки функции внимания и вербальной памяти. Полученные результаты согласуются с теорией появления основных нейрокогнитивных нарушений у больных шизофренией до манифестации продуктивных симптомов за счет отсутствия различий между больными с впервые выявленной шизофренией и с повторными эпизодами болезни. Важное влияние на выполнение нейрокогнитивных тестов в процессе лечения оказывает развитие нейролептических экстрапирамидных побочных симптомов. Особенно тесно коррелируют с ЭПС моторные функции, а также функция внимания и, в меньшей степени, вербальные и исполнительские функции. Часть когнитивных нарушений остается неизменной при длительной терапии как классическим нейролептиком галоперидолом, так и атипичными антипсихотиками кветиапином и рисперидоном, несмотря на клиническое улучшение, что, по всей вероятности, отражает шизофренический дефект.

Таким образом, применение атипичных антипсихотиков позволяет добиться улучшения большего числа нейрокогнитивных функций у больных шизофренией по сравнению с терапией галоперидолом при равной эффективности в отношении продуктивных симптомов. Наиболее важным является улучшение вербальной продуктивности и исполнительских функций, тесно связанных с социальным функционированием, которые остаются неизменными при приеме галоперидола. Останавливаясь на особенностях терапевтического действия атипичных антипсихотиков, необходимо отметить, что они превосходят галоперидол при лечении не только больных с впервые выявленной шизофренией, но и у больных с повторными эпизодами заболевания, что позволяет рекомендовать их применение у больных шизофренией на всем протяжении болезни.