Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная оценка периферическихМ—холинолитиков и блокатора Н2—рецепторов гиотамина при рецидиве язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Ф

'> Министерство здпл."оохранения РСФСР ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

СЫМАН

Людмила Николаевна

УДК (Н6..ЧЗ—00244—0«

Сравнительная оценка периферических М—холинолитиков и блокатора Нг— рецепторов гистамина при рецидиве язвенной болезни двенадцатиперотной кишки

14.00,05—внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г, Пермь, 1989

йбота выполнена в Пермском государственно:.; и ельцинском институте

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессо; Я.С»Циммерман

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор П.Д.Синицын, доктор медицинских наук,-профессор В.В.Трусов.

Ведущее учреждение - Новосибирский государственный медицинский институт

Защита состоится ^Ь 1590

в 10 часов на заседании специализированного Совета Д 0& 02 Перлского государственного медицинского института (61' Пермь, ул.Куйбышева,39).

С диссертацией мозкно ознакомиться в библиотеке Пермского „медицинского института (ул.Коммунистическая,26).

Автореферат разослан IИ>р/1 1989 г.

-»

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук,

профессор Б.В, Голове:

- ОБ' ^АКТЕШСТША РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Язвенная болезнь (ЯБ) двенадцати-тной кишки (ДНК) является широко распространенным заболе- . ем, особенно у лиц молодого, "трудоспособном возраста (Доев Г. й.,Успенский В.М»,1984). Нередко заболевание протека« частыми и упорными рецидивами, грозными осложнениями, что одит к значительным экономическим потерям вследствие вре-ой и стойкой утраты трудоспособности, поэтому вопросы лея и профилактики ЯБ ДОК по-прежнему актуальны. Закономерен иск новых эффективных средств патогенетической терапии, ко-» й, однако, затруднен вследствие отсутствия единой теории ития ЯБ (Василенко В.Х.,1970; Комаров Ф.Я* ,Вэдбиль О.С., ; Циммерман Я.С.,1983). Решающим в патогенезе ЯБ ДЖ явля-нарушение равновесия между факторами "защиты" и фактора-згрессии" (Дорофеев Г.Я. и соавт.,1981;Сго&Шп ,1979), цствие усиления последних, чему способствует, в частности, пение тонуса парасимпатического отдела вегетативной нерв-системы (ВНС), приводящее к гиперсекреции кислоты и пепси-а также к нарушения моторики (гип'ер- и дискинезу) желудка С (Василенко В.Х. и соавт.,198?;0ет.йл.|3 ,1974). Учитывая- особенности патогенеза ЯБ ДЖ, большое значение лечении придают лекарственным средстзам, действие кото- • гпособствует ослаблению факторов "агрессии" за счет коррек* годцерживающих их нарушенных механизмов,- как центральных, ■ [ местных. В конечном счете, с помощью лекарственных ¡тв необходимо создать условия для мобилизации механизмов •'енеза, обеспечивающих купирование рецидива ЯБ ДШ и руб-гие язвенного дефекта-{Чернух А.М.,1981* Циммерман Я.С., . Снижению активности факторов "агрессии" способствуют ционные в терашшЯБ ДМ лекарственные средства, прежде.

всего группа периферических М-холинолиткков, попо^лившаяся в последнее время новым отечественным препаратом - хлорозялом, созданиям в НИИ токсикологии МЗ СССР (г .Ленин град), а такке препараты с принципиально иным механизмом действия - блокато| I ¡^--рецепторов гистамина, в "частности, циметидин.

По экспериментальным данным, хлорозил по активности и да тельности М~холиноблокирущего действия превосходит в 2-3 ра; атропин, 'з по спсззмолити^оск

у эффекту - в 10 раз-. Хлорозил почти не проникает через теаатоэнцефалический барьер, поэтом? менее токсичен, чем атропин, а его центральный М-холиноблоки;

1

ющий эффект выражен слабее. Препарат одобрен бзрмкомитетолг Ш СССР (протокол © 29 от 22,12.1983) и Приказом МЗ СССР Р 573 ' от 23.04.1987 'разрешен к медицинскому применению.

Цель работы: сопоставить характер действия и эффективно нового периферического Н-холинолйтика хлорозила с известным препаратом этой группы атропином сульфатом и блокатор'ом Н^-р цепторов гистамина - циметидином при лечении больных ЯВ ДОС фазе рецидива. ■ ••

Для реализации поставленной цели были определены следуя щие задачи: 1. Изучить в сравнительного аспекте особенности г тацидного эффекта хлорозила, атропина и циметидина, а также которых щелочей и щелочных смесей при однократном их приеме больных ЯБ ДДК в острой фазе рецидива.

2. Сравнить характер и выракенность влияния перечисленных п] тивоязвенных средств на нарушенную моторику желудка при ода< кратном их приеме у больных ЯБ ДПК в фазе рецидива.

3. Сравнить клинический эффект периферических М-холинолитик хлорозила и атропина при курсовом лечении однородных групп ных ЯБ Д1К в фазе рецидива.

4. Сопоставить особенности действия и клинический эффект пе

ических М-холинолитмков и блокатора Н^-фецепторов гистамина .курсовом лечении больных ЯБ ДПК в фазе рецидива. Изучить в сравнительном аспекте динамику некоторых иммуно-ических показателей у больных ЯБ ДПК в фазе рецидива под вли-ем курса лечения циметидином и атропином. Выяснить влияние курсового лечения циметидином на состояние изистого барьера" и морфологию слизистой оболочки желудка ольных ЯБ ДПК в фазе рецидива.

Изучить отдаленные результаты лечения хлорозилом, атропином иметидином.

Научная новизна: 1. В работе впервые дана всесторонняя нико-функциональная оценка влияния нового отечественного пе~ ерического М-холинолитика хлороз ила на течение рецидива ЯБ в сравнении с известным препаратом этой группы - атропином ъфатом, а такяе с ¿локатором ^-рецепторов гистамина - ци~ ндином.

Обоснована дифференцированная терапия рецидива ЯБ- Д1К ука-ныш препаратами с учетом особенностей их действия. Дана оценка влияния курса лечения» блока тором ^-рецепторов етидином на соотношение защитных и агрессивных факторов в огенезе ЯБ ДЖ.

Практическое значение - работы, г^зработаны рекомендации по реренцированкой терапии рецидива ЯБ ДПК хлорозилом и циме-ипом с учетом патогенетических особенностей заболевания (поение активности факторов "агрессии"), а также преимуществ едостатков каждого из этих препаратов. о

Внедрение, в практику здравоохранения. Результаты йсследо-лй внедрены в работу специализированного гастроэнтерологи-кого отделения городской клинической больниц I 2 и гастро-эрологического центра г.Перми; используются на кафедре *

внутренних болезней Р 3 Пермского государственного медицинск го института для преподавания студентам. Издано информационн письмо "Дифференцированная терапия больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (Пермь, 1989).

Апробация работы. Основные положения работы докладывали на научной сессии Центрального НИИ гастроэнтерологии (Москва

1983), 1 республиканском съезде гастроэнтерологов ККСР (Све ловск,1983), Ш Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленянгра

1984), 1 конференции гастроэнтерологов'Северного Кавказа (Pc тов-на-Дону,1985), заседании Пермских научных обществ гастрс терологов и терапевтов (Пермь,1985), П съезде терапевтов Чуъ ской аССР (Чебоксары,1986), ХП республиканском съезде терапс тов УССР (Ивано-Франковск,1S87), Всесоюзной конференции "Се* реция пищеварительных желез в норме и патолопш"(Андкхан,Ш

.Публикации.. По материалам диссертации опубликозано 12 i учных работ, в том числе 3 - в центральных научно-медицински журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста, включая 12 рисунков, 4 с тографии и 42 таблицы; состоит из введения, обзора литерату; по изучаемой проблеме, двух глав собственных исследований, суждения результатов, заключения, выводов, списка литератур: включающего 326, источников из них 194 - отечественных итз£ иностранных.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Новый отечественный периферический 'М~холпколитик хлорози оказывает выраженное ингибирущее и нормализующее влияние н секреторную и моторную функции желудка у больных ЯБ ДОС в (J зе рецидива, значительно превышающее аналогичное действие а ропина.

2, При однократном приеме блокатор Hg-рецепторов гистамина

- 7 ■

идин обладает (золее выраженным и длительным антацидным дей-и,ем, чем периферические М-холинолитики хлорозил и атропин, уступает им (особенно хлорозилу) в нормализующем влиянии на ¡ушенную моторику желудка.

При курсовом лечении рецидива ЯБ ДЖ хлорозиЛ оказывает бо-: быстрый обезболивающий эффект, чем циметидин, и почти не упает ему в частоте рубцевания язвенного дефекта;' Щелочи и щелочные смеси существенно пролонгируют антацидное стлие периферических М-холинолитиков, поэтому целесообразно сочетанное применение, однако самостоятельного значения в ¡апки рецидивов ЯБ Д1К они не имеют.

Циметидин^ не оказывает существенного влияния на иммунный |тус организма, но вместе с тем не ухудшаем состояния слизи-1Г0 барьера желудка. •

Особенности действия хлорозила и циметидина позволяют обос-¡ать их назначение конкретным больным с использованием реко-' [дованных нами критериев.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОда ИССЛЕДОВАНИЯ В работе использован.клинико-фуАкциональннЙ метод (йлсс 1,,1962), основанный на тщательном анализе динамики клиниче-:х проявлений заболевания и результатов лабораторного и инст^ !ептального обследования больных ЯБ ДЖ в фазе рецидива. Ме-{ предусматривает трехступенчатую.оценку препарата: щ 1 эта- изучение результатов его однократного действия; на.П-ом -шиз эффекта курта монотерапии; на Ш~м - изучение отдаленных (ультатов лечения'. о

Для решения поставленных задач было обследовано 24О боль-госпитализированных в. гастроэнтерологическое отделение ГКБ I г.Перми с верифицированным диагнозом АБ ДЖ в фазе обост-гия. Из них: у 113 (две основные группы) проведен курс лече-

ни я хлорозилом (51) и циметидансм (62), а у 45 (контрольная группа)- атропином; изучено влияние.этих препаратов на клини ское течение заболевания и динамику лабораторных к инотрумек1 ных показателей, У остальных 82 больных ЯВ ДШ изучали влиян] этих медикаментов, а текшее'щелочей (натрия бикарбоната) и ще. чних смесей (алмагеяя и смеси Гафтэра) на показатели оекрето ной и моторной функций желудка после их однократного приема, что позволяет судить об их непосредственном влиянии па факто "агрессии" при ЯБ ДЖ. ,

В основных и контрольной группах больных (158 чел,) бол шую часть составили мужчины (80%), Возраст больных варьирова от 18 до 50 лет. Почти у половины больных (46%) даительность заболевания была менее 10 лет; у обследованных диагноз Я J0RK был поставлен впервые. У ряда болышх диагностированы, ■ line того, хронический поверхностный гастрит и гастродуоденит (у 47), перидуоденит (у ?) : дискинезпя желчевыводящих путей хронический бескаменный холецистит вне обострения (у 70).

Всем больным до и после курса лечения провод-ши комплек ное клиническое обследование, включая рентгеноскопию и эндос пию верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ККТ). Йсслед вание желудочной секреции проводили двумя методами: а) путей последовательного изучения натощакоаой, базальной и стимулир Еанной (субмаксимальний гистаминоэый тест) секреции по Ьзлг^ и соавт,(1960) з модаф. П.И.Шилова и С.В.Коростовцева (1966) Желудочный сок извлекали с помощью непрерывно-импульсной за: ум-аслирации при отрицательном давлении 20-30 мм рт.ст.; в ï дой порции определяли объем (л), кислотность (ммолъ/л) с т) катором феноловым красным, концентрацию пепсина (мг/мл) по î тсду Н.П.Пятницкого (1965) с эталонам пепсином, а таю;е еой дебит соляной кислоты (ммоль/ч) и пепсина (мг/ч) в фазу

альной и стимулированной секреции; б) методом внутрикелудоч-

рН-метрии с непрерывной графической регистрацией на ацидо-фе^ уровня рЯ в теле желудка (Линар Е.Ю.,1968)до и после "не-оки" препаратом, определением-"щелочного времеки" - ЩВ ,1264), кинетической Функции кислотосбразозания (К®) и (скорости) секреции водородных ионов (ТСВй) по методике fi.C. ¡мертва и Ф. Р.Верхбицяого (1382,1983)» :

Изучение моторной функции желудю провода л и методом элек-1гастрографии с. вариационно-статистическим анализом электро-:трограмм - ЗГГ (Циммерман Я.С. и соавт,,1972), определением >дней амплитуда (Аср.) и преобладающей частоты С F ) "мотор-осцилляция, вычислением суммарной мощности биопотенциалов l М)хелудка (Хачиев Л.Г. и соавт.,1980) и построением вариа->ннах кривых амплитуд (ВКА)^

Иммунный статус исследовали с помощью ряда шлмунологичес-с тестов: определяли общее количество лейкоцитов и лимфоци-I, абсолютное и относительное содержание Т~ и В-лимфоцитов -РОК и М-ГОК), реакцию бласттрансформации лимфоцитов. (ВТЛ) Ьитогемагглютииином (ФГА), содержание сывороточных иммуногло-тиног (ИГ)оснсзных классов А.М,(* (метод радиальной иммуно-[зфузии поМшш , 1265). Кроме того, вычисляли средний циклический показатель (СЦП) содеркания гликогена (НсМыш* 16), липидов (¿lice a ft и ¿Ьге^ »194?) и киелопероксидазы С ^Й • ,1928 в 1,!од:ф. QmqI Wo $ 1958) нейтрофилов периферической зви, участвующих в защитных реакциях организма, а также лей-' цит-зрный индекс интоксикации (ЛИЙ), отражающий сдвига в лей-

цитарной формуле при различных патологических процессах»

Фукозы

Состояние СБ нелудка оценивали по содерканию*1Г1фови, же-цочном соке, моче (Рабинович П.Д, и со авт., 1986), а также пум изучения морфологии слизистой оболочки желудка (COS) в био-

птатах, полученных методом аспирационной (под контролем рентгена) -'.или прицельной биопсии при фиброгастродуоденоскопии (ФГ,ПС). Препарат окрашивали гематоксилином-эозином; нейтральные мукополисахариды определяли ШЖ-реакцией.

Лечение больных проводили в условиях стационара в среда« в течение 23,0-25,0 дней. Указанные препараты больные принимг ли на Фоне лечебной диеты (стол Р 1 и его варианты). Помимо < новного-противоязвенного препарата, больные получали антацидь щелочную смесь, содержащую 80 г кальция карбоната, 20 г висмз та нитрата основного, 20 г магния . лиерекиси ,1978]

по 0,5-1 чайной ложке (доза индивидуальна) спустя 1,5 ч посл< еды и перед сном, или - реже - алмагель (по 1-2 доз.ложки за 30 мин до еды или через 1,5 ч после еды). ьольнтл, которые л< чились хлорозилом или атропином, щелочи назначали влечение всего курса, а лечившимся циметйдином - в течение 5-6 дней в начале курса и 3-4 дня перед его окончанием (для предупреждения "синдрома отмены"). Хлорозил в первые 3-5 дней назначали подкожно по 1 мл 0,1% раствора 2 раза ъ день, а последующие • - внутрь по 1-2 табл. (2-4 мг) 3 раза в день через .30 мин по! ле еды; атропин - подкожно по 1 мл 0,1% раствора утром и веч^ ромя циметидин - по 1 табл. (200 мг) 3 раза в день и 2 табл. (400 мг) на ночь.

Результаты исследования сйрабатаны' методами вариационной статистики (Беленький М.Л.,1963); Каминсккй Л.С,,1964; Мерко А, М.,Поляков Л. Е., 1974). Достов ернос.ть различия средних вели чин оценивали с помощью критерия Стыодента*

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ У всех больных при поступлении наблюдался выраженный бо левой синдром с характерным суточным ритмом, даспепсические явления: изжога (у 5С$), отрыжка кислым (у 29^), тошнота (у

- 11 -}, метебризм (у 13/5). Почта у всех определялась резкая ло-ьная болезненность при глубокой пальпации в пилородуоденаль-зоне, положительный симптом Менделя, у части из них - яр- • ативные симптомы холецистита (Мерфи, Кера, Гаусмана).

При исследовании базальной и стимулированнок желудочной реции зондовым методом отмечено значительное увеличение ее ема, повышение концентрации соляной кислоты и пепсина, а . же их дебита, а при рЯ-метрии - низкий уровень рН в зселуд-(1-2 ед.), выёокие показатели КШ < 9-10) и ТС8Й (более ¿,0 рН/мин), а такае укорочение Щ8 (менее- 15 мин). Это свиде-ьствует о нарастании "агрессивных" свойств желудочного сока, эктернда для рецидива ЯБ Д1К (Смагин В.Г. и соавт.,1981; ш\,Щ ,1974). йзсстройство моторной функции желудка, по ным ЗГГ, проявлялось гипер- и дискинезом, а именно; увели-яем ( у- 300 мкВ) и значительной вариабельностью амплитуд, точением преобладающей частоты "моторных? осцилляций (> 3 блин). При построении НКА преобладали асимметричные, много-элыше кривые со сдвигом вершины а сторону более высоких 1ений. *

Анализ данных, характеризующих иммунный статус организма, ззал уменьшение абсолютного и относительного количества Т-£)оцитов и их функциональной -.активности, определяемой ЕБТЛ Ю. Количество 8-лимфоцитов, а также сывороточных ИГ клас-А,М, С у большинства больных отклонялось от нормы как в зону повышения, так и понижения. Кроме того, у части боль-отмечено существенное снижение СЦП содержания липидов, согена и пероксидазы в нейтрофилах, увеличение СОЭ, содер-ш сиаловых кислот и серомукоида, ЛИИ.

Изучение влияния однократного приема препарата на кисло-¡разование (табл.1) показало, что наиболее выраженное и

длительное ингибирующее действие на кислотность желудочного с держимого оказал циметидин. Повышение уровня pH в келудке и снижение КлШ после приема 200 мг (табл.1) циметидина свидетел ствует об ощелачивании внутрижелудочной среда в течение 2,5-3 ч и более без тенденции к восстановлению исходного уровня кис лотностн не только в период базальной секреции, но и стимулированной гистамкном (0,008 мг/кг) и пентагастрияом (6 мкг/кг) р 0,001 и р<0,01 соответственно. Способность циметидина блокировать кислотообразование в желудке независимо от характ ра стимулятора (гистамин, пентагастрин) свидетельствует в пол зу предположения, что конечным звеном (посредником) при стиму ляции желудочной секреции пентагастрином является также гиста мин.

Антисекреторное действие Ы-холинолитиков уступает аналогичному действию циметидина. Максимальное снижение уровня кислотно сти (до pH 4,0) отмечено на фоне хлорозила (табл.1), что явилось основанием рекомендовать "хлорозиловый тест" вместо "ат-ропинового" (Скуя H.A. ,,Паниланс A.fi.,1973), по результатам ко торого можно установить индивидуальную чувствительность больных к действию М-холинолитиков. Этот тест позволяет судить о степени "заинтересованности" парасимпатической нервной системы в патогенезе лБ Д1К и целесообразности назначения М-холино литиков конкретному больному. Прием антацидов вызывал лишь кратковременное ощелачивание желудочного содержимого (табл.1) причем на фоне действия алмагеля в желудке сохранялась слабокислая среда (рН-3-3,5), при которой возможно действие слабокислых протеаз и продолжение пищеварительного процесса. В тоже время сочетанный прием М-холиноли^иков и антацидов, благодаря взаимному потенцированию и пролонгированию их антисекреторного действия позволяет длительно поддерживать щелочную

■ - 15 -

ышенную амплиту.ду "моторных" оецилляций желудка в среднем <ь на 60 шВ (р >0,1), однако величина F и гМ при этом ¡мализуются (р 4 0,01 и р <0,05 соответственно). Процент (мализаций BKA после однократного приема циметидина значитель-ниже (46%), чем у хлорозила и даже у атропина; Таким обра-I, подтверждается избирательность и специфичность действия 1етидина именно в отношении блокада ^-рецепторов секретор-:* клеток желудка.

Однократный при ем различных антацидоа (сода, смеси Гафте-алмагеля) практически не влияет на показатели ЗГГ Ср £ ОД!? 5). Лишь прием смеси Гафтера способствовал нормализации обладающей частоты сокращений яелудка (р <0,05); в части чаев ША приобретали симметричный, одномодальный характер.; ле приема алмагеля - в 53%, смеси Гафтера - в 37%, сода -6%, что подтверждает преимущественно симптоматический харак-их действия при Ж Д1К. Вместе с тем, мы не наблюдали усу-* ления нарушений моторики желудка под влиянием антацидов.

На П-м этапе изучали эффект курсовой терапии хлорозилом, опином и циметидином. *

В процессе лечения хлорозилом и циметидином отмечена бы-ая ликвидация болевого синдрома почти у всех больных ЯБ ДИК азе рецидива (через 8,0 t 0,8 и 10,0 t 0,9 дня у 94% и 98$ ьных соответственно; р < 0,05). Диспепсические явления мели у 80% больных в обеих группах через 10,0 i 1,3 и 8,0 -дня соответственно (р< 0,05). Ликвидация симптомов локаль.-болезненности а эпигастрии при глубокой пальпации и перкус-(с.Менделя) наблюдалась примерно в одни и те гее сроки; лечении хлорозилом - через 13,0 t. 1,0 (у 04%) и 13,0 + 0,9

36%), а при лечении циметидином - через 14,0 t 0,9 79%) +

i,0 г 0,8 (84%) дня соответственно^- (р >0,25). Рубцевание

язвенного дефекта (по данным рентгеноскопии и <£ГДС) отмечено после курса лечения в 82% и 86/э случаев. В контрольной групп лечившейся атропином, болевой и диспепсический синдромы, объ ективная симптоматика рецидива ЯБ ДОК исчезли, в среднем, на 3-5 дней позднее, по сравнению с хлорозилом, а рубцевание яз вы наблюдалось в 74% случаев. Из-за недостаточного обезболив ющего эффекта 11 больным (23$), лечившимся атропином, и 10 (15%), получавшим циметидин, дополнительно назначали но-шу или папаверин в виде однократных инъекций. Упорный болевой синдром у этих больных был обусловлен сопутствующим холецист том (у 19) или реактивным панкреатитом (у 2). Наиболее выраж ный клинический эффект, отмеченный при лечении больных ЯБ ДО хлорозилом, можно объяснить его выраженным нормализующим вли нием на оба фактора "агрессии": гиперацидность и гипёрдиски-нез. Так, курс лечения хлорозилом достоверно сникает гиперсе: рецию, гиперацидность и повышенную ферментативную активность желудка во все три фазы секреторного цикла. Наиболее существ но уменьшается объем секреции, дебит соляной кислоты и пепси на, причем эффект этот не уступает эффекту циметидина, которз при однократном приеме является наиболее сильным ингибитором желудочной секреции. Об этом яе свидетельствует динамика пою зателей внутри&елудочной рН-метрии, зависящих от объема кеду дочного сока и его кислотности, после курса лечения хлорозилом и циметидин ом (по 20 чел. в группе): существенно повысил ся уровень рН в гелудке Ср < 0,05) и снизилась КФК (р <0,05 Кроме того, после курса лечения хлорозцлом ЩВ удлинилось в 2,5 раза: с 10,0 ^ 1,1 до 24,0 ^ 5,2 мин (р < 0,01) и вдвое снизился ТСВИ (с 2,8 - 0,5 до 1,4 1 С,2 ед.рН/мин.; р< 0,01 "*аким образом, хлорозил обладает более выракенным "последей-

Препарат Фаза/ секреции Объем сокрета,л Кисла/, секреция,% Кислотность, ммоль/л Дебит соляной кислоты, ымоль/ч Непсин, мг/кя Дебит пепсина мг/ч

Хлороаил беэальная Р 0,19*0,01 0,12*0,01 58,0*3,0 03,0*3,2 >0,25 78,0*6,1 68,0*6,2 >0,25 10,0*1,3 6,5*1,0 . <.0,02 0,65*0,09 0,40*0,09 .... >0,1 . 57,1*5^4 32,6+7,5 <0,02;.

'стимулированная Р . • 0,24-0,02 0,17*0,01 <0,002 ^0,1 133,4*3,8 '127,0*8г3. =>0,25 23,0*1,7 16,4*1,7 • <0,01 0,82*0^08 0,63*0,13 . >0,1 ' 104,0*7,1 62 ,«10,0 <0,001

Атропин беэальная Р 0,18*0,0.1 0,12*0,02 <0,02 64,1*4,1 58,С*6,4 >0,25 83,0*8,3 77,0*10,3 >0,5 . 12,4*2,3' ^ 3--3 ^ 2 ... ' 0.56*0.01 0,5*0,04 ' > 0,1 38»0*1,2 34,4*0,9" « ' • < 0.06

стабулированная Р 0,21-0,01 0,20*0, С2 >0,5 80,0*3,1 . 75,0*4,2 >0,25 139,0*5,6 127,0^9,7 >0,25 22,2*3,0 23,2*4,0 >0,5 . 0,65*0,02 0,57*0,06 >0,1 69,0*6,3 55,0*16,7 >0,5

Цимэтидин баээльназ Р 0,14*0,01 ,<0,02 60,0*2,6 48,0*3,4 : <0,01 82,0*5,0 60,2*6,4 .<0,01 , 12,0*1,3 ■ 6,8*1,2 : <0,01... 0,7С*0,07 0,36*0,12 <0,05 54;1*5,0 •• 33,2* 390

стимулированная Р 0,35*0,02 0,18*0,-01 <0,002 80,042,0 68,4*3,3 <0,01 123.0*2,2 112,0*4,4 <0,05 ¿29,0*2,0 18,0±2,0 <0,001 0,70*0,07 0,50*0,17 >0,25 91,2*9.2 80,0*18,0 >0,5

Птшаианий? В имлтп»тягга ТТЛ о «^Нолл Т.п^.^-« __1__ .. ________ _______

- 1в -

виеы" на реактивность париетальных клеток келудочных хселез м циметидин, что предупреждает в какой-то степени "синдром мены" и способствует более стойкой ремиссии. После курса л «ия атропином сдвиги со стороны основных показателей гселу-»4ней секреции пс рвоеН' направленности идентичны действии юрозила, но менее существенны (табл.2), Динамики указанных кпе показателей рК-метрии (15 чел.) не отмечено (р>0,5-0,2 Курс лечения хлорозилом, атропином и циметидином оказаг целом положительное влияние на большинство нарушенных покг з тел ей моторной деятельности келудка у больных Я6 ДОК; ана-13 проведен в 3 группах больных, по 20 чел. в какдой, Исхо, э повышенная амплитуда "моторных" осцилляций ЭГГ после кур( зчения во всех 3-х группах больных существенно уменьшилась р < 0,02); преобладающая частота "моторных" осцилляций к ел; з снизилась более существенно после курса лечения М-холино. яками (р <0,001), чем после лечения циметидином (р< 0,05 £М во всех группах снизилась примернс на 460-500 мкВ/мин р < 0,00.1-0,002); здесь такке более эффективен был хлорози р< 0,001). Хотя все три препарата оказали положительное в ние на гипер- и дискинез желудка у больных ЯБ ДОК, при пос юении ВКА можно было отметить., что действие М-холинолитиков особенно хлорозила, было более благоприятным, чем эффект ци гетидина. Нормализация ВКА после курса лечения хлорозилом с зечена в 7&%, атропином - в 60/', циметидином - лишь в 45% с :аев; здесь прослеживается та ке закономерность, что и в "с их? наблюдениях. Вызывая фармакологическую блокаду пара см этического отдела ЗНС, периферические М-холинолитики, осо< зо хлорозил, создают благоприятные условия для нормалиэацш моторики згелудка и Д1К, ликвидируют пилсроспазм, нормали-з;

экузциго желудочного содержимого, уменьшая тем самым внутри -■адное давление, что приводит в конечном счете к ликвидаци гевого синдрома. После лечения циметиданом также наступает доделенное улучшение моторной деятельности желудка и ликви ^ия болевого синдрома, хотя точка приложения йх действия — среторные клетки желудка» Эффект этот связан, по-видимому,

I . -

грёкращением раздражающего действия активного желудочного :а на язву, с уменьшением или.ликвидацией реактивных двига гьных расстройств.

Блокада циметкдином к с л о т о о б р а з о а а н и я в келудке подавл основной "фактор "агрессии" при ЯБ ДЖ - ацидопепткческий {идивирование язвы вскоре после отмены П¿-блокаторов иногд ¡зываэт с угнетающим действием этих препаратов на факторы ' ¡щиты" (Сш^цЖь ,1983). В связи с этим мы изучили влияние ¡етидика на иммунный статус организма, состояние СБ к ел у до ¡орфологию С0Л\. Существенных сдвигов в структуре СОЖ- после юа лечения циметиданом не отмечено, что соответствует дан' г других авторов (Браилски X.Р..Димитров В.,1982). Вместе < >, курс лечения циметиданом обусловил увеличение продукции ■огл! копротеидов, о чем моет о было судить по содержанию фу' ы в крови, моче и желудочном соке (р <0,001), что соотве уст характерной для ЯБ тенденции к их увеличению у рэконз; центов по ЯЕ ДЖ (Михайловская Л.¿,,1383; Рабинович II.Д» 5 зт., 1986;0с/1йЫ4аъ' и соавт.,1581). Следовательно> .блокг ы Не;-рецепторов гисташша не угнетают обмена Фукогликопро-доз - основных химических протекторов СОЕ - и но ухудшают тояния СБ желудка.

. Перед началом лечения в группах больных ЯБ ДИ в фазе рг ива, получавших циметидин и атропин наблюдалось существен> снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфо-

-готов, а такг.е их функциональной активности (по реакции БТЛ '¿ГА), причем эти локазатели после курса терапии обоими пр ратами остались прежними (р >0,5-0,1). Абсолютное и отно-телыюе содержание В-ли.мфоцитов, а так?^е ИГ классов А,М, С фазу рецидива ЬБ ДЖ вар'ьировало у различных больных как I 'орону повышения, так и понижения. После курса лечения но < ¡чено какой-либо закономерности в динамике этих показателе? ¡ходно пониженный СЦП содержания гликогена в нейтрофилах < икающий состояние внутриклеточного обмена, нормализовался, зким образом, цнметидин хотя и не подавляет "защитные" фак( г, но и не способствует повышению их потенциальных возможг-г Зй..

Необходимо подчеркнуть, что, по нашим данным, курс леч ¡я всеми изученными препаратами в терапевтических дозах, к завило, не вызывает существенных побочных эффектов.

Ватти этапом в оценке эффективности изучаемых препара оляется анализ отдаленных результатов лечения. Сведения о ении ЯБ Д1К после проведенного в стационаре курса лечения ' олучены при изучении амбулаторных карт, специальных анкет, акке при периодических осмотрах наблюдавшихся больных. Учи али количество рецидивов ЯБ Д1К, подтвержденных рентгенолс ески и при ГХТД). Кроме того, расценивали как ухудшение вог овление через определенное время после лечения болевого и .исиепсического синдромов, появление объективной симптомам обострения ЯБ. Отдаленные результаты прослежены у 31 чел.(* .ечиашихся хлорозилом, у 20 (45%) - атропином и у 38 (61%) дометидином. После курса лечения М-холинолитиками вoзoбнoвJ 1ие болевого синдрома в течение года отмечено у 45% больны; щнако в 1 группе (хлорозил) было вдвое меньше рецидивов я: юдтверхденных инструментальными методами, чем во П-й (атр

): а 13% и 25%. соответственно. Значительным было число боль' ::с возобновлением болевого синдрома в Ш группе, получавшей [етидин (76/5); у 26% наблюдавшихся при ФГДС выявлен рецидив

'Ы * -

При ретроспективном анализе конкретных случаев рецидива ДПК вскоре после окончания курса лечения хлорозилом, атро-юм и циметидином выяснилось, что уяе в процессе лечения сно бнло отметить у большинства из них отсутствие существен: положительных сдвигов со стороны факторов "агрессии". Кон-эльные исследования, проведенные после курса лечения, покати, что несмотря на рубцевание язвы, у этих больных не уда-:ь снизить, "агрессивность" желудочного сова, ликвидировать '1гзтельные нарушения (гипер- и дискинез), отмеченные в ост-1 фазе рецидива. Ути данные можно использозать для прогно-эования возможных рецидивов ЯБ ДЖ и проведения превентивной рапии с пролонгированием до 2-3 месяцев приема циметидина в одерживающих дозах (400 мг на ночь) или назначением М-холи-яитиков (хлорозила по 2 мг 2 раза в день) вместе с антацида-, репарантами. *

Выводы

Новый периферический М-холинолитик хлорозил при одаократ-м приеме оказывает выраженное. ингибиругщее действие на ис-дко избыточную секрецию и кислотность желудочного сока, темп корость) секреции водородных ионов (ТСВЯ) у больных ^'йвен-й болезнью Д1К ь фазе рецидива, значительно превосходя ана-

V . ®

гичный эадект атропина сульфата, но уступая блокатору Н?-ре-■пторов гистамин-а циметидину.

1-локатор ^-рецепторов гистамина циметидин при однократном 1иеме полностью и на. длительный срок (несколько часов) уткнет кислую желудочную секрецию как базальнуго, так и стимули-

рованную гистамином и пентагастрином, что указывает на роль гистамина в реализации эффекта пентагастрина.

3. М-холиполитик хлорозил угнетает и нормализует моторику z

лудка (амплитуду, частоту и фазность сокращений) у больных *

ДШ, особенно при исходном гипер- и дискинезе, причем эффек этот значительно выше, чем у атропина; циметидин уступает в этой отношении периферическим М-холинолитикш.

4. iL ел очи и щелочные смеси при однократном приеме снижают ( магель) или полностью нейтрализуют (натрия бикарбонат, смее Гафтера) кислотность лселудочного сока у больных ЯБ ДПК на с нительно короткий срок (18-28 мин), но принятые совместно с М-холинолитикамн (атропин, хлорозил) потенцируют и пролонги ют их антацидннй эффект (особенно хлорозил); ка нарушенную торику желудка они практически не влияют.

5. Курс лечения хлорозилом больных ЯБ Д1К в фазе рецидива о ловливает быстрое купирование болевого синдрома, ликвидацию объективных симптомов обострения и высокий процент (82) руб вания язвенного дефекта, превосходя по-^этим показателям эфгг атропина; блокатор Н^-рецепторов гистамина циметидин нескол ко уступает хлорозилу по срокам ликвидации клинических симп мов обострения, ко дает больший процент (66) рубцевания язв и несколько сокращает сроки лечения»

6.Курс лечения хлорозилом больных ПВ Д1К в фазу рецидива об лозливает существенное угнетение исходно повышенных показа1 лей как базальной, так и стимулированной желудочной секреци (объем, дебит соляной кислоты и пепсина, уровень pH, К--К,ТС и величина Щ8) и не уступает действию циметидика. Курс лече нця атропином практически не влияет ка большинство показатс лей желудочной секреции. -

?. Курс лечения хлорозилом оказывает выраненное нормализует

шие на -нарушенную моторику .келудка (гапер- и дискинез). у

* -

ьных ЯВ ДЖ в фазе рецидива, существенно снижая амплитуду эеобладающую частоту келудочных сокращений, восстанавлива-ях равномерность, существенно.превосходя аналогичное дейст-атропина. Циметидин значительно уступает эффекту перифериях М-холинолитиков в их благоприятном действии на нарушен-моторику желудка.

Влокатор ^-рецепторов гистамина циметидин, обусловливая-в-■ ьшинстве случаев рубцевание язвенного дефекта, в то же вре-не угнетает "слизистый барьер" желудка и не ухудшает морфо-ическую структуру его слизистой оболочки; отмечается опре-енная тенденция к улучшению некоторых показателей иммунно-статуса организма. .

Курс лечения больных ЙБ ДЖ в фазу рецидива периферически-М-холинолитиками атропином и особенно хлорозилом обусловлю-!Т достижение более благоприятных отдаленных результатов, [ курс лечения циметидином, как по частоте возобновления бо-юго и диспепсического синдромов, так и по частоте рецидива; ¡ы в течение 1-го года наблюдения. ,

Практические рекомендации ■Хл о роз ил является наиболее мощным из существующих неселек-зных периферических М-холиколити.ков, обладающим выраженным эзмолитическим, антацидным и обезболивающим оффектом, в свя-с чем рекомендуется для фармакотерапии рецидива язвецной лезни двенадцатиперстной кишки, обеспечивая высокий как не-средственный, так и отдаленный результаты лечения. •Для определения индивидуальной чувствительности больного венной болезнью двенадцатиперстной кишки к действию хлоро-ла рекомендуется проведение "хлорозилового теста" (подобно тропиноаому тесту"), позволяющего определить степень учас-

тия парасимпатической нервной системы в патогенезе заболевани и целесообразность применения хлорозила.

3. В терапии острой фазы рецидива ЯБ ДЖ ведущими являются пр параты, подавляющие активность факторов "агрессии": периферические М-х оли ноли тики, блокаторы ^-рецепторов гистамина, ан-тациды (алмагель, щелочная смесь Гафтера). Последние, однако, самостоятельного значения в терапии язвенной болезни не имеют но при совместном приеме с М-холинолитиками потенцируют и про лонгируют их антацидный эффект.

4, Блокатор ^-рецепторов гистамина циметидин является наиболее мощным из существующих антацидных средств, но он не улучшает факторов "защиты" слизистой оболочки келудка, не обладае "последействием", поэтому для улучшения результатов лечения, особенно отдаленных, предупреждения "синдрома отмены"'' рекомеи дуется за 5-7 дней до его отмены назначить сроком на 2-4 не дели щелочи (алмагель, смесь Гафтера^ а такке другие средства укрепляющие резистентность слизистой оболочки к кислотно-пеп-тической агрессии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сравнительная оценка терапевтического эффекта периферичесш М-холинолитиков и блокатора : Но-рецептооов у больных язвенной

болезнью двенадцатиперстной кишки //3 кн.: Новые методы диагностики и лечения в гастроэнтерологии.-Пермь, 1983.- T.15J С.91-97 (соавт.Голованова E.G., Ыиляев A.B.};-

2. Комплексная оценка функционального состояния секреторной и двигательной функций келудка с использованием новых диагностических тестов //В кн.: Всерос.съезд гастроэнтерологов. Тез. докл.-.Свердловск,1283.-С14И-143 (соавт.Циммеоман fi.C, Вер^сбицкий Р.,Голованова Е.С.).

3. Опыт объективной оценки действия масла облепихи и хлорози-ла на патофизиологические механизмы и течение язвенной болезни //В..кн.: 3-й Всесоюзный! съезд гастроэнтерологов.-Матер . -М.-Jii, 1984.- Т.2.- С.330-332 (соавт. Циммерман i'i.C.,

Голованова Е.С., • Михайловская Ji.B.),

Клинический эффект применения хлорозила у больных язвенной болезнь» двенадцатиперстной кишки в острую фазу рецидива /;/В кн.: Акт.вопр.организации совершенствования амбулатор-но-поликлиническпй помощи населению; профилактика, диагностика и лечение заболеваний внутренних оштанов.-Тез.докл.П съезда тер. Пергской обл.-Пермь,1984.- С.138-139.

объективность и патогенетическое обоснование применения некоторых средств и методов лечения язвенной болезни //В кн.: диагностика и лечение язвенной болезни и гастродуоденитов.-Тез.докл.межобластной научно-практич.конф, гастроэнтерологов. -Ростов-на-Дону, 1985.- С.155-157 (coaвт.Циммерман Я.С., Михайловская Л.В.,Ероцкая Л.И.).

Эффективность циметидина - антагониста Ho-рецепторов гиста-мина при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки //В кн.; ¿иагностика и" лечение .заболеваний органов пищеварения.-Пермь,1985.- С.45-50.

Сравнительная оценка антацидов при язвенной болезни Я1К // Сов.мед.-1985.- Р 9.- С.86-90 (coaвт.Циммерман Л.С. Голованова Е.С.).

Опыт объективной оценки циметидина-блокатopa Hp-рецепторов гистамина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки,. //Тер.арх.-1986«- Р 2,- С.31-35 (соавт. Циммешан Я.С.,Голованова Е.С.). *

Некоторые новые подходы к диагностике и лечению язвенной болезни двенадцатиперстной кишки //В кн.: Акт.вопр»диагностики, лечения и профилактики внутренних забол. Тез.докл. П съезда Чувашской ACOР.-Чебоксары,1986.-С.126-128 (соавт. Циммерман B.C.).

Природные антиоксиданты, холинолитики и блокаторы Нр-рецеп-тороз гистамина в терапии язвенной болезни //Тез.докл.ХП съезда тер.УССР Ивано-Франковск,1987.-С.181-182 (соавт, Циммерлан h.С.,Михаиловская Л.В.).

Новый периферический М-холинолитик хлорозил в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки //Новые лекарственные препараты.„Зкспресс-информация,- 1987,- № 12,- С.7-11 (соавт. Циммерман Ь.С,,Голованова Е.С-.), :

Дифференцированная терапия больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки з фазе обострения. Информаци-.— оннае письмо.-йерль.-1989.- 12 е. (соавт.Михайловская Л.В.).