Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Сравнительная оценка эфферентных методов детоксикации крови при острой печеночной недостаточности (клиническое исследование при вирусном гепатите)

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕ ЛЬСКШ ИНСТИТУТ ТРАНСПЛАЕГАЮГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОШЯЛЕННОСТИ РФ

„ я На правах рукописи

о О Л

, ____ УДК 616-77:616.36-002

НАХАЕВ Виктор Иванович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕРЕНТНЫХ МЕТОДОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КРОВИ ПРИ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (клиническое исследование при вирусном гепатите)

(14.00.41 - трансплантология и искусственные органы )

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в НИМ трансплантологии и искусственных органов М3 и МП РФ (директор - академик В.И. Шумаков) и на базе отделения "Искусственная почка" 1586 Окружного военного клинического госпиталя МВО (начальник- С. X. Уразов)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Е А. Онищенко.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор А. А. Писаревский.

Официальные оппоненты: - член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор В. Б. МАЛЕЕВ

- доктор медицинских наук, профессор А. Б. ЦЫПИН

Ведущее учреждение - НИИ Физико-химической медицины М3 и МП РФ

Защита диссертации состоится "25" декабря 1995 г. в 14 часов на заседании специализированного совета В. 074.34. 01. при НИИ трансплантологии и искусственных органов Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ по адресу: 1234365 Москва,ул. Щукинская,дом 1.

Автореферат разослан "25" ноября 1995 г. ■

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,профессор

А. А. ПИСАРЕВСКИЙ

Среди многочисленных проблем современной гепатологии наиболее трудной является проблема лечения острой печеночной недостаточности (ОПН). По данным ВОЗ за 1993 год среди причин летальности печеночная недостаточность занимает пятое место среди других патологий. Значительный вклад в высокие показатели летальности ог острой и хронической печеночной недостаточности . вносят острый вирусный гепатит В и его последствия (хронический активный гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюляр-ная карцинома), смертность от которых по данным ВОЗ ежегодно составляет более 2 млн. человек (В. Т. Ивашкин,1995,М. Damen,

Н. Reesink 1995).

Следует заметить,что несмотря на определенные достижения в диагностике вирусных гепатитов,а также в разработке средств профилактики и противовирусной терапии - снизить летальность среди больных вирусным гепатитом В в остром периоде пока не удается (С. а Соринсон,1987). •

У 0,5%. всех заболевших острым вирусным гепатитом В (ОВГВ) заболевание приобретает молниеносное течение,манифестирует клиника острого гепатита и острой печеночной недостаточности, смертность при которой колеблется от 50% (М. Damen,Н. Reesink 1995) до 70-80% и даже 90Z (А. Ф. Блюгер, М. С. Лишневский 1973, Е а Логовской 1982, В. И. Шумаков, а А. Онищзнко.1994).

В последние 15-20 лет при глубоком необратимом поражении печени, в том числе и при ОВГВ стали проводить полную замену этого органа путем трансплантации донорской печени в орто и гетеропозицию (Adler et al 1988,Curvas-Mons et all988). Однако, возрастающая во всем мире нехватка донорского материала, а также значительные экономические затраты, связанные с трансплантацией печени, и большой риск для реципиентов и доноров печени при заборе доли печени от живого родственного донора заставляет врачей в повседневной клинической практике широко использовать более доступные эфферентные методы временной поддержки функции печени. Среди этих методов наиболее часто используются такие как плазмаферез, обменные трансфузии,раз-

личные варианты гемодиализа, плазмо и гемосорбции и другие С А. А. Андрейман 1988,И. И. Шиманко,С. Г. Мусселиус 1993,Malchesky et al,1995).

Между тем,опыт последних лет показывает, что временное поддержание функции печени с помощью указанных методов приводит к механическому удалению из крови не только токсических веществ, но и так называемых факторов регенерации печени, относящихся к регуляторным пептидам (Е. А. Ерухимов 1985,Н. А. Ло-паткин, КХ М. Лопухин 1989,Malchesky et al 1988, Reiman,Kteson 1990,Nadal et al 1981); более того при замещении крови больного кровью здорового донора в организм пациента поступают факторы, блокирующие регенераторный процесс. Очевидно этим объясняется, что клинический эффект от применения традиционных аппаратных методов детоксикации крови недостаточен и смертность продолжает оставаться на высоком уровне, особенно среди больных с обширным некрозом паренхимы печени.

В последние годы увеличилось число работ, в которых для повышения'качества временного замещения функций печени при опн стали использовать так называемые "гибридные" системы детоксикации крови в контур которых включены культивируемые клетки здоровой донорской печени (A.А. Шсаревский,Е КХ Норухов и др. 1981, М. С. Маргулие и др. 1987, Л. А. Андрейман 1988, Ф. X. Базие--ва 1992,Chen et al 1995,Lebedeva et al 1995, А. В. Бельков 1991, И.И.№жнко,С. Г. Мусселиус 1993,В. И. Шумаков и др.1990,

Podesta et al 1994,Lebow et al 1994, Hoffman et al 1994). Эффективность этих гибридных систем исследовалась у больных с ОШ вне зависимости от причин её вызвавших,а группы больных с ОВГВ были представлены немногочисленными наблюдениями (ЕЕКорухов 1989,Л. А. Андрейман 1988).

Между тем учитывая современные иммуногенетические представления о патогенезе развития острой печеночной недостаточности при вирусном гепатите В, представляется важным получение более четких данных об эффективности и целесообразности применения культивируемых клеток печени в контуре "гибрид-ных"перфузионных систем т.к. в Сиокультуре клетки печени представлены не только гепатоцитами, но и фиксированными мак-

- з -

рофагами (клетки Купфера), и другими синусоидальными клетками печени, лейкоцитами и т. д. (А. И. Щеглев, О. Д. Мишнев 1991),которые несомненно окалут влияние на иммунный гомеостаз больного и повлияют на исход заболевания. Кроме того лечение ОПН при вирусных гепатитах эферезными методами как правило ограничивалось методами гемосорбции (Л А. Андрейман 1988) и обменными трансфузиями плазмы (Мигаі еі аі 1995). Вирусный гепатит В по данным И.И.Шиманко и С. Г. Мусселиуса (1993) является противопоказанием для использования плазмафереза Возможности длительной гемофильтрации без и в сочетании с подключением клеток печени, а также возможности комбинированного применения других аферезных методов и клеток печени - в литературе по лечению ОШ при вирусном гепатите В нами вообще не обнаружены. •

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

Целью настсящэго исследования явилось: повышение эффектив-

ности лечения ОПН при вирусном гепатите В, путем разработки адекватных методик раздельного и сочетанного применения различных эфферентных (аппаратных) и гибридных перфузионных систем.

Для достижения поставленной цели наш были сформулированы следующие задачи: 1. Разработать портативную,удобную в эксплуатации систему для культивации клеток печени в клинике и применить её для лечения ОПН. 2. Изучить эффективность применения метода гемофильтрации и плазмафереза для лечения ОПН у больных вирусным гепатитом В. 3. Сравнить эффективность детоксикации больного методами гемофильтрации,гемосорбции и плазмафереза. 4. Изучить лечебный эффект сочетанного применения плазмафереза, гемофильтрации и экстракорпорального подключения донорских ксеноклеток печени для детоксикации больного. 5. Изучить влияние эфферентных и гибридных систем на восстановление важнейших детоксикационных и синтетических функций печени, на динамику показателей мезенхимально-воспалительного синдрома и иммунного статуса больного.

Научная новизна работы

Разработана удобная в работе методика культивации и подключения к больному клеток печени. Методика позволяет без сложного оборудования длительно поддерживать жизнедеятельность клеток печени в условиях адекватной оксигенации без попадания клеток донорской печени в организм больного. Впервые у больных с ОПН была изучена энергетика (мембранный потенциал) нейгрофилов и лимфоцитов крови с помощью ДСМ-катиончувствительного зонда. Установлено, что из экстракорпоральных методов детоксикации больного подключение донорских клеток печени ведет к наиболее выраженной активации показателей меэенхимально-воспалительного синдрома,сопровождается повышением энергетики лейкоцитов,(лимфоцитов, нейгрофилов) крови и снижением ЦИК Показано, что комплексное использование положительных эффектов гемофильтрации, плазмафереза и экстракорпорального подключения клеток печени позволяет существенно ускорить восстановление детоксика-ционной функции печени больного, а также оказывает положительное влияние на динамику восстановительных процессов в печени и организме в целом. Показано, что положительное воздействие эфферентных методов осуществляется через регуляцию иммунного гомеостаза и показателей мезенхимально-воспалительного синдрома, особенно путем повышения содержания лимфоцитов и моноцитов в крови.

Впервые в клинической практике применен с положительным эффектом метод гемофильтрации у больных вирусным гепатитом В.

Практическая значимость работы

Впервые показана целесообразность применения гемофильтрации для лечения ОПН у больных вирусным гепатитом В. Показано, что из эфферентных методов для лечения ОПН наиболее целесообразно использовать плазмаферез и гемофильтрацию; Гемосорбция малоэффективна при лечении ОПН. Криоконсервированные клетки печени, используемые в экстракорпоральном контуре гибридных перфузион-

- 5 - • -

ных систем существенно ускорят восстановление самостоятельной детоксикационной функции печени больного и должны использоваться в комбинации с плазмаферезом и (или) гемофильтрацией.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на Научно-методической конференции ГВКГ им. К Е Бурденко "Гемодиализ и другие методы внепочечного очищения крови” но-ябрь1992.

Научно-практической конференции врачей ЫВО, апрель 1994, на конференции лаборатории биоперфузии и консервирования сред НИ-ИТиИО М3 РФ, май 1995 г. '

Публикации

Ш теме диссертации опубликовано и подано в печать 3 работы.

Основные положения,выносимые на защиту:

1. Повышение эффективности лечения острой печеночной недостаточности при вирусном гепатите В методами гемофильтрации и плазмафереза

2. Повышение эффективности применения геыофильтрации и плазмафереза для лечения острой печеночной недостаточности сочетанным применением их с биогемоперфузией через криоконсервированные клетки донорской ксенопечени.

3. Важная роль иымунокорригирукщих механизмов при детоксикации организма путем использования клеток донорской ксенопечени (взвесь гепатоцитов,купферовских и других синусоидальных клеток ).

Объем и структура диссертации

Работа состоят из введения, обзора литературы, методической

главы, главы содержащей результаты собственных исследований и главы обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материал изложен на}08 страницах машинописного текста и иллюстрирован 25 таблицами и 14 рисунками. Указатель литературы содержит 199 источников: ( 115 отечественных и 84 зарубежных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лечение аферезными методами проводили у 78 больных с острым вирусным гепатитом В (ОВГВ), подтвержденным вирусологически. Однрко в обработку подученных результатов были включены исследования проведенные только у 69 больных. Это обусловлено тем, что из-за различной степени выраженности синдромов поражения отдельных функций у разных больных мы столкнулись с трудностями оценки эффективности проводившегося лечения по абсолютным значениям сравниваемых показателей; поэтому 9 больных с крайними степенями отклонения показателей,характеризующих состояние печеночной функции, были исключены из статистической обработки материала Все больные лечились в инфекционном центре 1586 Окружного военного клинического госпиталя, г.Подольск (59 больных);в I инфекционной больнице,г. Москва (4 больных) и в НИИГиИО М3 и МП РФ (6 больных) в период с января 1989 г. по июль 1995 г.

Эти больные были мужского пола в возрасте 18-45 лет и поступали на лечение в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Показанием йвыбору эфферентной терапии слушла тяжесть клинического течения болезни и выраженность у них ОПН.

В таблице 1 представлены данные по распределению больных в зависимости от тяжести клинического течения и видам проведенного эфферентного лечения. Из таблицы видно, что из 69 больных со средней тяжестью течения ОПН (энцефалопатия ЭП-1) было 20 человек. Эти больные,кроме традиционной базисной терапии дополнительно получали лечение эфферентными методами,включающими гемосорбцию (ГС) - 12 больных, плазмаферез (ПФ) - 7 больных,

- 7 -

гемофильтрацию (ГФ)-1 больной.

Больных с тяжелым течением ОПН (ЭП-П) было 23; этим больным наш проводились сеансы ПФ (15 больных) и ГФ-(8 больных)

Больных с крайне тяжелой степенью выраженности ОШ (ЭИ-III) поступило 26 человек; У больных с ЭП-Ш и комой 1-2 проводили биогемоперфузию (БГП) через клетки печени (КП)-15 больных. БГП в сочетании с ПФ проводили у 7 больных. Больные с ЭП-Ш и комой 2-3 (4 больных) подучали сочетанное лечение ГФ.ПФ, и БГП через КП.

Гемосорбцию (ГС) проводили по стандартной методике с использованием углеродных сорбентов СКН-2К и КБС-М. Плазмафе-рез проводили либо на аппарате ПФ-05, либо дискретным методом на центрифуге ЦЛ-4500 с использованием пластиковых контейнеров "Гемакон-500/300". Перфузию крови при эфферентных процедурах осуществляли насосом от аппарата "искусственная почка" КН-401 (ГДР) по стандартным кровопроводящим магистралям от диализатора ДИП-02-02. При ГФ скорость удаления жидкости колебалась от 400 до 2500 мл в час и зависела от марки используемых-гемофильтров.

Биогемоперфузйю с использованием криоконсервированных клеток печени проводили ПО собственной оригинальной методике. СуИг ность её заключается в том, что размороженные и отмытые от консерванта клетки печени (в работе использовали криоконсерви-рованные ксеноклетки печени свиньи, которые заготавливались нами совместно с сотрудниками лаборатории биоперфузии НШТ и ИО М3 и МП РФ по методике описанной в методических рекомендациях (В. И. Щумаков, Н. А. Онищенко и др. 1990) - 100 мл густой взвеси клеток • осаждали на поверхности активированного угля марки СКЙ-2К в перевернутом стандартном флаконе со щелевой насадкой. Экстракорпоральную культивацию этих клеток осуществляли в вено-венозном контуре перфузии с предварительной окси-генацией крови до Р02 равным 100 мм рт. ст в импровизированном мембранном оксигенаторе в виде диализатора ДШ1-02-02, где по контуру диализирующего раствора пропускали кислород со скоростью 0,7-1,2 л в минуту. Среднее время БГП составляло 180+-15 минут. Процедуру биогемоперфузии через донорские клетки печени проводили от 1 до 3 раз, определяя необходимость повторных

сеансов по клиническому состоянию больных. Другие виды эфферентной детоксикации организма также редко ограничивались однократным применением. Общее количество проведенных сеансов детоксикационной терапии у больных с ОПН в зависимости от методов эфферентной терапии представлены в таблице 2. Из таблицы видно, что до наступления периода реконвалесценции больным требовалось провести по 1-3 сеанса каждой из процедур в результате чего у 69 лечившихся больных было выполнено 147 сеансов эфферентной терапии. Об эффективности использованных методов эфферентной терапии судили по динамике клинических симптомов печеночной энцефалопатии, а также по динамике дезин-токсикационной функции печени, показателям цитолиза и синтетической функции печени.

Об остроте воспалительного процесса в печени судили по динамике мезенхимально-воспалительного синдрома,по формуле белой крови и по изменению титра НВэ Ае в сыворотке крови; контролировалась также динамика отдельных показателей иммунологического состояния больных таких как ЦИК-и по О1деоп и соавт. (1977) и энергетическая активность. лимфоцитов и нейтрофшюв крови больных по К Ю. Тощакову (1990). Эти исследования осуществляли до и после проведения сеансов эфферентной терапии: сразу после процедуры, на 1-2 сутки, 3-5 сутки, 6-8 сутки и на 10-20 сутки после проведенного лечения. Важным показателем эффективности проводившегося лечения также являлись сроки наступления периода ранней реконвалесценции т. е. сроки наступления устойчивой положительной динамики показателей печеночной недостаточности у больных и общее количество эфферентных процедур потребовавшихся для наступления этого периода. Для определения достоверности различия сравниваемых величин, характеризующих функцию печени и состояние больного, рассчитывали критерии 1-Стыоден-та. Достоверными считали результаты с уровнем значимости р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сопоставляли результаты лечения ОШ различными эфферентными методами: ГС,ПФ,ГФ, БГП через КП и сочетанным применением БГП с

другими аферезными методами в течение первых трех недель пребывания больных в блоке интенсивной терапии.

1.1.Применение гемосорбции (ГС).

У 12 больных с ОПН средней тяжести (ЭП-1) было выполнено 23.сеанса ГС за время пребывания больных в отделении интенсивной терапии причем 7 больных получило по 1 сеансу, 3 больных по 2 сеанса, 1 больной 3 сеанса и 1 больной 7 сеансов.

Динамические исследования показателей дезинтоксикадионной функции печени и показателей цитолиза (таблица 3) позволили нам установить проявление эффекта ГС сразу после процедуры. Уже к концу сеанса ГС наступало достоверное снижение общего билирубина с 321+-45,6 до 223+-13.2 мкмоль/л {- на 31%), прямого билирубина с 24б,5+-52,3 до 126,4+-21,2 мкмоль/л (" на 402), аммиака с 0.23+-0,03 до 0,15+--0,02 ммоль/л (~на 35%), происходило также достоверное снижение всех показателей цитолиза: АсАТ- с 84,4+-10,2 до 58,8+-12 усл.ед (~ на 37%), АлАТ

со 134,1+-26,7 до 88+-12 усл.ед (~ на 34%) и Щф с 574+-121,2 до 131+-96 уел. ед (~ на 44%).

Шесте с тем, несмотря на снижение указанных показателей -клиническое состояние больных мало изменялось и уже в 1-2 сутки после ГС общий и прямой билирубин, аммиак и ЩФ были снижены не достоверно, а АлАт и АсАт были даже выше исходного уровня. Из-за индивидуальных отклонений в показателях дезинтоксика-ционной функции печени, цитолиза и синтетической функции печени выявить какую-либо закономерность, обусловленную воздействием ГС на печень не удается. ГС практически не повлияла на показатели мезенхимально-воспалительного синдрома и не способствовала активации сниженной клиренговой (фагоцитарной) функции иммунной системы: повышенный уровень ЦИК-ов снижался не достоверно, а сниженный уровень мембранного потенциала нейтро-филов и лимфоцитов не изменялся. Сроки лечения больных в отделении интенсивной терапии составили 18,9 дня. При переводе больных в инфекционное отделение у всех больных в крови определялся НВз к%.

Применение гемофильтрации (ГФ).

Гемофильтрация - как основной метод детоксикационной терапии при ОПН была проведена нами у 9 больных с ОВГ впервые. У 1 из этих больных ОПН была средней тяжести (ЭП-1), а у 8 больных

- ОПН тяжелой степени выраженности (ЭП-П). У 3 из 9 больных была выполнена продленная артерио-венозная гемофильтрация (САУН) длительностью 3-5 суток; у 6 больных прерывистая ве-но-венозная ГФ (ШН) с общей длительностью одной процедуры 810 часов и более. Уже к концу 1 суток проведения ГФ больные начинали лучше входить в контакт с персоналом, смягчались признаки дизартрии, ослаблялся тремор рук, и губ, снижалась степень тахикардии. Ко 2-3 суткам после проведения ГФ положительная динамика клинической симптоматики становилась всё более отчетливой. Лабораторные исследования показателей дезин-токсикационной функции печени, показателей цитолиза и мезенхимально-воспалительного синдрома подтвердили положительное воздействие ГФ на состояние больных. Ыы нашли (таблица 4), что к концу 1-2 суток наступает достоверное снижение общего билирубина с 313+-31 до 263+-26 мкмоль/л с 3-5 суток достоверное и очень резкое снижение прямого билирубина с 224,1+-21 до 97,4+-14,9 мкмоль/л. Эти показатели по мере увеличения сроков наблюдения всё больше и больше снижались. Уровень аммиака в крови также начинал снижаться уже в первые сутки проведения ГФ,с 0,31+-0,05 до 0,21+-0,08 ммоль/л и достоверным это снижение становилось к 3-5 суткам. Нормализация показателей цитолиза начиналась уже в в первые сутки проведения ГФ, однако, достоверным это снижение становилось лишь к 10-20 суткам после процедуры. Исследование влияния ГФ на показатели мезенхимально-воспалительного синдрома, а также на показатели энергетической активности нейтрофилов. и лимфоцитов по уровню мембранного потенциала и уровень ЦИК-ов в крови показали, что ГФ, начиная с 1-2 суток способствует достоверному увеличению процентного содержания лимфоцитов в крови и повышению сниженной энергетической активности нейтрофилов и лимфоцитов; ГФ способствует постепенному снижению содержания ВДК-ов и посте-

- и -

пенной нормализации исходно сниженного уровня гамма-глобулинов. Сроки лечения в отделении интенсивной терапии составили в среднем 22 дня. При переводе больных в инфекционное отделение ни у одного И8 9 больных не выявлялся НВэ А&.

Применение плазмафэреза (ПФ).

Детоксикационная терапия методом плазмафереза была выполнена у 22 больных. У 15 человек клиническое состояние было тяжелым; больные при поступлении находились в состоянии прекомы (Э1Ы1) у 7 больных ОПН была средней степени тяжести (ЭП-1). На протяжении первых 3-х недель лечения, больным по показаниям проводили по 2-3 сеанса ПФ с однократным удалением 1,5 - 2,0 литров плазмы и замещением её аналогичным количеством 10% раствора альбумина и (или) свежезамороженной донорской плазмы. Всего этим больным было выполнено 42 сеанса ПФ. Уже первый сеанс ПФ способствовал снижению общего, прямого билирубина,аммиака, нормализовал слегка пониженный уровень мочевины и креа-тинина крови, а также способствовал снижению показателей цитолиза (таблица N 5). После сеанса ПФ наступало снижение ЦИК-ов с 220+-17,7 до 182+-9.5 г/л, что повидимому является результатом механического удаления ЦИК-ов из крови больного. Примечательно, что, несмотря на достоверное снижение лишь уровня прямого билирубина и ЦИК-ов,клинически после сеанса ПФ у больных отмечался положительный эффект: больные становились более контактными, у части больных (11 больных) уменьшилась тахикардия, тремор рук и губ. В последующие дни темп снижения показателей интоксикации однако тормозился ( у 2 больных вновь повысились показатели интоксикации до исходного уровня) и это потребовало дополнительных сеансов ПФ. Анализ воздействия ® на организм больного при ОПН позволил нам придти к заключению, что сеансы ПФ оказывают своё положительное действие именно за счет эффекта детоксикации, а устойчивость этого эффекта в значительной степени определяется остаточной функцией печени и сохранностью других регуляторных систем организма. Подтверждением этому'

служит позднее на 6-8 сутки увеличение количества лимфоцитов и их энергетической активности, на фоне недостоверно меняющегося количества лейкоцитов и гамма-глобулинов. Общее время пребывания больных,лечившихся ПФ в <ЖГ колебалось от 12 дней до 28 дней. Средний койко-день составил 14,6 дня. У 2 из 22 больных переведенных на долечивание в инфекционное отделение реакция на НВб оставалась положительной.

Биогемоперфузия через изолированные клетки донорской печени.

Биогемоперфузия (БГП) через клетки печени (КП) была выполнена наш у 15 Сольных с крайне тяжелой ОПН - Э1Ы 11(1-2). Всего нами у этих больных было выполнено 20 процедур, которые распределялись следующим образом: у 10 больных по 1 подключе-

нию, у 5 больных по 2 подключения. У всех 15 больных БГП через КП давала выраженный детоксицирующий непосредственный эффект к концу сеанса. Однако в последующем больные разделились на 2 группы. У 8 больных - положительный эффект БГП нарастал, особенно после повторного проведения процедуры. Снижалась степень энцефалопатии и наступала положительная динамика других клинико-функциональных показателей. К 3-5 суткам уже отмечалось выраженное и достоверное снижение общего билирубина, аммиака, а с 6-8 суток практически всех показателей дезинтоксикационной функции печени и показателей цитолиза (таблица 6). В отличие от аппаратных методов у этих больных, уже начиная с 1-2 суток после БГП активизировались мезенхимальные реакции организма. Бод влиянием биологически активных факторов, продуцируемых культивируемыми клетками печени в среду перфузии к 6-8 суткам после БГП повысился средний уровень энергетики (величина мембранного потенциала митохондрий) нейтрофилов ( с 82+-2 до 114+-3 уел. ед, р< 0,05) и лимфоцитов ( с 78+-3 до 110+-7 усл.ед, р< 0,05) и снизился средний уровень ЦИК-ов с 244+-16 до 174,3+-10,2 (р 0,05), причем указанная динамика сохранялась до 10-20 суток и более.

У 7 больных ( 2 из которых погибли при проявлениях нарастающей ОПН) эффект от применения БГП был не продолжительным и потребовал для спасения больных дополнить БГП сеансами Ш.

Течение восстановительных процессов в организме у этих больных заставляет нас придти к заключению, что эффективность применения БГП определяется прежде всего остаточной функцией печени и способностью этой процедуры вызвать ответную реакцию со стороны паренхимы печени и иммунной системы больного. Недостаточность детоксикации организма с помощью БГП у больных с тяжелым течением ОПН указывает на необходимость сочетания БГП с аппаратными методами детоксикации причем, начинать следует дезин-токеикационную терапию с механического очищения крови аппаратными методами. Средние сроки пребывания больных в отделении интенсивной терапии составили 18,9 дня.

Сочетанное применение аппаратных методов детоксикации организма и БГП через КП (гибридные перфузионные системы).

Лечение ОПН сочетанными методами было проведено нами у 11 больных. У 7 больных с ЗП-Ш кома (1-2) многократно проводили ПФ в сочетании с БГП Всего у этих больных выполнено 34 процедуры^ 1 больного 2 БГП и 14 ПФ; у 4 больных 1 БГП и 2 ПФ у 2 больных по 2 БГП и 1 ПФ.

У 4 больных с ЭП-П1 кома (2-3) наряду с ПФ и БГП проводили ГФ, причем лечение этой группы больных начинали с ГФ. Всего этим больным было выполнено 18 сеансов операций детоксикации. Исследование результатов сочетанного использования ПФ и БГП через КП показало, что БГП дополняет положительные эффекты ПФ, в результате чего восстановительные процессы в печени приобретают более устойчивое динамичное течение. Сочетанным применением ПФ и БГП через КП нам удалось добиться у всех больных устойчивого и динамичного снижения показателей, характеризующих детоксикационную функцию печени. Следует заметить, что сочетанная БГП с ПФ (БГП после ПФ), позволяет устранить и те подъемы уровней билирубина и аммиака в крови, которые часто возникали у больных при применении одной БГП (таблица 7).

При сочетанном применении БГП и ПФ, несмотря на тяжесть течения ОПН, нам удалось довести сроки пребывания в отделении интенсивной терапии до 18 дней. При ЭП-Ш (2-3) (4 больных)

- 14 -

мы применили комбинацию ив трех методов: гемофильтрация,

плазмаферез и БГП через КП Эти процедуры выполняли следукщи образом: каждому больному по 1 ГФ, по 2 Ши по 1-2 сеанса БГП через КП Взаимодополняя друг друга эти методы способствовали у всех 4 больных становлению устойчивой благоприятной динамики снижения токсических метаболитов в крови: общэго и прямого билирубина, аммиака, гиперферментемии. В результате, через, 7-10 дней комплексного интенсивного лечения ОПН из стадии ЭП-Ш удавалось перевести в стадию ЭП-1. Через 14-20 суток 3 больных были переведены на долечивание в инфекционное отделение. 1 больной умер.

Таким образом применение комплексного лечения эфферентными методами больных с ОПН (ЭП-Ш (1-3) оказалось весьма эффективным: оно позволило повысить качество лечения: 10 больных были выписаны из инфекционного отделения, у всех больных при выписке в крови отсутствовал Нйз А^.

ВЫВОДЫ:

1. При лечении тяжелых форм ОПН у больных ОВГ из аппаратных методов детоксикации крови предпочтение следует отдавать ГФ и ПФ, но не ГС, которая малоэффективна у этих больных.

2. БГП через криоконсервированные клетки донорской печени выраженности детоксицирующего действия во время процедуры уступает ПФ и ГФ, но превосходит их по силе иммунорегуляторного воздействия на больных ОВГ.

3. Сочетанное использование ПФ и БГП или ГФ,ПФ и БГП через

клетки донорской печени ("гибридная печень”) повышает качество лечения тяжелых и крайне тяжелых форм ОПН и ускоряет теш ре-конвалесценции больных ОЕГВ. .

4. Более выраженный лечебный эффект от применения гибридных методов детоксикации обусловлен не только суммированием де-

токсицирующего действия ГФ, ПФ и БГП через клетки печени, но и активацией мезенхимально-воспалительного синдрома в организме, усиливающегося при использовании БГЕ

5. Более выраженная активация мезенхимальных реакций при использовании БГП через клетки печени связана с появлением 1 в крови клеток (лимфоцитов,нейтрофилов) с более высоким энергетическим мембранным потенциалом (по флуоресценции ДСМ-зонда).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При тяжелых формах ОПН из аппаратных методов детоксикации организма следует использовать ГФ и ПФ, но не гемосорбцию.

При крайне тяжелом течении ОПН у больных ОВГ следует переходить на применение "гибридной печени" г.е. на сочетанное применение ГФ.ПФ и БГП через клетки донорской печени.

Перфузию через клетки печени следует осуществлять с помощью системы, в которой должны быть созданы оптимальные условия для жизнедеятельности клеток донорской ксенопечени. Предложено использовать диализатор ДОД1-02-02 для осуществления мембранной оксигенации перфузируемой венозной крови больного.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации:

1. В. И. Нахаев Применение криоконсервированных ксеногепатоци-тов в комплексном лечении острой печеночной недостаточности. // Гемодиализ и другие методы внепочечного очищения крови Тез. научно-методич. конференции 05.11.1992 г. ГВКГ им. Е а Бурденко, Москва

2. Е И. Нахаев Применение гемосорбента КБС-М при лечении вирусных гепатитов. //Инфекционные и инфекционно-зависимые заболевания у военнослужащих. Тез. научно-практич. конференции врачей МВО 28-29 апреля 1994 г. Москва- Звенигород, 1994.

В. И. Нахаев, Ф. X. Базиева, Н. А. Онищенко Использование эффе-

рентных и гибридных перфузионных систем в комплексном лечении острой печеночной недостаточности при вирусном гепатите В. & Трансплантология и искусственные органы 1995,N 3-4.

ТРЕ/МЦЙ Н 1

Рап-релеле»-ме ЁольИл>; с асгтрьм вцэусн=м ГЕпатуттсм В по тяжести кл**+несхага течения.

н п/п Степень тяжести НСИИМеСТЕО больны-; Вадн граведем-исзго эчяреректиого лечн-мя ( ксгеместзо £альн=г>;)

1. Лагкая - -

П А.» СГН ар&знээ тяжести с ЭП - I 20 ГемсхзорЙ9'5! (12) Ппазмаферез (7) Гемофи/тьтраиня ( 1 )

з „ Тяжелая сТЕгга-к 0 П Н о ЭП -II 32 Плаз*аф<дэез (22) Гемэфмльтрацня (10 )

4. Крайне тяжелая отнтэь СГН ЭГЫ1К1-2) ЗП-Ш (2-2) ЭП-ИК2-3) ' 15 т а ЕГП через КП 15 (6-х) ГГ? + ВТК 76-х) ПФ + П? +ВТ1 (4 6-х)

ВДЕТО : 73

ОЁвя* сёьем грича-БИ1И>гся зч*реренп-ьк метоасв летгксжацт крази V больнее СГН вклннен-ьс* в статкт-несктлв езбрайатку результатов.

;1 N (п/п Мгтсда зфферо-пмзй ТЕраом количество Ёалы-ьк 03*ве ИО/4+-честтво сево-сав

11. ГекосарШия 12 23

| 2. Гвлэфил>трация 9 10

3. Птаз^аферезз П ' 42

| 4. &сгемсгер<руэив чдзез клетки печени как осиеной метод 15 20

! 5. 1 [ Ллазчзферез в оочетал-и с Йнапемспзз<1»узией 7 34

1 6. 1 Сочэта-ню Грис и «-о гемай-уьтрацш плаа*эферэза и &егЕМа^вРЧуз№! через клетки печени 4 18

ВСЕГО! ь9 14? -1!

Блиянир гемосорбдяи нв цитолаэа и д?змн?вхсжадюннс4 Сучхдми печечм у ёояьньх D ОПН

граней тякести ( л= 12 ).

сит { І кеш ЮШЮТІ) 1 сразу ясс« 1-2 суткч 3-5 сутки 6-3 сутки 1 10-20 сутки ] і

І 321,0+-45,6 Сьмий билизубии s X (икипяь /«1 1 223 +- 3,2 289,3 *- -43,39 ЗІЗ.Г+- 42,2 234,0+- 21,5 314.0 17,1 1 * 1

І 246f5+-52,3 ,їр?)*ОЙ бгЛИг'УиИ'гі f ” {як>!с."ь /я ) • І І2М*~21«2 1 .. . . 157,5 *- 27,2 2*0.1*- 32,6 . 210,4*- 25,4 ї 243.2 ♦- 14.9 5 І J

і 0.23 ♦- 0.05 { Аикмк і ?к:ль /я ) І х І 0,1» ♦- 0,03 ( в = 5 j 1 »- 0,02 1 0,21і- 0.С4 0,174- 0,01 ,! о,т- 0,02 ! і

і Кзчешз { мсйь in ) 1 10,7 2,4 і ? 8,і 1,9 ( 3,4 +- 2.1 1 8.6 *- 1.2 ! 7,? +- 1.4 ! І f

■ 1 Креатккнн { кмаль Ія J і 0,12 ♦- 0,02 1 0,08 ♦- 0,03 і 0.08 t- 0,01 І 0.07 +- 0.02 1 ... і 1 0,08 4- 0,02 ]

I 84,45-4-10,2 Ac AT ( уся.ед.! і х І 5S.S*-12,0 34,7 Ь-їїЛ 73,014-9,6 71,34-7,4 69,74-5,9 ї

■ } П4.Ш-26.7 As АТ Е усд.ед.) І х І 83,DM5,9 і 184,Z5+-I2.« 1 ;S7,Jf-21.! . і 1 ' 135,24-31,4 . ї 127,1+-14,5 ! 1 і

, І 574 *-121,2 iLeecwai *сс*тза fC/д) \ х 1 321 +-?з,0 .. S.. І 545+-137 І Ж4-20М 1 І 5004-57,9 5 І 4604-74,5 і ™-= J

ї2їзмчекиї! I - дсстеєррнз гз стисаенк* к издэдашу урннк { ? < 0,05 )

Влияние гг*о$нл*7рацни да'донаяиху изчевениа показателей двзивтвхсм(вцизн|Ю4 $ункц^ пгчеии показателей цитолиза И НВЗЕЬХ>!«ЛЬНС-ВОСПйЛИТелЬНОГС синдрома у бмьгвд с ОПИ

(13 = 9)

! СРОКИ I 1 | ! 1 МЩ 1 1-2 с*«и ( 3-5 сутки 1 ПОКАЗАТЕЛИ | 1 | 1 .... ! .. 0-8 сутки I 8 10-20 сутки 1 1 э 1

1 5 {£км билирубин ! (икюль /л) ■ 1 х | X 313*-31,0 1 263 +- 26,1 1 П7.2+- 10,7 1 ! 109,1+- 24,5 *! 87,4 *- 19,1 |

I ъ Пряной билирубин ! (икколь /л } 1 224,1 +- 21,С 197,4 *- 22,6 х 57,4+- 14,9 78,4+- 15,4 X | 40,4 +- 12.7 ! 1 \

- | ! Аймак { ккзль /я } { 0,31 +- 0«С5 1 0,21 +- 0,03 3 1 1 1 0.16+- 0,04 X 0,12*- 0.04 х ! 0.10+- 0,03 I !

1 1 ! ' ! { Нечетна ( «коль /л ) | 9,7 +- 2,6 ! 7,4 +- 1,2 1 7,2 ♦- 2,9 1 111 ? . . Я . } | 3,0 +- 2,1 | 7.6 +- 2,8 |

» » 1 - ! , я £ I л 1 X 1 Креаткиин ( хниь Н | ! 0.1£ +- 0,01 ! 0,09 +- 0,02 ! 0,03 +- 0,01 | ! 1 ( 8 ! ! я 1 X 0,07 +- 0.02 | 0,0с +- 0,02 1 1 .

1 | 1 Ад АТ (усг.ед.) 1 122.3+-14,5 .1 107,5*-»,1 1 1С1.4+-23.7 1 • I 1 1 1 * ! ! ! х 1 ?0,4»-15,6- ! 83.0+-12.0 ? 1 1 : !

1 ■ . 5 ? Ас АТ (усл.ед.! | 79,0+-12,1 ! 1 1 5 ' 73,5+-?,2 ! 77.5+-М ! | 1 . , 1 69.25*-5,1 1 47,5+-2,4 1 ! ! ! ■ 1

1 ? } Неязчиа* фоептаза !Е/;) 1 526»-1&1, 1 I 1 ! 503+-74,? 4В7*-М«3 440+-5М 1 * * 350+-27.1 1 |

* п 1 ! 1 Я ' 9 8 1 Лейкоеиты !10 /л) | 10,3+-3,2 1 !2,4+-2,1 ! 12.4+-2,4 ? 1 1 ! ' I ?! | ! 1 13.4+-4.1 1 1«,1+-2,7 I 1 ! ! 1

! 1 ! * ! . I Я/*1<*1ииты (*) I 15.75^-2,3 ! 22,с+-£,1 1 .*3,£*~2,3 » * ; ? 5 Ч : 1 1 \ ! ; I X 5 X 5 33.9+-2.4 ‘ 37.0+-2.7 | ! ?

ь я ) ! * *1 5 ! *1 *й*емт». (2) 1 з,Г5*-:,5 \‘ 4,6А*-1.4 • 8,66*-!,3 г 3 ’ ! г 5 * ! л. * «1 5 | « 1

>1 1 ‘ ; | | е£&3“ГЛу{;У"/Н 5!» ) -г 15,4,"''а<4 . : аС|1^“д.«7 I ^ ( 1 I * им-гл i7.it-:,1 1 • ;

Збсз^е^е

- *(5СТ^1>с^/12 ПЗ СТгьа5Чг!А ? «"'чСД^йяУ >- ',

Е,шяие глг*.*а?ере5а нз д*ыгмкку мчгнвьиз *ез^нтокс«*а£#счнсй печени ,подателей цитолиза

Я ЧеЗ?Нч.'ИЧ8ЛЬНО-ВОСГ»8йИТеЛ¥йВГО синдрсиа у бс^ьны* С ШН-

(п 2 22} •

СРСМ 1

к яаи 1-2 сутки [ 3-5 сутк* I 4-3 с\-пи 1 10-23 суш |

ЯСШЛЕЯ! 5 ! 1 ? ! ! 1

I | { X I К Оби* Ёшмрубин I 36<М2+-17,75 | 258,4»- 2*,7 ! 254.4»- 13,9 | 234,7*- 10.2 (НГ.ЧОЯк /Л! 1 I ‘ 1 | I ! ! 1 . . 194,7 *- 13,5 | » И 1

! | X П??»с* билирубин ; 256,13+- 12,751 154,12+- 17.2 !кш,п /л ) ! ! ! *} X 201.31+-11.4 1 152,5+- 7,14 | 1 < 5 114,9 +- 10,1 { | ... . \

! йняигк ( кивль /> 1 } 0.25 +- 0,92 1 . . $<21 *- 0,11*- о.и X 1 X ( 0,17+- 0,03 1 0,15+- 0.01 ! 1 5 ! 1

! Квчгвика 1 «воль Уп ) 5 ь«4 +“ 2Л 1 1 7,0 +- 1,4 ■ 3.7 +- 1.5 ! 1 8.5 +- 1.5 1 3,0 +- 1,3 ? * 1 » ! ...!

1 Крватиьчн { й»сяь /л ) | 0,15 +- 0,03 1 0,05 +- 0,02 0,07 +- «,-02 . ! 0,07 +- 0,02 ! 0,07 +- 0,01 { 1 5 1 к

АсА? |ум.мЛ 1 5МИНМ I I «,75+-4,? Ч,0+-4,7 ! * 1 2 Л,54^-5,1 1 37,?+-4,4 1 I I

Ал й? (уся.ед.) 1 1г0<5+-11,5 * а 5 1:0,2+-14.1 1 { * 1 [ « 127 ,2+-1а,-.1 { 1^5.1/,2 , 1“1,2^ ) 1 ? 1 1 1; ; .... ! .. . |

4глсчиаа ?:~*гт£2з (Е/г) | 500+-7М { 475-45,4 1 * х | 14С+-£5,2 \ 42С+-74,? | Л5+-24,5 Ц 1 1 !

4 } / рЛ/Зи«ТЫ ;12 , 8 13,2»-:Л- •' ' п

|

Гем^-г.'с?^^ л; ! .15,&*-Зл б4} | ' * ; 14,4+-:,« 1

я - £?:-:г?онс, г.з с?гу*£Ы4 г да?гг» : р < 0,0-1

анизине биогжиеяіузми через гіззлирсБан«іие клеткм дснсрской печеьи и пскгза^еяи дез^токмхгдозннсй #умцин печеви, псказатеяи цитолиза и йгзєнх«*блвнг~аоспаяитє.иного с*н«сма у Sc^tnt» с таїедой СПН • (n= Sj

! - CPS<« I j і j aC«Q; ! 1-2 сп*и і ПОКАЗАТЕЛЕ І ( і L. - . ! 3-5 сутки Ь-8 суткч 10-20 сутки

і 1 г\ч +- 11.7 ' j 0о*и« билнруЄкгі І І (*кк=»ь /«і ! 273 +- 17 і І 331 +- 14,2 X £70,4*- 21,7 X 151,2*- 15.1 X tC2,3 t- 24,1 •

і 1 234 *- 17,S Прзисй 6«ЛК=УЁИй і (нкнсль /Л ! ! 214 +- 19 ' ! 252,і +- 15,5 194,? +-14,? X 152,3*- 12,4 ( X B1.3 +- 14,3 1 ! f

! 0,25 *- 0,07 й%ми ! мколь /« ) і І І 0.2 +- 0.03 ! .1 С',20 *- 0,05 х ft Ні. Л t\7 iff А±< V , ViJ 0,09+- 0,04 і X ! 0,07+“ 0,02

! і 1 Кочеїііна ( яколь /я 1 ! 10,4 +- 1,6 І 1 1 І 10.4 ♦- 2,1 ?,? t- 2,4 8,4 +- 1,3 X 7,9 *- I,4

1 1 І { ttrfw'b Іу. } 1 0,14 *- 0,01 . j .. 0,15 <- 0,32 X А»05 0,51 0,06 *- 0,01 i 1 0,06 +- 0,02 \ S

! 1 1 flu AT іум.ел.і ! 131.’•'•15,2 1 ! і ШДМ0Д X 101,2*-5,6 40.S+-4.7 X 74,2+-?,;

і ' ! 1 5 йс нТ ( усл.е*. } ! 59.2+-5.1 1 S7.2+-3.0 1 ! 1 і 1 1 X 50,2+-4J * ! x 48.7+- 2,4 t 46,7,-2,1 ! ? f

Г В і* Келзчйза ?зс?атззз Ц/л» '! ! 515 t-45,5 І 45£И-52,І 400+-2?,4 і І х ! 370+-32.4 < 1 і :и+-21,2

S 9 1 ЛбЙлОцНТЬ і 10 /Л) і ! » 1 Ю.И-2,І І «4.2+-2.І 1 X 1 ■; і^ 7 1 і X 15,і+-2,4

J \/» \ « 1 Ь.і+-2.4 21.7+-ІЛ і , У зі,?*-:,?

? 3 *Л ' \ о, 3—1,4 _ :,'>-c-sv ; S. І’-'-0.4

1 ) в*4йв*Тл2о/.М** \л J з , * 1 0=4 > - j } і,'“ “'/ г 22Д+-С.? • !£.:♦- v,; 1 * * f 11-.л і. і' <4 1 -J , U

0;С'2 •^чгк**! і - ;з;т [ї&е5НЗ "3 К МС.%СлЯЗґ'У УЇСЕЧЇ ( Р5' ‘)-05

Влияние ссчетгннс.го при#£яеьйз Г»? л ЕГЯ че?ез КП ча пзка’зтеяи аетоксикгцчськсй Функции "зчени, показатели цитолиза и мезенхиизяьно-вс&ламтельрзго си«дрп*з у бзльных крайне тмелсй ОПн ( ЗЯ П1- 1-2 }.

I й* 7)

С РОК Й 1 ! асюда ■СчАЗ^ТЕйй | ОТ НЙНАЯЙ КОЧПЯЕ*С**ОГО ЙЕЧЕНЙЛ | ■ *

1-2 сутки 3-5 сутки | 6-3 сутки 10-20 сутки |

« 8 О^ий билирубин ! И5,2+- 24,9 ^КММЬ /я) ! 1 255«*+- 12,9 - X I X 252,3+- 22А 125,7+- 15,9 > х| 82,3 +- 11,3 1 1 «

\ 1 ГдедеД ёийируын ! 241,*+* 25,3 (»исль /л ) 1 I 191,12*- 14,5 X I * «2,г*- 12,7 ! 7Е.9 *- 15.7 ! *! ?7,‘ +- 9,7 5 8 § ?

? Рима* { кмзль /я ) ! С,25+- 0,С6 ' Е УСЛ, ££, 1 | 0,16 *- 0,02 X 0«С;3+- 0,005 0,05*- С,у2 1 X 2 0,04»- 0.01 ! !

Кзчееииа I мюяь /ч ) П,« ♦- 2,3 | 10,3 ♦- 1.9 ! 7,7 +- 2,5 7,2 ♦- 4,1 X 1 7.4 »- 2,1 1 * ц

КР6оТг?ИЯН { ВРС£Ь- /л ) С,17 *- 0,01 0,07 г- с,02 | 0,07 *- 0.С1 0,07 +- 0.02 » 1 1 0,07 ■*■- 0,01 1 I »

Й," йТ 1УС"|.£Д.} 15-;,г+-15,4 - ! ? 191.4+-10.2 ! 9Ь,7+-4.2 ! у | ■< ! 84.2-3.7 | 47.2*-5,4 1 ! |

! ■ йс АТ (усл.ед.) ! 72,44-4,1 а | - 49.5+-2.1 ! 62.1М.5 ! 54,3-2,7 8 '< 8 46,4^-2.7 I |

- ! . Щелочная *сг*57£за и /я) % 505+-49.2 9 1 45С+—23,2 X 320+-27.1 X -* *1 2 2Ю+-45,6 I ? \

- 1 -9 I /ейхс4»ть (10 /л) 1 1М*-5,5 и ? •* ? Г; .т-р^ить ;•> , ^ ►зч:^-в;;; ; 1 л " Й • в*,Уё*Т,1С'«. 1 >к| 1 *4. , 7 м ? кС-иЗЬЫЗяг'; I л ' ди'" 12.4-1,3 ^.£♦-1,3 ,Г» г • 4 « 5 <••»!, 6 V •^СУС^чС’1 у ! ' I * 1 * ! 17,Г+'1,с ; 1£*?*—1ч2- | 1 « X X 1! >?йьН* ; ' \ '.-,0Г*}