Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная оценка эффективности терапии острых лимфообластных лейкозов у детей: программа BFM и непрограммное лечение, используемое в России

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ НИИ ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

На правах рукописи УДК 616.155.392.2—036.11—053.85

ТАБЕТ МУХАММЕД САЛЕХ ХАМДАН

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ: ПРОГРАММА ВРМ И НЕПРОГРАММНОЕ ЛЕЧЕНИЕ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В РОССИИ

14.00.09 — Педиатрия

14.00.29 — Гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА — 1992

Работа выполнена в Российском Государственном Университете и НИИ детской гематологии Министерства Здравоохранения РФ.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Доктор медицинских наук, профессор А. Г. РУМЯНЦЕВ

Кандидат медицинских наук,

старший научный сотрудник Е. В. САМОЧАТОВА ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор В. И. КУРМАШОВ

Доктор медицинских наук, профессор Л. Г. КОВАЛЕВА

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

Защита диссертации состоится «^о» . 1992 г.

в | Ц.'3^. часов на заседании специализированного Ученого Совета Д.084.64.01 НИИ детской гематологии Министерства здравоохранения РФ по адресу: 117513, Москва, Ленинский проспект, ИЗ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ и НИИ детской гематологии МЗ РФ.

Автореферат разослан « » . . . 1992 г.

Ученый секретарь специализированного

Ученого Совета, профессор, д.м.н. А. Е. БУХНЫ

Л АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

-■¡-2J Проблема лечения лейкозов у человека остается одной из важнейших задач медицина

Заболеваемость гемрбластоэами у детей составляет 35-40 человек на 1 млн. детского населения в год. Изучение ге-мобластозов у детей имеет важное значение для педиатрии, так как на долю заболевания этой группы (в частности, острого лимфобластного лейкоза - ОЛЛ) приходится до 40Х всех опухолей , встречающихся в детском возрасте. Они характеризуются высокой летальностью и занимают второе место после травмы среди причин смерти у детей старше 2-х лет. (Шякова С. А., 1986; Махонова с соавт., 1991; Ковалева Л. Г., 1990; Румянцев А. Г,, 1991; Vaughan V. С et all, 1983).

В последние годы достигнуты значительные успехи в раскрытии фундаментальных законов гемопоэза, что дало толчок к разработке эффективных методов диагностики и лечения гемоб-ластозов у детей.

В клиниках Германии, США были предложены и с успехом использованы высокоинтенсивные терздевтические программы лечения различных форм острого лейкоза, лимфом и солидных опухолей (Riehm Н. et al, 1937; Gist W. et al, 1991).

Интенсивно разрабатываются методы трансплантации костного мозга с достижением выздоровления 70-807. больных (Sanders J. et al., 1985; Топаз Е., 1987; Stelhorn S. С. , 1988;.

В бывшем СССР положение с лечением гемобдастозов Было значительно хуже. Далеко не все дети (не более 20%)-получали специализированную терапию. Почти каждый гематологический центр предлагал свои программы терапии опухолей и лейкозов, доказывая их приоритетность и эффективность.

Несмотря на то, что сложились школы опытных гематологов и постоянно велась работа с целью удушения результатов лечения, показатели выживаемости при ОЛЯ оставались низкими. В лучших клиниках они составляли до 407. , а в целом по стране не более 5-10% среди всех форм острых лейкозов (Кис-ляк ЕС. с соавт., 1989).

Клиники в основном испоьзовали программы на основе предложенных в 60-е годы Aur и Pinkel протоколов, представлявших длительное, невысокой интенсивности, сравнительно недорогое лечение.

С конца 80-х годов в' ряде клиник бывшего СССР стали применять схемы интенсивной полихимиотерапии (ПХГ) лейкозов. К сожалению при этом не всегда лечение было действительно программным, то есть использовались только отдельные элементы западноевропейских протоколов без учета критериев групп риска, корректной рандомизации, не говоря о несоблюдении многих основополагающих правил проведения интенсивной терапии - тактики сопроводительного лечения, профилактики и лечения осложнений.

Вследствие этих причин результаты терапии существенно не улучшились, увеличилась летальность в период проведения интенсивной терапии.

В настоящее время в ряде клиник внедряются в практику различные лечебные программы, докзззршпе свсю Эц^ктпв-

ность, такие как программы ВРМ, но в большинстве гематологических отделений продолжают пользоваться ранее принятыми схемами лечения ОЛЛ.

В связи с вышеизложенным проблема сравнительной оценки эффективности различных видов лечения ОЛЛ приобретает все большую актуальность.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ .

Целью настоящего исследования является сравнительный анализ эффективности двух видов терапии ОЛЛ непрограммной интенсивной терапии, ранее использовавшейся в бывшем СССР, и программы ВРМ.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ:

В процессе работы должны были быть решены следующие задачи:

1. Определить возможность проведения высокоинтенсивной химиотерапии в условиях стационара России.

2. Дать сравнительную оценку и унифицировать критерии для определения уровня риска ОЛЛ, чтобы использовать принципы программной терапии}

3. Провести сравнительный аналга эффективности лечения при использовании не-ВИЛ- терапии и программы ВРМ.

■ 4. Провести анализ пр;ыии неудачи терапии в обеих группах, частоты развития осложнений, рецидивов и летальных исходов в первые два года лечения.

5. Дать практические рекомендации по лечению ОЛЛ у детей на основании полученных результатов.

Конечная цель настоящей работы заключается в принципи-

альном улучшении результатов лечения гемобластозов у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе показана возможность применения интенсивной ГОСТ в условиях стационара России без увеличения тяжелых осложнений при соблюдении .определенных стандартных правил.

Доказана значительно более высокая эффективность интенсивной программ ГОСТ для больных среднего уровня риска.

У детей стандартного риска показатели "близкого" прогноза (в течение двух лет) практически не различались при лечении по ВПЛ и не по ЕРМ методам.

При использовании интенсивной программы ВРМ значительно улучшается прогноз и отсутствуют различия у мальчиков и у девочек и у детей среднего риска, как с одним, так и с двумя и более признаками неблагоприятного прогноза, .

Еще раз подтверждейо значение сопроводительной терапии как определяющего фактора профилактики осложнений, являющихся во многих случаях непосредственной причиной смерти.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Показано, что лечение больных ОЛЛ по программе ВРМ высоко эффективно и на' данном этапе может быть использовано в гематологических стационарах России при условии правильной подготовки квалифицированного персонала и соблюдения принципов сопроводительной терапии.

Установлено,, что для больных из группы стандартного риска могут быть предложены менее интенсивные методы лечения, которые при меньших затратах дают хорошие результаты.

Для определения метода терапии необходимо определение

уровня риска, что требует хорошего уровня обследования с цитоиммунологическим и цитогенетическим анализом пула лей-казных клеток.

. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практику Республиканской детской клинической больницы МЗ РФ и 1-й Детской клиническбой больницы г. Мэсквы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на объединенной науч-ио-практической конференции сотрудников кафедры поликлинической педиатрии РГМУ, НИИ детской гематологии МЗ РФ и Республиканской детской клинической больницы Ш РФ (1992); на Шждународном симпозиуме по лейкемии: я г. Шзгстере (1992), секции детских гематологов Мэсковсяога общэства детских врачей (1992).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 2 работы,

2 работы представлены в печать.

- \

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ ,

Диссертация изложен^ на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы, излагающей результаты собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Диссертация иллюстрирована 12 таблицами, 12 рисунками. Библиографический указатель включает 73 советских и 119 зарубежных источников литературы.

- 6 -СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования-

Под нашим наблвдением- находились 123 ребенка Сольных ОЛЛ в возрасте от 1 года до 15 лет, получавших лечение в гематологическом, отделении РДКЕ с декабря 1987 по 01.02. 92.

Первая группа - БЗ больных детей поступали в отделение в период с декабря 1987 года по декабрь 1989 года и получали противол^Лкоаную терапию, применявшуюся в те годы в гематологических клиниках бывшего СССР.

Вторая группа - 70 больных детей поступали в отделение, начиная с декабря 1989 года и получали лечение ОЛЛ по, программам, предложенным группой педиатров-гематологов Германии и Австрии (Вег1т-ГгапкГиг1-МипзЬёг BFl.fr- программы).

Характеристика больных.

В число подлежащих исследованию вошли больные, соответствующие следующем критериям:

- возраст до 15 лет;

- отсутствие предшествующей противолейкозной терапии;

- полностью проведенная диагностика с уточнением формы и варианта острого лейкоза;

- полностью проведенная программа терапии;

- проведение поддерживающего лечения после завершения курса интенсивной терапии;

- динамическое наблюдение за больными с оценкой качества ремиссии.

Все Дети поступали в стационар в период развернутой картины болезни. Диагноз был верифицирован в результате об- .

- 7 -

следования, которое включало:

- анализ анамнестических данных с цельс выявления вре- , иени начала заболевания;

подробный осмотр с оценкой состояния всех систем;

- исследование крови с определением лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов, гемоглобина и группы крови;

- исследование костного мозга с определением клеточнос-ти, морфологической, цитохимической (у всех больных) и цитаиммунологичесгаэй характеристик лейкозных клеток;

- исследование/ликвора;

- проведение рентгенографии грудной клетки, ультразвукового исследования органов бршной полости (УЗИ), электрокардиограммы (ЭКГ) , а также биохимического анализа крови.

По показаниям обследование дополнялось другими методиками, например, рентгенография костей, урография, биопсия яичек, компьютерная томография (КТГ) и другие.

Все диагностические исследования сделаны до начзлз про-тиволейкозного лечения за исключением иногда назначения

преднизолона в дозе не более 40 мг/м^в сутки в точение нескольких дней.

Клинико-лабораторные исследования, проводившиеся в динамике заболевания и при контроле состояния в ремиссии, включали: осмотр, анализ крови общий, исследование костного мозга, биохимическое исследование крочи, исследование лик-вора, ЯЬ-графия грудной клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной -полости.

На основании результатов первичного обследования уточняли диагноз заболевания и определяли принадлежность больного к соответствующему уровни риска.

Определение уровня риска сделано на основании комплэкс-ной оценки клинико-лабораторных факторов прогноза..

Для определения уровня риска каждого бального, который лечился по программе ВРМ, оценивались следуйте показатели:

- интегральный показатель выраженности гиперпластического синдрома - индекс риска, определяемый по номограмме (при атом выделяет три уровня значений индекса: менее 0,8; от 0,8 до 1,2; более 1,2);

- цитоиммунологический вариант ОЛЛ;

- наличие определенных хромосомных: аберраций;

- чувствительность к лечению (в результате предниэоло-новой предфазы на 8 день лечения и после проведения первого месячного курса полихимиотерапии (ЮТ) на 33-й день).

Так как ни одному къ детей не проводилось цитогенети-ческое исследование, то этот критерий нами не использовался.

Цитоиммунологический анализ также не мог быть использован, так как в 1-й группе детей он вообще не проводился, а ьо 2 -й сделан не всем больным (только 27 детям).

У детей 1-й группы в лечении не проводилась преднизоло-новая предфаэа; оценить ее эффективность не представлялось возможным.

В обеих группах всем детям был рассчитан индекс риска, а также проводилась оценка эффективности индукционной терапии на 33 -35-й дни лечения по показателям миелограммы.

Именно эти факторы (индекс риска и бластоз в костном мозге на 33-35 дни терапии) были для нас основными при определении группы риска каждого больного.

Кроме того, мы использовали употреблявшиеся рзнсе и показавшие свои значимость следующие признаки неблагоприятного прогноза:

- возраст моложе 1 года и старше 10 лет;

- увеличение лимфатических узлов'.средостения;

- инициальный кэйролейкоз.

На основании вьшеуказанных данных были выделены следующие уровни риска: стандартный (низкий) , средний и-высокий риск.

СТАНДАРТНЫЙ риск. К этому уровни риска были отнесены 7 детей из 1-й группы и 13 детей, из 2-й группы со следующий показателями:

- возраст старше 1 года до 10 лег;.

- индекс риска менее 0,8;

- не-Т иммунологический Еаркант (если сделан цитоиммунологический анализ);

- наличке на 8-й день, лечения предяЕзолоном менее 1000 бластных клеток в 1 мкл крови (дети кз 2-й группы);

- отсутствие увеличения лшфоузгав средостения и инициального нейролейкоза; ,

- налячж ::$ более 5% бласи'ных клеток в пунктатв костного мозга на З-З-й день лечения.

СРЕДНИЙ риск. К этому уровню риска бнли отнесены дети с любыми показателями при наличии не более 5% бластяых клеток в пунктате костного мозга на 33-й день лечения (38 детей из 1-й группы и 47 из 2-й).

СРЕДНИЙ риск мы разделили на две подгруппы:

подгруппа А - только один признак неблагоприятного

лейкэшчэских клеток

- ю -

прогноза (в нее воташ 20 детей из 1-й группы, и 22 ребеп'ш из 2-й группы): -

подгрупп?. В - два и более эти:: подана! сов (18 детей из 1-й группы, и 25 детей из 2-й группы).

БЬШШЙ риск- к этому уровню риска были отнесены дети (8 из 1-й группы и о из 2-й группы), у которых сохранялось более 5% бластных клеток в пунктате костного мозга после проведения индукции у больных 1-й группы или после завершения 1-й фазы 1-го протокола у больных 2-й группы ( т.е. на 33-35 дни лечения).

Распределение больннх по уровням риска а двух групп?«: имеет вид: _

- 1 гр (53 чел): 7 ( ст).. 20 (ср. А), 18 (ср. Б), 8 (вкс);

- 2 гр (70 чел): 18 (с-у, 22 (ср. А), 25 (ср. Б), 5 (выс);

Пэскольку ЕРМ программа была начата в стационаре в конце 1989 года, оценка результатов проведена на 01.02. 92, то есть за период 2 года. Поэтом-/ эффективность ке-ВГМ-терапии оценивалась также по результата).! течения болезни в первые 2 года наблюдения.

Используемые методы лечения ОЛЛ.

Первая группа.

53 ребенка в основном получали непрограммное противо-лейкоэное лечение (неинтексивная индукция, консолидация, облучение головы, длительная поддерживания терапия с использованием 2-3 препаратов в течение 5 лет, курсы реиндук-

-11 - '

ции с использованием 4-5 препаратов через 3-12 недель) согласно методам принятым в большинстве гематологических стационаров бывшего СССР (рис. 1,2)

т^горая группа. ,

70 больных ОЛЯ детей получали лечение по программе ВРИ, основными элементами которой являютсл:

- интенсивная полихиькотерапия СПлГ) в перяые: 6 месяцев (протоколы , М и N2) с соотаетствуящш комплексом вспомогательных и профилактических лечебные мер;

- химиолучевая профилактика нейрслейкрза;

- поддерякващее лечение в течение 18 месяцев с коррекцией дозы б-Мр и по показателям крови.

Базнпо начинать лечение на ¿еконтемикации кишечника (кшистия, гголимкксик Б, В, нистатин), обязательны туалет к обработка погости рта.

Шсгокошюнентнуи индукциокпуо 1'ералки (протокол N1 ярограшы БРМ, рис. 3) начинали тотчас же после установления диагноза.

При высоком инициальном лейкоцитозе и сезко выраленном гиперпластичееком с;шдроме (увеличении лшфаткческих узлог, печени и селезенки) в первые сутки, лечэяйя первоначальная доза преднизалона (Ргба) составляет 1/3 полней дозк, на вторые сутки - 1/2 дозы, с третьих суток дается полная доза

60 мг/м2 з сутки на Споке кнфузионной терапии ьп расчета

р

2л/м'з сутки под контролем диуреза и гю:газатвлеА ионного состава мочи (Рп, уревк« электролитов, мочевой кислоты и креатиника).

Профилактику гиперурикемяи мы проездили аллолуринслом з дозе 10 мг/кг веса ребенка в сутки в течение 3-10 дней в

pred рег.оз | 40 mg/m3 j_

RmC

30 mg/rrr

li

Lp :

MtK и 12 mg/nr Ara-C 5^-25 rug

Days 1

15

22

49

03

рис.1. Индукция ремиссии у первой группы (Не — ЗГМ)

Ara-C я/с 75 шд/гл'

L-Аэр i.m/i.v 10000 Ед/гп3

облучение черепа 24 грея

42

44

46

48

50

52

64

рис.2. Консолидация I группы (Не - BFM)

ALL - BFM 90: Protokoll I

PR® TO î

me/ifl /d

VCR , 1.S tnj/n /d

OMR

30 mg/m /d

g

l-ASP .

10MQ E/m /d «

CPh ,

}00Q mq/m /d ARA—С , 75 mg/m /d В-MP .SO mg/m'/d MTX i,th T

10 I

12 rflg/m

KM о

T

! !

! ¡ i

I

HIS НП 111! ilil

T » . T T

15

22

29

36

43

50

37

64

рис.3. Прогромма BFM — 90. Протокол I

s

зависимости от гияерпластического и кочевого сикдромоз к темпов уменьшения кассы опухоли.

Лечение доляно быть точно соблюдено гак в дозах, та!? к в сроках введения лекарств независимо от показателей крови, особенно при проведении первой фазы первого протокола. Какая* либо коррекция, отмена или перенос срока введения можл-быть сделана только при развитии тяжелых осложнений (поражение легких различной этиологии, сепсис, сердечная, почечная и печеночная недостаточность, кишечная непроходимость, кровоизлияния в жизненно важные органы), развитие которых глодаю предупредить с помощью сопроводительной терапии.

Для своевременной коррекции лечения, необходим контроль за температурой тела, диурезом, стулом, массой тела, анализами крови, содержанием электролитов,..печвначых формантов, С-реактивного балка (СРБ); коагулограммой и ЗКГ.

В случае выявления нейролейкоза люмбадькыз .пункции с введениями Ми 2 возрастной дозировке осуг^с-твлялись один раз в неделю на 3-й, 15-й, 22-й к КЭ-й дни лэчешя.

Контроль эффективности терапии проводится по сценке абсолютного количества бластов крови ¡¡а 8-й и относительного количества бдасюв в пунктам костного мозга па 53-й дни лечения; эти исследования необходимы для того, чтобы точно выделить больных высокого риска и уточнить тактику их дальнейшего лечения.

Во второй фазе пэрвого протокола внутривенно .вводили циклофосфан (СрМ в течение часа с суточной инфузией жидкости в количестве до 3-х литров на квадратный метр поверхности тела в сутга под прикрытием уропротэктора уроштёкса ■ на (тезпа) в суммарной дозе 1000 мг/м .

- 15 -

Бисептол назначается в дозе '3-5 иг/кг массы ребенка в сутки (по тримэтоприму) постоянно три дня в недали.

Блоки цчтоаара (Ага-С) келаг-ельно пе прерывать при куличик, осложнений (цигостаткческий аграиулоцитоэ, гепатит к ' другие) допускается передвижение блоков.

Больней в принципе должен получить все укгашш з протоколе введения, иескотря на воакокный вынужденный перерыв.

Через две недели после первого протогала при восстановлении показателей крови и отсутствии осложнений больные получали протокол М (Рис. 4).

Ьйтотрексат МЬх ш вводили из расчета 1г/м^ за 36 часов непрерывной инфуэии из расчета Зл/м2 в сутки. Через дзз часа от начала икфузии МЬх проводилась люмОальпая пупк-шзт с введением возрастной дозы МЬх.

Лэйковория (антидот и конкурент МЬх) вводился из расчета 15 !С/ьг внутривенно- через 42 и 48 чэсов от начала введения МЬх; при появлении признаков ьятотриюсатовой 'интоксикации (ьукозит, колоше сыпи) введения лейковорина. на 54 и 60 часов продолжались. г _

При выраженной токсичности МЬх следующее введение4 про-

•з

водили за 24 часа, иногда уменьшая дозу МЬх до 750 мгУм"* .

Интенсивная терапия проводилась согласно обврпринятым принципам в сопровождении необходимых трансфуэионных и кн-фузионных мероприятий, симптоматического лечения (антибактериальные и противогрибковые препараты я др.) под контролем анализов крови, мочи, ЭКГ и других специальных методов исследования (по показаниям).

Проведение протокола М требовало высокой квалификация

Al! BFM 90: Protocolí'M

6 - Mi3

23 mq/a¿/d

HD-MTX 1 g/m2

leu.. 15 mg/rv2

i

MTX i.th

12 mg/mJ

T

+

T

T

16

22

29

3S

Doys 1

рис.4. Программа BFM 90. Протокол M

т

т— 43 -

50

57

ALL - BFM 90; Protokoll II

ОЕХА 10 , «Ч/"»'/*

VCR ,

1.5 mg/m /й

ADR ,

, 20 mj/m /d L-ASP ,

10000 t/m /d

CPh .

100Q mg/m /d ARA—ü , 73 mq/m'/ó

6-TG ,K mj/mVíi

MTX I.th ,12 mo/m' KM o

I_L

I I i i I t ! I

i

8

15

22

20

III! liíi

T T

36

43

50

рис.5. Программа BFM

- 90. Протокол II

- 17 -

медицинского персонала и хорошего' оборудования.

Через две недели после окончания протокола М при восстановлении показателей крови и биохимических показателей крови в отсутствии осложнений проводили протокол N2 (Рис.5) ' по выше указанным принципам.

ГЬсле завершения протокола N2 дети получали гамма-облучение на область головы а дозе 18 грей в течение 18 дней с эндолтабальным введением в возрастной дозе N1.

Шсле облучения начинается поддерживавшая терапия с использованием б-тр и • 1&х.

Поддерживающее лечение продолжается в течение 18 месяцев с коррекцией дозы б-мр и №.х по показателям крови с проведением люмбальной пункции один раз в 6 месяцев.

Давильное проведение поддерживающего лечения крайне важный этап программы. Длительные перерывы в поддерживающем лечении могут бьггь причиной развития рецидивов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ '

Эффективность двух видов терапии (не ВРМ и ВРМ) с учетом уровня риска и пола оценивали с использованием следующих показателей (критериев):

- достижение полной клинико-гематологической ремиссии (согласно общепринятым критериям);

- частота, время развития и локализация рецидива;

- летальность (частота и причины);

- продолжительность ремиссии в месяцах - от дня конста-

- 1а -

тации ремиссии до момента диагностики рецидива или смерти;

- продолжительность жизни от момента диагностики до смерти (в месяцах);

- выживаемость относительная в течение двух лет среди всех детей, которые закончили 2-х летнюю программу, лечения.'

РЕМИССИЯ В целом показатель выхода в ремиссию не различался в 1-й и 2-й группах ( 94,3% и 97,1%). Неудачи достижения ремиссии связаны с летальностью от осложнений в ходе терапии (в 1-й группе умерли 3 ребенка, во 2-й группе -2 ребенка).

Выход в ремиссию по уровням риска и по полу составил :

1 гр:

2 гр:

Стандартный

100% 100%

Средний А В

100% 88,9% 95,6% 100%

Высокий

87,5% 80,0%

1 гр:

2 гр:

Мальчики 25 (92,6%) 36 (97,3%)

Девочки 25 (96,1%) 32 ( 97,0%)

Резкие различия выявляется при анализе частоты и характера рецидивов.

В течение первых 2-х лет рецидивы развились:

- в 1-й группе у 23 детей (т.е. у 46 % детей, достигших ремиссии), в том числе у 15 мальчиков и 8 девочек;

- во 2-й группе у 4 детей (5,9%), в том числе у 1 мальчика и 3 девочек.

-19 -

Распределение развития рецидивов по уровням риска и по полу в обеих группах следующее:

Стандартный, Средний Высокий А В

1 Гр: ОХ 607. 43,8% 50, ОХ

2гр: 5,6% 4,8% 4,0% 25,0%

Мальчики

1 гр: 15 (60,0%)

2 гр: 1 ( 2,8%)

Во второй группе не было ни одного экстрамедуллярного рецидива

Структура рецйдивов в обеих группах .резко отличалась:

- в первой группе на 1-м году наблюдения рецидивы рзз-вились у 12 детей, а том числе у 6 детей были выявлены костно-мозговые рецидивы, у 4 детей нейролейкоэ и у 2 детей смешанный рецидив (костно-мозговой +; нейролейкоэ); на 2-м году наблюдений рецидивы развились у 12 детей, а том числе в 11 случаях костно-мозговой рецидив (один ребенок перенес нейролейкоэ на 1-м году наблюдений) и в 1 случае смешанный (нейролейкоэ и тестикулярный рецидивы);

-во второй группе рецидивы развились у .4 детей (2 случая на 1-м году и 2 случая на 2-м году наблюдения) и были' исключительно костяо-мозговыми.

Анализ полученных результатов показал, что у больных 2-й группы рецидивы наблюдались в основном у детей с нарушениями сроков проведения протоколов из-за присоединения

Девочки 8 (32,0%) 3 ( 9,4%)

ослолнений (гепатиты, сепсис).

Несмотря на проведение химиолучевой профилактики нейро-лейкоза (облучение 24 грей практически у всех детей) процент экстрамедуллярных рецидивов в 1-й группе (в основном нейролейкоз) составил 30,42 от всех рецидивов.

Таким образом, только эндолшбалъное введение химиопре-паратов плюс лучевая профилактика не предупреждали раннего нейрорецидива в отсутствие адекватно интенсивной системной химиотерапя«. '

ЛЕТАЛЬНОСТЬ. Цри анализе показателей летальности обращает внимание не только частота (она значительно ниже во второй группе - 45,3% против 12,9%), но й причина:

- в 1-й группе умерли 24 ребенка (14 мальчиков и 10 девочек), в том числе.от рецидивов умерло 19 детей (79,2%) , а от осложнений в ходе терапии 5 детей (20,87.), ;

- во 2-й группе умерли 9 детей (4 малышка и 5 девочек), в том числе от рецидивов только 2 ребенка (22,2%), а вследствие развития осложнений в ходе интенсивной терапии умерло 7 детей (77,8%).

Распределение летальности по уровням риска и по полу в обеих группах следующее:

Стандартный Средний А

В

50,0% 75,0% 8,0% 40,0%

Высокий

1 гр: 14,3% 40,0%

2 гр: 5,6% 18,2%

Мальчики

Девочки

1 гр: 14 (51.9Х)

2 гр: 4 (10,8%)

10 (38,5%) 5 (15,1%)

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ РЕМИССИИИ. Средняя продолжительность ремиссии в месяцах по уровням риска в обеих группам составила: ,

- 1 гр.: 21 мес (ст), 12,3 мес (ср), 11,6 мес (выс);

- 2 гр.: 7 мес (ст), 6,9 мес (ср), 7,0 мес (выс).

ВЫЖИВАЕМОСТЬ. Безрецидивная выживаемость детей к концу 2-го года наблюдений в двух группах составила 47,2% и 84,3% соответственно и по уровням риска и полу распределилась:

Стандартный

1 гр: 85,7%

2 гр: 88,9%

Средний Высокий

44,7% 25,0%

85,1% 60,0%

Мальчики Девочки

1 гр: 10 (37,0%) 15 (57,7%)

2 гр: 32 (86,5%) 27 (81,8%)

Беэрецидизная 2-х летняя выживаемость в 1-й группе составила 47,2% .

Пэлное двухлетнее наблюдение во 2-й группе было только у 12 детей. Безрецидивное течение в этой группе было у 8 го 12 детей (т.е. у 66,7%) и по уровням риска распределилось: 66,7% (ст), 75,0% (ср), 0,0% (выс). Поскольку летальность во 2-й группе была связана преимущественно с развитием осложнен^, то с улучшением сопроводительной терапии модно ожидать улучшения показателей эффективности у этих больных.

Сравнительный анализ результатов двухлетнего лечения

- 8Е -

больных ОЛЛ в двух группах с использованием не-BFM терапии и программы BFM показал более высокую эффективность интенсивной программы BFM независимо от пола по всем показателям: достижение ремиссии, частота и время развития рецидивов, безрецидивное течение заболевания втечение 2 лет.

Обращает на ребя внимание следующие факты:

- при лечении больных стандартного риска почти отсутствовали преимущества при использовании интенсивной терапии при небольш. л сроках наблюдения. i.

- при лечении больных среднего риска, независимо от количества признаков неблагоприятного прогноза , существенных различий не выявлено, однако при применении интенсивной

программы BFM прогноз в целом у детей среднего риска значи-

\

тельно улучшился.

- при лечении больных детей с высоким уровнем риска результаты терапии в обеих группах не очень высокие, но имеется преимущество интенсивной программы BFM: летальность составила 75?. и 407, соответственно; выживаемость - 25 7. и 60% соответственно.

Анализ причин неудачи терапии ОЛЛ у больных обеих групп показал, что летальность у больных в начальном периоде лечения до достижения ремиссии зависит не столько от наличия факторов риска, сколько от неадекватности сопроводительной терапии и профилактики развития тяжелых осложнений.

Результаты наших исследований показали, что правильное проведение интенсивных программ BFM возможно в условиях гематологических стационаров России при подготовке квалифицированного персонала и правильном выполнении адекватной сопроводительной терапии; программа BFM значительно улучшает

результаты и может быть рекомендована для лечения детей больных ОЛЛ.

ВЫВОДЫ

1. Применение интенсивной полихимиотерзлии возможно в условиях стационара России при соблюдейии определенных стандартных правил ведения больных (адекватная ' сопроводительная терапия и профилактика осложнений),

2. Результаты 2-х летнего лечения больных группы стандартного риска.двумя видами терапии (не-EFM и BFM-программа) практически не различаются, что позволяет предположить

■ возможность применения менее интенсивных методов лечения детей этой группы риска.

3. Использование интенсивной программы BFM значительно повышает прогноз у больных среднего риска независим^ от количества признаков неблагоприятного прогноза и пола

4. Использование программы BFM для лечения ОЛЛ значительно повышает результаты терапии по всем показателям: выход в ремиссию, двухлетнее безрефдивяое течение заболевания, развитие экстрамедуллярных рецидивов и частота резистентных форм заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных ОЛЛ по программе BFM высоко эффективно и может Сьггь использовано в гематолопг-геских стационарах России при условии правильной подготовки квзлифицирс-

ванного персонала, соблюдения принципов сопроводительной терапии, наличия необходимых препаратов и оборудования.

2. Для больных из группы стандартного риска могут разрабатываться менее интенсивные чем ВРМ методы лечения, которые при меньших затратах могут дать хорошие результата

3. Для определения метода терапии необходимо определение группы риска, что требует хорошего уровня обследования с цитоиммунологическим и цитогенетическим анализом пула лейкозных кле.ок.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечение острого лимфобластного лейкоза по программе BFM. // Педиатрия. - 1991.- N11.- с.58-63 (соавт. А.Г.Румянцев, Е. В. Самочатова).

2. Intensive chenotherapte for acute leukenmlas in childhood with BFM protocols: Kfoscow experiences 1990-1992. First success and failures.// Annals of Hematology.- Suppl. - 1992. - v. 64. - A. 80. - N39 (with coll. Rumiantsev A. a, Karachunsky A. I., Kryghanovski 0. I et al.).