Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная оценка эффективности различных методов терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правахрукописи

БЛАГИТКО НАТАЛЬЯ ЕВГЕНЬЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ У ДЕТЕЙ

14.00.09—педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Чупрова Алла Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Суворова Александра Владимировна

доктор медицинских наук,

профессор Ровда Юрий Иванович

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт детской гематологии МЗ и СР РФ (г. Москва)

еа

Защита диссергации состоится г. в ' час. на

заседании Диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Зубахин А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. У детей, в отличие от взрослых, геморрагические заболевания и синдромы встречаются чаще, чем тромбофилические состояния и ассоциируются как с наследственными, так и приобретенными дефектами в системе свертывания крови. Одной из распространенных форм приобретенной патологии гемостаза является идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопе-ническая пурпура (ИТП), которая выявляется с частотой от 1 до 4-5 случаев на 100 тыс. детского населения в год (Папаян А.В., 1982; Алтыбаев У.А., 1984, 1990; Цымбал И.Н., 2000; Zeller В. et al., 1996; Sale К. et al., 1999; Gadner H., 2001) и может протекать благоприятно, заканчиваясь спонтанным выздоровлением (Папаян А.В., Шабалов Н.П., 1982; Баркаган Л.З., 1993; Алексеев Н.А., 1998; Yang R. et al., 2000; Blanchette V., 2002; Nugent D., 2002).

Однако ИТП нередко характеризуется упорно рецидивирующим течением, профузными анемизирующими кровотечениями, а у 1-3,3% из них - потенциально опасными кровоизлияниями в мозг и надпочечники, несмотря на применение глюкокортикоидной терапии (Арайя Л.С. и др., 1998; Шулутко Е.М. и др., 2004; Medeiros D., Buchanan G., 1998; Blanchette V. et al., 2003; Rosthoj S., Hedlung-Treutiger I., 2003). He случайно, в педиатрии вопрос о дальнейшем совершенствовании базисной и терапии первичной ИТП по-прежнему широко обсуждается в печати и является предметом оживленных дискуссий на ежегодных международных конгрессах, посвященных проблеме «Гемостаз и тромбоз» (Ve-sely S. et al., 2000; Bolton-Maggs P.H. et al.,2004; Watts R.G., 2004).

В последние годы в специальной литературе представлено значительное количество рекомендаций по лечению ИТП, которые мало сопоставимы между собой либо, наоборот, практически полностью дублируют друг друга. При этом большинство авторов упор в терапии больных по-прежнему делают на глюко-кортикостероиды, предлагая разные дозы, продолжительность и способы их введения в зависимости от остроты и тяжести заболевания. Следует подчеркнуть, что наиболее фундаментальные исследования в данном направлении выполнены за рубежом, где уровень диагностической и лечебной помощи детям с ИТП существенно выше, чем в России.

Несовершенство существующих протоколов терапии ИТП, частая непредсказуемость ожидаемого ответа на используемые ГКС, высокая частота развития связанных с ними осложнений диктуют необходимость постоянного поиска новых методов лечения этого распространенного заболевания.

В частности, в последние 20 лет за рубежом широко апробированы и хорошо себя зарекомендовали такие альтернативные способы коррекции ИТП, как внутривенные иммуноглобулины, анти-Д иммуноглобулин и интерфероны (Salama A. et al., 1982, 1983; Kuhne Т., Imbach P., 1998; Tarantino M. et al, 1999; Ancona K. et al, 2002). Вместе с тем эффективность указанных препаратов при данном заболевании также ограничена (60-80% от всех наблюдений), а стоимость одного курса лечения сохраняется крайне высокой (5-10 тыс. долларов

США).

В этой связи спорными являются следующие вопросы: 1) проводить ли лечение ИТП и какой вид терапии при этом использовать, 2) какими критериями пользоваться при выборе терапии; 3) при обосновании лечения опираться на выраженность клинических проявлений, на уровень тромбоцитопении или на совокупность обоих признаков Т., 1998).

Таким образом, имеющиеся противоречия и недостатки в предлагаемых схемах лечения затрудняют рациональный выбор базисной терапии ИТП, не позволяют врачам быстро и правильно ориентироваться в дозах, продолжительности и способах введения ГКС.

Указанные выше проблемы типичны и для такого крупного региона России, как Новосибирская область. При этом вплоть до настоящего времени практически не изучена территориальная распространенность ИТП у детей и подростков, не показана связь заболевания с полом и возрастом больных, не определены ее структура и особенности клинической эволюции, что создает дополнительные сложности при осуществлении расчетов ориентировочной потребности в базисных и альтернативных лекарственных препаратах для этой категории пациентов.

Цель работы

Провести анализ эффективности используемых схем базисной и альтернативной терапии первичной аутоиммунной (идиопатической) тромбоцитопе-нической пурпуры у детей с учетом особенностей динамики ее основных клинических проявлений, исходов и частоты развития лекарственных осложнений.

Задачи исследования:

1. Установить в ретроспективном исследовании первичную заболеваемость ИТП на территории Новосибирской области в период с 1993 по 2003 годы, показать особенности клинической эволюции острой и хронической форм заболевания с учетом пола и возраста детей.

2. Показать эффективность базисной терапии острой и хронической форм ИТП при разных режимах использования ГКС.

3. В ходе осуществления проспективного исследования дать оценку эффективности наиболее часто используемых внутривенных иммуноглобулинов, реаферона и виферона.

4. Определить ближайшие и отдаленные результаты спленэктомии при хронической ИТП.

5. На основании полученных данных выделить предикторы хронизации ИТП у детей.

Научная новизна

Впервые показаны частота развития и рост первичной заболеваемости идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в Новосибирской области у детей различного возраста, которые сопоставимы с аналогичными показателями в крупных городах России, а также в европейских странах с высокой плотностью детского населения.

Впервые установлено, что на территории Новосибирской области преобладает острая форма заболевания (64,7% случаев), которая ассоциируется, главным образом, с острой вирусной инфекцией и приемом нестероидных противо-

воспалительных средств, ранним детским возрастом, выражается клинически в виде «сухой» пурпуры и заканчивается выздоровлением в течение первых 3 месяцев после появления симптомов болезни.

Впервые определен удельный вес хронической формы в структуре ИТП (35,7% случаев) с ранжированием всех клинических случаев по возрасту и полу детей, особенностям течения первого и повторных эпизодов заболевания, степени выраженности тромбоцитопении и чувствительности к глюкокортикои-дам. При этом показано, что первый эпизод ХИТП чаще протекает остро, с «влажной» пурпурой и плохо либо совсем не поддается терапии ГКС в течение первых 3 месяцев от начала заболевания.

На базе сравнительного ретроспективного анализа эффективности терапии ГКС выявлены преимущества и недостатки пульс-терапии преднизолоном и дексаметазоном перед стандартной доза преднизолона. При этом доказано, что высокие дозы ГКС хотя и сокращают сроки течения развернутых проявлений заболевания, но при острой форме ИТП не предупреждают развитие рецидивов, при хронической форме не увеличивают продолжительность ремиссии.

В проспективном исследовании оценены ближайшие и отдаленные эффекты альтернативных способов лечения ИТП. Показано, что используемые ВВИТ и интерфероны а-2р способствуют выздоровлению при длительности течения ИТП не более 1 года и вызывают продолжительную ремиссию не более чем у половины больных с рефрактерной хронической ИТП.

Практическая значимость

Полученные данные о первичной заболеваемости ИТП введены в территориальный и Российский регистры болезней крови у детей и могут быть использованы для оценки ее в динамике, явиться основой для разработки органами здравоохранения целевой программы по оптимизации специализированной помощи гематологическим больным с расчетом ориентировочной потребности в специализированных койках, лекарственных препаратах и финансовых затрат.

Показанные особенности течения острой и хронической форм заболевания позволят врачам амбулаторной сети лучше ориентироваться в вопросах ранней диагностики ИТП, выделять своевременно факторы ее хронизации, правильно планировать объем лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения больных.

Проведенное сравнение эффективности различных протоколов терапии позволило конкретизировать показания для применения симптоматических гемо-статических средств, стандартных и высоких доз преднизолона, показав частоту развития осложнений ГКС и рецидивов, продолжительность возникающей ремиссии. При этом доказано, что при острой форме ИТП пульс-терапия в более короткие сроки обрывает как клинические, так и гематологические проявления заболевания, но не предупреждает развитие его повторных эпизодов, что делает оправданным ее применение лишь при угрожающих жизни кровотечениях. У больных с хронической ИТП выявлена приоритетность стандартных доз ГКС при первых эпизодах тромбоцитопении и отсутствие дозозависимых терапевтических эффектов при рецидивах данного заболевания.

Результаты сравнительного проспективного исследования эффективности основных компонентов альтернативной терапии позволяют делать упор в терапии этих больных на экономически более выгодную базисную терапию, а при рефрактерной хронической ИТП - на спленэктомию.

Положения, выносимые на защиту:

1. Новосибирская область относится к регионам со средним уровнем первичной заболеваемости ИТП у детей в возрасте до 15 лет, которая в последние 10 лет имеет тенденцию к росту. В структуре ИТП преобладают острые формы, ассоциирующиеся с вирусными инфекциями и приемом медикаментов, дошкольным возрастом детей, преимущественно «сухой» пурпурой и заканчивающиеся выздоровлением в первые 3 месяца после начала заболевания.

2. Территориальной особенностью хронической ИТП являются преимущественно острое начало первого геморрагического эпизода у детей школьного возраста, высокая частота развития «влажной» пурпуры и наличие полной либо частичной рефрактерности к стандартным и высоким дозам ГКС при первичном лечении заболевания.

3. Высокодозная глюкокортикоидная терапия имеет ряд преимуществ перед стандартной схемой применения преднизолона, эффективно влияя на эволюцию клинических симптомов ИТП, приближая сроки выздоровления и снижая частоту развития лекарственных осложнений. Вместе с тем пульс-терапия ГКС не предупреждает возникновение рецидивов при острой форме заболевания и не увеличивает продолжительность ремиссии при хронической форме.

4. Методом выбора терапии при первом эпизоде ИТП являются стандартные дозы преднизолона, при тяжелых кровотечениях с угрозой кровоизлияния в мозг - пульс-терапия ГКС и ВВИТ, рефрактерной хронической ИТП - ВВИТ, высокие дозы дексаметазона и спленэктомия.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации используются в диагностике и лечении больных ИТП в детских отделениях Государственной Новосибирской областной клинической больницы, областного онкогематологического центра, внедрены в научный и учебный процесс кафедры факультетской педиатрии Новосибирской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован автором лично.

Апробация результатов

Основные положения диссертации доложены на 63-й сессии студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2002), IV рабочем совещании руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России (Москва, 2003), областной научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (Новосибирск, 2003), IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 статьи - в рецензируемых отечественных журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит разделы: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список используемой литературы. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 11 рисунками. Список цитируемой литературы включает 191 источник, в том числе 55 отечественных и 136 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Одно из направлений настоящего исследования - анализ первичной заболеваемости ИТП на территории Новосибирского региона и ее динамики в последние 10 лет у детей различного пола и возраста. Для выполнения поставленной цели использовались ежегодные отчеты детских специализированных отделений и врачей-гематологов, осуществляющих поликлинический прием, а также официальные медицинские документы, характеризующие больных, обратившихся по поводу тромбоцитопенических кровотечений в лечебно-профилактические учреждения города Новосибирска в 1993-2003 годы. Всего за указанный период обследовано 282 таких пациента в возрасте от 1 месяца до 15 лет, из них у 227 была диагностирована первичная идиопатическая тромбо-цитопеническая пурпура. У остальных 55 детей имела место симптоматическая тромбоцитопения, что позволило исключить их из группы обследованных. Полученные при выполнении работы результаты сравнивались с данными международного регистра (ICIS), включающего больных ИТП из 38 стран мира (Imbach P., Zimmerman S., 2003).

В настоящее исследование включены 170 пациентов с первичной ИТП, которые находятся под непрерывным наблюдением врачей-гематологов в течение 5-10 лет и более. Средний возраст детей составил 6,5 лет с пиком заболеваемости в 4 - 7 лет, несколько реже ИТП встречалась в возрасте от 1 до 3-х лет. Эти результаты сопоставимы с ранжированием больных ИТП по возрасту в ICIS. По полу среди обследованных преобладали мальчики (54,7%), что вновь совпадает с данными международного регистра (54,8%), но не согласуется с результатами, приведенными Э.В. Агеенковой (2000) о преимущественной связи ИТП с женским полом. В зависимости от продолжительности заболевания (более или менее 6 месяцев), острая ИТП имела место в 110 (64,7%) случаев, хроническая - в 60 (35,3%). Аналогичным образом распределены формы ИТП в ICIS (69% и 31% соответственно).

Госпитализировано в детские специализированные отделения 89% детей, что объясняется необходимостью осуществления первичной диагностики ИТП и определения дальнейшей тактики ведения этих больных. Согласно данным

ICIS, за рубежом лечение в условиях стационара получают в среднем 73% детей, страдающих ИТП.

Диагноз первичной ИТП базировался на данных анамнеза заболевания и комплексного клинико-морфологического обследования. При этом в анализах периферической крови у всех детей имела место выраженная в той или иной степени тромбоцитопения при отсутствии значимых изменений со стороны других ростков кроветворения. Исключением являлась анемия, возникающая вследствие продолжительных и/или обильных кровопотерь. При предшествующей вирусной инфекции в ряде случаев отмечена транзиторная лейкопения (не менее Зх109/л). Костномозговая пункция проведена 128 (75,3%) пациентам. При острой ИТП показанием к исследованию миелограммы явились нетипичное течение заболевания (наличие гепатоспленомегалии, оссалгий, лимфадено-патии, лихорадки, лейкопении, лейкоцитоза), возраст старше 10 лет, а также планируемое применение глюкокортикостероидов (всего 68 человек). При хронической ИТП костномозговая пункция проводилась всем детям. У большинства из них в миелограмме были выявлены типичные для ИТП изменения: гиперплазия мегакариоцитарного ростка либо нормальное содержание мегакариоци-тов (у 110 детей — 85,9%) с нарушением «отшнуровки» Тр, наличие единичных Тр в препарате. Сниженное количество мегакариоцитов при нормальной кле-точности костного мозга либо гипоплазия всех ростков кроветворения выявлялись у 18 пациентов (12 - с острой, 6 - хронической ИТП), у которых заболеванию или обострению ИТП, как правило, предшествовала тяжелая вирусная инфекция. После проведения повторного исследования миелограммы (либо тре-панобиопсии) клинический диагноз ИТП сомнения не вызвал.

Исследование системы гемостаза включало следующие скрининг-тесты:

1. Подсчет количества Тр фазовоконтрастным методом по Фонио и на аппарате Cobas Micros ОТ (Roche diagnostic systems).

2. АДФ-агрегация Тр в концентрации индуктора 0,1 мкмоль/л по G.Born (1962) и в концентрации индуктора 0,05 мкмоль/л по А.С.Шитиковой (1984); ристомицин-агрегация Тр в разведении 0,6 мкг/мл.

3. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), про-тромбиновое время (ПВ), уровень фибриногена по Clausse (1957).

Для математической обработки полученных данных были использованы методы вариационной статистики с вычислением средней арифметической величины (М), ошибки средней арифметической (m). Достоверность отличий выборок исследовалась с помощью критерия Стьюдента (достоверными считались различия при р<0,05). Для оценки различий в долях был применен анализ таблиц сопряженности качественных признаков с определением

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Одна из задач исследования - анализ первичной заболеваемости ИТП на территории Новосибирской области в период с 1993 по 2003 годы. При интерпретации выявленных статистических тенденций учитывался факт неуклонного

снижения в указанный период времени численности детского населения (с 650117 в 1993 г. до 456937 на 1 января 2003 г.).

Исходя из полученных данных, в последние 10 лет наблюдается отчетливый рост числа впервые выявленных случаев заболевания. Так, если в 1993 году в медицинские учреждения города и области обратились за помощью всего 10 больных с ИТП, то в 2003 году - 24. При этом максимальная частота выявляемых форм заболевания отмечена в 1999 году - 31 клинический случай в год.

С учетом соответствующих демографических показателей, первичная заболеваемость ИТП в период с 1993 по 2003 годы колеблется от 2,1 до 6,6 случаев на 100 тыс. детского населения в год, достигая наибольшего уровня в 2001 г. (рис. 1). При этом рост заболеваемости произошел впервые в 1997 г. (4,6:100 тыс. детей), максимально - в 1999-2001 годы (от 5,9 до 6,6 на 100 тыс. детей в год), а тенденция к постепенному снижению - в последние 2 года.

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

годы

Рис. 1. Динамика первичной заболеваемости ИТП (на 100 тыс. детского населения).

Изучение распространенности ИТП на территории области показало наиболее частое ее выявление в близко расположенных к городу и имеющих высокую плотность детского населения районах области - Искитимском, Черепанов-ском, Мошковском, а также в городе Бердске.

Таким образом, начиная с 1997 года и вплоть до настоящего времени первичная заболеваемость ИТП сохраняется на уровне 3,9 - 6,6 случаев на 100 тыс. детского населения в год, что сопоставимо с аналогичными показателями в ряде крупных городов России. С учетом данных, представленных ICIS, региональная заболеваемость ИТП сравнима с таковой в большинстве стран западной Европы (в том числе Великобритании, Дании, Норвегии) - от 2 до 6,7 случаев на 100 тыс. детского населения в год (Silverman M., 2001).

Другая основная задача работы - изучение особенностей клинического течения ИТП. Острая форма была выявлена в 64,7% всех случаев заболевания и наблюдалась преимущественно у детей в возрасте от 1 года до 7 лет (медиана 6 лет). При этом мальчики болели чаще по сравнению с девочками - 57,3% и 42,7% соответственно (р<0,05). У 58,2% пациентов заболеванию предшествовали перенесенные острые респираторные и другие вирусные инфекционные за-

болевания, из них у 59,4% имелись указания на прием ацетилсалициловой кислоты и других лекарственных препаратов. Большинство случаев заболевания пришлось на зимние и летние месяцы - по 28,8%, наименьшее - весенний период времени (18,9%).

Клиническая картина у всех детей характеризовалась микроциркулятор-ным типом кровоточивости, но с преобладанием «сухой» пурпуры (60%). Реже наблюдались десневые и носовые кровотечения, у 5 из ПО (4,5%) обследованных имела место рвота «кофейной гущей», у 1 (0,9%) - транзиторная макрогематурия. При этом у 65,4% больных была обнаружена глубокая тромбоцитопе-ния - менее 10х109/л, у остальных число Тр в исходных анализах крови находилось в пределах 10-30х109/л.

Хроническая форма, отмеченная в 35,3% всех впервые выявленных случаев ИТП, у девочек и мальчиков регистрировалась с одинаковой частотой, что сравнимо с данными международного регистра (превалирование девочек среди пациентов отмечено лишь в старшей возрастной группе). Возраст большинства больных соответствовал 4-11 годам (медиана 6,5 лет), что мало сопоставимо с данными ICIS (медиана 10 лет и более).

Первый эпизод ХИТП у 67,7% детей протекал остро - в виде «влажной» пурпуры и провоцировался, как правило, острой респираторной вирусной инфекцией. У 1 из 60 (1,7%) пациентов имела место кратковременная микрогематурия и еще у 1 (1,7%) возникло субарахноидальное кровоизлияние, то есть тяжелые кровотечения возникали крайне редко, что совпадает с мнением других исследователей (Medeiros D., Buchanan G.R., 1998; Gadner H., 2001). При этом в анализах крови имела место выраженная тромбоцитопения (менее 20x107л), что в совокупности с манифестным началом геморрагических проявлений позволяло диагностировать острую форму ИТП. Для остальных пациентов было характерно постепенное начало заболевания в виде повышенной синячковости и повторяющихся эпизодов носовых кровотечений, у девочек - продолжительных и обильных менструаций. Менее значимым оказался уровень тромбоцито-пении - в пределах 40-80х109/л. Обострения ХИТП возникали обычно спонтанно, реже ассоциировались с предшествовавшей инфекцией - в 25% всех наблюдений. Наряду с ОРВИ, регистрировались также ветряная оспа, краснуха и эн-теровирусные заболевания.

Атопический анамнез был отягощен лишь у 24,5% больных с острой и у 18,3% - с хронической формой заболевания, что мало сопоставимо с данными В.Ю. Петрова, Л.Н. Якуниной и др. (2004) о значительной роли аллергических заболеваний в генезе вирус-ассоциированной тромбоцитопении (79,6-85,7%) у детей, проживающих в Москве и Московской области.

Общий итог анализа особенностей ИТП по всей группе больных (n=170) может быть представлен следующим образом: выраженные геморрагические проявления отмечены у 78,2% пациентов, которые у 13,5% из них потребовали оказания ургентной помощи; симптомы легкой кровоточивости - у 23,5% больных, внутричерепные кровоизлияния - у 0,6%.

Основное направление работы - ретроспективная сравнительная оценка эффективности использованных методов терапии острой и хронической ИТП, а также характера и частоты развития лекарственных осложнений

При острой форме заболевания, в зависимости от тактики ведения, все обследованные были разделены на 3 группы.

Первую (группу сравнения) составили 52 (47,3%) пациента преимущественно раннего возраста с проявлениями «сухой» пурпуры и/или незначительно выраженной кровоточивостью из слизистых оболочек носа и полости рта при среднем уровне тромбоцитопении 23,9±4,1х109/л. В этой связи лечение пациентов ограничивалось назначением симптоматических средств (5% раствор ами-нокапроновой кислоты, этамзилат, аскорбиновая кислота).

Проявления геморрагического синдрома у всех пациентов купировались в среднем к 15,0+1,1 дню от начала заболевания (рис. 2).

1 группа

2 группа

3 группа

Рис. 2. Сроки купирования геморрагического синдрома при ОИТП в результате терапии (1 - симптоматическое лечение, 2 - стандартные дозы предни-золона, 3 - высокие дозы преднизолона).

Примечание: * - достоверность различий с аналогичными параметрами у 1 группы больных (р<0,05),Л - между 2 и 3 группами (р<0,05).

Установлено, что, несмотря на отсутствие патогенетической терапии, ге-мостатически значимый уровень Тр (более 30х109/л) у 50% больных регистрируется в первую неделю наблюдения. При этом полная ремиссия у большинства детей (73,1%) возникает через 3-4 недели, к середине-концу 2 месяца от начала заболевания - в 90,4% всех наблюдений. Лишь у 9,6% детей (все - женского пола, в возрасте старше 4-х лет) основные проявления заболевания купировались более медленно - в течение 3 месяцев. Средний срок достижения полной клинико-лабораторной ремиссии в первой группе пациентов составил 23,9±2,1 день, варьируя от 5 до 75 дней (рис. 3).

Во вторую группу вошли 38 детей (средний возраст 7,1 ±0,7 лет), получавших стандартные дозы преднизолона (1 — 2 мг/кг в течение 21 дня с последующим снижением вплоть до отмены). В клинической картине заболевания более чем у половины из них имела место «сухая» пурпура, которая проявилась обильными геморрагиями на коже и слизистой оболочке полости рта. У осталь-

ных детей возникли десневые и носовые кровотечения и в 5 случаях - повторные рвоты в виде «кофейной гущи». При исследовании анализов крови отмечено низкое исходное количество Тр у большинства пациентов (менее 10х109/л) Под действием стандартной дозы преднизолона кровотечения из слизистых оболочек у всех детей ликвидировались в среднем через 7,6±1,8 дней, кожные геморрагии - 14,9±1,5 дней после начала его приема (рис. 2).

1 фуппа

2 группа

3 группа

Рис. 3. Сроки достижения соответствующего уровня Тр в анализах крови в ходе осуществления терапии (1 - симптоматическое лечение, 2 - стандартные дозы преднизолона, 3 - высокие дозы преднизолона).

Примечание. * - достоверность различия с аналогичными параметрами у 1 группы больных (р<0,05),Л - между 2 и 3 группами (р<0,05).

Прирост количественного содержания Тр в исследуемых анализах крови до гемостастически значимого уровня отмечен в сроки от 3 до 25 дней (в среднем к 10,7±1,1 дню) (рис. 3). При этом полная ремиссия у 78,9% обследованных наступила в первые 4-8 недель от начала заболевания и у 13,2% в более поздние сроки — через 4-5 месяцев. Причем у 11,4% обследованных (табл. 1) после отмены используемого ГКС имело место снижение количества Тр в анализах крови, но без геморрагических проявлений, что не потребовало повторного назначения препарата. Эффект исходного курса лечения ГКС отсутствовал лишь у 7,9% больных, но был достигнут при дополнительном применении высоких доз преднизолона.

Таким образом, с помощью стандартных доз преднизолона у всех 38 пациентов проявления заболевания были купированы в течение 2-6 месяцев от начала заболевания. Сравнивая эти данные с результатами обследования первой группы больных, можно отметить следующий интересный факт - отсутствие существенных различий в динамике как клинических проявлений ИТП, так и количественного содержания Тр в исследуемых анализах крови (р>0,05) (рис. 2, 3). Аналогичные выводы получены в недавно проведенном за рубежом двойном слепом рандомизированном исследовании (Fujisawa К. et а!., 2000), хотя в

работе У.ВкпсИейе Ы а1. (1994) показано, что назначение ГКС в любой дозе является все же более эффективным в сравнении с отсутствием лечения.

Таблица 1

Сравнительная эффективность терапии различными дозами преднизолона

при острой ИТП

Показатели Дозы преднизолона

стандартные высокие

(n=38) (n=20)

Эффективность терапии (% больных, достигших

ремиссии) 92,1 90,0

Рецидив заболевания

(% больных) 11,4 27,7

Осложнения терапии (% больных) 57,9 15*

Примечание * - достоверность различии с аналогичными параметрами у 1 группы больных (р<0,05)

В соответствии с существующими представлениями, побочные эффекты, которые вызывают ГКС, могут быть потенциально предотвращаемыми и не предотвращаемыми. Широко используя все возможные способы профилактики, частоту развития неконтролируемых побочных эффектов у пациентов 2 группы удалось ограничить 57,9% (табл. 1). При этом у 18 из 38 (47,4%) обследованных имел место синдром Кушинга. Среди предотвратимых осложнений на первый план вышли обострения хронических очагов инфекции, что наблюдалось у 4 (10,5%) детей через 3-4 недели от начала ГКС терапии.

В отношении целесообразности использования коротких курсов терапии высокими дозами кортикостероидных препаратов (преднизолон 4 мг/кг, метил-преднизолон 10-30 мг/кг) в качестве стартовой терапии при острой ИТП мнения многих исследователей совпадают (Blanchette V., Carcao M., 2000; Fujisawa К. et al., 2000; Gereide R.S., Barrios N.J., 2000). Более того, еще в 1998 году группа исследователей, возглавляемая М. Carcao, рекомендовала применять преднизо-лон в дозе 4 мг/кг в течение 4 дней как препарат первой линии терапии. При этом было отмечено, что при таком подходе к лечению количество побочных эффектов значительно ниже, чем при использовании стандартного режима использования кортикостероидов.

Высокие дозы ГКС были применены у 20 больных третьей группы. В исходной терапии был использован преднизолон по 3-5 мг/кг/сут. через рот в течение 5-7 дней с последующей быстрой отменой.

Особенностью клинической картины у 65% из этих пациентов явились наличие «влажной» пурпуры с обильными продолжительными носовыми кровотечениями и гиперполименорреей у девочек, у остальных - выраженных кожных геморрагий. Исходное количество Тр в анализе периферической крови у всех детей было низким, составляя по средним данным 7,9±1,4х109/л (от единичных до 10 тыс. в 1 мкл. крови).

Под влиянием первого курса высокодозной терапии ГКС геморрагический синдром был ликвидирован у всех детей, причем в значительно более короткие сроки, чем во второй группе пациентов (р<0,05) - уже в первые 1-5, реже 7 дней лечения (рис. 2). У 16 (80%) из них наблюдалась также быстрая нормализация количества Тр в изучаемых анализах крови (7,1±0,7 дней) (рис. 3). У 2 детей (10%) указанный позитивный сдвиг произошел через 3 и 3,5 месяца соответственно без дополнительного назначения ГКС, то есть самостоятельно. Вместе с тем у 2 из 20 (10%) пациентов полное восстановление данного показателя удалось получить после дополнительного применения стандартной дозы предни-золона.

Вместе с тем у 5 из 18 (27,7%) больных (табл. 1) через 7-30 дней после завершения первого курса лечения возник рецидив тромбоцитопенической пурпуры с обильными геморрагиями на кожном покрове, в связи с чем ГКС использовались повторно: у 4 из них в виде пульс-терапии (метилпреднизолон по 20 мг/кг 3 дня внутривенно капельно), у 1-го - преднизолон в стандартном режиме. Эффективным такой подход оказался у 3 детей. В остальных 2 наблюдениях по-прежнему сохранялись упорные и весьма обильные носовые и десне-вые кровотечения с развитием тяжелой анемии и гемодинамических расстройств, несмотря на усиление ГКС терапии, а также применение заместительных трансфузий донорских эритроцитов и СЗП. Это послужило основанием для осуществления по жизненным показаниям спленэктомии. Спустя 8 лет после проведенной операции, у обоих детей признаки ИТП отсутствуют, что позволяет надеяться на их полное выздоровление.

Лекарственные осложнения в 3 группе пациентов наблюдались редко - в 15% случаев, среди них следует выделить транзиторное повышение активности АЛТ, ACT, симптомы желудочной диспепсии, эпизод нарушения толерантности к глюкозе (по 1 наблюдению). Наряду с высокой эффективностью, у высо-кодозной ГКС терапии был отмечен следующий существенный недостаток -возникновение рецидивов ИТП после завершения первого курса лечения в 2,4 раза чаще по сравнению со стандартной дозой преднизолона. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что пульс-терапия показана в тех клинических случаях острой ИТП, когда возникший геморрагический синдром угрожает жизни пациента.

Таким образом, ретроспективно оценивая клиническую эволюцию ИТП, следует подчеркнуть, что при острой форме заболевания более чем у 90% пациентов выздоровление наступает в первые 3 месяца от начала заболевания и лишь в 10% наблюдений - в течение полугода.

Сравнительный анализ эффективности терапии хронической ИТП. Систематизация имеющихся в литературе по данному вопросу фактов, адекватная оценка адекватности назначенной терапии представляют собой достаточно сложную задачу в виду трудностей подбора сопоставимых по всем параметрам исследуемых групп больных, а также из-за вариабельности существующих режимов применения кортикостероидной терапии (из материалов ICIS, 2003).

В наших исследованиях использовались следующие схемы лечения ГКС: преднизолон 1- 2 мг/кг в течение 3 недель (стандартный режим), пульс-терапия

преднизолоном 4-7 мг/кг через рот курсом 3-5 дней, метилпреднизолон 10-30 мг/кг внутривенно капельно 3-5 дней, дексаметазон в дозе 20 мг/м2 в течение 4 дней ежемесячно на протяжении 6 месяцев При этом оценивались результаты лечения первого эпизода и рецидивов ИТП

Как видно из рис 4, при хронической форме ИТП проявления геморрагического синдрома быстрее купируются в результате применения высоких доз преднизолона, особенно в дебюте заболевания (р<0,05)

высокие стандартные

дозы преднизолона

Рис 4 Сроки копирования геморрагического синдрома при ХИТП в зависимости от дозы преднизолона

Примечание * - достоверность различий с высокими дозами преднизолона (р<0,05), Л - между дебютом и рецидивом заболевания (р<0,05)

дебют рецидив

высокие дозы

дебют рецидив

стандартные дозы

Рис 5 Сроки достижения соответствующего уровня Тр в анализах крови в зависимости от используемой дозы преднизолона

Примечание * - достоверность различий с высокими дозами пред низолона (р<0,05)

Аналогичная разница в показателях (р<0,05) обнаруживается и при оценке динамики сроков нормализации количественного содержания Тр в исследуемых анализах крови (рис 5) При этом прямую зависимость лечебного эффекта от исходного уровня тромбоцитопении удалось проследить лишь при началь-

ных проявлениях пурпуры - частота возникновения ремиссии была выше в тех клинических ситуациях, когда исходное содержание Тр превышало 20х109/л (р<0,05).

Одновременно оценивались частота возникновения и продолжительность ремиссии в зависимости от дозы используемого препарата Установлено, что как в дебюте, так и при рецидивах болезни частота возникновения ремиссии практически не зависит от дозы ГКС (табл. 2). Причем у первых сохранить ее в течение 1 года и более удается лишь в 8,3% случаев, в то время как у вторых - в 20%, то есть в 2,4 раза чаще. Однако при рецидивах указанная разница практически стирается.

Таким образом, на базе сравнительного исследования показаны преимущества стандартной дозы преднизолона перед пульс-терапией при первом эпизоде ХИТП и отчетливое повышение эффективности высокодозной терапии ГКС при рецидивах болезни.

Таблица 2

Эффективность ГКС терапии ХИТП в зависимости от дозы преднизолона

(в дебюте / при рецидиве заболевания)

Показатели Дозы преднизолона

Высокие 1 группа стандартные 2 группа

дебют (n=24) Рецидив (n=21) дебют (n=25) рецидив (n=26)

Число больных, достигших ремиссии,% 50,0 57,1 56,0 57,7

Отсутствие рецидивов более 1 года (% больных) 8,3 28,6 20,0 23,0

Осложнения терапии (% больных) 16,6 14,3 48,0* 42,3

Примечание: * • достоверность различий с аналогичными параметрами у 1 группы больных (р<0,05)

В последние годы при хронической ИТП все чаще применяются высокие дозы дексаметазона (Borna-Pignatti С. et al., 1997; Chen J. S. et al., 1997; Chandra J., Dua Т., 2000). В России такой метод используется менее широко, поэтому в отечественной литературе практически отсутствуют сведения об эффективности данного вида лечения.

В нашем исследовании дексаметазон использован при 88 повторных эпизодах ХИТП у 18 детей преимущественно старшего возраста (медиана 9 лет) с неэффективным первичным лечением стандартными и высокими дозами пред-низолона. Показано, что под действием дексаметазона геморрагический синдром купируется у большинства больных - 94,4%, а проявления «влажной» пурпуры исчезают, как правило, уже после первого курса терапии. При этом частота достижения полной ремиссии достигает 66,7%, что выше, чем при применении других видов ГКС терапии. Вместе с тем по способности сохранять ее в течение 1 года и более дексаметазон не уступает как высокой, так и стандарт-

ной дозам преднизолона - 27,8%, 28,6% и 23,0% соответственно. В целом наши результаты оказались более существенными по сравнению с полученными за рубежом данными (Borgna-Pignatti С. et al., 1997; Chen J. S. et al, 1997; Hedlund-Treutiger I. et al., 2003) о том, что при ХИТП дексаметазон обеспечивает развитие гематологического ответа (полного или неполного) лишь в 25 - 36% случаев.

Частота развития побочных реакций и осложнений при приеме дексамета-зона оказалась достаточно низкой - 16,6% наблюдений, что в совокупности с высокой терапевтической эффективностью выдвигает его в ряд наиболее перспективных лекарственных средств для лечения ХИТП.

Литературные данные относительно эффективности альтернативных методов лечения (ВВИГ и а-2(} интерфероны) весьма неоднозначны, но в основном сводятся к тому, что ремиссия возникает не более, чем у половины больных (Торубарова Н.А. с соавт., 1999; Fessatou S. et al.,1999), а вызываемый эффект оказывается, как правило, частичным и/или непродолжительным (Карелин А.Ф., 2000; Donato Н. et al., 2001).

В наших исследованиях интерфероны а-2р были использованы у 15 детей в возрасте от 10 месяцев до 10 лет при общем стаже заболевания от 6 месяцев до 2 лет (то есть после предшествующего длительного лечения ГКС). Из них у 7 применялся реаферон парентерально из расчета 500000 - 2000000 ME 3 раз в неделю. Дозы препарата и продолжительность лечения зависели от переносимости и эффективности препарата и составляли от 3 недель до 3 месяцев и более. В 8 случаях назначался виферон в свечах по 150000 - 1000000 ME (в зависимости от возраста) 2 раза в день в течение 10 дней, затем 1 раз в день с переходом на поддерживающий прием (3 раза в неделю в течение 1 месяца).

Лечебный эффект (полный или частичный) был получен у 10 (66,7%) пациентов, но продолжительным он оказался лишь у 1 из них, что, возможно, определяется большой давностью заболевания к моменту назначения данного вида терапии. Переносимость интерферонов была относительно хорошей: у 26,6% больных отмечены цефалгии, субфебрилитет, усиление геморрагического синдрома, что, однако, не потребовало отмены терапии. У 13,3% детей реакция на введение реаферона оказалась более выраженной, в связи с чем лечение было прекращено. Абсолютная переносимость была свойственна лишь виферону, используемому в свечах.

ВВИГ были применены всего у 12 больных в возрасте 2-15 лет с манифестной клинической картиной заболевания и критическим уровнем тромбоцито-пении (от полного отсутствия Тр до 5 тыс. в 1 мкл крови). Из них у 9 использовался интраглобин и у 3 — иммуновенин, которые вводились в рекомендуемых дозах. Полную клиническую ремиссию удалось получить у 5 детей под действием интраглобина, у 1 при использовании иммуновенина. Частичный ответ отмечен в 3 и 2 наблюдениях соответственно, отсутствие ответа - лишь у 1 пациента, получившего интраглобин, что выше по сравнению с результатами исследования эффективности ВВИГ, полученными за рубежом J.George с соавт. (1996), I. Hedlund-Treutiger с соавт. (2003).

С гемостатической целью при угрожающих жизни кровотечениях у 7 детей, наряду с высокими дозами преднизолона, впервые был использован реком-бинантный активированный VII фактор НовоСэвен («НовоНордиск», Дания), вводимый внутривенно болюсно. При этом кровотечение было остановлено у всех больных, причем уже при первом введении препарата. Двум детям потребовалось повторное введение его на следующие сутки. Осложнений в виде анафилаксии, лихорадки, тромбозов, изменения уровня артериального давления не отмечено.

Поскольку использование консервативных методов лечения при ИТП у детей, особенно ее хроническом течении, оказывается недостаточно эффективным, актуальным и достаточно спорным остается вопрос о проведении спле-нэктомии. Несмотря на высокий риск развития интраоперационных кровотечений, а также инфекционных и септических осложнений в послеоперационный период, эффективность спленэктомии, по данным Medline, достаточно высока -72-80%.

В наших исследованиях спленэктомия выполнена у 15 пациентов (10 девочек и 5 мальчиков) в возрасте от 3 до 15 лет в связи с непрерывно-рецидивирующим течением ХИТП, характеризующейся «влажной» пурпурой при постоянно низком уровне Тр в анализах крови (менее 20 тыс. в 1 мкл). Длительность заболевания варьировала от 6 месяцев до 15 лет, при этом повторные курсы предшествующей ГКС терапии были безуспешными.

Принимая во внимание динамику клинических симптомов, гематологических сдвигов, а также данные катамнеза, эффективной можно считать спленэк-томию у 11 пациентов (73,3%). Необходимо, однако, отметить, что несмотря на возобновление симптомов ХИТП, в целом заболевание приобрело более «мягкое» течение. Послеоперационные кровотечения возникли в 20% случаев, что превышает среднестатистические данные (Mantadakis E, Buchanan G.R.,2000). В последующий период жизни каких-либо гнойно-септических осложнений не отмечено.

В настоящее время у 53,3% больных с ХИТП сохраняется стойкая клини-ко-лабораторная ремиссия, у 23,3% зарегистрирована рефрактерная ИТП, у остальных пациентов заболевание протекает волнообразно (со сменой периодов ремиссии на периоды обострения).

Таким образом, в настоящем исследовании впервые представлены данные о территориальной распространенности ИТП, изучены структура и особенности ее течения у детей различного возраста и пола, проведен ретроспективный анализ сравнительной эффективности современных схем патогенетической и альтернативной терапии, что позволит дать рекомендации по тактике ведения данной категории пациентов на догоспитальном и госпитальном этапах.

ВЫВОДЫ

1. Первичная заболеваемость идиопатической тромбоцитопенической пурпурой на территории Новосибирского региона в последние 10 лет колеблется от 2,1 до 6,6 на 100 тыс. детского населения, достигая максимума в Новосибирске и сельских районах, расположенных близко к городу. Указанные показатели

сопоставимы с заболеваемостью ИТП в крупных городах России и европейских странах мира с высокой плотностью детского населения.

2. В структуре ИТП преобладает острая форма (64,7%), которую характеризуют отчетливая связь с острой вирусной инфекцией и приемом лекарственных препаратов, преимущественно дошкольный возраст, «сухая» пурпура (60% всех случаев), исходный средний уровень Тр менее 20 тыс. в 1 мкл. крови, циклическое течение с достижением у 90% больных полной ремиссии в сроки от нескольких дней до 6-12 недель и лишь в исключительных случаях - в течение 6 месяцев от начала заболевания.

3. Хроническая форма наблюдается в 35,3% всех случаев ИТП, возникает с одинаковой частотой у детей обоего пола с медианой возраста 7 лет, при первом эпизоде проявляется обычно остро, у 65% больных - в виде "влажной" пурпуры при уровне Тр от 20 до 40 тыс в 1 мкл крови и при этом характеризуется рефрактерностью к первичной терапии ГКС.

4. При острой форме ИТП симптоматические гемостатические средства по выраженности терапевтического эффекта не уступают стандартной дозе пред-низолона. При выраженных кровотечениях высокие дозы ГКС имеют ряд преимуществ перед стандартной дозой, ликвидируя в более короткие сроки тром-боцитопению и связанную с ней «влажную» пурпуру (по средним данным в 2 раза и 3 раза соответственно) и реже вызывая развитие осложнений ГКС терапии (в среднем в 5 раз). Вместе с тем рецидивы кровоточивости при использовании пульс-терапия ГКС возникают в среднем в 2,4 раза чаще по сравнению со стандартной дозой (у 27,7% и 11,4% соответственно), что требует применения повторных курсов глюкокортикоидов.

5. Начальная терапия хронической ИТП высокими дозами ГКС, используемыми per os и внутривенно, уступает по эффективности стандартной дозе преднизолона, поскольку рецидивы заболевания возникают в 2,4 раза чаще. Дексаметазон, применяемый из расчета 20 мг/м 2 в течение 4 дней на протяжении 6 месяцев, приравнивается по эффективности к высокой и стандартной дозам преднизолона по выраженности гемостатического действия, редко вызывает развитие лекарственных осложнений, но не удлиняет продолжительность ремиссии.

6. ВВИТ (интраглобин, иммуновенин), реаферон и виферон более эффективны при продолжительности течения ИТП менее 1 года, что следует учитывать при их назначении. Спленэктомия, как метод лечения рефрактерной хронической ИТП, у 73,3% больных вызывает выздоровление, в остальных случаях - более легкое течение заболевания.

7. К хроническому течению ИТП предрасполагают возраст детей после 7 лет, острое начало первого эпизода заболевания, выраженность геморрагических проявлений при уровне Тр 20-40 тыс. в 1 мкл крови и более, рефрактер-ность к первичной терапии ГКС и ВВИТ в течение 3 месяцев и более.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Отмеченный на территории Новосибирского региона рост первичной заболеваемости ИТП диктует необходимость дальнейшей интенсификации методов профилактики и терапии острых респираторных инфекций, более рационального применения нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно у детей раннего возраста, а также своевременной и тщательной санации персистирующей вирусной инфекции, способствующей хронизации заболевания.

2. Для купирования легких проявлений ИТП достаточно назначения гемо-статических препаратов, при тяжелом геморрагическом синдроме с количеством Тр менее 20 тыс. в 1 мкл крови показаны пульс-терапия преднизолоном и/или ВВИТ, при умеренно выраженной кровоточивости с числом Тр 20-40 тыс и более в 1 мкл крови - стандартные дозы преднизолона.

3. При рецидивах заболевания, ассоциированных с вирусной инфекцией, целесообразно дополнительное назначение реаферона (и других интерферонов а-2(3).

4. При хронической рефрактерной ИТП патогенетически обоснованно применение дексаметазона в дозе 20 мг/м2 по следующей схеме - каждые 4 дня очередного месяца внутривенно капельно в течение полугода.

5. К факторам риска по развитию хронической ИТП следует относить возраст детей после 7 лет, манифестное течение первого геморрагического эпизода с уровнем тромбоцитопении в пределах 20-40 тыс. и более в 1 мкл крови, полную или частичную рефрактерность к первичной терапии больных, сохраняющуюся в течение 3 и более месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Благитко (Суходоева) Н.Е. Особенности течения и терапии идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпуры у детей // Тез. докл. 63-й сессии студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2002. — С. 126-127.

2. Благитко (Суходоева) Н.Е., Чупрова А.В., Анмут С.Я. Современные аспекты глюкокортикостероидной терапии идиопатической тромбоцитопениче-ской пурпуры у детей // Тез. докл. областной науч.-практ. конференции. — Новосибирск, 2003. - С. 171-173.

3. Чупрова А.В., Благитко Н.Е., Анмут С.Я. НовоСэвен - эффективный контроль над кровотечениями при тромбоцитопении // Мат-лы IV рабочего совещания руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России «Клиническое применение ре-комбинантного VII активированного фактора свертывания крови». - Москва, 2003.-С. 21-23.

4. Чупрова А.В., Благитко (Суходоева) Н.Е., Анмут С.Я. Сравнительная эффективность глюкокортикостероидов при острой аутоиммунной тромбоцито-пенической пурпуре у детей // Сб. науч. тр.: Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. - Новосибирск, 2003. С. 37 - 39.

5. Чупрова Л.В., Благитко (Суходоева) Н.Е., Анмут С.Я. Сравнительная эффективность стартовой терапии глюкокортикостероидами идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей // Педиатрия. - 2003. - № 4. - С. 11-14.

6. Благитко (Суходоева) Н.Е., Чупрова А.В., Анмут С.Я. Хроническая идио-патическая тромбоцитопеническая пурпура у детей: особенности течения, эффективность лечения // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 78-82.

7. Санеева О.Б., Благитко Н.Е., Чупрова А.В., Анмут С.Я. Новые подходы к ургентной терапии при тромбоцитопенических кровотечениях у детей // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2004. - С. 706-707.

8. Санеева О.Б., Благитко Н.Е., Чупрова А.В., Анмут С.Я. Ургентная терапия при кровотечениях у детей // Мат-лы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2004. - С. 368.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВИГ - внутривенные иммуноглобулины

ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

ОИТП - острая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Тр — тромбоциты

ХИТП - хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Соискатель

Благитко Н.Е.

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного технического университета Формат 60x84 / 16, объем 1,5 п.л., тираж 100 экз., заказ № С подписано в печать //• Г.

»23742

Актуальность темы. У детей, в отличие от взрослых, геморрагические заболевания и синдромы встречаются чаще, чем тромбофилические состояния и ассоциируются как с наследственными, так и приобретенными дефектами в системе свертывания крови. Одной из распространенных форм приобретенной патологии гемостаза является идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопе-ническая пурпура (ИТП), которая выявляется с частотой от 1 до 4-5 случаев на 100 тыс. детского населения в год (Алтыбаев У.А., 1984, 1990; Цымбал И.Н., 2000; Zeller В. et al., 1996; Sale К. et al., 1999; Gadner H., 2001) и может протекать благоприятно, заканчиваясь спонтанным выздоровлением (Папаян А.В., Шабалов Н.П., 1982; Баркаган Л.З., 1993; Алексеев Н.А., 1998; Yang R. et al., 2000; Blanchette V., 2002; Nugent D., 2002).

Однако ИТП нередко характеризуется упорно рецидивирующим течением, профузными анемизирующими кровотечениями, а у 1-3,3% из них - потенциально опасными кровоизлияниями в мозг и надпочечники, несмотря на применение глюкокортикоидной терапии (Арайя JI.C. и др., 1998; Шулутко Е.М. и др., 2004; Medeiros D., Buchanan G., 1998; Blanchette V. et al., 2003; Rosthoj S., Hedlung-Treutiger I., 2003). He случайно, в педиатрии вопрос о дальнейшем совершенствовании базисной и терапии первичной ИТП по-прежнему широко обсуждается в печати и является предметом оживленных дискуссий на ежегодных международных конгрессах, посвященных проблеме «Гемостаз и тромбоз» (Ve-sely S. et al., 2000; Bolton-Maggs P.I I. et al.,2004; Watts R.G., 2004).

В последние годы в специальной литературе представлено значительное количество рекомендаций по лечению ИТП, которые мало сопоставимы между собой либо, наоборот, практически полностью дублируют друг друга. При этом большинство авторов упор в терапии больных по-прежнему делают на глюко-кортикостероиды, предлагая разные дозы, продолжительность и способы их введения в зависимости от остроты и тяжести заболевания. Следует подчеркнуть, что наиболее фундаментальные исследования в данном направлении выполнены за рубежом, где уровень диагностической и лечебной помощи детям с ИТП существенно выше, чем в России.

Несовершенство существующих протоколов терапии ИТП, частая непредсказуемость ожидаемого ответа на используемые ГКС, высокая частота развития связанных с ними осложнений диктуют необходимость постоянного поиска новых методов лечения этого распространенного заболевания.

В частности, в последние 20 лет за рубежом широко апробированы и хорошо себя зарекомендовали такие альтернативные способы коррекции ИТП, как внутривенные иммуноглобулины, анти-Д иммуноглобулин и интерфероны (Salama A. et al., 1982, 1983; Kuhne Т., Imbach P., 1998; Lazarus A., 1998; Taran-tino M. et al., 1999; Fessatou et al., 1999; Ancona K. et al., 2002). Вместе с тем эффективность указанных препаратов при данном заболевании также ограничена (60-80% от всех наблюдений), а стоимость одного курса лечения сохраняется крайне высокой (5-10 тыс. долларов США).

В этой связи спорными являются следующие вопросы: 1) проводить ли лечение ИТП и какой вид терапии при этом использовать; 2) какими критериями пользоваться при выборе терапии; 3) при обосновании лечения опираться на выраженность клинических проявлений, на уровень тромбоцитопении или на совокупность обоих признаков (Kuhne Т., 1998).

Таким образом, имеющиеся противоречия и недостатки в предлагаемых схемах лечения затрудняют рациональный выбор базисной терапии ИТП, не позволяют врачам быстро и правильно ориентироваться в дозах, продолжительности и способах введения ГКС.

Указанные выше проблемы типичны и для такого крупного региона России, как Новосибирская область. При этом вплоть до настоящего времени практически не изучена территориальная распространенность ИТП у детей и подростков, не показана связь заболевания с полом и возрастом больных, не определены ее структура и особенности клинической эволюции, что создает дополнительные сложности при осуществлении расчетов ориентировочной потребности в базисных и альтернативных лекарственных препаратах для этой категории пациентов.

Цель работы

Провести анализ эффективности используемых схем базисной и альтернативной терапии первичной аутоиммунной (идиопатической) тромбоцитопе-нической пурпуры у детей с учетом особенностей динамики ее основных клинических проявлений, исходов и частоты развития лекарственных осложнений.

Задачи исследования:

1. Установить в ретроспективном исследовании первичную заболеваемость ИТП на территории Новосибирской области в период с 1993 по 2003 годы, показать особенности клинической эволюции острой и хронической форм заболевания с учетом пола и возраста детей.

2. Показать эффективность базисной терапии острой и хронической форм

ИТП при разных режимах использования ГКС.

3. В ходе осуществления проспективного исследования дать оценку эффективности наиболее часто используемых внутривенных иммуноглобулинов, реаферона и виферона.

4. Определить ближайшие и отдаленные результаты спленэктомии при хронической ИТП.

5. На основании полученных данных выделить предикторы хронизации ИТП у детей.

Научная новизна

Впервые показаны частота развития и рост первичной заболеваемости идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в Новосибирской области у детей различного возраста, которые сопоставимы с аналогичными показателями в крупных городах России, а также в европейских странах с высокой плотностью детского населения.

Впервые установлено, что на территории Новосибирской области преобладает острая форма заболевания (64,7% случаев), которая ассоциируется, главным образом, с острой вирусной инфекцией и приемом нестероидных противоI i воспалительных средств, ранним детским возрастом, выражается клинически в виде «сухой» пурпуры и заканчивается выздоровлением в течение первых 3 месяцев после появления симптомов болезни.

Впервые определен удельный вес хронической формы в структуре ИТП (35,7% случаев) с ранжированием всех клинических случаев по возрасту и полу детей, особенностям течения первого и повторных эпизодов заболевания, степени выраженности тромбоцитопении и чувствительности к глюкокортикои-дам. При этом показано, что первый эпизод ХИТП чаще протекает остро, с «влажной» пурпурой и плохо, либо совсем не поддается терапии ГКС в течение первых 3 месяцев от начала заболевания.

На базе сравнительного ретроспективного анализа эффективности терапии ГКС выявлены преимущества и недостатки пульс-терапии преднизолоном и дексаметазоном перед стандартной доза преднизолона. При этом доказано, что высокие дозы ГКС хотя и сокращают сроки течения развернутых проявлений заболевания, но при острой форме ИТП не предупреждают развитие рецидивов, при хронической форме не увеличивают продолжительность ремиссии.

В проспективном исследовании оценены ближайшие и отдаленные эффекты альтернативных способов лечения ИТП. Показано, что используемые ВВИТ и интерфероны а-2Р способствуют выздоровлению при длительности течения ИТП не более 1 года и вызывают продолжительную ремиссию не более чем у половины больных с рефрактерной хронической ИТП.

Практическая значимость

Полученные данные о первичной заболеваемости ИТП введены в территориальный и Российский регистры болезней крови у детей и могут быть использованы для оценки ее в динамике, явиться основой для разработки органами здравоохранения целевой программы по оптимизации специализированной помощи гематологическим больным с расчетом ориентировочной потребности в специализированных койках, лекарственных препаратах и финансовых затрат.

Показанные особенности течения острой и хронической форм заболевания позволят врачам амбулаторной сети лучше ориентироваться в вопросах ранней диагностики ИТП, выделять своевременно факторы ее хронизации, правильно планировать объем лечебных мероприятии и диспансерного наблюдения больных.

Проведенное сравнение эффективности различных протоколов терапии позволило конкретизировать показания для применения симптоматических гемо-статических средств, стандартных и высоких доз преднизолона, показав частоту развития осложнений ГКС и рецидивов, продолжительность возникающей ремиссии. При этом доказано, что при острой форме ИТП пульс-терапия в более короткие сроки обрывает как клинические, так и гематологические проявления заболевания, но не предупреждает развитие его повторных эпизодов, что делает оправданным ее применение лишь при угрожающих жизни кровотечениях. У больных с хронической ИТП выявлена приоритетность стандартных доз ГКС при первых эпизодах тромбоцитопении и отсутствие дозозависимых терапевтических эффектов при рецидивах данного заболевания.

Результаты сравнительного проспективного исследования эффективности основных компонентов альтернативной терапии позволяют делать упор в терапии этих больных на экономически более выгодную базисную терапию, а при рефрактерной хронической ИТП - на спленэктомию.

Положения, выносимые нп защиту:

1. Новосибирская область относится к регионам со средним уровнем первичной заболеваемости ИТП у детей в возрасте до 15 лет, которая в последние 10 лет имеет тенденцию к росту. В структуре ИТП преобладают острые формы, ассоциирующиеся с вирусными инфекциями и приемом медикаментов, дошкольным возрастом детей, преимущественно «сухой» пурпурой и заканчивающиеся выздоровлением в первые 3 месяца после начала заболевания.

2. Территориальной особенностью хронической ИТП являются преимущественно острое начало первого геморрагического эпизода у детей школьного возраста, высокая частота развития «влажной» пурпуры и наличие полной либо частичной рефрактерности к стандартным и высоким дозам ГКС при первичном лечении заболевания.

3. Высокодозная глюкокортикоидная терапия имеет ряд преимуществ перед стандартной схемой применения преднизолона, эффективно влияя на эволюцию клинических симптомов ИТП, приближая сроки выздоровления и снижая частоту развития лекарственных осложнений. Вместе с тем пульс-терапия ГКС не предупреждает возникновение рецидивов при острой форме заболевания и не увеличивает продолжительность ремиссии при хронической форме.

4. Методом выбора терапии при первом эпизоде ИТП являются стандартные дозы преднизолона, при тяжелых кровотечениях с угрозой кровоизлияния в мозг - пульс-терапия ГКС и ВВИТ, рефрактерной хронической ИТП - ВВИТ, высокие дозы дексаметазона и спленэктомия.

выводы

1. Первичная заболеваемость идиопатической тромбоцитопенической пурпурой на территории Новосибирского региона в последние 10 лет колеблется от 2,1 до 6,6 на 100 тыс. детского населения, достигая максимума в Новосибирске и сельских районах, расположенных близко к городу. Указанные показатели сопоставимы с заболеваемостью ИТП в крупных городах России и европейских странах мира с высокой плотностью детского населения.

2. В структуре ИТП преобладает острая форма (64,7%), которую характеризуют отчетливая связь с острой вирусной инфекцией и приемом лекарственных препаратов, преимущественно дошкольный возраст, «сухая» пурпура (60% всех случаев), исходный средний уровень Тр менее 20 тыс. в 1 мкл. крови, циклическое течение с достижением у 90% больных полной ремиссии в сроки от нескольких дней до 6-12 недель и лишь в исключительных случаях - в течение 6 месяцев от начала заболевания.

3. Хроническая форма наблюдается в 35,3% всех случаев ИТП, возникает с одинаковой частотой у детей обоего пола с медианой возраста 7 лет, при первом эпизоде проявляется чаще остро, у 65% больных - в виде «влажной» пурпуры при уровне Тр от 20 до 40 тыс. в 1 мкл крови и при этом характеризуется рефрактерностыо к первичной терапии ГКС.

4. При острой форме ИТП симптоматические гемостатические средства по выраженности терапевтического эффекта не уступают стандартной дозе преднизолона. При выраженных кровотечениях высокие дозы ГКС имеют ряд преимуществ перед стандартной дозой, ликвидируя в более короткие сроки тром-боцитопепию и связанную с ней «влажную» пурпуру (по средним данным в 2 раза и 3 раза соответственно) и реже вызывая развитие осложнений ГКС терапии (в среднем в 5 раз). Вместе с тем рецидивы кровоточивости при использовании пульс-терапия ГКС возникают в среднем в 2,4 раза чаще по сравнению со стандартной дозой (у 27,7% и 11,4% соответственно), что требует применения повторных курсов глюкокортикоидов.

5. Начальная терапия хронической ИТП высокими дозами ГКС, используемыми per os и внутривенно, уступает по эффективности стандартной дозе преднизолона, поскольку рецидивы заболевания возникают в 2,4 раза чаще. Дексаметазон, применяемый из расчета 20 мг/м в течение 4 дней на протяжении 6 месяцев, приравнивается по эффективности к высокой и стандартной дозам преднизолона по выраженности гемостатического действия, редко вызывает развитие лекарственных осложнений, но не удлиняет продолжительность ремиссии.

6. ВВИГ (интраглобин, иммуновенин), реаферон и виферон более эффективны при продолжительности течения ИТП менее 1 года, что следует учитывать при их назначении. Спленэктомия, как метод лечения рефрактерной хронической ИТП, у 73,3% больных вызывает выздоровление, в остальных случаях - более легкое течение заболевания.

7. К хроническому течению ИТП предрасполагают возраст детей после 7 лет, острое начало первого эпизода заболевания, выраженность геморрагических проявлений при уровне Тр 20-40 тыс. в 1 мкл крови и более, рефрактер-ность к первичной терапии ГКС и ВВИГ в течение 3 месяцев и более.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Отмеченный на территории Новосибирского региона рост первичной заболеваемости ИТП диктует необходимость дальнейшей интенсификации методов профилактики и терапии острых респираторных инфекций, более рационального применения нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно у детей раннего возраста, а также своевременной и тщательной санации персистирующей вирусной инфекции, способствующей хронизации заболевания.

2. Для купирования легких проявлений ИТП достаточно назначения гемо-статических препаратов, при тяжелом геморрагическом синдроме с количеством Тр менее 20 тыс. в 1 мкл крови показаны пульс-терапия преднизолоном и/или ВВИГ, при умеренно выраженной кровоточивости с числом Тр 20-40 тыс и более в 1 мкл крови - стандартные дозы преднизолона.

3. При рецидивах заболевания, ассоциированных с вирусной инфекцией, целесообразно дополнительное назначение реаферона (и других интерферонов а-2р).

4. При хронической рефрактерной ИТП патогенетически обоснованно применение дексаметазона в дозе 20 мг/м по следующей схеме - каждые 4 дня очередного месяца внутривенно капельно в течение полугода.

5. К факторам риска по развитию хронической ИТП следует относить возраст детей после 7 лет, манифестное течение первого геморрагического эпизода с уровнем тромбоцитопении в пределах 20-40 тыс. и более в 1 мкл крови, полную или частичную рефрактерность к первичной терапии больных, сохраняющуюся в течение 3 и более месяцев.