Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Сравнительная оценка эффективности различных методов комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы

л РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

5 П ОД

О ЯПЯ 1333 ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК 618.19.006.6-037

Шомова Марина Васильевна

Сравнительная оценка эффективности различных методов комплексного лечения больных местнораспр граненным раком молочной железы. 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-1995

Работа выполнена в Онкологическом научном центре Российской

.1калемим медицинских наук, в хирургическом отделении опухолей

молочных желеч с кабинетом химиотерапии.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

В.П.Летнгнн доктор медицинских наук М.Б.Бычков

()фициалы!ые оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

В.Л.Горбунова доктор медицинских наук, профессор И.Л.Могилевский

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский онкологический институт имени Г1. А.Герцена МЗ РФ

на 1аседании специализированного совета K.0Ü1.17.01 при Онкологическом научном центре РАМН (Москва, 115-178, Каширское шоссе. 24).

Защита диссертации состоится

,\вто|1еферат разослал ДУ 19ÍJ¿r".

Ученый секретарь специализированного совета

к.м.н. Ю.В.Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. На сегодняшний день проблема лечения рака молочной железы приобретает особенно большое значение в связи с неуклонным росши заболеваемости (Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников H.H., 1995) и неэффективностью предлагаемых профилактических и скришпгаговых программ. Несмотря на современные методы исследования, применяемые в клиниках, большая часть женщин, поступающих в стацнопары - это больные с местнораспространеиным раком молочной железы. Лечение данной категории пациенток сложно и успехи в этом направлении оставляют желать лучшего.

В последние годы большинство исследователей пришло к выводу о необходимости комплексного подхода к лечегоио больных этой большой группы с обязательным использованием методов системного воздействия - химиотерапии и гормонотерапии, позволяющих значительно улучшить результаты лечения, отодвинуть сроки появления рецидивов и метастазов, улучшить качество жизни больных.

Однако, проблема оптимальных к мбипаций методов лечения при планировании комплекса терапевтических мероприятий еще далека от своего решения.

Предоперационное лечение, особенно в группе первично неоперабельных больных Шб стадии, позволяет уменьшить массу первичной опухоли, выполнить функционалыювыгояную, а иногда и органосохраниую операцию. До настоящего времени вопрос о том, следует ли проводить только химиотерапию, только лучевую терапию или их комбинации остается открытым. Кроме того, нет точных данных о том, какие схемы химиотерапии наиболее предпочтительны,

какое количество курсов следует проводить, есть ли преимущество адриамицш-содержащих комбинаций перед схемами не содержащими антрациклины. Нет н единого мнения о методике проведения лучевой терапии, в частности, о целесообразности увеличения дозы предоперационной лучевой терапии свыше 50Гр, а также преимуществах метода укрупненного фракционирования дозы над методом обычного фракционирования.

Очень важное значение имеет правильное проведение послеоперационного лечения. Если для больных с ранними стадиями заболевания уже существуют данные об определенном преимуществе химиотерапии по схеме СМР или гормонотерапии тамоксифепом для разных возрастных групп, то в отношении месгнораспространенного рака молочной железы таких данных нет. Нет единого мнения о преимуществе применения для адьювшгпюго лечения схем химиотерапии, содержащих антрациклины.

Понятие местнораспространеннын рак молочной железы включает в себя 12 возможных вариантов распространения заболевания согласно международной классификации по системе ТИМ. В последней редакции классификации (1989г) внесен ряд значительных изменений. Большой интерес представляет изучите особенностей течения заболевания с учетом каждого из этих вариантов и, поскольку, поражение подключичных лимфатических узлов в настоящее время не относится к N3, целесообразно оценить влияние поражения данной группы лимфоузлов на показатели выживаемости. <

Необходимость определения наиболее оптимальных методик лечения больных при разных стадиях заболевания для клинической практики подтверждает актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящей , работы является сравнительная оценка эффективности различных методов комплексного лечения больных меспюраспростраяенным раком молочной железы. Для осуществления этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучение обшей и безрецндивной (5- и 7-летаей) выживаемости больных местнораспространенным раком молочной железы в зависимости от стадии заболевашя (по международной классификации).

2. Изучение общей и безрецндивной ( 5- и 7-летаеЙ) выживаемости больных местнораспространенным раком молочной железы в зависимости от схемы предоперационного лечения.

3. Сравнительная оценка эффективности лечения больных местпораспространенным раком молочной железы в зависимости от схем неоадъювантпой и адыовантпой химиотерапии, а также их комбинации с другими методами лечения.

4. Изучение общей и безрецидивной (5- и 7-летаей) выживаемое^! больных местнораспространенным раком молочной железы в зависимости от методики лучевой терапии.

5. Сравнительная оценка эффективности лечения больных меспгарзспространенным раком молочной железы в зависимости от стадии заболевания и схемы комплексного лечения.

Научная новнзпа работы. На значительном клиническом материале с применением статистической обработки полученных данных определены достоверные различия в показателях общей и безрецндивной выживаемости в зависимости от стадии заболевания (по международной классификации). Проанализировано значение поражения подключичных лимфатических узлов при разной величине первичной опухоли и одинаковом значении N - N 2. Установлено.

что при Т2 поражение подключичных лимфатических узлов досто верно ухудшает прогноз, в то время как при значительном распространении дервнчпой опухоли, классифицируемой как Т4, наличие метастазов в подключичных лимфоузлах пе имеет значения для прогноза заболевания.

При анализе выживаемости в зависимости от метода предоперационного лечения ( химиотерапия, лучевая терапия методом обычпого фракционирования, химиолучевое лечение) установлено отсутствие достоверных различий по безрецидивной выживаемости между тремя группами и достоверное преимущество химиотерапии над химиолучевым лечением по общей выживаемости. При анализе по подгруппам достоверных различий по безрецидивной выживаемости между разпыми схемами комплексного лечения, включающего пред/послеоперационную химиотерапию (СМРАУ/УАМ;

СМРУР/СМР; УСАР/УСАР), получить не удалось. При проведетш химиолучевого лечения до операции ( лучевая тератш+химиотсратга по схемам УАМ или СМР) и адыовшпиой химиотерапии по той кс схеме достоверных различий в выживаемости при примепешш УАМ или СМР также ие получено. Кроме того, увеличение дозы предоперационной лучевой терапии свыше 50 Гр не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения.

Из исследованных методов адъювашпого лечешш больных мсстнораспрострапегшым раком молочной железы наиболее эффективным является химиотерапия по схеме СМР. Использование ее в группах больных, которым до операции лечение не назначалось или проводилась лучевая терапия методом крупного фракционирования, дает наилучшие результаты. Проведение послеоперационной лучевой терапии в этих группах отдаленных результатов лечешш ас улучшает.

Для Illa стадии наилучшие результаты лечения получены в группе больных, который на предоперационном этапе проводилась химиотерапия по схеме CMFAV, а после операции VAM. Результаты лечения в группах больных, которым до операции проводилась лучевая терапия методом крупного или обычного фракционирования, а после операции назначалась химиотерапия по схеме CMF достоверно не различались.

При Шб стадии применение различных сочетаний предоперационного и послеоперационного лечения дает практически одинаковые результаты, хотя применение предоперационной химиотерапии по схеме CMFVP и послеоперационной CMF дает некоторые преимущества в безрецидивной выживаемости па первых 3-х годах наблюдения.

Практическая значимость. Анализ обширного клинического материала дает возможность планировать лечение больных местнораспространенным раком молочной железы с учетом стадии заболевания, общего состояния больных к моменту начала лечения и, кромз того, позволит выбрать паиболее приемлимую схему лечебного воздействия с учетом материальных возможностей лечебного учреждения и пациента.

Результанты данного исследования имеют большое значение для широкой сети практического здравоохранения, поскольку, они позволяют оптимизировать лечебные подходы к комплексной терапии больных местнораспространенным раком молочной железы и могут быть использованы как методические рекомендации по лечению этой группы пациенток. Высокие показатели безрецидивной выживаемости, зафиксированные при применении некоторых схем лечения, дают возможность улучшить качество жизни больных, что особенно важно в

социальном аспекте с учетом значительного увеличения числа пациенток с III стадией рака молочной железы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 152 стр. машинописного текста. Состоит из списка сокращений, введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы, который включает 233 источника, из них 79 отечественных. Иллюстрирована 13 таблицами и 42 рисунками.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Настоящая работа является результатом ретроспективного анализа историй болезни 1205 больных местнораспространенным раком молочной железы, получавших лечение в ОНЦ РАМН за период с 1979 по 1989гг.

Согласно поставленным задачам Материал обрабатывался по следующими направлениям:

1. Изучение скорректированной общей и безрецилшшой выживаемости больных в зависимости от разных факторов (методов комплексного лечения, стадии заболевания, возраста больных).

2. Проверка достоверности полученных различий.

При изучении выживаемости больных использовался интервальный метод построения таблиц дожития, известный как "Life-table" метод. Достоверности выявленных различий оценивались с использованием статистического теста Mantel-Haeiiszel для выживаемости или, как его обычно называют,- критерий logrank. основывающийся на сопоставлении фактического и ожцдаэмого числа умерших (достоверными считались различия при р<0,05).

Распределение больных по стадиям заболевания было следующим: у 489 больных установлена Ша стадия - среди них T1N2 -

40 пациенток, T2N2 - 195, T3N2 - 136, T3N1 - 118. 658 больных имели Шб стадию. Среди них T2N3- 5 женщин, T4N0 - 43, T4N1 - 197, T4N2 - 406 и T4N3 - 7 человек. 58 пациенток имели 116 стадию. Из них T2N1 -12 и T3N0 - 46 пациенток.

Операции были выполнены 985 больным. Следует отметить явную тенденцию к уменьшению обьема оперативных вмешательств в сторону функциональновыгодных операций. Так классическая радикальная мастэкгомия по Halsted была выполнена у 297 пациенток, в то время, как операция Patey - у 598 человек. Среди других применявшихся методик следует назвать операции в радиохирургическом варианте - у

41 больной, простую мастэкгомия с подмышечной лимфаденэктомией у 34 больных, радикальную мастэктомию с сохранением грудных мышц и радикальную резекцию у 15 человек . Морфологическое или цитологическое подтверждение процесса было у всех больных.

По методам проводимого лечения все пациентки были подразделены на 3 большие группы:

I. Больные, получавшие лечение на предоперационном этапе - 789 человек.

II. Больные, которым до операции лечепие не проводилось - 196 пациенток.

III. Больные, которым проводилось лишь консервативное лечение - 220 человек. ;

Наиболее часто применялись следующие схемы полихимиотерапии:

VCAF: 1-й день - винкристин 1 мг/м2 в/в и 5-фторурацил 1000 мг/м2 и/в. 2-й день адриамнцин 40 мг/м2 в/в капельно, с 1 по 5-й день шпслофосфан по 150 мг/м2 в/м.

CMFAV: адриамицин 40 мг/м2 в/в в 1, 8, 15 н 21 дни, зинкриспш .1 мг/м2 в/в в 1-Й день, метотрексат по 30 мг/м2 в/в в 8-й день, 5-фторурацил по 600 мг/м2 в/в в 15 день и циклофосфаи по 400 мг/м2 в/в в 21 день.

CMFVP: 5-фторурацил 750 мг/м2 в/в в 1,8,15,21 дан, мстотрсксат по 30 мг/м2 в/в в 1,8,15,21 дни, виикристип по 1 мг/м2 n/в в 1,8,15,21 дни, циклофосфаи по 200 мг/м2 в/м с 1 по 21 дни, пре/цшзолои по 30 мг перорально с 1 но 21 дни.

CMF: 5-фторурацил по 600-750 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни, метотрексат по 40 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни и циклофосфаи по 200 мг/м2 в/м с 1 по 8 дан или по 100 мг/м2 в/м с 1 по 14 дни.

VAM: 1-й день винкристии по 1,0 мг/м2 в/в, 2-й день адриамицин по 40 мг/м2 в/в капельно, 3-й день 40 мг/м2 метотрексата в/в. CVF: винкристтш 1 мг/м2 в/в в 1-й день, фторафур 1000 мг/м2 в/в во 2-й день, циклофосфаи 400 мг/м2 в/в в 3-й день.

CFP: циклофосфаи 150 мг/м2 в/в с 1 по 5 день, 5-фторурацил 300 мг/м2 в/в с 1 по 5 день, преднизолон 30 мг внутрь с 1 по 7 день тиоТЭФ до суммарной дозы на курс 120 мг. Варианты лучевой терапии следующие:

1. предоперационная лучевая терапия методом обычного фракционирования дозы (РОД 2Гр) па молочную железу и все регионарные зоны в большинстве случаев с обязательным включением парастсрпальных областей с обеих сторон до СОД 40-70 Гр на молочную железу.

2. предоперационная лучевая терапия методом ' крупного фракционирования на молочную железу и подмышечную область РОД 5Гр, СОД до 20Гр.

3. послеоперационная лучевая терапия на регионарные зоны (реже+облучение послеоперационного рубца) РОД 2Гр, СОД 34-42 Гр.

• и-

Наибольшее количество больных было в группе пациенток с предоперационным лечением. В зависимости от метода предоперационного лечения больные были отнесены к одной из трех групп:

1. 251 больной проводилась на первом этапе лечения нео-адъюванггаая химиотерапия по одной из схем. После операции назначалась адъювалтная химиотерапия. Распределение пациенток по подгруппам представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение больных в зависимости от схемы комплексного лечения, включающего неоадъювантаую химиотерапию.

Схема лечения: пред-/послеопераиионное Всего

абс. ч. %

СМРАУ/УАМ 49 19,5

СМРУР/СМР 60 23,9

УСАР/УСАР 60 235

хЛг / х/т (другие схемы) 82 32,7

Всего 251 100,0

2. Группа больных (205 пациенток), у которых на первом этапе применялось химиолучевое воздействие. Лучевая терапия проводилась в режиме обычного фракционирования дозы. В зависимости от схемы проводимого лечения все пациентки были разделены на 5 подгрупп (таблица 2).

3. Больным данной группы на предоперационном этапе проводилась лучевая терапия методом обычного или крупного фракционирования -333 человека.

3.1, 206 человек получали предоперационную лучевую терапию в режиме крупного фракционирования дозы. Операция выполнялась в день окончания лечения или на следующие сутки. После операции проводился один из вариантов адъювантной терапии (таблица 3).

Табл1ща 2.

Распределение больньк & зависимости от схемы комплексной терапии, включающей предоперационное химиолучевое лечение.

Схема лечения: предал ослеопераииоппо^ Всего

абс. ч. . %'

л/т<5Ш р+СМИСМР 47 23,0

л/т 50-70Гр+СМР/СМР 14 С,8

Л/К501>+УАМА^АМ 27 13,2

л/г 60-70Гр+УАМ/УАМ 33 16,1

л/т 40-70Гр+х/т / х/т 84 40,9

Всего 205 100,0

ТаблвдаЗ.

Распределение больных о зависимости от схемы комплексного лечения, включающего предоперационную лучевую терапию методом крупного фракционирования.

Схема лечения пред-/ послеоперационное Всего

абс. ч. %

д/г5~20Гр/СМР 56 27,2

л/г 5-20Гр/СМР+л/г 23 11,2

л/г 5-20Гр/монох/г 10 4,9

л/г 5-20Гр/СРР,СУР 35 17,Г

л/г 5-20Гр/х/г с адр. 21 10,2

л/г 5-20 Гр/ л/г 36 17,5

л/г 5-20Гр/гамокс. 8 3,8

л/г 5-20Гр/ без леч. 17 8Д

Всего 206 100,0

3.2. Больные в этой группе (127 человек) получали на предоперационном этапе лучевую терапию на молочную железу и все регионарные зоны в режиме обычного фракционирования дозы. Распределение больных по подгруппам в зависимости от используемой дозы облучешм и метода адыовантной терапии представлено в таблице 4.

4. Вторая большая группа представлена пациентками (196 человек), которым до операции лечение не назначалось. После

операцин проводился один из вариантов адыовантной терапии (таблица 5).

Таблица 4.

Распределения больных в зависимости от схемы комплексного лепешии включающего предоперационную лучевую терапию методом обычного фракционирования.

Схема лечения: пред-Люслеоперациоиное Всего

абс. ч. %

лАг<50Гр/СМР 45 35,4

л/т<50Гр/ х/т с адр. 8 6,3

л/т<50Гр/тиоТЭФ 7 5,6

л/гсбОГрЬамокснфен 27 213

л/г<50Гр/без лечения 16 12,6

л/т 50-70Гр/СМР 11 9,7

л/т 50-70Гр/ тиоТЭФ 5 3,9

л/т 50-70Гр/без лечения 8 6,2

Всего 127 100,0

Таблица 5.

Распределение больных, не получавших предоперационного лечения, в зависимости от схемы гдьювантной терапии

Схема послеоперационного лечения Всего

абс. ч. %

СМ№ 90 45Э

С1\№+л/т 40 20,4

монохимиотерапия 19 9,7

х/т (другие схемы) 11 5,6

л/т 17 8,7

л/т+х/т 11 5,6

гормонотерапия 8 4,1

Всего 196 100,0

В третьей группе пациенткам проводилось только консервативное гечение.

Во всех группах гормонотерапия назначалась женщинам с юложительным реиепторзым статусом опухоли: уровень РЭ не менее 10 ¡¡моль/мг белка. Женщины в менопаузе получали тамоксифен в

суммарной дозе не менее 20 мг в сутки в течение длительного периода времени. При сохраненной менструальной функции выполнялась оварноэктомия у 43 пациенток или реже лучевая кастрация у 22 больных. После этого больные получали один из вариантов гормонотерапии: кортикостероиды - 18 человек, андрогены - 19 человек, тамоксифен - 15 пациенток. 13 женщинам после выключении функции яичников гормонотерапия не проводилась.

При анализе результатов лечения большое значение уделялось показателю безрецидивной выживаемости больных. Возврат болезни в различные сроки был зафиксирован у 650 пациенток. Местный рецидив в чистом виде наблюдался только у 15 (2,3%) больных, чаще он был появлением генерализации процесса. В большинстве случаев в момент начала прогрессировал!»! поражался один орган 384 (59,1%), реже - в 266 (40,9%) случаях наблюдалось множественное метастатическое поражение. Анализ по локализациям метастатических очагов показал, что в 28 (43%) случаях было поражение ЦНС, изолированное поражение печени отмечено у 35 (5,4%) человек, скелета у 101 (15,5), мягких тканей у 41 (6,3%), легких у 49 (7,3%), плевры у 11 (1,7%), лимфатических узлов у 61 (9,4%), второй молочной железы у 22 (3,4%) больных.

Из 1205 пациенток умерли от основного заболевания - 471 (39,1%) человек, умерли от других заболеваний - 7 (0,6%) человек, умерли по неизвестным причинам - 55 (4,6%), без признаков заболевания живут 348 (28,9%) пациенток, 162 (13,4%) женщины живут с прогрессированием болезни, живы в ремиссии - 53 больные. Из- под наблюдения выбыли 109 (9,0%) человек.

Общая 5- и 7-летняя выживаемость по исследуемой группе составила 61,28 ±0.04 ы 55,8210,04%, безрецидивнаа - 49,1610,05 и 45.6710,05% соответственно. Учитывая большое разнообразие

-и-

представлекиых методик комплексного лечения. анализ отдаленных результатов в зависимости от конкретной схемы проведенной терапии будет представлять интерес для клинической практики. .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1! НУ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с поставленными задачами была произведена оценка эффективности комплексного лечения больных местнораспространенным раком молочной железы в зависимости от стадии заболевания. Отмечены достоверно лучшие показатели общей и безрецмдивной выживаемости при Illa стадии по сравнению с результатами лечения в группе больных с Шб стадией за весь период наблюдения (р<0,01). При Ша стадии 5- и 7-летняя общая выживаемость - 6б,07,±0,08 и 60,2710.10%, безрецидивная - 53,710,10 и 48,8510,12% соответственно. При Шб стадии эти же показатели 53,2310,08 и 47Д2±0,10 и 40,12 ±0,10 и 37,08±0,11% соответственно.

Наилучшие результаты лечения отмечены при T3N0, а при III стадии - при T4N0. При T3N0 5- н 7-летняя общая выживаемость -82,07±0.40 и 79Д9±0,49%, а безрецидивная - 77,7010.50 и 74,7610,59%. При T4N0 эти же показатели составили 71.6910,73. 71.6910,73 и 70,0510,76 и 70.0510.76% соответственно. Показатели выживаемости в этих двух группах достоверно не различались.

При анализе полученных данных оба параметра Г и ¡V играют

важную роль в прогнозе заболевания. Однако поражение регионарных t

лимфатических узлов имеет большее значение по сравнению с размерами первичной опухоли.

,По классификации 1989г поражение подключичных лимфатических узлов не попадает в категорию N3. поэтому определенное значение представляет оценка значимости вовлечение данной группы лимфатических узлов в опухолевый процесс для

прогноза заболевания. Мы сравнили результаты лечения в трех группах больных при параметре N равном N2 (таблица 6).

Таблицаб

Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от наличия метастазов в подключичных лимфоузлах.

< та подключичные лимфоузлы Общая Безрешшивная

5-летняя 7-летняя 5-летняя 7-летаяя

; Т2К2 поражены 61,2811.02 50,7711,46 36,8011,60 30,9111,81

нет поражения 72,3910,20 65,0110,29 59,4910Д9 56,7610,32

; тзго поражены 23,0915,73 123,0915,73 23,0915,73 23,0915,73

нет поражения 60,8510.39 55,6710,46 54,2210,43 46,6910^4

Т4К2 поражены 32,3412,33 32,3412,33 29,1512,46 21,8613,67

нет поражения 48.7110,16 41,8310,20 33,4210,21 28,3310,25

При ТХ\2 поражение подключичных лимфатических узлов достоверно ухудшало показатели безрецидивиой выживаемости. При ТЗШ достоверное ухудшение было только по общей выживаемости, а при Т-Ш2 достоверных различий получено не было. Таким образом, наличие- метастазов в подключичных лимфатических узлах при первичной опухоли классифицируемой как Т2 достоверно ухудшает прогноз заболевания, что следует учитывать для планирования дальнейшего лечения.

Мы проанализировали результаты лечения в трех грушах больных, где использовались различные методики лре допер анионного лечения: химиотерапия, химиолучевое лечение и лучевая терапия методом обычного фракционирования. 5-летяяя общая выживаемость в группах 70.46±0.1б, 61,63+0.25 и 64,50+0.31%, безрецидивная -50.98+0.25. 46,23+033 и 50,58+0,43% соответственно. Безрецидивная ныгшваемост" во всех трех группах достоверно не различалась.

Б группе больных, которые получали нео-адъювшпвую химиотерапию мы сравнили эффективность следующих схем лечения.

-химиотерапия по схеме СМРАУ до операции и УАМ в послеоперационном периоде,

-пео-адъюваптная СМРУР и послеоперационная химиотерапия по-схеме СМР,

-химиотерапия по схеме УСАР до н после опершей.

Отдаленные результаты лечения представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Выживаемость больных в зависимости от схемы комплексного лечения, включающего предоперационную химиотерапию.

Схема лечения: пред-/послеоперационное Общая Безрецидивнаа

5-летняя 7-летняя 5-лешяя 7-летняя^"

СМРАУ/УАМ 78,88+0,51 75,7910,61 56,0410,94 49,0411,26

СМРУР/СМР 72,4810,57 69,1110,70 55,0210,84 55,0210,84

УСАР/УСАР 57,72+0,72 54,11+0,79 40,7611,00 39,0611,03

Итого 68,3510,22 64,7310,25 49,9210,32 47361034

Несмотря на достоверно лучшие результаты лечения по общей выживаемости, полученные для первых двух схем лечения, безрецидивная выживаемость во всех трех группах достоверно о» различалась.

В группе больных, которые получали до операции химиолучевое лечение, мы сравнили отдаленные результаты в зависимости от схемы* пред-йюслеоперационной химиотерапии - УАМ или СМР и дозы, предоперационной лучевой терапии - до 50Гр или 50-70Гр (таб. 8)с Показатели общей и безрецидивной выживаемости во всех четырех группах достоверно пе различались.

В группах больны^, которым назначалась химиотерапия по схеме СМР или УАМ (не учитывая дозу лучевой терапии) 5-летаяя общая выживаемость - 66,2610,71 и 62,79±0,74% и безрецидивная - 50,6711,03;

н 48,0810,95% соответственно. Таким образом, химиотерапия по схеме УЛМ не имеет преимуществ по сравнению с СМК

Таблица 8.

Выживаемость больных в зависимости от схемы комплексной терапии с включением предоперационного химиолучевого лечения.

Схема лечения: прЁД-/послеоперационное Общая Безрецидивная

5-летняя 7-летняя 5-летняя 7-летняя

д/т<50Гр+СМР/СМР 69,87+0.79 653711,03 51,731134 39,0012,70

л/т 50-70Гр+СМР/СМР 55.0014,19 55,0014,19 48,6413.80 32,4317,94

дЬ<50Гр+УАМ/УАМ 62,2711,81 62Д71131 48,1812,12 48,1812,12

л/г 50-70Гр+УАМ/УАМ 63,2611,25 51,4011,76 48,2911,70 44Д711Д

Итого 64,60+036 58,1410,49 49,6010,49 42,5610,68

Кроме того, увеличение дозы лучевой терапии свыше 50Г]р не улучшает отдаленных результатов лечения. 5-ле-гаяя общая и безрецидивная выживаемость при назначении предоперационной лучевой терапии в дозе до 50Гр (не учитывая схему химиотерапии) составляет 67,1510,56 и 50,44±0,83%. При увеличении дозы облучения свыше 50 Гр эти же показатели - 60,9210,98 и 48,0011,20% соответственно.

При применении предоперационной лучевой терапии методом обычного фракционирования имеет место та же тенденция. Мы проанализировали результаты лечения в группах больных, получавших адыовантпую химиотерапию по схеме СМР, в зависимости от дозы предоперационной лучевой терапии. При применении дозы предоперационной лучевой терапии до 50Гр 5-летаяя безреиидивная выживаемость - 46.25±1,40%. .Аналогично г-редыдущей группе, увеличение дозы облучения свыше 50Гр не приводит к улучшению показателей лечения. 5-летняя безрецидивная выживаемость при >том составляет 27,2716.61%.

Группа пациенток, где попользовалась предоперационная лучевач терапия методом крупного фракционирования представлена большим числом наблюдений, что позволило нам проанализировать и сравнить различные схемы послеоперационного лечения.

рис. 1 Безфецидивная выживаемость больных, получавших ь предоперационном периоде лучевую терапию методом крупного фракционирования, в зависимости от схемы послеоперационного лечения

Так при сравнении методик комплексного лечения, включающих послеоперационную химиотерапию по схеме СМР, СМР+лучевую терапию или лучевую терапию, достоверно лучшие результаты получены при использовании химиотерапии по схеме СМР. 5- и 7-летаия общая выживаемость в этой группе составляет 7б,82±0,49 и 713310,65%, безрецидивная - 64,84±0,74 и 59,65± 0,88% соответственно. Назначение послеоперационной лучевой терапии как в самостоятельном виде, так и в сочетании с химиотерапией не улучшает отдаленных результатов лечения (рис. 1).

Это подтверждается и в группе пациенток, не получавших предоперационного лечения. Проведение сочетай:« послеоперационной

-ae-

лучевой терапии и альюваитной химиотерапии по схеме CMF не улучшает отдаленных результатов лечения по сравнению с использованием только схемы CMF, 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость при применении химиотерапии по схеме CMF -75,21±U,33 и 57,26±0,53%, а при сочетании химиотерапии по этой же схеме с послеоперационной лучевой терапией составляет 62,48±1,02 и 57,Я2±1,12% соответственно.

Для оценки эффективности различных схем адьювантвой химиотерапии: CMF. CVF или CFP, а также схем с включением антраииклинов (VCAF или VAM), мы проанализировали результаты лечения в ipynnax больных, которым до операции проводилась лучевая терапия методом крупного фракционирования. При применении антрациклиновых комбинаций 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость составили 47,62±2,49 и 38Д0±2,95% соответственно. При использовании химиотерапии по схемам CVF и CFP эти же показатели 5337+1,66 и 39,00+2.20%.

Использование лечения по схеме CMF и среди этих групп имеет достоверные преимущества как по общей, так и по безрецидивной пыживаемости {рис. 2). Это позволяет рассматривать химиотерапию по схеме CMF в качестве наиболее оптимального подхода к проведению адъювантного лечения у больных местнораспространенным раком чюлочяои железы, в случаях, если до операции проводилась лучевая терапия методом крупного фракционирования или лечения не проводилось.

рис. 2- Безрецидивная выживаемость больных, получивших а предоперационном периоде лучевую терапию методом крупного фракционирования, в зависимости от схемы послеоперационной химиотерапии

Большой интерес для определения плана лечебных мероприятий конкретному больному представляло определение наиболее эффективных схем лечения для Illa и №б стадии.

Результаты лечения больных Illa стадией в зависимости от схемы комплексной терапии представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Выживаемость больных Illa стадией в зависимости от схемы комплексного лечения.

Схема лечения: Общая Без рецидивная

пред-Люслеоиерационяое 5-летняя 7-летняя 5-летняя 7-летняя-

CMFAV/VAM 80,7310,95 80,73+0,95 77,7511.00 77,7511,00

CMFVP/CMF 65,661133 66,661133 553811,46 553811/46

VCAF/VCAF 64,011130 60,1411,45 39,2912,17 35,711230

л/KSOrp+CMF/CMF 69,961130 69,96±130 56,8112,25 39391433

л/KSOIp/CMF 6135+2,64 53,17+338 4637+3,19 463713,19

л/г 5-20rp/CMF 82,0010,46 75,4410,69 64,5510,90 58.4011,11

без лечения/CMF; 76,10+036 70,4910,47 56,7610,61 53,52+0,67

Наилучшие результаты получены при использовании < 'MFAV/VAM. При сравнении показателей общей и безрецидивной выживаемости данные, полученные в этой группе, достоверно не различаются по сравнению с результатами, полученными при использовании CMFVP/CMF, а также при использовании предоперационной лучевой терапии методом крутого фракционирования и адьювангкой CMF. Это позволяет рассматривать

данные схемы как альтернативные при лечении больных Ша стадией

)

рака молочной железы.

Конечно, большой интерес представляло сравнение эффективности схем лечения, включающих предоперационный этап (CMF/.V/VAM), и адьювантной химиотерапии по схеме CMF без предоперационного лечения. Достоверных различий в показателях выживаемости между этими группами получено не было. Однако численное распределение больных по группам не дает возможность сделать окончательных выводов.

Схема CMFAV/VAM достоверно лучше, чем остальные схемы лечения. При сравнении же других схем лечения между собой достоверных различий не было.

Некоторые результаты, полученные в исследовании, имеют особый интерес. Так, для Ша стадии применение лучевой терапии методом крупного фракционирования не имеет достоверных преимуществ по сравнению с методом обычного фракционирования по общей и безрецидивной выживаемости. Однако, применение данной методики слелует считать более целесообразным в силу более пыеоких показателей 5- и 7-летней безрецидивной выживаемости, а кроме того, в связи со значительным укорочением продолжительности предоперационного периода.

При Шб стадии абсолютное число пациенток получал« различные варианты комплексной терапии, включающей как пред-, так и послеоперационное лечение. Отдаленные результаты лечения в зависимости от схемы проводимой терапии представлены в таблице 10.

Таблица 10.

Выживаемость больных Шб стадией в зависимости от схемы комплексного лечения.

Схема лечения: пред-Люслеоперационное Общая Безрецидивная

5-летеяя 7-летояя 5-летага 7-летная

CMFAV7VAM 7733+1,07 71,60+1,41 36,821235 26301333

CMFVP/CMF 78,9340,91 72,07±1,43 553711,84 55371134

VCAF/VCAF 52,14+134 48,6611,67 42,0311,87 42,031137

.ih<50rp+CMF/CMF 67,90+2,28 52,8115,13 4S,73x3,24 45.731324

л/т<50Гр+УАМ/УАМ 53,28+2,80 53,28+2,80 37,72±3,12 37,72+3,12

л/т 50-70Гр+VAM/VAM 63321135 50,8211,92 46,82±1,90 423712,11

ji/r<50rp/CMF 50,85+2,55 433913,22 45,601234 433913,22

Несмотря на лучшие показатели при использовании CMFVP/CMF, достоверные различия по безрецидивной выживаемости за 7-летний период наблюдения получены не были. Лишь в течение первых трех лет эта схема лучше по показателям безрецидивной выживаемости, чем CMFAV/VAM, VCAF/VCAF и лучевая терапии <50Г\» и послеоперационная CMF. Это свидетельствует о том, что использование при III6 стадии различных схем комплексного лечения, -ключшощих местное и системное воздействие, дает достоверно не различающиеся результаты.

ВЫВОДЫ.

1. Наилучшие отдаленные результаты лечения отмечены в группе больных местнораспростраяенлым раком молочной железы с T3N0 и при III стадии - T4N0 независимо от схемы проведенной терапии. 5-

летняя общая выживаемость в этих группах - 82,0710,40 и 71,6910,73%, безреииднвная - 77.701050 и 70,0510,76% соответственно. Наличие метастазов в подключичных лимфатических узлах достоверно ухудшает показатели безрецидивной выживаемости при опухолевом процессе, классифицируемом как Г2К2. 5- п 7-легняя без рецидивная выживаемость при этом составляет 36,8011,60 и 30.9111,81%,

2, Различные варианты предоперационного леченин: химиотерапия, лучевая терапия методом обычного фракционирования, химиолучевое лечение дают практически одинаковые результаты, достоверно не различающиеся по безрецидивной выживаемост. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группах - 50,9810,25, 50,5810,43, 46,2310,33°.« соответственно. •

3. Применение схем пред/послеоперациошшй химиотерапии у больных местнораспространенным раком молочной железы как с включением адриамицина, так и без него: СМРАУ/У'АМ, СМГ\'Р/СМК, УСАРА'САР дает результаты, достоверно не различающиеся по безрецидивной выживаемости. Показатели 5-летнен безрецидивной выживаемост при этом составляют 56,04, 55,02, 40,76,°,»соответственно.

4. Неоадъювантиая химиотерапия по схеме \'АМ не имеет преимуществ по сравнению со схемой СМР в комбинации с предоперационной лучевой терапией при лечении больных местнораспространенным раком молочной железы. 5-летшт общая и бетрецидивная выживаемость при применении УАМ составляют 62.7910Л4 и 48.0810,95 % . при применении СМК - 66.2610.71 и 50,6711,03° „.

5. Наиболее эффективной схемой адыовантиой терапии больных местнораспространенным раком молочной железы, после проведения предоперационной лучевой терапии методом крупного

фракциокировашга или в случае, если предоперационного лечения не проводилось, является химиотерапия по схеме CMF. Дополнительное назначение послеоперационной лучевой терапии ; не улучшает отдаленные результаты лечения.

6. Увеличение дозы предоперационной .тучевой терапии свыше 50Гр не улучшает отдаленные результаты лечения больных местнораспространенным раком молочной железы. Предоперационная лучевая терапия методом крупного фракционирования у больных с Ша стадий заболевания может считаться более предпочтительной по сравнению с лучевой терапией методом обычного фракционирования в связи с более высокими показателями 5- и 7-летней безрецидивной выживаемости (645510,90 и 58.4011,11%) и значительным сокращением сроков предоперационного периода,

7. При Ша стадии наилучшие результаты лечения получены при использовании предоперационной химиотерапии по схеме CMFAV с послеоперационной химиотерапией по схеме VAM. Общая и безреиидивная 5-летняя выживаемость при этом составляет 80,73 и 77.75° о. При Шб стадии заболевания применение различных схем комплексной терапии дает результаты, достоверно не различающиеся по бефецидивиои выживаемости.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительная оценка эффективности адьювшгшого лечения больных месгаораспростраяенным раком молочной железы. В соавт. В.П.Летягиа, Н.В.Чхиквадзе, И.В.Высоцкая // Сб. материалов научно-практической конференции по лечению рака молочной железы., Ижевск, ноябрь 1994, стр. 17

2. Сравнительная оценка эффективности адъювантных методов лечения больных местаораспространеняым раком молочной железы. В соавт. В.П.Летргип, Н. В. Чхиквадзе, И.В.Высоцкая, О. В. Сахарова // Маммология, 1995,1,49-52

3. Adriamycin in adjuvant treatment of patients with locally advanced breast cancer. . В соавт. V. Letyagin, V.Ivanov, I.V,sotskaya, Z.Zautashvili,

A.Vorontsova. // XI Ulusal Kanser Kongresi, Turkey, Antalia, 1995, p.60

4. A' new tflw of targeted chemotherapy of malignancies. В соавт. Z.Zautashvili, V.^tyagin, V.Ivanov, EPolevaya, I.Visotskaya,

B.Surguladze// XI Uiusal Kanser Kongresi, Turkey, Antalia, 1995, p.108

5. Neoadjuvant chemotherapy in treatment of patients with locally advanced breast cancer. В соавт. V.Letyagin // 5-th International Congress on AntiCancer chemotherapy., Paris, 1995, p. 216

Участок множительной техники ОНЦ РАМН

Подп. к печати < 2.12.. 95 Заказ 18 Я

Тираж 100 эк