Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Сравнительная оценка эффективности лечения больных раком легкого

АРИСТИДОВ Николай Юрьевич

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЁГКОГО

Специальность: 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

-6 ОКТ 2011

Санкт-Петербург 2011 г.

4855199

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Научно-исследовательском институте онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

(директор института - д.м.н., профессор А.М.Беляев)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Арсеньев Андрей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Гафтон Георгий Иванович

доктор медицинских наук Кузнецов Игорь Михайлович

Ведущее учреждение: Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «УЗ» ^С? 2011г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д208.052.01 при Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Научно-исследовательском институте онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, ■Д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России» по адресу 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68 и на сайте www.mioncologii.ru.

Автореферат разослан 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Бахидзе Е.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рак лёгкого (PJI) занимает одно из первых мест по показателям заболеваемости злокачественными новообразовашшми. Ежегодно в мире регистрируется более 1,3 миллиона случаев РЛ, что составляет 12% от всех злокачественных новообразований, при этом погибает от него более 1,2 миллиона человек (18% всех смертей от рака и 2,2% общей смертности). В России ежегодно выявляется более 56000 новых случаев PJI, при этом в первый год после установления диагноза от этого заболевания умирает более 54% больных. Аналогичная ситуация складывается и в других странах [Барчук A.C., 2003;Трахтенберг А.Х., 2003; Hansen H.H., 2005]. Соотношение «заболеваемость - смертность» при раке лёгкого самое неблагоприятное -умирают 95,6% заболевших [Мерабшивши В.М., 2007, Schinkel С., 2000; Komaki R., 2003]. Остающаяся нерешённой на сегодняшний день проблема ранней диагностики рака лёгкого приводит к тому, что основная масса больных (более 75%) поступает в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания. Сухие цифры статистических данных свидетельствуют о том, что рак легкого является одшш in наиболее часто встречающихся и характеризуется обычно неблагоприятным прогнозом онкологических .заболеваний [Давыдов М.И., 2001; Rubin Р., 2001; Hansen H.H., 2005].

Очевидно, что эффективность клинических мероприятий напрямую связана со стадией, при которой обнаружен опухолевый процесс, а решение проблемы улучшения результатов лечения PJI лежит на пути его раннего выявления [Трахтенберг А.Х., 2000; Полоцкий Б.Е., 2003; Grimemvald D., 2001]. Несмотря на совершенствование методов лечения, показатели 5-летней выживаемости во всём мире сохраняются на уровне 80-х годов прошлого века и не превышают 15%. При отсутствии генерализации процесса и функциональной состоятельности пациента хирургическое вмешательство является основным методом радикального лечения рака лёгкого. Однако ряд мета-анализов, оценивающих результаты радикальных операций при РЛ показали, что 5-летняя выживаемость больных составляет лишь 25-30% [Арсенъев А.И, 2010; Depierre А, 2002; Waller £>., 2004; Cosano Povedano А., 2005].

Важно отметить, что, несмотря на многочисленность исследований,

посвященных изученшо различных аспектов диагностики и лечения PJI,

существуют лишь единичные работы, охватывающие весть спектр этой

проблемы с многофакторным анализом эффективности различных методов

специального противоопухолевого воздействия, который основывается на )

. 3

материале, накопленном в одном медицинском учреждении, на протяжении длительного времени, при большом количестве наблюдений с использованием корректного методологического подхода [Полоцкий Б.Е., 2003; Ota S., 2001; Schiller J.H., 2002; Hansen H.H., 2005]. По этой причине оценка значительного контингента больных одного лечебного учреждения, разделённого по группам равных временных интервалов, границы которых совпадают с определенными вехами в развитии представлений о методах диагностики PJI и лечебной тактике по отношению к нему, представляет большой интерес.

Таким образом, анализ тенденций выживаемости и эффективности лечения больных раком лёгкого в историческом аспекте приобретает особую актуальность для онкологических служб большинства развитых стран мира.

Цель исследования - изучение тенденций выживаемости больных раком лёгкого в историческом аспекте в зависимости от основных прогностических факторов. Задачи исследования:

1. Изучить структуру контингенов больных раком лёгкого в соответствии с известными прогностическими факторами в разные периоды времени (четыре десятилетних интервала с 1965 по 2004гг.).

2. Дать сравнительную оценку влияния основных прогностических факторов на особенности выбора метода лечения, а также на течение и исход заболевания в каждом из изучаемых десятилетий.

3. Изучить изменения в характере проводимого лечения у больных раком лёгкого и влияние на него различных факторов за весь период времени наблюдения.

4. Определить динамику показателей выживаемости больных раком лёгкого в изучаемый 40-летний срок.

5. Провести сравнительный анализ эффективности основных вариантов специального лечения, а также их комбинаций при раке лёгкого в зависимости от пола, возраста, морфологического типа и степени распространения опухолевого процесса.

6. Определить значимость основных прогностических факторов, влияющих на выживаемость больных раком лёгкого.

Положения, выносимые на защиту: 1. В течение 40-летнего периода наблюдения с 1965 по 2004 гг. по данным НИИ онкологии им. H.H. Петрова в анализируемых группах не произошло статистически значимых изменений в структуре распределения больных раком лёгкого по полу, клинико-анатомической форме и морфологическому типу опухоли.

2. За анализируемый период времени существенно изменились характер проводимого у больных раком легкого лечения и частота использовашш радикальных хирургических и комбинированных методов в виде последовательного увеличения их доли в первые три десятилетия (19651994гг.) и снижения в последнем временном интервале (1995-2004 гг.).

3. В каждом из 4-х изучаемых десятилетних периодов времени отмечено достоверное увеличение доли пациентов старше 60 лет, среди которых проводилось не только радикальное хирургическое, но и комбинированное лечение.

4. Статистически значимо более высокие показатели выживаемости при радикальном лечении больных раком лёгкого были характерны для периода с 1985 по 1994 гг. за счёт увеличения доли ранних форм заболевания (1+ПА стадии), в результате создания и работы в этот интервал времени в Санкт-Петербурге системы организационных мероприятий с использованием оптимального диагностического алгоритма на амбулаторном этапе. Это свидетельствует о необходимости улучшения ранней диагностики, в том числе на основе внедретм новых скришшговых методов.

5. Значительное ухудшение 5-летней выживаемости в 1995-2004 гг. объясняется увеличением доли больных с распространёнными опухолями, проведением специального лечения у лиц старше 60 лет с выраженной сопутствующей патологией.

6. Морфологический вариант, клинико-анатомическая форма опухоли, пол и возраст, как таковой, существенно не влияют на отдалённые результаты лечения.

7. Использование послеоперационной дистанционной лучевой терапии у радикально оперированных больных раком лёгкого с метастазами в лимфатических узлах средостения (N2) статистически значимо улучшает отдалённые результаты лечения.

8. Основными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных раком лёгкого после радикального лечения, остаются стадия опухолевого процесса и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Научная новизна:

Настоящее исследование, прежде всего, отличает новизна подхода, нацеленного на изучение тенденций в лечение рака лёгкого в историческом аспекте. Впервые на большом клиническом материале НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, объединившем данные о 4218 больных раком легкого, находившихся на обследовании и лечении в клинике с 1965 по 2004 годы, проведен многофакторный сравнительный анализ изменений в структуре

контингаггов пациентов, характере проводимого лечения и взаимосвязи эффективности специальных методов противоопухолевого воздействия с биологическими особенностями больного, морфологическим типом и степенью распространения опухолевого процесса. В результате анализа получены новые научные сведения, опираясь на которые, открылась возможность определения наиболее перспективных подходов и направлений в диагностике и лечении рака легкого. Обосновано мнение о том, что решение проблемы улучшения результатов лечения данной патологии лежит на путях совершенствования методов ранней диагностики, в том числе на основе внедрения новых скрининговых программ.

Практическая значимость:

В результате исследования получены важные для клинической практики сведения о том, что в период с 1965 по 2004 гг. у пациентов, страдающих раком легкого, существенно изменялся характер проводимого лечения и частота использования радикальных хирургических и комбинированных методов. Выявлено последовательное увеличение их доли в первые три десятилетия (1965-1994гг.) и снижение в последнее изучаемое десятилетие (1995-2004 гг.). Доказано, что в каждом из 4-х изучаемых исторических периодов достоверно увеличивалась доля пациентов старше 60 лет, которым проводилось, как радикальное хирургическое, так и комбинированное лечение. При этом не произошло статистически значимых изменений в структуре исследуемых контингентов по клинико-анатомической форме, морфологическому типу опухоли и полу.

В результате исследования убедительно подтверждена важная в практическом отношении прямая взаимосвязь степени распространения опухолевого процесса и эффективности проводимого лечения. Наилучшие показатели получены при ранних стадиях заболевания. Это свидетельствует о необходимости улучшения ранней диагностики, в том числе на основе внедрения новых скрининговых методов. Обосновано использование послеоперационной дистанционной лучевой терапии у радикально оперированных больных раком лёгкого с метастазами в лимфоузлах средостения (N2), статистически значимо улучшающее отдалённые результаты лечения. Определены основные прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных раком лёгкого - стадия опухолевого процесса и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Апробация диссертации:

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделений торакальной онкологии, эндоскопии, радиационной онкологии и ядерной медицины, биотерапии и трансплантации костного мозга, опухолей

6

молочной железы и общей онкологии, группы опухолей желудочно-кишечного тракта ФГБУ «НИИ онколопш им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития России, кафедр онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования.

Результаты исследования были доложены на конференции «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее...» (г. Санкт-Петербург, 2010), на Российской научно-практической конференции «Современные эндоскопические технологии в онкологии» (г. Томск, 2010 г.), на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (г. Душанбе 2010г.), на Российско-германской конференции «Инновационные технологии в медицине» (г. Санкт-Петербург. Форум им. Р. Коха и И.И. Мечникова, 2011г.).

Публикации охватывают все разделы работы. По теме диссертации опубликовано 13 статей, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России, в Городском онкологическом клиническом диспансере г. Санкт-Петербурга, в учебном процессе кафедр эндоскопии, онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, кафедры онкологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Структура и объём диссертации:

Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 124 страницах текста, содержит 59 таблиц и 34 рисунка, облегчающих сравнение и дающих наглядное представление о взаимоотношениях анализируемых групп. Список литературы включает 231 источник, в том числе 112 отечественных и 119 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений

Изначально материалом для настоящего исследования послужили данные о 4426 больных, страдающих раком лёгкого, которые находились на стационарном лечении в клинике НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова за 40-летний период времени (1965-2004 гг.).

После предварительной обработки собранного материала, из исследования были исключены больные, у которых не удалось проследить отдалённые результаты, либо адекватно рестадировать опухолевый процесс согласно современной редакции ТОМ (п=208). Таким образом, окончательному анализу подвергнуты данные в отношении 4218 пациентов.

Всего в изучаемом контингенте было статистически значимо (р<0,0001) больше мужчин - 87,6% (п=3873). Женщин, соответственно, было 12,4% (п=552). Статистически значимо чаще РЛ встречался после 50 лет (р<0,0001). На возрастной диапазон до 50 лет пришлось меньше всего (р<0,0001) пациентов - 18,8% (п=834). Далее, по возрастающей расположились возрастные периоды старше 50-59 лет (40,4%), и старше 60 лет (40,8%). Такое распределение было характерно как для мужчин, так и для женщин (таб. 1).

Таблица 1. Распределение всех больных РЛ по полу и возрасту

Возраст/пол До 50 лет 50-59 лет Более 60 лет ВСЕГО

% % % п %

Мужчины 18,2 41,3 40,5 3697 87,6

Женщины 23,3 33,9 42,8 521 12,4

Всего 18,8 40,4 40,8 4218 100

Большинство больных, вошедших в исследование, имели III стадию опухолевого процесса (42,7%; п=1801), II стадия зафиксирована у 23,1% (п=974) больных, IV - у 20,7% (п=874), а I стадия - у 13,5% (п=569). Таким образом, лиц с местнораспространённым и метастатическим РЛ было статистически значимо (р<0,001) больше 63,4% (п=2675), что в целом соответствует литературным данным, характеризующим состав контингента большинства хирургических онкологических стационаров мира. Взаимосвязи между степенью распространения опухолевого процесса, стороной поражения и клинико-анатомической формой РЛ установить не удалось (р>0,1) (рис. 1).

Рисунок 1. Распределение больных РЛ по стадиям опухолевого процесса

На плоскоклеточный рак пришлось 52,9% контингента, на аденокарциномы - 17,1%. Низкодифференцированный рак -зарегистрирован у 7,2%, мелкоклеточный - у 5,8%, другие гистотипы - у 17,0% больных. Опухоли чаще поражали правое лёгкое - 55,6% против 44,4% (р=0,03). При анализе распределения морфологических типов рака в зависимости от стороны поражения достоверных различий между правым и левым лёгким не установлено. Несколько чаще определялся центральный РЛ, как справа 53,2% против 46,8% (р=0,8), гак и слева 54,9% против 45,1% (р=0,5). Как справа, так и слева, аденокарциномы чаще были периферическими, чем центральными - 8,3% против 28,9% и 8,8% против 27,8% (р>0,05). Для плоскоклеточного РЛ отмечена обратная тенденция - 63,7% против 46,1% и 59,5% против 44,8%. Другие морфологические типы не продемонстрировали существенной взаимосвязи с клинико-анатомической формой опухоли.

У подавляющего большинства больных было проведено специальное лечение - 82,7%, а у 17,3% - только симптоматическое. Только хирургическое лечение проводилось 45,2% больных, адьювантная лучевая терапия использована у 15,6%, адьювантная химиотерапия у 5,7%, адьювантная химиолучевая терапия - у 2,2% (в целом на адьювантные методы пришлось 23,5%). Только лучевая терапия была проведена 13,4% больным, химиотерапия - 11,8% и химиолучевая терапия - 6,0% (рис. 2).

□ Операция ■ Адьювантная ЛТ [3 Адьювантная ХТ Щ Адьювантная ХЛТ

ахт влт

15,6 ахлт

Рисунок 2. Характер проводимого специального лечения при раке лёгкого (%)

11,8

45,2

Разумеется, конкретный характер лечения был напрямую связан со степенью распространения процесса, и поэтому, различия между частотой использования того или иного метода были весьма существенны. Так, при использовании только хирургического метода 37,2% больных имели II стадию РЛ, 33,8% - III, 27,4% - I и лишь 1,6% - IV стадию (т.е. на ранние формы РЛ - I+II - стадии пришлось 64,6%). Адьювантные методы лечения применялись чаще всего при местнораспространённых формах РЛ. В частности, при проведении адьювантной ЛТ на III стадию пришлось 80,4% больных, ХТ - - 76,8% а ХЛТ - 67,5%. Для II стадии эти показатели составили 16,8%, 15,4% и 11,2%, а для IV- 2,8%, 7,8% и 21,3%. При I стадии РЛ эти методы не использовались. Только химиотерапия чаще всего проводилась при IV стадии РЛ - 62,2%, статистически значимо (р=0,00007), реже при III стадии - 35,4%. При II стадии доля системного лечения была минимальной - 2,4%, а при I стадии его не использовали. Только лучевая терапия чаще всего проводилась у больных с местнораспрострапёнными опухолями (III стадия) - 61,6%, существенно (р=0,0004) реже при IV стадии -20,9%, на II стадию пришлось 16,2%, а на I - 1,2%. Консервативная ХЛТ применялась наиболее часто у пациентов с III стадией РЛ - 60,6%, достоверно (р<0,0004) реже при IV стадии - 36,1%. При I и II стадиях доля таких больных была незначительна (0,5% и 2,8%).

При анализе структуры хирургического лечения изучаемого контингента установлено, что в целом у оперированных больных статистически значимо (р=0,006) выполнялись лоб- и билобэктомии (57,8%), реже пневмонэктомии (40,6%), и лишь у 1,6% больных произведены прочие резекции легкого. Количество типичных операций превосходило расширенные и комбинированные - 83,6% против 16,4% (р=0,0003).

Большинство пациентов были оперированы при III и II стадиях РЛ -39,7% и 36,0%. На I стадию РЛ пришлось 22,1% хирургических вмешательств, а на IV - 2,2%. Вполне логично объясняется прямая зависимость структуры и объёма хирургических вмешательств от степени распространения опухолевого процесса. Так, при I и II стадиях РЛ чаще выполнялись лоб- и билобэктомии (80,5% и 74,1%), а на долю пневмонэктомий пришлось, соответственно 16,1% и 25,6% (р=0,0002 и р=0,0004). При I стадии несколько чаще, чем при II и III стадиях, прибегали к атипичным резекциям лёгкого (3,4% против 0,2% и 0,8%). При III стадии РЛ соотношение типов операций было совершенно иным - статистически значимо чаще стали производиться пневмонэктомии - 65,4% против 33,9% (р=0,0001). При IV стадии РЛ доля ПЭ также оказалась большей, чем лоб- и билобэктомий (48,6% против 36,5%, р=0,02). В целом, при всех стадиях

10

с

количество типичных операций было выше, чем расширенных и комбинированных (р<0,0001). Разумеется, что объём вмешательств также непосредственно был связан с распространённостью РЛ. Так, при I стадии доля расширенных и комбинированных операций была минимальной - 0,9% против 99,1% (р=0,00003). При II стадии этот показатель уже возрастает до 5,6% против 94,4% (р=0,00002). При III стадии их доля достигла 22,7% против 77,3%, а при IV стадии их количество было наибольшим (34,8% против 65,2%). Нарастание доли расширенных и комбинированных операции каждым увеличением стадии было статистически значимо (р<0,02).

При проведении сравнительного анализа весь 40-летний срок наблюдения был разделен на четыре десятилетних интервала. Больше всего больных было подвергнуто лечению в первые два десятилетия - с 1965 по 1974 гг. - 32,0% (п=1348) и с 1975 по 1984 гг. - 32,0% (п=1350). Далее следовали интервалы с 1995 по 2004 гг. - 23,9% (п=1008) и с 1985 по 1994 гг. - 12,1% (п=512).

12%

п--ыгЛ 32%

п-1348 □1965 1974 гг.

■ 1975-1984 гг.

■ 1985-1994 гг. 01995-2004 ГГ.

Рисунок 3. Распределение больных РЛ по анализируемым периодам наблюдения

Методы исследования

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы 8ТАТ18Т1СА1ог\Утск>ш8 (версия 5.5 Лиц. №АХХЯ402С29502 ЗРА), согласно современным принципам доказательной медицины. Данная система является интегрированной средой статистического анализа и обработки данных. Она осуществляет все расчеты по стандартным формулам математической статистики, используя только существующие, измеренные данные (все пропуски исключаются из расчетов и не учитываются при формировании выводов). Массив исходных данных по нашей работе содержал более 350 показателей для 4218 наблюдений и был подготовлен так, что можно было сравнивать весь имеющийся набор сведений в анализируемых группах и подгруппах разного уровня и сопряжения. В соответствии с целями и

задачами исследования, а также с учетом специфики анализируемых переменных нами выполнялись: построение и визуальный анализ графиков и диаграмм разброса данных; определение типов распределений данных; построение гистограмм разброса данных; расчет частотных таблиц, как одномерных, так и многоуровневых; расчет элементарных статистик (средние значения, ошибки средних, среднеквадратические отклонения, размах разброса данных, медианы и квартили); построение и визуальный анализ корреляционных полей связи между анализируемыми параметрами, а также расчет корреляционных матриц на основе линейной корреляции и непараметрических методов.

Расчет показателей выживаемости осуществлялся с помощью динамического метода (актуариального), с расчётом трех видов показателей выживаемости: наблюдаемой, скорректированной и относительной. Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов у? с поправкой Иетса (для малых групп), критерия Фишера. Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного хи-квадрат и модуля АШУА. Для сравнения нескольких групп использовался многовыборочный критерий, который представляет собой развитие критерия Вилкоксона. Для визуализации структуры исходных данных и полученных результатов их анализа мы использовали графические возможности системы ^1аИнИса[огЦ'тйо\\'к и модуль построения диаграмм системы Мгсгохо/Ю^гсе. Доверительные интервалы для частотных показателей рассчитывались с использованием точного метода Фишера. Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Работа содержит большое количество таблиц, что объясняется необходимостью постоянного сопоставления нескольких групп больных (от 3 до 9) и диаграмм, облегчающих сравнение и дающих наглядное представление о взаимоотношениях анализируемых групп.

Сравнительный анализ характера оказанной специализированной помощи

В анализируемые исторические периоды сравнительный анализ характера оказанной специализированной помощи больным раком лёгкого показал, что различия в лечебных подходах в каждом из временных интервалов были весьма существенны (р=0,003-0,0002). Так в первое десятилетие (1965-1974 гг.) доля радикального лечения составила 46,7%, в 1975-1984 гг. она увеличилась до 67,2%, в 1985-1994 гг. - до 82,4%, а в 19952004 гг. уменьшилась до 34,0%. При этом если доля больных, получивших

12

комбинированное лечение в первые два десятилетия, была невысока (10,6% и 16,4%), то в интервал с 1985 по 1994гг. она статистически значимо (р=0,0004) увеличилась до 42,6%, а в последние 10 лет (1995-2004 гг.) вновь снизилось до 17,5%. Радикальное хирургическое вмешательство с 1965 по 1974 гг. выполнено у 36,1% больных, в последующие два десятилетия их доля увеличилась (р=0,008) до 50,8% и 39,8%, а в период с 1995 по 2004 гг. снизилась до 16,6% (р=0,0004). В первые два десятка лет изучаемого срока наблюдения доли паллиативного и симптоматического лечения были сопоставимы - 24,6% и 28,6% в 1965-1974гг. и 15,6% и 17,3% в 1975-1984гг. (р>0,1). Во временной интервал с 1985 по 1994 гг. доля использования паллиативных методик осталась прежней (15,2%), но резко (р=0,0001) снизился процент больных, которым проводилось симптоматическое лечение - до 2,3%. В последнее из анализируемых десятилетий с 1995 по 2004 гг. вновь произошло увеличение долей этих групп больных, причём, процент паллиативного лечения в этот период оказался самым высоким за 40 лет наблюдений (51,0%; р=0,001), на симптоматическое лечение пришлось 15,0% пациентов.

Таблица 2. Характер проводимого лечения у больных раком лёгкого в _ различные временные интервалы_

Период Характер лечения (%)

Радикальное Паллиативное

о олт охт ОХЛТ всего о лт хт хлт всего

1965-1974 73,6 14,6 11,0 0,8 100,0 7,4 65,7 17,6 9,3 100,0

1975-1984 75,6 17,6 6,6 0,1 100,0 18,0 25,6 44,0 12,4 100,0

1985-1994 48,8 44,6 2,2 4 Д 100,0 0 0 50,0 50,0 100,0

1995-2004 48,7 21,3 14,9 15,2 100,0 0 25,7 46,3 28,0 100,0

О - операция; ОЛ Г - операция +Л Г; ОХ I' - операция + ХТ; ОХЛТ - операция +ХЛТ

Детализированный анализ характера проводимого лечения у больных раком лёгкого в различные временные интервалы в зависимости от конкретного вида лечения произведён на основании данных таблицы 2. В первые 20 лет анализируемого 40 летнего периода при радикальном лечении доля только оперативных вмешательств и использования адьювантных методов было сопоставимо. В последующие два десятилетних периода отмечено статистически значимое (р=0,001) снижение доли исключительно хирургического лечения (с 73,6% и 75,6% до 48,8% и 48,7%) и увеличение частоты использования адьювантных методов. Причём, если в период с 1985 по 1994 гг. чаще проводилась адьювантная дистанционная лучевая терапия (44,6%), то в 1995-2004 гг. её доля существенно (р=0,0003) снизилась до

21,3%, при этом увеличилось количество больных, получавших адьювантную химиотерапию (с 11,0%, 6,6%, 2,4% до 14,9%; р=0,05-0,002) и химиолучевую терапию (с 0,8%, 0,1%, 4,2% до 15,2%; р<0,001). Изменился и характер паллиативного лечения больных РЛ. Так, если в 1965-1974 гг. и 1975-1984 гг. доля паллиативных хирургических вмешательств без последующего дополнительного лечения была достаточно большой, то в последние два десятилетия (1985-1994 гг. и 1995-2004 гг.) они не выполнялись. При этом если в 1965-1974 гг. из методов паллиативного лечения самым востребованным было проведение ДЛТ (65,7%), то в последующем её доля статистически значимо (р=0.0002) снизилась до 25,6% и 25,7%. В свою очередь доля самостоятельной химиотерапии в паллиативном лечении выросла с 17,6% до 44,0% и 46,3%, а химиолучевой терапии - с 9,3% до 12,4% и 28,0% . Более наглядно это можно отметить для 20-летних периодов: только паллиативные операции без дополнительного специального лечения перестали использоваться; самостоятельная ДЛТ стала использоваться в два раза реже (51,0% против 25,6%; р=0,0009); химиотерапия - почти в два раза чаще (27,3% против 46,3%; р=0,002); а химиолучевая терапия - почти в три раза чаще (10,4% против 28,1%; р=0,003) (таб. 2).

Следует отметить, что среди больных, получавших только хирургическое и комбинированное лечение, частота рака лёгкого I и ПА стадии была статистически значимо выше в период с 1985 по 1994 гг., чем в прочие периоды - 67,9% против 52,3%, 56,5% и 51,6%, что закономерно объясняется самым высоким уровнем их выявления в тот период за счёт использования целого ряда организационных мероприятий и оптимального диагностического алгоритма в г. Ленинграде - Санкт-Петербурге на амбулаторном этапе. В первые 3 периода доля РЛ I стадии постепенно увеличивалась с 9,7% в 1965-1974 гг. до 17,5% в 1975-1984 гг. В данном временном интервале доля РЛ I стадии оказалась особенно велика - 45,8% от общего количества радикально леченных больных. В последнее из анализируемых десятилетий частота хирургического и комбинированного лечения РЛ I стадии вновь существенно (р=0,007) снизилась до 29,2%.

Следует отметить в каждом историческом периоде отмечено среди пациентов, которым проводилось оперативное и комбинированное лечение нарастание доли лиц старше 60 лег с 28,7% в 1965-1974 гг. до 47,6% в 19952004 гг. (р=0,002).

Наибольшая частота хирургических вмешательств отмечена в 19751984 гг. - 38,4%, на втором месте оказался период с 1965 по 1974 гг. (28,0%), на третьем - с 1985 по 1994 гг. (20,2%) и на последнем - с 1995 по 2004 гг. -13,4% (р=0,03-0,00003). В структуре хирургических вмешательств во все

14

годы доля лобэктомий и билобэктомий была выше, чем пневмонэктомий с разной степенью значимости (р=0,05-0,0001). Удельный вес прочих резекций лёгкого в первые 30 лет не превышал1,0%, и лишь в последний 10-летний интервал с 1995 по 2004 гг. достигал 6,0%. Следует отметить, что в первые два десятилетия соотношение стандартных операций по сравнению с расширенными и комбинированными было идентичным - 88,6% и 88,3% против 11,4% и 11,7%, соответственно (р>0,1). Однако, в 1985-1994 гг. и, особенно, в 1995-2004 гг. количество расширенных и комбинированных операций статистически значимо (р=0,04 и р=0,0005) увеличилось и достигло соотношений 78,8% и 69,6% против 21,2% и 30,4%,соответственно.

Сравнительный анализ эффективности различных методов лечения рака лёгкого с учётом исторических тенденций При сравнении показателей выживаемости больных РЛ, которым проведено радикальное лечение в анализируемые 10-летние периоды, установлено, что 5-летняя выживаемость статистически значимо (р<0,05) различалась между I, II и 1П стадиями, закономерно уменьшаясь по мере нарастания степени распространения опухолевого процесса во всех последовательных временных интервалах (рис. 4).

□ I стадия ■ II стадия ШШ стадия

1965-1974 1975-1984 1985-1994 1995-2004

Рисунок 4. Показатели 5-летней выживаемости радикально леченных больных раком легкого, в зависимости от стадии в изучаемых временных интервалах

Достоверных изменений выживаемости радикально пролеченных больных внутри каждой стадии в течение последних 40 лет не произошло. Необходимо отметить, что лишь в период с 1985 по 1994гг. отмечено статистически значимое (р<0,05) улучшение отдалённых результатов у больных, которым проводилось комбинированное лечение по сравнению с только хирургическим.

В целом, наиболее оптимальными (р=0,001) следует признать показатели 5-летней выживаемости в исторический период с 1985 по 1995гг (69,0% против 48,9%, 49,6% и 47,0%). В то же десятилетие, единственное за 40 лет, результаты комбинированного лечения оказались выше, чем только

хирургического (77,0% против 63,0%). Выживаемость у пациентов с регионарными метастазами в лимфатических узлах была существенно (р=0,002-0,0004) ниже, однако соотношение данных было сходным. Следует отметить что, именно тогда с одной стороны была в полной мере разработана и внедрена в практику в г. Санкт-Петербурге (Ленинграде) система своевременной диагностики РЛ, а с другой стороны начато использование современных методик химиолучевого лечения, а также оптимизирована система анестезиологического обеспечения операций и адекватной поддерживающей терапии при проведении комбинированного лечения. Статистически значимое (р=0,0008) ухудшение 5-летней выживаемости в последующие 10 лет объясняется более частыми попытками проведения специального лечения у больных с выраженной сопутствующей патологией, местнораспространёнными опухолями и у пожилых пациентов, но основной причиной следует признать неблагоприятные тенденции в организации ранней диагностики РЛ и, прежде всего, отказе от проведения массовой ежегодной профилактической флюорографии. Аналогичные данные получены и при постадийном сопоставлении медиан выживаемости у больных, которым было проведено специальное лечение в изучаемых временных интервалах.

Проведённый анализ показал, что статистически значимой зависимости 5-летней выживаемости от формы роста опухоли за всё время наблюдения не было (р=0,07-0,1). Так, при периферическом РЛ этот показатель в соответствующих временных интервалах в порядке возрастания составил 34,2%, 41,6%,42,0% и 29,0% против 37,9%, 32,7%, 55,0% и 32,0% при центральном раке, соответственно. Во все временные периоды статистически значимых различий между показателями выживаемости у мужчин и женщин, получавших радикальное лечение, не выявлено (р=0,08-0,1). Существенной динамики отдалённых результатов внутри этих групп в другие исторические интервалы не было (р=0,06-0,1), хотя прослеживается отчётливая тенденция к их ухудшению в последнее десятилетие. Если в 19651974гг., 1975-1984 гг. и в 1995-1994гг. фактор возраста вовсе не влиял на отдалённые результаты лечения РЛ (р=0,1 и р=0,06), но в 1985-1994 гг. статистически значимо 5-летняя выживаемость оказалась выше у пациентов до 49 лет (р=0,01) и от 50 до 59 лет (р=0,05), чем у больных после 60 лет.

Для локализованных форм РЛ (Т1-2ШМ0 - 1-ПА стадии) в целом также можно отметить, что за последние 40 лет не произошло статистически значимого (р=0,07) улучшения отдалённых результатов и можно говорить лишь о такой тенденции (55,5% против 54,4%, 60,0% и 59,0%). Это в полной мере относится, как для только хирургического, так и для комбинированного

16

лечения. На ранних стадиях РЛ оптимальным объёмом хирургического вмешательства является органосохраняюгцая операция в объёме лоб- или билобэктомии, поскольку отдалённые результаты при таком подходе не уступают результатам выполнения пневмонэктомий (р=0,1). Если после выполнения ПЭ комбинированное радикальное лечение в 20-летний период с 1965 по 1984 гг. уступало по эффективности только хирургическому (р=0,003), то во временной интервал с 1985 по 2004 гг. их результаты сравнялись (р=0,06 и р=0,1). С удовлетворением стоит отметить, что в последнее анализируемое десятилетие (1995-2004гг.) удалось добиться статистически значимого (р=0,05) улучшения 5-летней выживаемости при локализованных формах РЛ (таб. 3).

Таблица 3. Показатели 5-летней выживаемости больных РЛ, подвергшихся различным видам радикальных оперативных вмешательстве локализованными оиухолями(Т1-2М0М0 - 1-ИА стадии) в изучаемых

Вид радикального лечения Временные интервалы /годы/

1965 - 1974 1975 -1984 1985-1994 1995-2004

Органосохраняюгцие операции

Хирургическое 55.7 ±3.7 56.8 ±2.9 68.0 ± 4.0 55.0 ±7.0

Комбинированное 58.8 ± 11.9 49.5 ±7.2 49.0 ± 6.0 66.0 ± 13.0

Все леченные 56.0 ±3.5 55.8 ±2.7 61.0 ±4.0 64.0 ± 6.0

Пневмонэктомии

Хирургическое 56.3 + 8.8 45.5 + 8.7 52.0 ±9.0 57.0 ± 12.0

Комбинированное 37.5 ± 12.1 37.5 ± 12.1 45.0 ±8.0 55.0 ± 7.0

Все леченные 52.6 ±8.1 44.2 ± 7.6 48.0 ± 6.0 60.0 ± 11.0

Медианы выживаемости (МВ) больных РЛ соответственно характеру лечения в изучаемых временных интервалах представлены на рисунке 5, из которого, в целом, для контингента следует, что проведение комбинированного лечения ни в одном из анализируемых интервалов не привело к улучшению отдалённых результатов. Самые высокие показатели МВ при хирургическом, комбинированном и радикальном лечении, как и ранее для 5-летней выживаемости были зафиксированы в период с 1985 по 1994 гг. (63,1 мес., 51,5 мес. и 56,4 мес.). В остальные периоды эти показатели были статистически значимо (р=0,003) ниже: 1965-1974 гг. 37,3 мес., 23,5 мес. и 31,8 мес.; 1975-1984 гг. - 43,0 мес., 25,5 мес. и 36,8 мес. и 1995-2004 гг. - 48,4 мес., 21.0 мес. и 25,9 мес., соответственно. Эффективность паллиативного и симптоматического лечения, в целом, для

больных, без подразделения на стадии во все периоды была невысока и статистически значимых различий в МВ не отмечено (р>0,1).

70,0

□ Хирургическое

■ Комбинированное О Всё радикальное

□ Паллиативное

В Симтоматическое

1965-1974

1975-1984

1985-1994

1995-2004

Рисунок 5. Медиана выживаемости больных РЛ соответственно характеру лечения в изучаемых временных интервалах /месяцы/

Отдельно был проведён анализ для больных с III стадией рака лёгкого, которым выполнялось радикальное хирургическое вмешательство, при морфологически подтверждённом наличии метастазов в лимфатических узлах средостения (критерий N2). Ввиду малочисленности групп, для получения статистически значимых результатов, расчеты выполнены сразу для всего 40-летнего периода. Удалось установить, что проведение адьювантной дистанционной лучевой терапии классическим фракционированием (1,5-2,0 Гр 5 раз в неделю) до СОД 45-55 Гр статистически значимо достоверно улучшает общую погодичную выживаемость - как 1-годичную (46,6% против 76,7%), так 3-летнюю (19,3% против 31,3%), и 5-летнюю выживаемость (14,7% против 19,7%) (р=0,01) (рис. 6).

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

76,7

46,Б

..........-......... "Т

виш ,1

14,7 -

□ 1-годичная И 3-летняя И5-летняя

Операция

Адьювантная ДЛТ

Рисунок 6. Показатели выживаемости радикально леченных больных с Ш стадией РЛ при наличии метастазов в лимфоузлах средостения (N2), в зависимости от метода лечения /%±ш/

Из десяти, подвергнутых анализу вероятных прогностических признаков, статистически значимое влияние на выживаемость больных раком лёгкого оказывают только наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (р=0,001) и стадия опухолевого процесса (р=0,003). Зависимость исхода заболевания от остальных факторов недостаточно достоверна, тем не менее, представляется интересным учитывать и эти данные с учётом устойчивых тенденций (таб. 4).

Таблица 4. Распределение некоторых изученных прогностических

признаков по степени их влияния на показатели выживаемости

№ Прогностический признак Р

1 Наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (есть/нет) 0,001

3 Стадия (I и II против III и IV) 0,003

2 Гистологическая структура опухоли (плоскоклеточный рак против неплоскоклеточиого) 0,08

4 Связь с бронхами (есть/нет) 0,08

5 Связь с плеврой (есть/нет) 0,08

6 Пол (мужчины/женщины) 0,1

7 Степень дифференцировки (высоко и умеренно-лиффереицпровянный рак против низкодифферепировянного) 0,2

8 Возраст (менее 60 лет/ 60 лет и более) 0,3

10 Вид лечения (только хирургическое, или комбинированное) 0,5

ВЫВОДЫ:

1. Изучение данных о лечении 4218 больных раком лёгкого в НИИ онкологии им. H.H. Петрова за 40-летний период с 1965 по 2004 гг. позволило сделать заключение об отсутствии статистически значимых изменений в структуре распределения пациентов по полу, клинико-анатомической форме и морфологическому типу опухоли (р>0,05).

2. За анализируемый период наблюдения существенно изменялся характер проводимого лечения рака лёгкого - в первые три десятилетия (1965-1984 гг.) статистически значимо (р=0,003-0,0002) нарастала доля радикально леченных больных (46,7%, 67,2% и 82,4%), а в 1995-2004 гг. этот показатель снизился до 34,0%, за счёт увеличения удельного веса больных, поступавших для проведения паллиативного лечения с неоперабельными опухолями (51,0%). В первые два десятилетия (1965-1984 гг.) доля комбинированного радикального лечения была невысока (10,6% и 16,4%), в 1985-1994гг. она статистически значимо (р=0,0004) увеличилась до 42,6%, а в 1995-2004 гг. вновь снизилась до 17,5%.

3. В каждом из 4-х изучаемых исторических периодов достоверно увеличивалась доля пациентов старше 60 лет, которым проводилось как только радикальное хирургическое - 32,6%; 43,7%; 48,4% и 57,1% (р=0,03-0,0008), так и радикальное комбинированное лечение - 17,7%; 30,8%, 33,9% и 38,3% (р=0,03-0,0003), что свидетельствует о возможности вовлечения в лечебный процесс более пожилых людей за счёт совершенствования анестезиологического пособия и хирургических методик.

4. Статистически значимо более высокие показатели выживаемости при радикальном лечении больных раком легкого зафиксированы в период с 1985 по 1994 гг. (5-летняя выживаемость - 49,0% против 36,2%, 37,6% и 46,0%, р=0,02-0,04), прежде всего за счет достоверного (р=0,002-0,0008) увеличения в это время доли ранних форм заболевания (1+П стадии) по сравнению с прочими периодами - 67,9% против 52,3%, 56,5% и 51,6%, что закономерно объясняется созданием и работой в этот интервал времени в Санкт-Петербурге системы организационных мероприятий с использованием оптимального диагностического алгоритма на амбулаторном этапе. Следовательно, решение проблемы улучшения отдалённых результатов лечения рака лёгкого лежит на пути совершенствования ранней диагностики, в том числе на основе внедрения новых скрининговых методов.

5. Существенное (р=0,0008) ухудшение 5-летней выживаемости в последующие 10 лет (1995-2004 гг.) объясняется увеличением доли больных с распространёнными формами рака лёгкого (1П-1У стадии) и расширением показаний к проведению специального лечения у больных старше 60 лет (р=0,03) с выраженной сопутствующей патологии (р=0,002).

6. Статистически значимых различий в отдалённых результатах лечения немелкоклеточного рака лёгкого, в зависимости от морфологического типа (р=0,05-0,1), клинико-анатомической формы опухоли (р=0,07-0,1), пола (р=0,08-0,1) и возраста (р=0Д и р=0,06) не обнаружено, что было характерным для всех временных интервалов.

7. Проведение адьювантной дистанционной лучевой терапии у радикально оперированных больных раком лёгкого с метастазами в лимфатических узлах средостения (N2) классическим фракционированием (1,5-2,0 Гр 5 раз в неделю) до СОД 45-55Гр статистически значимо улучшает 5-летнюю выживаемость с 14,7% до 19,7%.

8. Основными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных раком лёгкого, являются наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (р=0,001) и стадия опухолевого процесса (р=0,003).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При диагностике и лечении рака лёгкого следует учитывать тот факт что с 60 годов XX века не произошло заметных изменений в распределении больных раком легкого по клинико-анатомическим формам и морфологической структуре опухолей, а также половому составу.

Возраст пациентов старше 60 лет не является противопоказанием к радикальному (хирургическому и комбинированному), а также паллиативному лечению рака лёгкого при условии функциональной состоятельности пациентов.

Решение проблемы улучшения отдалённых результатов лечения рака легкого лежит на пути совершенствования ранней диагностики, как на основе использования традиционной профилактической флюорографии и работы дифференциально-диагностических комиссий, так и за счёт внедрения новых скрининговых методов.

Использование адьювантной дистанционной лучевой терапии у радикально оперированных больных раком лёгкого с метастазами в лимфатических узлах средостения (N2) позволяет существенно улучшить отдалённые результаты лечения.

Основными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных раком лёгкого, являются стадия опухолевого процесса и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

При планировании комбинированного лечения больных раком лёгкого и прогнозировании его эффективности следует ориентироваться на такие факторы, как наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и стадия опухолевого процесса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Прейс В.Г., Колосов А.Е., Аристидов Н.Ю. Мультицеитрическнй рак и гамартома одного легкого, симулирующие его метастатическое поражение // Вопросы онкологии. -1991, -Т.37. -№6. -С. 757-758.

2. Барчук A.C., Вагнер Р.И., Аристидов Н.Ю. Современные подходы к диагностике и лечению рака легкого // Вопросы онкологии. -1997. — Т.43. —№1. -С. 15-21.

3. Арсеньев А.И., Барчук A.C., Аристидов Н.Ю. и др. Результаты хирургического лечепия рака легкого, осложненного послеоперационной эмпиемой плевры // Вопросы онкологии. -2009. -Т.55. -№6. -С. 707-711.

4. Барчук A.A., Арсеньев А.И., Левченко Е.В., Барчук A.C., Новик В.И., Щербаков А.М., Лемехов В.Г., Желбунова Е.А., Нефедов А.О., Капаев C.B., Аристидов Н.Ю. Автоматизированная количественная

цитометрия в диагностике рака лёгкого // Вопросы онкологии. -2011. — т.57. -Ш. -С. 36-42.

5. Левченко Е.В., Арсеньев А.И., Аристидов Н.Ю., Барчук A.C., Дунаевский И.В., Гельфонд В.М., Нефёдов А.О. Хирургическое лечение рака нижней трети трахеи с двухманжетной реконструкцией карины // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2011. -т.170. -№2. -С. 99-100.

6. Вагнер Р.И., Барчук A.C., Аристидов Н.Ю. Успехи и перспективы диагностики и лечения рака легкого // Юбилейный сборник научных работ онкологического диспансера Санкт-Петербурга. - СПб, 1996.-С. 104-109.

7. Барчук A.C., Лемехов В.Г., Аристидов Н.Ю. Оценка эффективности лечения больных раком легкого // Резервы здоровья человека и эффективность лечения: Тез. докладов научной конференции. - СПб, 1998. -С. 18-19.

8. Барчук A.C., Аристидов Н.Ю., Лемехов В.Г. Эффективность лечения рака легкого у лиц пожилого возраста // Актуальные вопросы организации и развития раковых регистров: Мат. международного симпозиума. - СПб, 1998. -С. 120-122.

9. Лемехов В.Г., Барчук A.C., Аристидов Н.Ю. Возможности диагностики ранних форм периферического рака легкого // Актуальные вопросы медицинского обеспечения сотрудников органов внутренних дел и военнослужащих внутренних войск МВД России: Сб. науч. тр./ - СПб, 2001. -С. 320-323.

10. Лемехов В.Г., Топузов Э.Э., Аристидов Н.Ю. Современные методы профилактики, ранней диагностики и лечения рака легкого: Учебно-методическое пособие для студентов VI курса. - СПб, 2003. - 30 с.

11. Барчук A.C., Лемехов В.Г., Клименко В.Н., Аристидов Н.Ю. Торакоскопический аргоноплазменный плевродез при злокачественных плевритах// 12-й национальный конгресс по болезням органов дыхания: Мат. конгресса. - М„ 2003. -С. 28.

12. Клименко В.Н., Лемехов В.Г., Аристидов Н.Ю., Ветюгов Д.Н. Проблемы, результаты и перспективы лечения рака легкого у пожилых пациентов // Человек и его здоровье - 2008: Мат. научно-практической конференции СПбГМА. - СПб: СПбГМА, 2008. -С134.

13. Арсеньев А.И., Барчук A.A., Левченко Е.В., Барчук A.C., Лемехов В.Г., Желбунова Е.А., Шулепов A.B., Аристидов Н.Ю., Щербаков A.M., Нефедов А.О. Опыт применения современных высокотехнологичных методов в диагностике и лечении рака лёгкого // «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее...». Тезисы доклада. Материалы конференции, СПб, 2010.-С. 227.

Подписано в печать «16» сентября 2011 г. Формат 60x84/16 Бумага Кюм Люкс Классик. Печать цифровая. Усл. пел. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 725 Типография Кошщентр «Сенная площадь» 190031, Санкт-Петербург, Сенная шт., 7

Рак лёгкого занимает одно из первых мест среди показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями. В России он находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний и на первом (31%) среди злокачественных опухолей у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется более 1000000, а в России — более 63000 случаев PJ1 [12, 13, 94, 99, 130]. Соотношение мужчин и женщин составляет 6:1, а средний возраст заболевших - 62 года. 75% всех случаев рака лёгкого составляет немелкоклеточный рак [12, 13, 70, 71]. Каждый четвёртый мужчина, страдающий злокачественной опухолью, - больной раком лёгкого. Соотношение «заболеваемость -смертность» при раке лёгкого самое неблагоприятное - умирают 95,6% заболевших [81, 201, 245]. Сухие цифры статистических данных свидетельствуют о том, что рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся и характеризуется обычно неблагоприятным прогнозом онкологических заболеваний [13, 48, 183, 238].

Ежегодно в России от рака лёгкого погибает 59 000 человек, что составляет более 20% всех умерших от злокачественных новообразований. Проблема рака лёгкого перестала быть только медицинской и приобрела социальный характер, что обусловлено быстрым ростом заболеваемости и неудовлетворительными отдалёнными результатами лечения, при этом ещё 150 лет назад рак лёгкого, практически не был известен, а в начале XX века описывался крайне редко. Аналогичная ситуация складывается и в других странах. Так, в Северной Америке смертность от рака лёгкого (PJI) недавно превысила смертность от рака молочной железы и вышла на первое место среди причин смерти от рака у женщин [137, 139, 148, 180]. В США, по данным А.Е. Filderman и соавт. [168], на лечение PJI расходуется до 1,5% годового бюджета. Прирост PJT находится на уровне 57% в год [168, 171, 192].

Рак лёгкого в Санкт-Петербурге с 1991 г. сохраняет первое место в структуре смертности (16,1%). Стандартизованый показатель смертности от рака лёгкого у мужчин и женщин существенно не изменился с 70-х годов и составляет для мужчин 66°/ооОО (I место — 25% от всех локализаций), а для женщин - 6,9°/оооо Наиболее высокий уровень смертности приходится на мужчин в возрасте 70-79 лет - 509,5°/00оо [81, 89, 130].

Несмотря на существующий прогресс в методах диагностики и лечения злокачественных опухолей, до настоящего времени, по данным ВОЗ, до 70% больных погибают от прогрессирования болезни в первые 5 лет от начала лечения [81, 109]. Остающаяся нерешённой на сегодняшний день проблема ранней диагностики рака лёгкого приводит к тому, что основная масса больных (более 75%) поступает в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания [13, 100, 114, 4

177]. Анализируя публикации последних лет, мы обратили внимание на то, что огромное число публикаций посвящено исследованию различных аспектов лечения и диагностики рака лёгкого, однако существуют лишь единичные работы охватывающие весть спектр этой проблемы с многофакторным анализом эффективности различных методов специального противоопухолевого лечения, направленном на их оптимизацию, на основании данных, накопленных в одном медицинском учреждении на протяжении длительного времени при большом количестве наблюдений.

Методология расчета показателя выживаемости на протяжении своего существования претерпела значительные изменения. Однако, развиваясь и получая сложное математическое обоснование и современное программное компьютерное обеспечение для более корректной оценки исследуемых величин, она сохранила в своем арсенале много старых приемов. Основным недостатком прямого метода анализа выживаемости является то обстоятельство, что в процессе длительного наблюдения создается ipynna больных, "исчезнувших из под наблюдения", то есть лиц, не прослеженных в течении избранного периода наблюдения. Исключение этих больных из исследования, присоединение их к числу умерших, или наоборот, к числу живых искажает истинные показатели выживаемости [51]. Для того, чтобы избежать подобные искажения используется так называемый, актуариальный (динамический) метод. Судя по опыту популяционных регистров рака различных стран [149, 150, 151, 179] многие зарубежные авторы, для оценки выживаемости при большом количестве наблюдений, используют именно эту математическую модель. В 1979 году Комитетом экспертов ВОЗ (WHO Handbook) был предложен к всеобщему использованию актуариальный метод расчета показателей выживаемости. Главным его достоинством является возможность охвата наибольшего объема информации, которой располагает исследователь [18, 51].

Подвергаясь в дальнейшем всестороннему обсуждению в отечественной и зарубежной литературе, динамический метод был глубоко исследован В.Н.Филатовым [118], который показал не эмпирически (как было ране), а с математическим обоснованием, что динамическая оценка является максимально правдоподобной, а поэтому объективной и корректной. Эта методика позволяет выявить определенные общие закономерности, касающиеся течения рака лёгкого, как биологического феномена и оценить в целом состояние специализированной помощи при данной патологии. Существует значительное количество работ, в которых рассматриваются частные вопросы лечения больных раком лёгкого, когда показатели выживаемости берутся только по отношению к контингенту больных, получивших то или иное лечебное пособие, без учета общего их массива. В то же время многие частные вопросы, касающиеся, например, 5 лечебной тактики, остаются до конца не раскрытыми. В литературе удается найти лишь единичные публикации, всесторонне рассматривающие проблему рака легкого на основании корректного методологического подхода, касающегося выживаемости, поэтому дальнейшее проведение исследований в этом направлении до сих пор сохраняет свою актуальность. По этой причине оценка значительного контингента больных одного лечебного учреждения, разбитого по группам равных временных интервалов, границы которых совпадают с определенными вехами в развитии представления о раке легкого и лечебной тактике по отношению к нему представляет большой интерес.

Таким образом, оценка тенденций выживаемости и эффективности лечения больных раком лёгкого направленная на оптимизацию методов лечения больных раком становится одной из основных проблем онкологических служб большинства развитых стран мира и определяет актуальность изучения вопросов диагностики, хирургического, комбинированного и консервативного специального лечения рака лёгкого. Цель исследования:

- изучение тенденций выживаемости больных раком лёгкого в историческом аспекте в зависимости от основных прогностических факторов. Задачи исследования:

1. Изучить структуру контингента больных раком лёгкого в соответствии с известными прогностическими факторами в разные периоды времени (четыре десятилетних срока с 1965 по 2004гг.).

2. Дать сравнительную оценку влияния основных прогностических факторов на особенности выбора метода лечения, а также на течение и исход заболевания в каждом из изучаемых десятилетий.

3. Изучить изменения в характере проводимого лечения у больных раком лёгкого и влияние на него различных факторов за весь период времени наблюдения.

4. Определить динамику, показателей выживаемости больных раком лёгкого в изучаемый 40-летний срок.

5. Провести сравнительный анализ эффективности основных вариантов специального лечения, а также их комбинаций при раке лёгкого в зависимости от пола, возраста, морфологического типа и степени распространения опухолевого процесса.

6. Определить значимость основных прогностических факторов, влияющих на выживаемость больных раком лёгкого.

Апробации диссертации:

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделений торакальной онкологии, эндоскопии, радиационной онкологии и ядерной медицины, 6 биотерапии и трансплантации костного мозга, опухолей молочной железы и общей онкологии, группы опухолей желудочно-кишечного тракта ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России, кафедр онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования.

Результаты исследования были доложены на конференции «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее.» (г. Санкт-Петербург, 2010), на Российской научно-практической конференции «Современные эндоскопические технологии в онкологии» (г. Томск, 2010 г.), на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (г. Душанбе 2010г.), на Российско-германской конференции «Инновационные технологии в медицине» (г. Санкт-Петербург. Форум им. Р. Коха и И.И. Мечникова, 2011г.).

Публикации охватывают все разделы работы. По теме диссертации опубликовано 13 статей, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК. Положения, выносимые на защиту:

1) В течение 40-летнего периода наблюдения с 1965 по 2004 гг. по данным НИИ онкологии им. H.H. Петрова в анализируемых группах не произошло статистически значимых изменений в структуре распределения больных раком лёгкого по полу, клинико-анатомической форме и морфологическому типу опухолей.

2) За анализируемый период времени существенно изменялся характер проводимого лечения у больных раком легкого и частота использования радикальных хирургических и комбинированных методов в виде последовательного увеличения их доли в первые три десятилетия (1965-1994гг.) и снижения в последнем временном интервале (1995-2004 гг.).

3) В каждом из 4-х изучаемых десятилетних периодов времени отмечено достоверное увеличение доли пациентов старше 60 лет, среди которых проводилось не только радикальное хирургическое, но и комбинированное лечение.

4) Статистически значимо более высокие показатели выживаемости при радикальном лечении больных раком лёгкого были характерны для периода с 1985 по 1994 гг. за счёт увеличения доли ранних форм заболевания (I+II стадии), в результате создания и работы в этот интервал времени в Санкт-Петербурге системы организационных мероприятий с использованием оптимального диагностического алгоритма на амбулаторном этапе. Это свидетельствует о необходимости улучшения ранней диагностики, в том числе на основе внедрения новых скрининговых методов.

5) Значительное ухудшение 5-летней выживаемости в 1995-2004 гг. объясняется увеличением доли больных с распространёнными опухолями, проведением специального лечения у лиц старше 60 лет с выраженной сопутствующей патологии.

6) Морфологический вариант, клинико-анатомическая форма опухоли, пол и возраст, как таковой, существенно не влияют на отдалённые результаты лечения.

7) Использование послеоперационной дистанционной лучевой терапии у радикально оперированных больных раком лёгкого с метастазами в лимфоузлах средостения (N2) статистически значимо улучшает отдалённые результаты лечения.

8) Основными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных раком лёгкого после радикального лечения, остаются стадия опухолевого процесса и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Научная новизна:

Настоящее исследование, прежде всего, отличает новизна подхода, нацеленного на изучение тенденций в лечение рака лёгкого в историческом аспекте. Впервые на большом клиническом материале НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, объединившем данные о 4218 больных раком легкого, находящихся на обследовании и лечении в клинике с 1965 по 2004 годы, проведён многофакторный сравнительный анализ изменений в структуре контингента больных раком лёгкого, характере проводимого лечения и взаимосвязи эффективности специальных методов лечения с биологическими особенностями больного, морфологическим типом и степенью распространения опухолевого процесса. Обосновано мнение о том, что решение проблемы улучшения отдалённых результатов лечения рака лёгкого, лежит на пути совершенствования ранней диагностики, в том числе на основе внедрения новых скрининговых программ.

Практическая значимость

В результате исследования получены важные для клинической практики новые сведения о том, что в период с 1965 по 2004 гг. у пациентов, страдающих раком легкого, существенно изменялся характер проводимого лечения рака лёгкого и частота использования радикальных хирургических и комбинированных методов. Выявлено последовательное увеличение их доли в первые три десятилетия (1965-1994гг.) и снижение в последнее изучаемое десятилетие (1995-2004 гг.). Доказано, что в каждом из 4-х изучаемых исторических периодов достоверно увеличивалась доля пациентов старше 60 лет, которым проводилось, как только радикальное хирургическое, гак и комбинированное лечение. В течение 40-летнего периода наблюдения с 1965 по 2004 гг. по данным НИИ онкологии им. H.H. Петрова не произошло статистически значимых изменений в структуре распределения по клинико-анат омическим формам, морфологическому типу опухоли и полу.

В результате исследования убедительно подтверждена важная в практическом отношении прямая взаимосвязь степени распространения опухолевого процесса и эффективности проводимого лечения. Наилучшие показатели получены при ранних стадиях заболевания. Это свидетельствует о необходимости улучшения ранней диагностики, в том числе на основе внедрения новых скрининговых методов. Обосновано использование послеоперационной дистанционной лучевой терапии у радикально оперированных больных раком лёгкого с метастазами в лимфоузлах средостения (N2), статистически значимо улучшающее отдалённые результаты лечения. Определены основные прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных раком лёгкого - стадия опухолевого процесса и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. При этом наилучшие результаты получены при ранних стадиях заболевания.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России, в Городском онкологическом клиническом диспансере г. Санкт-Петербурга, в учебном процессе кафедр эндоскопии, онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, кафедры онкологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Структура и объём диссертации:

Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 138 страницах текста, содержит 63 таблицы и 34 рисунка, облегчающих сравнение и дающих наглядное представление о взаимоотношениях анализируемых групп. Список литературы включает 269 источников, в том числе 134 отечественных и 135 зарубежных авторов.

выводы

1. Изучение данных о лечении 4218 больных раком лёгкого в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова за 40-летний период с 1965 по 2004 гг. позволило сделать заключение об отсутствии статистически значимых изменений в структуре распределения пациентов по полу, клинико-анатомической форме и морфологическому типу опухоли (р>0,05).

2. За анализируемый период наблюдения существенно изменялся характер проводимого лечения рака лёгкого - в первые три десятилетия (1965-1984 гг.) статистически значимо (р=0,003-0,0002) нарастала доля-радикально леченных больных (46,7%, 67,2% и 82,4%), а в 1995-2004 гг. этот показатель снизился до 34,0%, за счёт увеличения удельного веса больных, поступавших для проведения паллиативного лечения с неоперабельными опухолями (51,0%). В первые два десятилетия (1965-1984 гг.) доля комбинированного радикального лечения была невысока (10,6% и 16,4%), в 1985-1994гг. она статистически значимо (р=0,0004) увеличилась до 42,6%, а в 1995-2004 гг. вновь снизилась до 17,5%.

3. В каждом из 4-х изучаемых исторических периодов достоверно увеличивалась доля пациентов старше 60 лет, которым проводилось как только радикальное хирургическое — 32,6%; 43,7%; 48,4% и 57,1% (р=0,03-0,0008), так и радикальное комбинированное лечение - 17,7%; 30,8%, 33,9% и 38,3% (р=0,03-0,0003), что свидетельствует о возможности вовлечения в лечебный процесс более пожилых людей за счёт совершенствования анестезиологического пособия и хирургических методик.

4. Статистически значимо более высокие показатели выживаемости при радикальном лечении больных раком легкого зафиксированы в период с 1985 по 1994 гг. (5-летняя выживаемость - 49,0% против 36,2%, 37,6% и 46,0%, р=0,02-0,04), прежде всего за счет достоверного (р=0,002-0,0008) увеличения в это время доли ранних форм заболевания (1+П стадии) по сравнению с прочими периодами - 67,9% против 52,3%, 56,5% и 51,6%, что закономерно объясняется созданием и работой в этот интервал времени в Санкт-Петербурге системы организационных мероприятий с использованием оптимального диагностического алгоритма на амбулаторном этапе. Следовательно, решение проблемы улучшения отдалённых результатов лечения рака лёгкого лежит на пути совершенствования ранней диагностики, в том числе на основе внедрения новых скрининговых методов.

5. Существенное (р=0,0008) ухудшение 5-летней выживаемости в последующие 10 лет (1995-2004 гг.) объясняется увеличением доли больных с распространёнными формами рака лёгкого (Ш-1У стадии) и расширением показаний к проведению специального лечения у больных старше 60 лет (р=0,03) с выраженной сопутствующей патологии (р-0,002).

6. Статистически значимых различий в отдалённых результатах лечения немелкоклеточного рака лёгкого, в зависимости от морфологического типа (р=0,05-0,1), клинико-анатомической формы опухоли (р=0,07-0,1), пола (р=0,08-0,1) и возраста (р=0,1 и р=0,06) не обнаружено, что было характерным для всех временных интервалов.

7. Проведение адьювантной дистанционной лучевой терапии у радикально оперированных больных раком лёгкого с метастазами в лимфатических узлах средостения (N2) классическим фракционированием (1,5-2,0 Гр 5 раз в неделю) до СОД 45-55Гр статистически значимо улучшает 5-летнюю выживаемость с 14,7% до 19,7%.

8. Основными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных раком лёгкого, являются наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (р=0,001) и стадия опухолевого процесса (р=0,003).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При диагностике и лечении рака лёгкого следует учитывать тот факт что с 60 годов XX века не произошло заметных изменений в распределении больных раком легкого по клинико-анатомическим формам и морфологической структуре опухолей, а также половому составу.

Возраст пациентов старше 60 лет не является противопоказанием к радикальному (хирургическому и комбинированному), а также паллиативному лечению рака лёгкого при условии функциональной состоятельности пациентов.

Решение проблемы улучшения отдалённых результатов лечения рака легкого лежит на пути совершенствования ранней диагностики, как на основе использования традиционной профилактической флюорографии и работы дифференциально-диагностических комиссий, так и за счёт внедрения новых скрининговых методов.

Использование адьювантной дистанционной лучевой терапии у радикально оперированных больных раком лёгкого с метастазами в лимфатических узлах средостения (N2) позволяет существенно улучшить отдалённые результаты лечения.

Основными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных раком лёгкого, являются стадия опухолевого процесса и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

При планировании комбинированного лечения больных раком лёгкого и-прогнозировании его эффективности следует ориентироваться на такие факторы, как наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах и стадия опухолевого процесса.