Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения простагландинов в лечение первичной глаукомы

На правах рукописи

003473491

МУСА А М АЛЬ-ГИФАРИ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ В ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНОЙ ГЛАУКОМЫ

14.00.С8 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

18 -о;;

Санкт-Петербург 2009

003473491

Работа выполнена на кафедре офтальмологии ГОУ ВПО "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова" Росздрава.

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор

Алексеев Владимир Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Бржеский Владимир Всеволодович

доктор медицинских наук профессор Балашевич Леонид Иосифович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО "Российский государственный медицинский университет" Росздрава

Защита состоится 22 июня 2009 г. в 14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.09 при ФГОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" МО РФ

Автореферат разослан "21" мая 2009 г.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор ЧЕРНЫШ Александр Владимирович.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Первичная глаукома считается вторым по частоте фактором, ведущим к потере зрения. По данным ВОЗ общее количество больных глаукомой в мире превысило 100 миллионов, в России насчитывается более 800 тысяч пациентов.

В патогенезе глаукомы бюльшая роль отводится аномалиям офтальмото-нуса, вызывающим специфическую глаукомную оптическую нейропатню и ухудшение зрительных функций (Teng С.С., 1964). В связи с этим основные методы лечения глаукомы направлены на снижение внутриглазного давления (ВГД).

В традиционном алгоритме комплексного лечения первичной глаукомы первоочередное значение придается местным гипотензивным препаратам. Как правило, медикаментозное лечение назначается на длительный период времени, требует тщательного соблюдения пациентом рекомендаций врача и режима дозирования («complience»). Поэтому гипотензивные средства должны обладать не только длительной и стойкой эффективностью, но и хорошей переносимостью, минимумом побочных эффектов, удобством применения.

В настоящее время используется 5 групп гипотензивных препаратов. Еще 8-10 лет назад препаратами первого выбора считались миотики.(пилокарпина гидрохлорид) и бета-блокаторы (тимолола малеат). Сейчас на первый план вышли другие средства, обладающие большей эффективностью и безопасностью для пациента при длительном применении - аналоги простагландина F2ot.

Аналоги простагландина F2a относятся к средствам, приводящим к снижению уровня офтальмотонуса в основном за счет активизации оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному или дополнительному (заднему) пути.

Различают основной (передний) и дополнительный увеосклеральный (задний) пути оттока внутриглазной жидкости глаза. По основному пути оттека-

ет около 83-96% водянистой влаги. По разным данным по дополнительному пути оттекает 4-27% внутриглазной жидкости. Согласно исследованиям МЬэоп Б.Р. (1997), количество внутриглазной жидкости, оттекающей по увеосклераль-ному пути, может достигать 35% у молодых и снижаться до 3% после 60-ти лет.

Усиление увеосклерального оттока при воздействии аналогов простаглан-дина ¥2а обусловлено переходом неактивных матричных протеаз ресничной мышцы в активную форму, разрушением протеазами коллагеновых фибрилл экстраделлюлярного матрикса и, как следствие, снижением сопротивления оттоку внутриглазной жидкости.

В настоящее время в России применяется два представителя группы аналогов простагландина Р2а. Это Ксалатан (0,005% раствор латанопроста) и Тра-ватан (0,004% раствор травопроста) Прошел последние этапы клинической апробации и готовится к широкому применению в России препарат Тафлупрост (0,0015% раствор). Наличие нескольких схожих препаратов одной группы требует проведения сравнительной оценки их гипотензивной, функциональной эффективности, отсутствия тахифилаксии при длительном их применении, безопасности и удобства для пациента. Цель исследования:

Совершенствование гипотензивной медикаментозной тералии первичной глаукомы.

задачи исследования:

Провести сравнительный анализ гипотензивных и функциональных результатов длительного применения препаратов Ксалатан, Трава-тан и Тафлупрост у больных первичной глаукомой. Провести сравнительный анализ безопасности длительного применения препаратов Ксалатан, Траватан и Тафлупрост у больных первичной глаукомой

Провести сравнительное исследование качества жизни в группах пациентов, применяющих данные Препараты.

Основные 1.

Научная новизна исследования

На основании собственных клинических наблюдений проводится сравнительная оценка гипотензивной и функциональной эффективности применения трех препаратов группы аналогов простагландина Р2а у пациентов с первичной глаукомой. Проводится сравнительный анализ качества жизни пациентов, использующих различные препараты данной группы. Уточняются индивидуальные показания к назначению конкретного препарата группы аналогов простагландина Р2а.

Научно-практическая значимость работы

Уточнены индивидуальные показания и противопоказания к назначению конкретного препарата - аналога простагландина Р2а . Выработаны рекомендации по уменьшению частоты осложнений, улучшению эффективности терапии и качества жизни пациентов с глаукомой, применяющих аналоги простагландина Р2а.

Реализация работы:

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кафедры офтальмологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова,4 глазного отделения Дорожной клинической больницы г. Санкт-Петербурга. Фрагменты работы используются в учебном процессе со студентами, интернами и клиническими ординаторами кафедры офтальмологии СПбГМА им. И.И. Мечникова. Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них в журнале, входящем в перечень ВАК РФ - 1 статья. Апробация работы:

Результаты исследований и основные положения диссертации были представлены и обсуждены на:

- Научно-практической конференции кафедры офтальмологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (СПб., 2006);

- Конференции с международным участием «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике», 2006 г.;

- Научной конференции Санкт-Петербургской государственной медицинской академии (к 100-лётию СПбГМА), 2007 г.

Основные положения диссертации, пыносимые на защиту:

1. Препараты группы аналогов простагландина Т2а обладают выраженной гипотензивной активностью при отсутствии тахифилаксии. Травопрост обладает наиболее сильной гипотензивной активностью среди исследованных препаратов.

Ксалатан и Тафлупрост имеют несколько меньшую и примерно одинаковую гипотензивную активность.

2. Тафлупрост является наиболее легко переносимым препаратом из исследованных, вызывая наименьшее число побочных эффектов. Ни один из исследуемых препаратов (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) не проявил нежелательных системных действий и не привел к изменению общего состояния пациентов. Не было отмечено воздействие примененных препаратов на сердечно-сосудистую и дыхательную системы больных.

3. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) при их длительном применении привели к повышению качества жизни пациентов. Наибольший рост качества жизни отмечен при использовании препарата Тафлупрост.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кафедры офтальмологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова, глазного отделения Дорожной клинической больницы г. Санкт-Петербурга. Фрагменты работы используются в учебном процессе со студентами, интернами и клиническими ординаторами, кафедры офтальмологии СПбГМА им. И.И. Мечникова.

Объем и структура работы

Работа изложена на 179 страницах машинописи, иллюстрирована 22 рисунками, 29 таблицами. Список использованной литературы включает 274 источника, из них 97 отечественных и 177 иностранных авторов. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глап, содержащих данные собственных исследований и обсуждения; заключения, быводов, списка использованной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические исследования проводились на кафедре глазных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. Всего в исследование было включено 150 пациентов (глаз) с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) дееспособных и подписавших информированное согласие о добровольном участии в клинических исследованиях.

В исследование принимали участие пациенты с 1 и 2 стадиями процесса и различным уровнем исходного ВГД.

При отборе пациентов применялись следуЕощие критерии включения:

1. Возраст пациентов - старше ] 8 лет.

2. Диагноз - первичная открытоугольная глаукома.

3. Наличие назначенной местной гипотензивной терапии.

4. Стадия процесса - начальная или развитая (худший глаз или оба).

5. Внутриглазное давление - более 22 но менее 30 мм ртутного столба

(Ропо Гольдману) без лечения (худший глаз или оба).

6. Острота зрения с коррекцией не ниже 0.2 в каждом глазу.

7. Проявленное желание и очевидная способность выполнять назначения врача и пройти все указанные обследования в течение всего срока

исследования.

8. Письменное согласие на участие в исследовании.

Для уменьшения риска возможных серьезных осложнений от применения исследуемых препаратов, а также для получения наиболее достоверных результатов исследования использовались критерии исключения:

1. Далеко зашедшая или терминальная стадия глаукомы хотя бы на одном глазу.

2. Нормальное ВГД на худшем глазу

9. Острота зрения с коррекцией ниже 0,2 хотя бы в одном глазу. Ю.Нулевая, I или II ^степени открытия радужно-роговичного угла по данным гониоскопии.

11 .Перенесенное гипотензивное хирургическое вмешательство на худшем глазу (без ограничения во времени) или любая иная глазная операция худшего глаза, проведенная за последние 6 месяцев перед началом исследования.

3. Применение препаратов - аналогов простагландинов до включения в исследование.

4. Использование контактных линз.

5. Наличие хронического воспалительного заболевания органа зрения или острое воспалительное заболевание, перенесенное в течение 3 месяцев до включения в исследование.

6. Дистрофические заболевания сетчатки с дефектами поля зрения, не позволявшими установить стадию глаукомного процесса.

7. Атрофия зрительного нерва неглаукомного генеза.

8. Миопия высокой степени.

9. Диабетическая ретинопатия.

10.Применение бета-блокаторов и (или) ингибиторов карбоангидразы системного действия.

После проведенного с учетом критериев включения и исключения отбора пациенты распределились следующим образом: мужчин было 51 или 34%, женщин - 99 (66%).

Возраст больных колебался от 40 до 69 лет. Средний возраст пациентов составил 59,6±0,5 лет, 69 пациентов из 150 (46%) были старше 60 лет.

Распределение в зависимости от стадии глаукомы и уровня ВГД было следующим (табл. 1):

Таблица 1.

Распределение всех пациентов по стадиям ПОУГ и уровню ВГД (абс. (%))

Стадия глаукомы уровень ВГД

Умеренно повышенный (Р0 22-28 мм рт.ст.) Высокий (Ро более 28 мм рт.ст.)

Начальная 53 (35) 2(1,35)

Развитая 91 (60) 4 (2,65)

итого 144(96) 6(4)

Всего было отобрано 55 пациентов с начальной и 95 пациентов с развитой стадиями глаукомы на исследуемом глазу. Такйм образом, доля начальной глаукомы составила 37%, развитой - 63%.

Методом случайной выборки, отвечающей требованиям репрезентативности по отношению к изучаемой совокупности пациенты были распределены на следующие группы:

1. группа, применявшая Ксалатан - 50 человек. Ксалатан (латанопрост 0,005%) применялся ими однократно вечером в 20-00,

2. группа, применявшая Траватан - 50 человек Траватан (травопрост 0,004%) также инсталлировался однократно в 20-00

3. группа, применявшая Тафлупрост - 50 человек. Тафлупрост (0.0015% раствор) применялся также один раз в сутки, в 20-00

Во всех трех группах тот же гипотензивный препарат назначался, при необходимости, и в парный, не участвующий в исследовании, глаз.

г*

Острота зрения с коррекцией исследуемых глаз варьировала от 0,2 до 1,0, средняя корригированная острота зрения составила 0,55±0,02.

Умеренно повышенное ВГД наблюдалось в 144, высокое - только в 6 случаях (всего 4% исследуемых глаз). Внутриглазное давление колебалось от 22 до 30 мм.рт.ст. Среднее ВГД на дату скрининга составило 24,4±0,15 мм.рт.ст.

Таблица 2

Распределение больных по исходной остроте зрения и ВГД внутри групп

исследования (абс. (%))

Группы больных острота зрения ВГД (мм.рт.ст.)

наименьшая наибольшая средняя наименьшее наибольшее среднее

1 группа (Ксалатан) 0,2 1,0 0,52±0,03 22,0 30,0 24,6±0,3

2 группа (Траватан) 0,2 1,0 0,57±0,03 22,0 30,0 24,4±0,3

3 группа (Тафлупрост) 0,2 1,0 0,55±0,03 22,0 30,0 24,1 ±0,25

сводная группа(до разделения) 0,2 1,0 0,55±0,02 22,0 30,0 24,4±0,15

Из таблицы 2 также следует, что начальная острота зрения и уровень внутриглазного давления были примерно одинаковыми во всех трех группах. Это, а также практически однородное распределение пациентов по возрасту, стадиям процесса и основным общесоматическим патологиям, позволило нам говорить об однородности исследуемых групп на начальной стадии исследования.

Все пациенты проходили ряд обследований, включающих сбор анамнеза, изучение остроты зрения с коррекцией, биомикроскопию, офтальмоскопию с оценкой параметров диска зрительного нерва,, периметрию, тонометрию, измерение артериального давления, определение частоты сердечных сокращений.

Выборочно ряду пациентов из всех трех групп проводились тонография и гониоскопия.

На основных этапах проводилось исследование поля зрения fia автоматическом статическом периметре «Octopus 101» по программе G2 и фотографирование переднего отрезка глаза с оценкой покраснения конъюнктивы по четырехступенчатой шкале.

Полученные данные проходили математическую и статистическую обработку на персональном компьютере с использованием программ Statsoft Statistika 6,1 (Statsoft Inc., США) и Microsoft Access 2003. Статистическая обработка полученных данных проводилась стандартными методами анализа средних тенденций (среднее значение (М), ошибка средней (m)), t-критерий для различий п уровень значимости (р). Вероятность различия данных принята на уровне р<0,05. Для оценки достоверности различий использовали уровень значимости «р» для связанных попарно данных

Визометрия проводилась на всех этапах обследования с помощью таблиц С.С. Головина - Д.А. Сивцева или проектора оптотипов; рефрактометрия — субъективным методом с использованием фороптера и на авторефрактометре фирмы Canon (AUTO REF R-30). Биомикроскопия переднего отрезка глазного яблока проводилась с использованием щелевой лампы. При этом особо оценивалось состояние конъюнктивы., наличие или отсутствие отечности, инъекции, фолдикулеза. Отдельно обследовались края век с оценкой количества и характера роста ресниц.

При проведении офтальмоскопии, офтальмохромоскопии использовали ручной электроофтальмоскоп ВЕТА-200 фирмы HEINE. Дискометрические параметры изучали также на большом безрефлексном офтальмоскопе БО-59. Оценка экскавации проводилась на основании классификации А.П. Нестерова и Н.А. Листопадовой (1984). При гониоскопии пользовались трехзеркальной линзой Гольдмана. Радужно-роговичный угол (РРУ) оценивался по его ширине,

степени и характеру пигментации трабекулы и венозного синуса, наличию псевдоэксфолиаций, гониосинехий, состоянию сосудов корня радужки.

Ширина угла и степень пигментации трабекулы оценивались на основании классификации, предложенной А.П.Нестеровым (1973,1995).

Исследование поля зрения проводилось на полусферическом проекционном периметре фирмы "Carl Zeiss" с расчетом суммарной границы поля зрения (СГПЗ) с носовой стороны по 7 меридианам. Величину суммарной границы поля зрения составила сумма градусов границ поля зрения, определенных при предъявлении тестовой метки от 90° до 270° по 7 радиусам носовой половины поля зрения через каждые 300. Критерий стабилизации в ходе исследования рассчитывался по методике, предложенной Зубковой Т.Г., 2005 г.

Тонометрия проводилась с помощью аппланационного тонометра Гольд-мана по следующей методике:

Измерение внутриглазного давления проводилось с помощью аппланаци-онной тонометрии после обычной местной анестезии с использованием инсталляции флюорекаина. Первым всегда тестировался правый глаз. Для определения внутриглазного давления производилось два, а иногда три последовательных измерения. Если разница между двумя замерами составляла 2 мм ртутного столба или меньше, то в результат измерения внутриглазного давления записывался средний арифметический показатель двух замеров. Например, если в результате двух замеров получались результаты 22 и 23, то в рабочую карту пациента вносилась величина 22,5.

Если же разница между двумя замерами превышала 3 мм ртутного столба или больше, то производился третий замер, и в рабочую карту записывалось среднее из трех полученных результатов измерения. Например, если в результате трёх замеров получены результаты 15,19 и 16, то в рабочую карту заносилась величина 16.

и

Артериальное давление определялось при помощи неавтоматического сфигмоманометра на брахиальной артерии в положении сидя. Частота сердечных сокращений измерялась традиционным способом.

Статическую квантитативную пороговую периметрию проводили на автоматическом статическом периметре «Octopus 101» по программе G2. Исследование на периметре «Octopus 101» проводилось в течение периода исследования трижды.

При проведении исследования изучались все схемы па карте центрального поля зрения. Однако наиболее информативными для оценки больных с глаукомой являются показатели MS и CLV (Запорожец Л.А., Алексеева Н., 2002; Hayashi К., et al, 2001), поэтому в наше исследование был включен анализ именно этих показателей. Ведущая роль в диагностике глаукомы на ранних стадиях на основе показателей компьютерной периметрии принадлежит показателю CLV. Этот же показатель помогает подтвердить правильность определения стадийности процесса. Согласно данным литературы (Запорожец Л.А., Алексеева Н., 2002; Hayashi К., et al, 2001) стадиям глаукомы с высокой достоверностью соответствуют определённые значения показателя CLV. Так, у практически здоровых лиц CLV < 8.3; при глаукоме 1 стадии - колеблется от 8,4 до19; при диагнозе развитой глаукомы CLV находится в пределах 19,1-35.9; при глаукоме 3 стадии - CLV >36. При оценка динамики глаукомы критическим параметром считается разница MS 6 dB и более.

Фотографирование переднего отрезка глаза с оценкой покраснения конъюнктивы проводилось цифровым 8 МП фотоаппаратом Olympus Camedia С-8080 в режиме макросъемки с автофокусом, принудительной вспышкой, ISO 200, автоматическим балансом белого. Результат оценивался по четырехступенчатой шкале

Обследования проводились согласно плану исследования, всего было запланировано 7 основных визитов. Длительность исследования - 12 месяцев.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе выполнения данной работы были проведены сравнительные исследования эффективности и безопасности краткосрочного и длительного применения аналогов простаглавдинов, использованных в виде монотерапии.

По данным разных авторов применение латанопроста приводит к снижению ВГД менее 17 мм рт. ст. у 46-56% пациентов. В проведенном нами исследовании динамика гипотензивного действия препаратов выглядела следующим образом. Во всех трех группах Р0 снизилось до 17 мм.рт.ст. примерно в трети случаев (рис. 1).

Рисунок 1

Доля пациентов, достигших уровня ВГД 17 мм.рт.ст.

34%

Как следует из данных диаграммы, ни один из препаратов не привел к снижению ВГД до 17 мм.рт.ст. более чем у 40% пациентов. Это можно объяснить особенностями вашего исследования, в частности - критериями включения - исключения. Абсолютное большинство наших пациентов имели значительный стаж заболевания и опыт гипотензивной терапии препаратами разных групп. Их заболевание начало приобретать некоторые черты рефрактерности. В связи с этим положительным результатом мы сочли тс, что во всех трех группах удалось значительно снизить уровень ВГД (табл. 3). Определенное преимущество Тафлуцроста в достижении уровня 17 .мм.рт.ст. можно объяснить стартовыми условиями - самым низким уровнем ВГД в начале исследования (24,12±0,25

мм.рт.ст.). Несмотря на тщательно проведенную рандомизацию пациентов в начале исследования среднее ВГД оказалось также несколько выше других в группе Ксалатана (примерно на 0,5 мм.рт.ст. выше, чем в группе Тафлупросга).

Таблица 3

Средние показатели ВГД на различных этапах исследования (М±ш, мм.рт.ст.)

группа пациентов сроки обследования

начальные данные 4 недели 6 месяцев 12 месяцев

Ксалатан 24,6±0,28 16,93±0,18 17,04±0,22 16,91 ±0,22

Траватан 24,38±0,27 15,15±0,24 15,06±0,23 15,07±0,22

Тафлупрост 24,12±0,25 16,0±0,17 15,98±0,18 16,10±0,17

сводные данные 24,37±0,15 16,01±0,13 16,03±0,14 16,04±0,13

Однако все три препарата показали хорошую гипотензивную активность.

К исходу первой недели лечения Ксалатан снизил ВГД на 31,2%; Граватан - на 38,4% и Тафлупрост - на 33,7%. (рис. 2).

Рисунок 2

Степень гипотензивного эффекта исследуемых препаратов (краткосрочные результаты, %%)

— Ксалатан —■^•■»Траватан "Тафлупрост!

Наибольшую гипотензивную активность, как и ожидалось, проявил Тра-ватан. Гипотензивный эффект Тафлупроста и Ксалатана оказался сопоставимым (рис. 3).

Рисунок 3

Динамика гипотензивного действия исследуемых препаратов (мм.рт.ст.)

-•<"-- Ксалатан -Е— Траватан —Тафлупрост

Из рисунка вновь видно, что исходное ВГД в группе Траватана было выше, чем в группе Тафлупроста, и в процессе лечения произошел «перекрест» линий показателей ВГД этих двух групп. В дальнейшем, на протяжении 12 месяцев наблюдения, кривая офтальмотоиуса во всех трех группах приобрела го-

ризонтальный вид, что указывает на практическое отсутствие тахифилаксии. За весь период исследования ВГД повысилось во всех трех группах. Однако повышение офтальмотонуса было крайне незначительным и статистически абсолютно незначимым. В группе Ксалатана ВГД выросло на 0,12% (р=0.44), в группе Траватана - на 0,52% (р=0.41) и в группе, получавшей Тафлупрост - на 0,2% (р=0,34). Ни у одного пациента офтальмотонус не превысил границы нормальных значений. Таким образом, можно считать, что все три препарата гарантируют длительное сохранение своего гипотензивного эффекта.

Показательной мы сочли структуру гипотензивного эффекта исследованных препаратов. На рис. 4 показана доля глаз каждой группы, в которых наблюдалось снижение ВГД к исходу 4-х недель на определенное количество мм.рт.ст. по отношению к исходному.

Рисунок 4

Структура гипотензивного эффекта исследуемых препаратов (ранние сроки, степень снижения, мм.рт.ст.)

зо п

2Ь- 8

20- ' ..... 7 йШ

15- <- в

10- | 9 7 8

51 П- ' 5 6 1 «¡Н щ

Ксапатан

Траватан

Тафлупрост

Из поиведенной диаграммы следует, что, несмотря на схожий гипотензивный эффект, более равномерным он оказался у пациентов, получавших Кса-латан, и, особенно, тафлупрост.

Это подтверждается и статистическими показателями в исследованных группах (табл. 4).

Таблица 4

Статистические показатели вариабельности уровня ВГД в исследуемых группах

(ранние сроки)

статистические показатели группы пациентов

Ксалатан Траватан Тафлупрост сводные данные

средняя ошибка средней арифметической 0,18 0,24 0,17 0,13

дисперсия 1,60 2,7 1,36 2,41

среднеквадратичное отклонение 1,28 1,66 1,18 1,56

Такие данные нами расценены как достаточно показательные, равномерное распределение гипотензивного эффекта считается более предпочтительным, так как исключает резкие «скачки» давления.

В отдаленные сроки структура гипотензивного эффекта Ксалатана, Трава-тана и Тафлупроста выглядела следующим образом (рис. 5, табл. 5).

Рисунок 5

Структура гипотензивного эффекта исследуемых препаратов (отдаленные результаты, степень снижения, мм.рт.ст.)

Таблица 5

Статистические показатели вариабельности уровня ВГД в исследуемых группах

(отдаленные результаты)

статистические показатели группы пациентов

Ксалаган Траватан Тафлупрост сводные данные

средняя ошибка средней арифметической 0,21 0,22 0,17 0,13

дисперсия 2,16 .2,35 1,49 2,56

среднеквадратичное отклонение 1,48 1,55 1,23 1,60

Как видно из рис.20 и таблицы 28 каких-либо значимых изменений в течение года наблюдения не произошло.

Функциональные результаты исследования При сравнении данных визометрии не было выявлено статистически значимых различий между группами (р>0.4). Также не было выявлено статистической разницы в динамике остроты зрения внутри каждой из групп пациентов. Во всех трех группах после 12 месяцев наблюдения выявлена крайне незначительная отрицательная динамика (снижение остроты зрения на 0,008 - 0,01). Такое снижение остроты зрения расценено нами как следствие развития таких заболеваний, как возрастная катаракта и дистрофия сетчатки. Снижение зрения во всех трех группах наблюдалась лишь у пожилых больных, никак не коррелировала с динамикой СГПЗ и состояния ДЗН.

Динамики периметрических показателей также отмечено не было. При контроле СГПЗ данные распределились следующим образом (табл. 6)

Таблица б

Динамика СГПЗ в исследуемых группах (град., М±м)

группы пациентов сроки исследования

начало исследования 4 недели 6 месяцев 12 месяцев

Ксалатан 314,0±3,8 314,9±3,6 314,5±3,6 313,9±3,6

Траватан 309,2±4,2 312,3±3,9 311,9±3,8 310,6±3,9

Тафлупрост 307,4±4,2 308,4±4,2 307,8±4,0 307,1±4,0

сводные данные 310,2±2,4 311,8±2,3 311,4±2,2 310,5±2,2

Как видно из таблицы во всех трех группах отмечено расширение полей зрения в ранние сроки после назначения препаратов. Это можно связать с благоприятным эффектом сопутствующего снижения офтальмотонуса. Дальнейшей динамики СГПЗ не наблюдалось ни в одной группе, различия в числовых показателях полностью объясняются техническими погрешностями.

Практически те же результаты получены и при проведении статической квантитативной пороговой периметрии на автоматическом статическом периметре «Octopus 101». При сравнении показателей MS (Mean sensitivity) и CLV (Corrected loss variance) ни в одной группе не было выявлено статистически значимой динамики (р>0.45). Ни в одной группе не; было выявлено снижения средних показателей MS больше, чем на 1 dB (общепринятым маркером нестабилизации глаукомы является снижение MS на 6 dB). Наибольшее индивидуальное снижение MS было зарегистрировано в группе Ксалатана - 4,2 dB. В группе Траватана она составила 3,5 dB, а в группе, получавшей Тафлупрост - 3,1 dB Такая же динамика наблюдалась и у показателей CLV. Не выявлена нами также какая-либо динамика в состоянии ДЗН. Различий между оценкой состояния ДЗН в начале исследования и при его завершении ни в одной группе выявлено не было.

Результаты исследования качества жизни

При исследовании показателей качества жизни особое внимание обращали на самооценку больного (прохождение теста), общесоматическое состояние и наличие и выраженность побочных эффектов.

Общесоматическое состояние пациентов за 12 месяцев наблюдения изменилось мало. Нами ие отмечено статистически явное влияние всех трех примененных препаратов на уровень АД и частоту сердечных сокращений. Некоторое учащение ЧСС у пациентов всех трех qзyпп после назначения исследуемых препаратов можно считать следствием отмены ранее использовавшегося гипотензивного средства (обычно - Тимолола).

Побочные эффекты, которые отмечались при длительном исследовании включали в себя гиперемию конъюнктивы различных степеней в сочетании с симптомами аллергической реакции (зуд, отек, слезотечение) или не сопровождавшейся таковыми, а также усиление роста ресниц и потемнение радужки.

В группе пациентов, получавших травопрост, было выявлено большее количество побочных эффектов, чем в двух других группах.

У двоих пациентов группы Траватана выраженность ПЭ (зуд, гиперемия) достигла такого уровня, что вынудила их отказаться от участия в исследовании. В остальных двух группах пациентов таких ситуаций не было.

Кроме того, у трех пациентов группы Траватана было выявлено потемнение радужки и у одного - усиление роста ресниц. Для сравнения в группе Кса-латана потемнение радужки выявлено у одного пациента, а в группе, получав. шей Тафлупрост эти ПЭ отсутствовали.

По данным РатвЬ К.К. й а1., (2003) гиперемия конъюнктивы является наиболее частым из встречающихся местных ПЭ при лечении аналогами про-стагландина Б2а (42%). Гиперемия оценивается как умеренная и проходит без дополнительного лечения. В нашем исследовании больше жалоб на некоторый дискомфорт предъявлялись при лечении Траватаном, и были менее всего выражены при лечении препаратом Тафлупрост'.

При анализе фотографических данных по четырехбалльной шкале (0-3) были получены следующие результаты. Начальное состояние конъюнктивы во всех трех группах было практически одинаковым. Средняя оценка по балльной шкале в группах колебалась от 0,5 до 0,52 баллов. После назначения исследуемых средств было отмечена значимая разница в состоянии слизистой глаз (рис. 6).

Рисунок 6

Динамика гиперемии конъюнктивы в исследуемых группах (ср. баллы)

р^-Ксалатан -"®-»Траватзн * "Тафлупрост

Как видно из рис. 6, все три препарата вызвали эффект «раздражения» глаза. Нами отмечено, что этот эффект постепенно уменьшался с течением времени во всех трех группах, однако ни водной группе за 12 месяцев не исчез полностью.

Ксалатан и Тафлупрост показали примерно одинаковую выраженность эффекта «раздражения» глаза. Из них двоих меньше беспокоил пациентов Тафлупрост. К исходу 12-месячного срока лечения средний балл оценки гиперемии конъюнктивы в группе Тафлупроста (0,58 баллов) практически вернулся к исходному. Траватан показал статистически достоверное (р=0,00034) отличие от двух других препаратов. Более того, к исходу 12-месячного срока уровень гипе-

рсмии конъюнктивы, вызванный Траваганом все еще вдвое (1,14 баллов) превышал исходный.

Схожая картина наблюдалась и при самооценке качества жизни пациентов (рис. 7). .

Рисунок 7

Динамика качества жизни пациентов исследуемых групп (баллы)

|~*»™*Ксалатан ""¡В—Тразатан '"* "Тафлупрост

Из приведенных данных видно, что во всех трех группах наблюдался рост КЖ. Однако наиболее значительным и постоянным он оказался у пациентов, принимавших Тафлупрост. Так как возрастной состав, характер соматической патологии и прочие факторы в группах были практически идентичными такое отличие можно объяснить только лучшей переносимостью препарата Тафлупрост. В группе Ксалатана отмечено некоторое снижение КЖ к исходу 12 месяцев наблюдения. Наименьший рост показателя КЖ наблюдался у пациентов, применявших Траватан. Это также можно связать с более выраженным раздражающим ПЭ этого препарата.

22

Выводы

1. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) оказывают выраженный гипотензивный эффект. Снижение ВГД при применении препаратов группы аналогов простагландина Р2а составило от 31,2 до 38,4% по сравнению с исходным.

На протяжении 12-месячного срока наблюдения ни в одной группе пациентов не было выявлении признаков тахифилаксии.

2. Траватан оказал наиболее выраженный гипотензивный эффект. В среднем он снизил ВГД на 9,3 мм.рт.ст., в то время как Ксалатан и Тафлупрост понизили офтальмотонус в среднем на 7,7 и 7,9 мм.рт.ст.

3. Траватан оказал наиболее выраженный местный «раздражающий» эффект и имел некоторое количество других побочных эффектов, таких, как потемнение радужки и удлинение ресниц. Наименьшая частота побочных эффектов выявлена при применении Тафлупроста.

4. Ни один из исследуемых препаратов (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) не проявил системных нежелательных действий и не привел к изменению общего состояния пациентов. Не было отмечено воздействие примененных препаратов на сердечно-сосудистую и дыхательную системы больных.

5. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) при их длительном применении привели к повышению качества жизни пациентов. Наибольший рост качества жизни отмечен при использовании препарата Тафлупрост.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) максимально эффективно снижают уровень ВГД у пациентов с ПОУГ. Особо выраженный гипотензивный эффект отмечен у Траватана.

2. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) имеют показания к длительному применению вследствие отсутствия тахифилак-сии.

3. Отсутствие нежелательного побочного влияния Ксалатана, Траватана и Тафлупроста на сердечно-сосудистую и дыхательную системы позволяют широко применять эти'препараты у пожилых пациентов с ПОУГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алексеев В.Н., Левко М.А., Аль-Гифари Муса А М. Опыт применения траватана в терапии глаукомы // Сборник статей МНТК: «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» СПб., Человек, 2006, с. 13-14

2. Алексеев В.Н., Левко М.А., Аль-Гифари Муса А М. Эффективность Траватана в лечении глаукомы пожилого возраста // «Состояние здоровья населения и факторы риска» матер. Научно-практ. конф. К 100-летию СПбГМА Спб, 2007, с. 122-124

3. Алексеев В.Н., Левко М.А., Аль-Гифари Муса А М. Сравнение эффективности применения Ксалатана, Траватана и Тафлупроста при лечении первичной глаукомы // Клиническая офтальмология, 2008, т.9 №3, с. 108-110

4. Алексеев В.Н., Левко М.А., Аль-Гифари Муса А М. Сравнительная оценка эффективности применения простагландинов в комбинированной терапии первичной глаукомы // Глаукома, 2009, № 1, с.3-6

5. Алексеев В.Н., Левко М.А., Аль-Гифари Муса А М. Результаты применения простагландинов при монотерапии первичной глаукомы. Сравнительное ис-

следование // «Глаукома и другие заболевания глаз» сб. трудов per. конфер. «Глаукома: теория и практика» Спб, 2009, с. 26-29

6. Алексеев В.Н., Левко М.А., Аль-Гифари Муса А М. Гипотензивный эффект и побочные явления простагландинов // «Глаукома и другие заболевания глаз» сб. трудов per. конфер. «Глаукома: теория и практика» СПб, 2009, с. 47-50

7. Алексеев В.Н., Левко М.А., Аль-Гифари Муса А М. Результаты применения простагландинов в комбинированной терапии первичной глаукомы. // «Глаукома и другие заболевания глаз» сб. трудов per. конфер. «Глаукома: теория и практика» Спб, 2009, с. 22-26.

Формат 60x84/16 Заказ №459

Подписано в печать 2005.09

Объем 1 п.л. Тираж юо экз.

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Первичная глаукома считается вторым по частоте фактором, ведущим к потере зрения. По данным ВОЗ общее количество больных глаукомой в мире превысило 100 миллионов, в России насчитывается более 800 тысяч пациентов.

Несмотря на постоянное совершенствование диагностических и лечебных возможностей современной офтальмологии частота слепоты от глаукомы в мире за последние 30 лет практически не изменилась и составляет 1415% от общего числа всех слепых (Нестеров А.П., 1995, 2000; Егоров Е.А. и соавт., 2001; Мошетова Л.К., Корецкая Ю.М., 2005). Ежегодно в мире регистрируется около 600 000 новых случаев слепоты от глаукомы. Е.С.Либман и соавт. (2000, 2004) отмечают резкое увеличение роли глаукомы (с 12 до 20%) среди причин первичной инвалидности жителей России за последнее десятилетие.

В патогенезе глаукомы большая роль отводится аномалиям офтальмо-тонуса, вызывающим специфическую глаукомную оптическую нейропатию и ухудшение зрительных функций (Teng С.С., 1964). В связи с этим основные методы лечения глаукомы направлены на снижение внутриглазного давления (ВГД).

В традиционном алгоритме комплексного лечения первичной глаукомы первоочередное значение придается местным гипотензивным препаратам. Как правило, медикаментозное лечение назначается на длительный период времени, требует тщательного соблюдения пациентом рекомендаций врача и режима дозирования («complience»). Поэтому гипотензивные средства должны обладать не только длительной и стойкой эффективностью, но и хорошей переносимостью, минимумом побочных эффектов, удобством применения.

В настоящее время используется 5 групп гипотензивных препаратов. Еще 8-10 лет назад препаратами первого выбора считались миотики (пилокарпина гидрохлорид) и бета-блокаторы (тимолола малеат). Сейчас на первый план вышли другие средства, обладающие большей эффективностью и безопасностью для пациента при длительном применении — аналоги простаг-ландина F2a.

Аналоги простагландина F2a относятся к средствам, приводящим к снижению уровня офтальмотонуса в основном за счет активизации оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному или дополнительному (заднему) пути.

Различают основной (передний) и дополнительный увеосклеральный (задний) пути оттока внутриглазной жидкости глаза. По основному пути оттекает около 83-96% водянистой влаги. По разным данным по дополнительному пути оттекает 4-27% внутриглазной жидкости. Согласно исследованиям Nilsson S.F. (1997), количество внутриглазной жидкости, оттекающей по увеосклеральному пути, может достигать 35% у молодых и снижаться до 3% после 60-ти лет.

Усиление увеосклерального оттока при воздействии аналогов простагландина F2a обусловлено переходом неактивных матричных протеаз ресничной мышцы в активную форму, разрушением протеазами коллагеновых фибрилл экстрацеллюлярного матрикса и, как следствие, снижением сопротивления оттоку внутриглазной жидкости.

В настоящее время в России применяется два представителя группы аналогов простагландина F2a. Это Ксалатан (0,005% раствор латанопроста) и Траватан (0,004% раствор травопроста) Прошел последние этапы клинической апробации и готовится к широкому применению в России препарат Тафлупрост (0,0015%) раствор). Наличие нескольких схожих препаратов одной группы требует проведения сравнительной оценки их гипотензивной, функциональной эффективности, отсутствия тахифилаксии при длительном их применении, безопасности и удобства для пациента.

Цель исследования:

Совершенствование гипотензивной медикаментозной терапии первичной глаукомы.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ гипотензивных и функциональных результатов длительного применения препаратов Ксалатан, Траватан и Тафлупрост у больных первичной глаукомой.

2. Провести сравнительный анализ безопасности длительного применения препаратов Ксалатан, Траватан и Тафлупрост у больных первичной глаукомой

3. Провести сравнительное исследование качества жизни в группах пациентов, применяющих данные препараты.

Объект и объем исследования - 150 больных первичной открытоуголь-ной глаукомой 1-2 стадий, соответствовавших критериям отбора.

Научная новизна. На основании собственных клинических наблюдений проведена сравнительная оценка эффективности применения трех препаратов группы аналогов простагландина F2a у пациентов с первичной глаукомой.

Проведен сравнительный анализ качества жизни пациентов, использующих различные препараты данной группы.

Уточнены индивидуальные показания к назначению конкретного препарата группы аналогов простагландина F2a.

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кафедры офтальмологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова, глазного отделения Дорожной клинической больницы г. Санкт-Петербурга. Фрагменты работы используются в учебном процессе со студентами, интернами и клиническими ординаторами кафедры офтальмологии СПбГМА им. И.И. Мечникова.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на:

- Научно-практической конференции кафедры офтальмологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (СПб., 2006);

- Конференции с международным участием «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике», 2006 г.;

- Научной конференции Санкт-Петербургской государственной медицинской академии (к 100-летию СПбГМА), 2007 г.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Препараты группы аналогов простагландина F2a обладают выраженной гипотензивной активностью при отсутствии тахифилаксии. Траватан обладает наиболее сильной гипотензивной активностью среди исследованных препаратов.

Ксалатан и Тафлупрост имеют несколько меньшую и примерно одинаковую гипотензивную активность.

2. Тафлупрост является наиболее легко переносимым препаратом из исследованных, вызывая наименьшее число побочных эффектов. Ни один из исследуемых препаратов (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) не проявил нежелательных системных действий и не привел к изменению общего состояния пациентов. Не было отмечено воздействие примененных препаратов на сердечно-сосудистую и дыхательную системы больных.

3. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) при их длительном применении привели к повышению качества жизни пациентов. Наибольший рост качества жизни отмечен при использовании препарата Тафлупрост.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них в журнале, входящем в перечень ВАК — 1 статья.

Объем и структура работы. Работа изложена на 177 страницах машинописи, иллюстрирована 22 рисунками, 29 таблицами. Список использованной литературы включает 272 источника, из них 95 отечественных и 177 иностранных авторов. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 подглав, содержащих данные собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

ВЫВОДЫ

1. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) оказывают выраженный гипотензивный эффект. Снижение ВГД при применении препаратов группы аналогов простагландина F2a составило от

31,2 до 38,4% по сравнению с исходным.

На протяжении 12-месячного срока наблюдения ни в одной группе пациентов не было выявлении признаков тахифилаксии.

2. Траватан оказал наиболее выраженный гипотензивный эффект. В среднем он снизил ВГД на 9,3 мм.рт.ст., в то время как Ксалатан и Тафлупрост понизили офтальмотонус в среднем на 7,7 и 7,9 мм.рт.ст.

3. Траватан оказал наиболее выраженный местный «раздражающий» эффект и имел некоторое количество других побочных эффектов, таких, как потемнение радужки и удлинение ресниц. Наименьшая частота побочных эффектов выявлена при применении Тафлупроста.

4. Ни один из исследуемых препаратов (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) не проявил нежелательных системных действий и не привел к изменению общего состояния пациентов. Не было отмечено воздействие примененных препаратов на сердечно-сосудистую и дыхательную системы больных.

5. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) при их длительном применении привели к повышению качества жизни пациентов. Наибольший рост качества жизни отмечен при использовании препарата Тафлупрост.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) максимально эффективно снижают уровень ВГД у пациентов с ПОУГ. Особо выраженный гипотензивный эффект отмечен у Траватана.

2. Все исследованные препараты (Ксалатан, Траватан, Тафлупрост) имеют показания к длительному применению вследствие отсутствия тахифилак-сии.

3. Отсутствие нежелательного побочного влияния Ксалатана, Траватана и Тафлупроста на сердечно-сосудистую и дыхательную системы позволяют широко применять эти препараты у пожилых пациентов с ПОУГ.