Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная оценка эффективности блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных гипертонической болезнью

На правах рукописи

СОН Елена Алексеевна

РГБ ОД

4 МАР 2002

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА П У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ

БОЛЕЗНЬЮ.

14.00.06 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2002.

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии имени И. М. Сеченова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук В. И. Подзолков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И. Н. Бокарев

доктор медицинских наук, профессор А. С. Мелентьев

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится «_»_2002г. в «_» на

заседании Диссертационного Совета Д.208.040.05 при Московской медицинской академии имени К М. Сеченова (Москва, ул. Большая Пироговская, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА имени И. М. Сеченова (Москва, Зубовская площадь, дом 1).

Автореферат разослан «_»_2002г.

Ученый секретарь Диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор Е. В. Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы: в настоящее время гипертоническая болезнь (эссенциальная артериальная гипертензия) является самым распространённым неинфекционным заболеванием в мире (S. Oparil, M. A. Weber, 2000г.). Примерно половина больных не информирована о наличии у них артериальной гипертензии (АГ). Данные российской национальной выборки показывают, что только 42% мужчин и 66% женшин знали о наличии у них АГ. Из числа этих пациентов только 27% мужчин и 53% женшин получали антигипертешивную терапию, и лишь у 6% мужчин и 14% женшин лечение было эффективным (Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В., 1999г.). Гипертоническая болезнь (ГБ) занимает не только значительную часть в структуре болезней сердечнососудистой системы, но и является важнейшим предрасполагающим фактором для возникновения и прогрессирования самых распространённых из них, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения (Оганов Р.Г., 1997г., Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б., Карпов Ю. А_, 1999г., Holm J, 1999г.). Среди лиц с повышенным АД только 5% страдают «тяжёлой» АГ (диастолическое АД (ДАД) превышает 115 мм.рт.ст.), частота развития мозгового инсульта и инфаркта миокарда у них вдвое выше, чем у больных с так называемой «мягкой и умеренной» АГ (ДАД от 90мм.рт.ст. до 114 мм.рт.ст.). Удельный вес больных с «мягкой» АГ значительно больше, чем с тяжёлой АГ; вместе с тем, по абсолютным цифрам, большая часть инсультов и инфарктов приходится именно на пациентов с «мягкой» АГ (Маколкин В.И., Подзолков В.И., 2000г.).

Анализируя эти статистические данные, сегодня стало очевидным, что невозможно решать проблему АГ в целом, без решения проблем основной её составляющей - «мягкой» АГ, которая, в прошлом рассматривалась лишь как форма гипертонической болезни, не требовавшая систематического лечения, что в настоящее время представляется анахронизмом. Кроме того, решая задачи лечения «мягкой» АГ, медики проводят и первичную профилактику тех сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются непосредственными осложнениями АГ и, в первую очередь, таких грозных, как инфаркт миокарда и мозговой инсульт.

На сегодняшний день существует много антигипертензивных лекарственных препаратов, принадлежащих к различным фармакологическим группам, эффективно воздействующих на различные звенья патогенеза АГ. В последние десятилетия была

хорошо изучена ренин-ангиотензиновая система (РАС), особенности действия главных её компонентов, роль ангиотензина II в патофизиологических механизмах гипертонической болезкя. Сегодня заслуженным вниманием и признанием пользуются группы препаратов, воздействующие на РАС, в первую очередь, хорошо зарекомендовавшие себя как ангипшертензивные средства и как препараты, влияющие на ремоделмрование миокарда и гладкой мускулатуры сосудов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). К сожалению, они не решают всех встающих перед клиницистами проблем, и, из-за наличия ряда побочных эффектов, противопоказаны у целого ряда пациентов (Метелица В. И. , 1996г; Ивлева А. Я., 1998г.; Ольбинская Л. И. и соавт., 1997г.).

Последней разработкой в поисках «идеального» антигипергензивного средства стали блокаторы ангиотензнновых рецепторов (БАР). Данные препараты соответствуют основным требованиям, предъявляемым на сегодняшний день к лекарственным средствам: обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью, отсутствием побочных эффектов, удобством приёма и дозирования, применимы в качестве монотерапии и в комбинациях с другими антитпертензивными препаратами. Учитывая их воздействие на РАС, исследователи и врачи вправе ожидать от этих препаратов эффектов, сходных с эффектами ИАПФ, но селективность взаимодействия (связывание непосредственно с тканевыми рецепторами), позволяет надеяться на возможность отсутствия ряда побочных эффектов, присущих ИАПФ. На сегодняшний день имеются лишь немногочисленные исследования по оценке эффективности БАР (ELITE I, ELITE II, LIFE, RAAS, VALUE), делающие актуальным изучение данной новой группы акгипшертепзивных препаратов. Таким образом, БАР только ищут «своё» место в клинической кардиологии, и, с помощью внедрения новых методов обследования, исследователям ещё предстоит определить показания к более правильному их применению.

Цель настоящей работы: сравнительное изучение эффективности различных классов БАР - лозартана калия, валсартана и комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом (ГХТ) у пациентов, страдающих гипертонической болезнью «мягкого и умеренного» течения.

Задачи исследования:

1. Изучение динамики показателей суточного мониторнрования АД (СМАД) и ЧСС на фоне терапии фиксированными дозами БАР (в течение 8 недель).

2. Оценка влияния БАР на параметры центральной гемодинамики по данным эхокардиографического исследования (ЭХОКГ).

3. Изучение состояния периферической гемодинамики методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) до, и после лечения БАР, и определение возможностей использования этой методики в подборе лекарственных препаратов у больных гипертонической болезнью.

4. Выявление взаимосвязи между изменением состояния центральной и периферической гемодинамики на фоне терапии БАР различных классов

5. Изучение переносимости БАР.

Научная новизна: впервые проведена комплексная сравнительная оценка эффективности двух блокаторов рецепторов ангиотензина II, относящихся к разным химическим группам: бифенилтетразолиевым производным - лозартана калия и негетероциклическим - валсартана, а так же комбинации лозартана калия с ГХТ с анализом их антигипертензивного действия, влияния на циркадный ритм, вариабельность артериального давления (АД), параметры центральной гемодинамики. Впервые проведено изучение влияния БАР на состояние микроциркуляции у больных «мягкой и умеренной» формами гипертонической болезни.

Практическая значимость: Разработаны показания для клинического применения (в качестве ионотерапии) БАР разных групп: лозартана калия и валсартана, а так же комбинации лозартана калия с гидрохлортиазвдом, с учётом их влияния на уровень артериального давления, исходное состояние как центральной, так и периферической гемодинамики у больных ГБ. Доказана целесообразность комплексного использования таких безопасных и доступных методов исследования сердечно-сосудистой системы, как суточное мониторирование артериального давления (СМАД), эхокардиографическое исследование и метода лазерной допплеровской флоуметрии, для рационального подбора и оценки эффективности антигипертензивных препаратов у больных ГБ. Предложено использование метода ЛДФ для оценки влияния блокаторов ¡шгиотензиновых рецепторов I типа на симпатоадреналовую систему (САС). Внедрение: Методические подходы выбора в качестве антигипертензивной терапии блокаторов рецепторов ангиотензина II больным гипертонической болезнью II стадии «мягкого и умеренного» течения на основании комплексного обследования, включающего ЭХОКГ, СМАД, метод ЛДФ внедрены в практику Факультетской Терапевтической клиники им. В. Н. Виноградова, клиники кардиологии ММА

им. И. М. Сеченова, используются в преподавании студентам на кафедре внутренних

болезней №1 ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации; По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Апробация работы: Материалы доложены на заседании кафедры внутренних болезней № 1 лечебного факультета ММА имени И. М. Сеченова 26 июня 2001г. Структура работы: Диссертация состоит из введения и четырёх глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, а так же выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 53 отечественных и 129 зарубежных источников. Диссертация изложена на 125 страницах машинописи, иллюстрирована 24 таблицами и 17 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследовано 60 больных ГБ II стадии (по классификации ВОЗ) «мягкого и умеренного» течения, без сопутствующей кардиальной патологии (39 мужчин и 21 женщина).

Диагноз ГБ устанавливался на основании двухэтапной схемы обследования, предложенной КНЦ РАМН (Г.Г.Арабидзе, 1978г.). Вторая стадия гипертонической болезни устанавливалась, согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1978г.).

В исследование включались пациенты, которым, на фоне соблюдения диеты №10 по Певзнеру с ограничением количества потребляемой жидкости не более 1500 мл в сутки, при отсутствии в течение последних двух недель систематической гипотензивной терапии, проводилось измерение офисного АД и СМАД. Критерии включения пациентов в исследование:

1. САД (офисное) утром в положении сидя <180 мм.рт.ст.; 95 мм.рт.ст. < ДАД (офисное) < 115 мм.рт.ст.

2. САД (среднесуточное) < 180 мм.рт.ст.; 85 мм.рт.ст. < ДАД (среднесуточное) и <110 мм.рт.ст..

Критерии исключения пациентов из исследования: САД, измеренное утром в положении сидя более 180 мм.рт.ст., кризовое течение ГБ, выраженные нарушения функции почек (креатинин >2,4мг%), нарушение функции печени (ACT и/или АЛТ в 2

и более раза выше нормы), клинически значимые гипокалиемия, гиперкалиемия, некомпенсированная гппонатриемия.

Все больные были разделены на 3 группы: одна группа получала терапию лозартаном калия 50мг/сут. (группа 1); вторая - комбинацией лозартана калия 50мг/сут. с ПХТ 12,5мг/сут. (группа 2); третья - валсартаном в суточной дозе 80мг (группа 3).

Клиническая характеристика больных, составляющих группы, представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническая характеристика больных ГБ 1,2 н 3 групп.

Группа 1 Группа 2 ГруппаЗ

Количество больных 20 20 20

Пол Муж.=13 Жен.=7 Муж.=14 Жен =6 Муж.=12 Жен.=8

Средний возраст (лет) 51,35±11,7 49,95±11,9 54,05±11,0

Средняя продолжительность ГБ (лет) 8,8±6,4 10,6±7,2 12,65±7,5

Средний возраст начала заболевания (лет) 42,55±8,5 39,85±6,6 41,4±6,5

Исходные цифры СМАД (мм.рт.ст.) САД=142,10±11,43 ДАД=96Д5±11,47 САД=144,45±9,82 ДАД=99,88±7,60 САД=141,78±12,28 ДАД=98,65±7,93

ЧСС (уд/мин) 64,20±5,87 64,40±5,33 66,05±6,19

Проведённый статистический анализ с использованием критерия Фишера продемонстрировал сопоставимость данных групп пациентов. Исследование динамики АД н ЧСС методом суточного мониторировання.

Суточное мониторирование АД и ЧСС проводилось аппаратом «ТМ-2421» (AND, Япония).

Измерения АД во время мониторировання проводились каждые 30 минут в дневное и ночное время. В обработку данных включались только те протоколы исследований, которые соответствовали требованиям успешно проведённого мониторировання, на основании данных, разработанных Space Labs (США).

Техническими критериями успешности отдельных измерений считались:

1/ отсутствие недостоверных измерений САД:<50 мм.рт.ст. и >250 мм.рт.ст.;

2/ отсутствие недостоверных измерений ДАД:<20 мм.рт.ст. и >130мм.рт.ст.; Техническими критериями успешности протокола мониторирования в целом считались:

М наличие не более 20% ошибочных измерений, т.е. меньше 9, при обшем их количестве за сутки - 48 и более;

2/ отсутствие 3-х последовательных часов без достоверных измерений.

В ходе исследования СМАД проводилось трижды: на «чистом фоне», по окончании 2-х и 8-и недель терапии блокатором рацепторов ангиотензина П. Каждый препарат назначался в виде монотерапии (исключение составил гизаар, являющийся комбинированным препаратом), однократно между 08-00 и 10-00 часами утра в дозе: для лозартана калия (препарат «Козаар» фирмы «Мерк Шарп и Доум идеа», Швейцария)- 50мг/сут, для лозартана калия с гидрохлортиазидом (препарат «Гизаар» фирмы «Мерк Шарп и Доум идеа», Швейцария) - 50 мг/сут. и 12,5мг/сут., соответственно, и для валсартана (препарат «Диован» фирмы «Новартис») - 80мг/сут.. В соответствии с дизайном исследования, дозировки были фиксированы на весь восьминедельный период испытания, что требовалось для оценки времени развития максимального гипотензивного эффекта и возможности сравнения препаратов между собой в рекомендуемых, эквивалентных дозах. При необходимости, коррекция уровня АД проводилась путем сублингвального приёма клофелина в дозе 0,075-0,15мг или, при его непереносимости, нифедитша в дозе 10-20 мг, однократно, не менее чем за 24 часа до очередного мониторирования АД. При плохой субъективной переносимости сохраняющегося повышенного АД вследствие недостаточной дозы препарата и/или наличии объективных показаний для прекращения терапии БАР, пациенты должны были исключаться из испытания и не учитываться в статистических расчётах.

Результаты СМАД подвергались статистической обработке с вычислением и оценкой следующих параметров отдельно за день (с 07-00 до 22-30 часов), ночь (с 2300 до 06-30 часов) и 24 часа в целом.

I. Показатели, характеризующие АД и ЧСС.

1.1.Средние значения «М» и стандартное отклонение «о» для САД, ДАД, 2>

СрАД, ЧСС по формуле: М=——, где ХЫ-сумма значений показателей,

n-количество значений;

Н. Показатели временной вариабельности АД и ЧСС.

II. 1 Стандартное отклонение по общепринятой формуле, рассчитанной за день, ночь и сутки.

11.2 Амплитуда расчитывалась по формуле: Амплитуда=АД11т-АДт1П.

11.3 Коэффициент вариации: К— 00%.

М

11.4 Индекс вариабельности, предложенный H.Schachinger.

ШПоказатели АД. характеризующие степень отклонения от нормы.

III. 1 Доля измерений, превышающих нормальный уровень (ДИПН), рассчитанная по формуле: N

ДИПН= — * 100%, где N- количество измерений,превышающих норму, а N.

Nx-общее количество измерений.

(Норма для дневных измерений3140/90, для ночных=120/70, для среднесуточных= 130/80 мм.рт.ст.).

III.2 Степень ночного снижения АД вычислялась по формуле: снс={АДдеНь-АДНочь),т% АДдек ь

Исследование центральной гемодинамики методом эхокардиографин.

Центральная гемодинамика изучалась посредством эхокардиографического исследования сердца на аппарате МК-500 (США). Измерения производились в одномерном режиме из левого парастернального доступа с определением конечного систолического и диастолического объёмов левого желудочка (КСО и КДО), толщины межжелудочковой перегородки (тМЖП) и задней стенки (тЗС), фракции выброса левого желудочка (ФВ), ударного объёма левого желудочка (УО), ЧСС во время исследования и соотношения пика максимального открытия створок митрального клапана в фазу быстрого наполнения ЛЖ "Е" к пику второго открытия створок митрального клапана за счёт сокращения левого предсердия "А".

На основании этих показателей рассчитывались:

I. Ударный индекс: , мл*м2

УО=КДО-КСО, УО-ударный объём, КДО-конечный диастолический объем, КСО-конечный систолический объём левого желудочка. S-площадь поверхности тела, которая определялась по таблице росто-весового соотношения.

II. Сердечный индекс : л*мин"'*м"2 МОУО'ЧСС, МО-минутный объём, ЧСС-частота сердечный сокращений.

III Обшее периферическое сопротивление сосудов: ОПСС=—^^—^^ ,

СрЛД= ^САД ^ срдд.Сред[1ее гемодинамическое АД, ДАД-диастодическое АД,

САД-систолическое АД, 1332-коэффициент пересчёта единиц измерения - мм.рт.ст. в дины на 1 см \ У-величина секундного объёма крови.

Исследование периферической гемодинамики методом лазерной допплеровской флоуметрии.

Исследование периферической гемодинамики проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии с помощью прибора «ЛАКК-01», разработанного НПО «Астрофизика» и произведённого НПП «Лазма». Полученные данные обрабатывались с помощью компьютерной программы для регистрации и обработки показателей микроциркуляции.

Для описания и систематизации полученных результатов мы пользовались нормативами и классификацией, разработанной на Кафедре Внутренних болезней №1 ММА им. И. М. Сеченова (Маколкин В. К и соавт., 1999г.).

При проведении ЛДФ рассчитывались параметры базапьной микроциркуляции: величина показателя микропиркулязши (ПМ), амплитуда пульсовых колебаний (АПК), амплитуда медленных колебаний (АМК). Выполнялись функциональные пробы: окклюзиониая проба, дыхательная проба (ДП), постуральная проба (ПП), позволяющие получить необходимые, для определения типа микроциркуляшге, дополнительные параметры.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Следует отметить хорошую переносимость БАР на фоне длительного их приёма. Пациентов, исключённых из исследования в связи с развитием побочных явлений и изменением контролируемых лабораторных показателей, не было. Во всех трёх группах к окончанию лечения отмечалось субъективное улучшение самочувствия и уменьшение частоты практически всех жалоб (табл. 2).

Таблица 2.

Частота жалоб у больных ГБ исходно и через 8 недель лечения БАР (%).

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Жалобы До После До После До После

лечения лечения лечения лечения лечения лечения

Головная боль 60 25 65 30 55 20

Головокружение 40 30 55 50 50 40

Вегетативные реакции 65 35 55 25 60 30

Боли, дискомфорт в области сердца 30 20 45 30 35 25

Перебои в работе 20 15 15 5 25 10

сердца

Сердцебиение 35 25 35 20 30 15

Отёчный синдром 30 20 35 10 25 15

Тошнота 30 10 25 5 25 5

Невротические 50 20 55 15 45 10

расстройства

Отсутствие жалоб 5 45 5 40 10 60

Суточное мониторированне артериального давления.

При суточном мониторировании АД было выявлено, что БАР снижали уровень АД, и, что принципиально важно для оценки действия тггигипертензивных препаратов, при этом не изменяли его циркадньш ритм, сохраняя ночное снижение. К окончанию 8-ой недели лечения большее снижение среднесуточного САД - на 8,38% (р<0,05) наблюдалось в 3 группе, в группах 1 и 2, снижение было 6,81% (р<0,005) и 6,80% (р<0,005), соответственно. Таким образом, лозартан калия, его комбинация с ГХТ и валсартан уменьшают САД в диапазоне б,8%-8,38%. На фоне лечения во всех группах ДАД снижалось более выражено, чем САД, что обусловлено особенностями антигилертензивного действия БАР преимущественно через уменьшение ОПСС. Достоверное уменьшение ДАД было отмечено к окончанию 8-ой недели лечения, и составило во 2 и 3 группах: 11,51% (р<0,0005) и 11,86% (р<0,0005). В первой группе

снижение ДАД было лишь на 9,58% (р<0,05). Таким образом, изучаемые препараты уменьшали среднесуточное ДАД на 9,58%-11,86%. Данные представлены на рисунке 1.

Рисунок 1.

Сниженне САД и ДАД через 8 недель терапии БАР (%).

ШГруппа1 0 Группа2 В ГруппаЗ

САД ДАД

Антигипертензивный эффект (через 8 недель терапии) оценивался нами как хороший при достоверном уменьшении АД на 10% и более, и как удовлетворительный, при меньшем снижении (табл. 3).

Таблица 3.

Оценка антигнпертензивной эффективности БАР (количество больных в %).

Показатели Группа 1 Группа 2 ГруппаЗ

САД, хороший эффект 15% 20% 30%

САД, удовлетворительный эффект 70% 80% 70%

САД, отсутствие эффекта 15% - -

ДАД, хороший эффект 35% 80% 75%

ДАД, удовлетворительный эффект 60% 20% 25%

ДАД, отсутствие эффекта 5% - -

Из результатов, представленных в таблице 3 следует, что БАР понижают преимущественно ДАД и что монотерапия лозартаном калия у больных ГБ менее эффективна, чем комбинация его с ГХТ или лечение валсартаном. Подробная динамика показателей СМАД отражена в таблицах 4-6.

Важное значение, при оценке эффективности антигипертензивных препаратов, уделяется их влиянию на, так называемую вариабельность средних величин АД на фоне лечения. По литературным данным, высокая вариабельность АД является неблагоприятным прогностическим признаком, и её повышение коррелирует со степенью риска возникновения осложнений АГ и их выраженностью.

Динамика показателен суточного мониторирования АД, Группа 1 (МАм).

Показатели САД ДАД

До лечения Через 2 недели Через 8 недель До лечения Через 2 недели Через 8 недель

Средние значения, сутки 142,10411,43 135,10*10,38* 132.43i8.71«* 96,25*11,47 92,60*9,86 87,03*10,04"

Средние значения, день 153,55*14,26 144,60*11,97« 139,60*10,18** 101,15*11,24 97,50*9,88 92,15*9,82*

Средние значения, ночь 130,65*12,22 125,60*10,47 125,25±8,03 91,35*12,23 87,70*10,18 81,90*10,60*

СтАнд. отклон., сутки 13,04*4,46 12,67*4,88 9,78*2,76* 10,37±2,65 9,53*4,83 9.35*5,36

Стйнд. отклон., день 17,26*5,31 14,96*4,47 12,63*4,93**" 13,96*4,64 14,75*4,32 13,37*3,41

Слайд, отклон., ночь 14,65±3,15 13,40±4,48 9,26*3,57** 13,38*3,49 11,68*4,12 12,90*5,06

(СМфф.ВарИинии,сутки (%) 8,05±3,47 7,68±2,42 6,58*2,11* 11,91*4,23 10,65*3,15 11,53*3,65

(СМфф.ВарйаЦия, день (%) 9,29±3,76 8,28*2,71 7,30*2,19' 11,11±2,75 10,13*3,06 10,66*2,17

Кмфф. Вариации, ночь (%) 9,36*2,46 8,34±1,02 6,41*2,38* 13,39*4,05 11,61*4,52 12,94*3,93

Амилнтуда, сутки 60,65* 12,82 55,90*20,77 46,00±13,45*** 38,50*6,68 38,40*13,83 35,10*5,58

Амплитуда» день 53,90*15,26 45,40*22,77* 38,85±12,75*** 30.45±9,68 31,40*17,25 ' 26,95*7,37

Амйлйтудя, ночь 33,55*10,36 30.70il6.32 26,80*10,62* 31.S5i5.76 27,65*6,00 28,70*7,67

Индекс Зс11асШП£ег, сутки 17,44±5,75 16,72*6,13 13,56*5,27" 12,62*4,68 12,09*3,49 12,31*4,30

Индекс ЗсИасЫпБег, день 18,32*4,89 17,99*5,70 15,78*4,47" 11.95*3,62 11,31*4,28 11,34*5,12

Индекс ЗсЬасШ^ег, ночь 18,84*6,72 17,36*7,89 12,27*5,33** 14,17±4,53 13,22*4,97 13,76*6,81

*р<0,05; **р<0,005; 4**р<0,0005

Таблица 5.

Динамика показателей суточного мониторирования ЛД, группа 2 (М±м).

Показатели САД ДАД

До лечения Через 2 недели Через 8 недель До лечения Через 2 недели Через 8 недель

Средние значения, сутки М4,45±9,82 139,15*8,75« 134,63*8,47" 99,88*7,60 94,73*7,37* 88,38*7,00""

Средние значения, день 155,55*13,30 148,75*11,70 143,30*10,55* 104,25*7,57 99,70*7,09 93,70*7,03"*

Средние значения, ночь 133,35*8,55 129,55*6,58 125,95*7,21" 95,50*7,92 89,75*7,92" 83,05*7,37*"

Станд. отклон., сутки 12,87*3,17 12,91*4.01 10.26*1,98* 11,27*3,74 10,33*2,95 9,44*3,00"

Станд. отклони день 16,14*3,09 15,77*2,99 13,44*3,13" 14,65*5,16 12.15*4,02 12,31*4,16""

Станд. отклоим ночь 11,67*2,76 9,20*3,24 8,12*2,07«** 9,52*3,02 7,38*2,02 7,09*4,12"

Амплитуда, сутки 53,65*14,35 42,70*8,55 40,75*9,01"* 34,15*5,62 31,10*4,79 31,70*4,67"

Амплитуда, день 40,65413,35 32,60*7,97 29,55*5,60"" 25.75*5,89 23,30*5,55 24,05*5,79

Амплитуда, ночь 29,80*10,99 24,70*9,26 21,90*7,79"" 26,65*4,86 24,00*4,22 23,70*5,42"

Кмфф-Вари»иин,суткн (•/.) 6,80*2,34 6,28*1,04 6,29*2,36 7,61*3,00 7.79*2,74 7,92*3.44

Коэфф.Вариации, день (•/•) 8,55*2,76 7,87*0,95 7,36*2,75* 7,26*1,97 7,11*1,56 7,50*2,04

Коэфф. Вариации, ночь (%) 6,41*1,15 5,08*2,16 5,72*0,89" 8,29*2,50 8,82*2,11 8,88*1,97

Индекс ЗсИасШп^ег, сутки 12,54±4,35 9,79*2,83 9,25*2,75" 9,38*3,53 8,82*1,97 8,29*2,44

Пш*с 8сЬасЫп?ег, день 14,37*3,65 12,84*4,39 10,72*4,16"* 9,26*4,86 8,11*3,26 7,83*2,77"

Яндекс ЗсЬасШодег, яочь 14,00*5,17 8,55*3,47 9,21*4,32**" 9,76*2,65 9,95*3,20 9,71*2.98

*р<0,05; •*р<0,005; *"р<0,0005.

Динамика показателей суточного мониторировання АД, группа 3 (М±м).

Показателя САД ДАД

До лечения Через 2 недели Через 8 недель До лечения Через 2 недели Через 8 недель

Средние значения, сутки 141,78*12.28 135,20*9,73 129,90*8,46* 98,65*7,93 93,70*8,03 86,95*8,33«*«

Средние значения, день 154,35*14,99 146,45*12,87 140,50*11, 63«" 103,60*7,47 99,25*7,44 91,90*8,64«"

Средние значения, ночь 129,20*10,43 123,95*7,75 119,30*6,46" 93,70*8,61 88,15*8,95 82,00*8,41«»*

Стан д. отклон., сутки 16,34*4,36 12,62*2,64"*" 11,83*3,69*«« 8,93±2,65 8,83*2,14 8,04*2,59

Станд. отклон., день 17,85*5,12 16,34*4,73 13,00*4,78" 9,73*3,11 9,11*3,07 8,12*2,68

Станд. ОТКЛОН., ночь 13,34±4,24 9,2712,19*« 8,26*1,95*" 7,21*2.36 8.52*3,36 8,00*1,98

Амплитуда» сутки 61,80*11,19 54,75*11,11" 44,65*13,53»" 39,20*7,21 34,25*9,14 33,95*5,74*

Амплитуда, день 53,55±13,49 45,25*13,07* 36,45*11,51»»» 32,40*8,76 27,05*6,93 27,05*7,27

Амплитуда» ночь 39,бО±13,11 34,95±14,07 29,90*11,5«" 31,30*8,34 29,05*10,83 24,85*4,67"

Коэфф. вариации,сутки (%) 8,66*3,01 7,19*2,37 6,51*2,14«» 8,04 ±2,22 8,57*3,09 9,59*2,78

Коэфф. вариации, день (%) 9,71*2,86 8,79*1,94 8,28*3,53 7,21*2,61 7,50*2,67 9,40*4,32

Коэфф. вариации, иочь (%) 8,07±2,63 6,25*2,11 5,41±1,52*«* 9,19*2,38 10,16*4.53 10,26*3,83

Яндекс $сЬасМп2ег» сутки 18,59*6,52 14,86*3,85 13,26*5,16» 11,67*4,38 11,33*4,86 11,91*4,62

Индекс БсЬасН^ег, день 22,77±7,26 19,55±5,12 18,76*7,06«» 11,49*3,92 10,91*5,48 12,90*5,47

Индекс ЗсЬясй'шгег* ночь 15,41±4,36 11,91 ±5,63 13,99*6,43 12,10*4,68 12,20*4,79 11,57*3,69

*р<0,05; **р<0,005; ***р<0,0005.

По результатам исследования «БУБ-ЕШ» было высказано предположение о зависимости частоты развития сосудистой деменции у пожилых людей не только от уровня, но и от вариабельности АД. В нашем исследовании при оценке вариабельности по таким показателям как стандартное отклонение, амплитуда, коэффициент вариации и индекс вариабельности по БсЬасЫг^ег, была выявлена тенденция к уменьшению вариабельности АД. На фоне терапии БАР все рассчитанные нами показатели вариабельности АД продемонстрировали примерно сходную чувствительность: во всех группах достоверное уменьшение вариабельности САД было к окончанию 8-ой недели лечения. На вариабельность ДАД БАР влияли значительно меньше. По результатам СМАД, в процессе лечения, ЧСС и показатели вариабельности ЧСС не изменились ни в одной из групп (табл. 4-6).

При оценке «суточного индекса» или степени ночного снижения (СНС), на фоне приёма БАР, в группах 1 и 2 была выявлена достоверная положительная динамика только для ДАД. Валсартан (группа 3) СНС АД не изменял (табл.7).

Таблица 7.

Степень ночного снижения АД (М±м,%).

Показатель До лечения Через 2 недели Через 8 недель

Группа 1

СрАД 11,88±1,3 12,11*1,7 12,93±0,89

САД 14,57*0,9 12,98*2,2 10,28±2,б

ДАД 9,76±0,86 10,12*1,1 П.2Ш.21«

Группа 2

СрАД 10,82±1,4 12,5±2,3 12,93*1,2

САД 13,94*1,06 12,67±3,33 12,11*0,94

ДАД 8,42*1,41 10,05±2,0 11,39*1,1"

Группа 3

СрАД 12,42±1,23 12,45*1,7 12,93*1,41

САД 16,08*2,84 15,08*1,91 15,09*2,6

мд 9,65±1,8б 11,3*1,32 10,77*1,27

*р<0,05; *рс0,005. (Норма СНС АД=10-22%, по данным А. Н. Рогозы, 1996г.)

Таким образом, лозартан калия и его сочетание с ГХТ по степени влияния на СНС ДАД имеют некоторое преимущество перед валсартаном.

ДИПН является показателем, характеризующим так называемую «нагрузку давлением», которая даёт возможность не только оценить антигипертензивнуто эффективность препарата, но и адекватность терапии (табл. 8). В результате лечения ДИПН САД и ДАД достоверно уменьшилась. Большую эффективность продемонстрировал валсартан: ДИПН САД (сутки) снизилась на 28,89% (р<0,0005), ДИПН ДАД (сутки) - на 32,51% (р<0,0005). Меньшая эффективность по этому показателю оказалась у лозартана калия: статистически значимое уменьшение ДИПН САД (сутки) на 19,52% (р<0,005), ДИПН ДАД (сутки) - на 22,43% (р<0,005). В группе больных, получавших комбинацию лозартана калия с ГХТ достоверное снижение было для ДИПН САД (сутки) - на 22,11% (р<0,0005) и ДИПН ДАД (сутки) - на 30,80% (р<0,05).

Таблица 8.

Доля измерений АД, превышающих норму через 2 и 8 недель терапии БАР

(М±м,%).

Группа 1 До лечения Через 2 недели Через 8 недель

САД, сутки 82,27*7,56 76,39*13,14 62,75*5,99**

САД, день 87,10*12,48 77,42*11,68 71,06*10,47

САД, ночь 96,24*9,45 87.34*7,98 80,19*6,13

ДАД, сутки 87,13*6,26 79,26*8,47 64,70*7,26**

ДАД, день 96,27*8,82 86,85*10,39 72,80*10,75

ДАД, ночь 86,14*9,89 78,32*8,52 65,15*7,26

Группа 2 До лечения Через 2 недели Через 8 недель

САД, сутки 80,54*9,34 73,16*11,40 58,43*6,24**«

САД. день 82.27*9,03 74,10*8,13 63,42*8,12

САД, ночь 91,38*9,23 81,72*7,09 75,94*8,34

ДАД, сутки 92,27*9,49 82,35*7,06 61,47*6,14*

ДАД, день 93,51*12,47 83,87*10,85 74,19*9,46

ДАД, ночь 81,34*4,16 74,11*9,64 68,33*5,37**«

Группа 3 До лечения Через 2 недели Через 8 недель

САД, сутки 79,91*9,37 62,67*9,34 51,02*5,47***

САД, день 86,92*8,63 78,97*9,45 65,84*7,64**

САД, ночь 89,16*11,49 80,59*9,37 67,06*14,59

ДАД, сутки 91,78*11,25 79,58*7,59 59,27*6,89***

ДАД, день 95,63*10,87 80,55*9,48 67,74*8,11**

ДАД, ночь 84,18*8,16 78,12*9,13 64,17*6,47*

•р<0.05; **р<0,005; •••р<0,0005.

Необходимо обратить внимание, что хотя общая тенденция уменьшения количества измерений, превышающих норму, была явно благоприятная, ни в одной из групп среднесуточная ДИПН САД или ДИПН ДАД не опустилась ниже отметки 50%. Это значит, что на фоне лечения более половины всех измерений АД, в целом по группам, не достигли целевых цифр, т. е. были >130/80 мм рт.ст. для среднесуточных, >140/90мм.рт.ст. для дневных и >120/70мм.рт.ст. для ночных измерений АД. Центральная гемодинамика.

При изучении центральной гемодинамики (рис. 2) выявлена закономерность снижения СрАД и ОПСС к окончанию 8-ой недели лечения. Отмечена недостоверная динамика ЧСС, сердечного и ударного индексов. Изначально СрАД и ОПСС до лечения лозартаном калия, сочетанием лозар!ана с ГХТ и валсартаном, при сравнении этих трёх групп между собой, статистически не различались и были сопоставимы. При этом, максимальное снижение периферического сопротивления на 18,40% (р<0,05) и СрАД - на 10,31%, (р0,005) было зарегистрировано в груше 3. Минимальное снижение ОПСС - на . 15,52% (р<0,05) было в группе 1, где наименьшим было и снижение СрАД - на 8,98% (р<0,005). В группе 2 ОПСС и СрАД уменьшились на 16,03% (р<0,005) и 9,16% (р<0,005), соответственно. Таким образом, можно говорить о большем гипотензивном эффекте у валсартана и меньшем - у лозартана калия. АД снижалось за счёт уменьшения ОПСС, при неизменных СИ, УИ и ЧСС, при этом прослеживалась достаточно сильная прямая корреляционная связь, рассчитанная по методу Пирсона, между значениями СрАД и величинами ОПСС во всех 3-х группах больных: Г|=0,79, Г2=0,83, Гз=0,95. Максимальное действие БАР на резистивные сосуды развивалось постепенно, что не позволяло после двухнедельной терапии в полной мере оценить их ашигипертензивный эффект. Регионарная гемодинамика.

При анализе результатов исследования периферического кровообращения прослеживалась аналогичная закономерность развития вазодидятирующего эффекта во времени (табл. 9). Данные ЛДФ представляли особый интерес, поскольку вместе с результатами ЭХОКГ и СМАД не только ещё раз продемонстрировали, что гипотензивный эффект БАР опосредуется через снижение ОПСС, но и показали, что изменения параметров микроциркуляции коррелировали с изменением ОПСС.

Рпсувок 2.

ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ЛОЗАРТАНОМ КАЛИЯ, ЛОЗАРТАНОМ КАЛИЯ

С ГХТ И ВАЛСАРТАНОМ.

80 60 40 20 0

70.1 73,2 71.7

чсс

73.5 72.95 74,15

СИ

' 1 !

||||||

■1/1 I [

Группа!

Группа2 СрАД

ГруппаЗ

150 120 90 60 30 0

115,62 1ВД ,0797„ 121,35 116,05 •|.пг... 14,98 |08Г,

1 ■■■■■

|||

. I -

1 J

Группа1 Группа2

ОЙСС

ГруппаЗ

2500 2000 1500 1000 500 0

1803.16 2003^7 и42.65 1955,93 799.51

1564,46 „уз,. .....1-.П.. 37** 5*

'.У --

—

Группа! Группа2

2,84 3.13 3.06 2,7 2.81 2,93 2,8 2.9 3.08

п

[

1.

Группа!

Группа2 ГруппаЗ

УИ

50 40 30 20 10 0

4"-}4 ,М Ч ..„¿.У 39.11 38 07 39.77 41.48

—.......- г- ------- —.1-;---.....—

Группа!

СП

тп

Грут1а2

До лечения Через 2 недели Через 8 недель

ГруппаЗ

ГруппаЗ

Показатель микроциркуляции - величина, прямо пропорциональная скорости движения эритроцитов, уровню тканевого гематокрита в микрососудах и количеству функционирующих капилляров, и он тем выше, чем больше приток крови к тканям. По окончании 8-ой недели лечения ПМ достоверно увеличился во всех группах, но только во 2 группе он статистически значимо увеличился уже через 2 недели терапии, при этом параллельно наблюдалось достоверное снижение СрАД, выявлялась отрицательная корреляционная зависимость (коэффициент корреляции составил - 0,79). Через 8 недель терапии сохранялась аналогичная тенденция: обратная корреляционная связь между ПМ и СрАД составила в группе 1 - 0,71, в группе 2 - 0,90, в группе 3 -0,87. Можно полагать, что ПМ имеет большую чувствительность к снижению СрАД, чем ОПСС. Максимальным увеличение ПМ было в группе 1 - на 28,2% (р<0,005), где изначально он был незначительно снижен, а минимальным - в группе 3 -на 15,06% (р<0,05%), где его значение находилось на нижней границе нормы. В группе 2 увеличение ПМ составило 24,63% (р<0,005), при этом значения ПМ до лечения во всех группах были статистически сравнимы. Увеличившись, средние значения показателя не выходили за верхние границы нормы. При углублённом анализе, выяснилось, что у 19 больных, до лечения имевших гиперемический тип микроциркуляции (т.е. исходно ПМ у них был выше нормальных значений) на фоне лечения БАР ПМ превысил норму, следовательно, вазодилятаторы им показаны не были.

Амплитуда пульсовых колебаний - показатель, который позволяет оценить состояние «приносящего» - артериолярного звена микроциркуляторного русла, поскольку ПК являются проведёнными к микрососудам пульсовыми волнами. Исходные значения АПК до лечения были несколько снижены в группе 1 (0,34±0,05 перф.ед) и в группе 3 (0,37±0,07 перф.ед.), при норме 0,4-0,6 перф.ед.. В группе 2 АПК соответствовала нижней границе нормы (0,41±0,03 перф.ед.). При этом группы оказались статистически сравнимы по данному показателю. Во всех трёх группах этот показатель достоверно увеличился. Максимальное увеличение АПК на 64,7% (р<0,05) было в группе 1, леченной лозартаном калия. В группах 2 и 3, где пациенты получали лозартан калия в сочетании с ГХТ и валсартан, прирост АПК был на треть меньше и составил 43,90% (р<0,05) и 40,54% (р<0,05), соответственно. Анализируя полученные результаты, можно говорить об однонаправленном действии лозартана калия, его комбинации с ГХТ и валсартана на АПК: БАР улучшают проведение на периферические микрососуды пульсовых волн.

Дыхательная проба - задержка дыхания на высоте глубокого вдоха в течение 15 сек., приводящая к активации симпатической нервной системы с последующей вазоконстрикшей и снижением ПМ. По степени уменьшения ПМ, вследствие спазма сосудов при проведении ДП на фоне лечения, мы сравнивали степень подавления симпатической нервной системы различными БАР. Изначально, в группах 2 и 3 ответная реакция микрососудов на дыхательную пробу была сниженной, уменьшение ПМ составило 15,68±1,18% и 12,73±1,52%., соответственно (при норме 18-27%), что явилось отражением гиперсимпатикотонии. (Группы 2 и 3 статистически сопоставимы между собой.) В группе 1, леченной лозартаном калия, где исходное значение (22,63±2,72%) не отклонялось от нормы, прирост степени снижения ПМ был недостоверным. Эти различия по группам во многом обусловлены чрезвычайной вариабельностью индивидуальных особенностей регионарной гемодинамики у больных ГБ и оказались случайными. Уже к концу второй недели лечения наблюдались достоверные изменения во второй и третьей группах, которые к окончанию исследования существенно увеличились: в группе 2 на 62,44% (р<0,0005), в группе 3 на 83,35% (р<0,005), от исходных данных. Результаты дыхательной пробы позволяют сделать предположение, во-первых, о возможности существования у БАР подавляющего действия на активность САС, во вторых, отметить сопоставимость этого эффекта у комбинации лозартана калия с ГХТ и валсартана и, в третьих, возможность более быстрого угнетающего воздействия БАР на САС (к концу 2 недели лечения), по сравнению с угнетением РАС, которое проявлялось, по изменениям параметров центральной гемодинамики, лишь к 8-ой неделе лечения.

Амплитуда медленны* колебаний: При изучении регионарной гемодинамики, очень интересными оказались результаты показателей, характеризующих состояние собственно микроциркуляторного русла, и, в первую очередь, АМК и реакция МЦР в постуральной пробе. АМК характеризует ритмическую активность собственных компонентов микроциркуляторного русла, которая коррелирует с парциальным напряжением кислорода в капиллярной крови и степенью выраженности микроагглюпатии. Исходно АМК в 1-ой и 2-ой группах находилась на нижней границе нормы и составляла 0,58±0,09 перф.ед. и 0,65±0,05 перф.ед.. В группе 3 была почти на 30% снижена (0,41±0,02 перф. ед.). Именно у пациентов группы 3 прирост среднего значения АМК был после лечения максимальным и составил 58,54% (р<0,005). В группе 2 увеличение было на 32,31% (р<0,05).

Таблица 9.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ РЕГИОНАРНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ, СрАД и ОПСС НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ БАР (М+ш).

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Показатель До лечения Через 2 недели через 8 недель до лечения Через 2 недели Через 8 недель До лечения через 2 недели Через 8 недель

Показатель микроциркуляции 4,43+0,31 4,89+0,27 5,68+035** 4,75+0,38 5,52+031* 5,92+0,39** 4,98+0,35 5,62+0,42 5,73+036*

СрАД 118,62+ 10,85 113,20+ 8,61 107,97+ 8,76**" 121,35+ 8,67 116,05+ 8,85* 110,23+ 8,76** 120,52+ 9,25 114,98+ 9,38 108,10+ 8,76**

ОПСС 1803,16+ 139,86 1564,46+ 128,34 152339+ 114,85* 2003,57+ 128,08 1842,65+ 154,77 168237+ 142,59** 1955,93+ 196,86 1799,51+ 153,74 1596.05+ 135,46*

Амплитуда пульсовых колебаний 0,34+0,05 0,39+0,02 0,56+0,04* 0,41+0,03 0,52+0,08 0,59+0,07* 0,37+0,07 0,42+0,04 0,57+0,06*

Амплитуда Медленных колебаний 0,58+0,09 0,63+0,11 0,65+0,13 0,65+0,05 0,73+0,08 0,86+0,14* 0,41+0,02 0,56+0,09* 0,65+0,07**

Дыхательная проба 22,63+2,72 27,53+2,34 31,46+3,02 15,68+1,18 20,85+2,28* 25,47+2,31*** 12,73+1,52 17,44+2,57* 2334+3,23**

Постурал Ы|яя проба 23,17+2,45 25,78+3,65 32,64+4,78** 29,56+2,01 32,20+2,43 36,74+3,19** 22,49+2,24 28,76+2,13* 34,63+3,38***

Обозначения: * р<0,05; **р<0,005; ***р<0,0005.

Исходные значения АМК группы 1 и группы 2 были статистически сопоставимы. Прирост АМК в группе 1 составил 12,07% и был почти в 2 раза ниже, чем в группе 2. Поскольку по всем показателям, способным влиять на величину АМК, группы 1 и 2 не различались, можно объяснить более выраженную динамику во 2-ой группе за счёт добавления к лозартану калия ГХТ, т.е. преимуществом комбинированной терапии. Постуральная проба так же как и АМК позволяет судить о собственно состоянии микроциркуляторного русла. При анализе результатов постуральной пробы выяснилось, что исходно реакция микрососудов была сниженной в первой и в третьей группах и составляла 23,17±2,45% и 22,49±2,24%, при норме 30-40%. На фене терапии БАР в этих группах степень снижения кровотока, во время проведения ПП, увеличивалась на 40,87% (р<0,005) и 57,98% (р<0,0005), соответственно. В группе 2 снижение кровотока в ходе пробы до лечения составляло 29,56±2,01% и увеличилось через 8 недель на 24,29% (р<0,005). При сравнении результатов пробы в группах 1 и 3 (исходно сопоставимых), лучший результат наблюдался у валсатрана.

По результатам проведения ЛДФ выяснилось, что во всех группах увеличилось количество больных с нормоциркуляторным типом, в основном за счёт уменьшения больных со спастическим типом микроциркуляции. В таблице 10 представлено распределение пациентов по типам микрошцжуляции до лечения и через 8 недель терапии блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа. В группе 1 количество больных ГБ с нормоциркуляторным типом микроциркуляции на фоне лечения увеличилось на 10%, в группе 2 - на 15%, в группе 3 - на 20%. Количество пациентов со спастическим типом микроциркуляции уменьшилось на 15% в группе 1, на 10% в группе 2 и на 15% в группе 3.

Таблица 10.

Распределение больных по типам микроциркулпцш» до и после лечения.

Группа! Группа2 ГруппаЗ

Тип мнкроциркуляиии До лечения •/. Через 8 недель% До лечения % Через 8 недель% До лечения % Через 8 недель%

Пормоциркуляториый 25 35 15 30 30 50

Гиперемическин 20 25 35 35 40 35

Спастический 40 25 25 15 30 15

Отический 10 10 15 10 0 0

Застойный 5 5 10 10 0 0

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У больных ГБ блокаторы ангиотензиновых рецепторов оказывают однонаправленное антнгипертензнвное действие, нормализуя уровень АД с сохранением «циркадного» ритма артериального давления.

2. Гипотензивный эффект блокаторов ангиотензиновых рецепторов обусловлен их преимущественным влиянием на ОПСС и во многом опосредуется через нормализацию кровотока в сосудах микроциркуляторного русла.

3. Антигипертензивная эффективность БАР во многом определяется их химической структурой. Так, лозартан калия, относящийся к бифенилтетразолиевым производным, уступает «негетероциклическому» валсартану.

4. Выбор блокатора ангиотензиновых рецепторов должен определяться типами центральной и периферической гемодинамики, параметрами суточного мониторирования АД и степенью активности РАС и САС.

ВЫВОДЫ.

1. Лозартан калия в дозе 50мг, комбинация лозартана калия 50мг с гидрохлортиазидом 12,5мг и валсартан в дозе 80мг при однократном утреннем приёме продемонстрировали хорошую переносимость, сравнимое гипотензивное действие, не влияющее на «циркадный» ритм АД.

2. Антигипертензивный эффект лозартана калия, комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом и валсартана обусловлен в значительной степени преимущественным снижением ДАД (на 9,58%-11,86%), и в меньшей степени САД (на 6,8%-8,38%).

3. У больных с «мягкой и умеренной» АГ стабильного течения (85 мм.рт.ст. <ДАД среднесуточное <110 мм.рт.ст.), при однократном приёме фиксированных доз исследуемых препаратов обеспечивалось достижение целевых цифр АД: для лозартана калия - САД в 23,73±4,99%, ДАД в 25,74±3,26%; для сочетания лозартана калия с ГХТ - САД в 27,45±3,16%, ДАД в 33,38±5,14%; для валсартана - САД в 36,15±4,92%, ДАД в 35,42±6,18% измерений.

4. При проведении лазерной допплеровской флоуметрии выявлена гетерогенность вариантов мккрощгркулявди: преобладали лица с нормоциркуляторным (23,33%), гиперемическим (31,67%) и спастическим (31,67%) типами микропиркуляции. Стазический и застойный типы встречались реже.

5. На фоне терапии НАР преимущественно увеличивалось количество больных с нормоциркуляторным типом (до 38,33%), при существенном уменьшении количества пациентов со спастическим типом микроциркуляции. БАР, за счёт вазодилатирующего эффекта, у больных ГБ снижают ОПСС и улучшают тканевую перфузию.

6. Результаты «дыхательной пробы» у больных ГБ с исходной гиперсимпатикотонией обусловлены угнетающим действием БАР на РАС и на САС, причём, влияние на САС развивается ргньше, чем подавление РАС.

7. Анализ динамики амплитуды медленных колебаний (АМК) и показателя микроциркуляции (ПМ) при проведении «постуральной пробы» (на фоне лечения), позволяет судить о наличии вазопротективного действия БАР на сосуды микроциркуляторного русла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На основании полученных данных БАР можно рекомендовать пациентам с преимущественно «диастолической» артериальной гипертензией.

2. Методика ЛДФ способствует оптимизации и индивидуализации антигипертензивной терапии, с её помощью возможно прогнозирование эффективности препаратов, особенно, с отсроченным пиком действия, к которым относятся БАР, максимум эффекта которых развивается более, чем через 2 недели с момента начала лечения

3. При применении метода ЛДФ у больных ГБ целесообразно проведение функциональной пробы с задержкой дыхания для определения типа микроциркуляции и для выявления возможного увеличения тонуса САС, определяющего выбор конкретного БАР.

4. Блокаторы ATI-рецепторов нежелательно назначать пациентам с гиперемическим типом микро циркуляции, поскольку у этих лиц они ухучшают тканевую перфузию.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Сон Е.А. (соавт. В. И. Маколкин, В. И. Подзолков, И. Г. Аллилуев, М. Ю. Гиляров, Д. Д. Корпус, К. И. Косева) «Использование суточного мониторирования АД для подбора гипотензивной терапии». /IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-М.: РЦ «Фарммединфо».-1997.-С.78-79.

2. Сон Е.А. (соавт. В. И. Маколкин, В. И. Подзолков, М. Ю. Гиляров, К. И. Косева, Д. Д. Корпус) «Подбор гипотензивной терапии с помощью суточного

мониторирования АД» /«50 лет сотрудничеству депертамента здравоохранения Тульской области». Тезисы докладов. - Тула-1997,- С. 148-149.

3. Сон Е.А. (соавт. В. И. Маколкин, В. И. Подзолков) «Антигипертензивная активность и переносимость лозартана калия при мягкой и среднетяжёлой гипертензии».Л/1 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»,-М.:РЦ «Фарммединфо».-1999. С.217-218.

4. Сон Е.А. (соавт. В. И. Маколкин, И. Г. Аллилуев, С. П. Старовойтова) «Антигипертензивная активность козаара при мягкой и среднетяжблой гипертонии по данным суточного мониторирования АД»./,М:«Клиническая формакология и медицина», 1997.-№3-С.49.

5. Сон Е.А. (соавт. В. И. Подзолков, М. Ю. Гиляров, В. И. Романова, В. И. Маколкин) «Антигипертензивная активность и влияние на центральную и периферическую гемодинамику вапсартана при гипертонической болезни II стадии (мягкая и умеренная формы)»./VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-М.:РЦ «Фарммединфо».-2000. С.281.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертешия

АД артериальное давление

АМК амплитуда медленных колебаний

АПК амплитуда пульсовых колебаний

БАР блокаторы ангиотеюиновых рецепторов

ГБ гипертоническая болезнь

ГХТ пщрохпортиазкд

ДАД диастолическое артериальное давление

ДП дыхательная проба

ДИПН доля измерений превышающих норму

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпреврашаюшего фермента

ЛДФ лазерная допплеровская флоуметрия

лж левый желудочек

МК медленные колебания

МО минутный объём

ОПСС общее периферическое сопротивление сосудов

ПК пульсовые колебания

ПМ показатель микроциркуляции

ПП постуральная проба

РАС ренин-ангиотензиновая система

САД систолическое артериальное давление

САС симпатоадреналовая система

СИ сердечный индекс

СМАД суточное мошпорирование артериального давления

СНС степень ночного снижения

СрАД среднее артериальное давление

УИ ударный индекс

ЧСС частота сердечных сокращений

Актуальность темы: в настоящее время гипертоническая болезнь (эссенциальная артериальная гипертензия) является самым распространённым неинфекционным заболеванием в мире (46). Примерно половина больных не информирована о наличии у них артериальной гипертензии (АГ) (32, 46). Данные российской национальной выборки показывают, что только 42% мужчин и 66% женщин знали о наличии у них АГ. Из числа этих пациентов только 27% мужчин и 53% женщин получали антигипертензивную терапию, и лишь у 6% мужчин и 14% женщин лечение было эффективным (46). Гипертоническая болезнь (ГБ) занимает не только значительную часть в структуре болезней сердечно-сосудистой системы, но и является важнейшим предрасполагающим фактором для возникновения и прогрессирования самых распространённых из них, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения (2, 7, 11, 15, 24, 30, 32, 37, 46). Среди лиц с повышенным АД только 5% страдают тяжёлой АГ (ДАД превышает 115 мм.рт.ст.) (46), частота развития мозгового инсульта и инфаркта миокарда у них вдвое выше, чем у больных с так называемой мягкой и умеренной АГ (ДАД от 90мм.рт.ст. до 114 мм.рт.ст.). Удельный вес больных с мягкой АГ значительно больше, чем с тяжёлой АГ; вместе с тем, по абсолютным цифрам, большая часть инсультов и инфарктов приходится именно на пациентов с «мягкой» АГ (46). Анализируя эти статистические данные, сегодня стало очевидным, что невозможно решать проблему АГ в целом, без решения проблем основной её составляющей - мягкой АГ, которая, в прошлом рассматривалась лишь как «банальная гипертоническая болезнь», не требовавшая систематического лечения, что в настоящее время представляется анахронизмом. Кроме того, решая задачи лечения мягкой АГ, медики совершенствуют и первичную профилактику тех сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются непосредственными осложнениями АГ и, в первую очередь, таких грозных, как инфаркт миокарда и мозговой инсульт (2,7,11,15,24,30,42,46).

На сегодняшний день существует много антигипертензивных лекарственных препаратов, принадлежащих к различным фармакологическим группам, эффективно воздействующих на различные звенья патогенеза АГ. В последние десятилетия была хорошо изучена ренин-ангиотензиновая система человека /РАС/, особенности действия главных её компонентов, ангиотензина II, его роль в патофизиологических механизмах гипертонической болезни. Сегодня заслуженным вниманием и признанием пользуются группы препаратов, воздействующие на РАС. В терапии сердечно-сосудистых заболеваний уже хорошо зарекомендовали себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), как антигипертензивные средства, а так же как препараты, влияющие на ремоделирование миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Но, к сожалению, они не решают всех встающих перед клиницистами проблем, и, из-за наличия ряда побочных эффектов, противопоказаны у целого ряда пациентов (13, 17, 32, 44, 45). Последней разработкой в поисках «идеального» антигипертензивного средства стали блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР). Данные препараты соответствуют основным требованиям, предъявляемым на сегодняшний день к лекарственным средствам: обладают высокой эффективностью, хорошей переносимостью, отсутствием побочных эффектов, удобством приёма и дозирования, применимы в качестве монотерапии и в комбинациях с другими антигипертензивными препаратами. Учитывая их воздействие на РАС, исследователи и врачи вправе ожидать от этих препаратов эффектов, сходных с эффектами ИАПФ, но селективность взаимодействия (связывание непосредственно с тканевыми рецепторами), позволяет надеяться на возможность отсутствия ряда побочных эффектов, присущих ИАПФ (13, 17, 32, 44, 45). В течение последних пяти лет ежегодно синтезируется по 1-2 новому препарату этой группы, по которым в печати встречаются единичные работы. На сегодняшний день имеются лишь немногочисленные исследования по оценке эффективности БАР (ELITE I, ELITE П, LIFE, R/iAS, VALUE), делающие актуальным изучение данной новой группы антигипертензивных препаратов. Таким образом, БРА только ищут "своё" место в клинической кардиологии, и с помощью внедрения новых методов обследования, исследователям ещё предстоит определить показания к более правильному их применению.

Цель настоящей работы: сравнительное изучение эффективности различных классов блокаторов рецепторов ангиотензина II - лозартана калия, валсартана и комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом у пациентов, страдающих гипертонической болезнью мягкого и умеренного течения Задачи исследования:

1. Изучение динамики показателей суточного мониторирования АД и ЧСС на фоне терапии фиксированными дозами блокаторов ангиотензиновых рецепторов I типа (в течение 8 недель).

2. Оценка влияния блокаторов АТгрецепротов на параметры центральной гемодинамики по данным эхокардиографического исследования.

3. Изучение состояния периферической гемодинамики методом лазерной допплеровской флоуметрии до, и после лечения БАР, и определение возможностей использования этой методики в подборе лекарственных препаратов у больных гипертонической болезнью.

4. Выявление взаимосвязи между изменением состояния центральной и периферической гемодинамики на фоне терапии БАР различных классов и практического её применения.

5. Изучение переносимости БАР.

Научная новизна: впервые планируется комплексная сравнительная оценка эффективности двух блокаторов рецепторов ангиотензина П, относящихся к разным химическим группам: бифенилтетразолиевым производным - лозартана калия и негетероциклическим - валсартана, а так же комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом с оценкой их антигипертензивного действия, влияния на циркадный ритм, вариабельность АД, параметры центральной гемодинамики. Впервые проведено изучение влияния БАР на состояние микроциркуляции у больных мягкой и умеренной гипертонической болезнью.

Практическая значимость: Разработаны показания для клинического применения (в качестве монотерапии) блокаторов рецепторов ангиотензина II разных групп: лозартана калия и валсартана, а так же комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом, с учётом их влияния на уровень артериального давления, исходное состояние как центральной, так и периферической гемодинамики у лиц с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией. Доказана целесообразность комплексного использования таких безопасных и доступных методов исследования сердечно-сосудистой системы, как суточное мониторирование артериального давления, эхокардиографическое исследование и метода лазерной допплеровской флоуметрии, для рационального подбора и оценки эффективности антигипертензивных препаратов у больных гипертонической болезнью. Предложено использование метода лазерной допплеровской флоуметрии для оценки степени влияния блокаторов ангиотензиновых рецепторов I типа на симпатоадреналовую систему.

ВЫВОДЫ.

1. Лозартан калия в дозе 50мг, комбинация лозартана калия 50мг с гидрохлортиазидом 12,5мг и валсартан в дозе 80мг при однократном утреннем приёме продемонстрировали хорошую переносимость, сравнимое гипотензивное действие, не влияющее на «циркадный» ритм АД.

2. Антигипертензивный эффект лозартана калия, комбинации лозартана калия с гидрохлортиазидом и валсартана обусловлен в значительной степени преимущественным снижением ДАД (на 9,58%-11,86%), и в меньшей степени САД (на 6,8%-8,38%).

3. У больных с «мягкой и умеренной» АГ стабильного течения (85 мм.рт.ст. <ДАД среднесуточное <110 мм.рт.ст.), при однократном приёме фиксированных доз исследуемых препаратов обеспечивалось достижение целевых цифр АД: для лозартана калия - САД в 23,73±4,99%, ДАД в 25,74±3,26%; для сочетания лозартана калия с ГХТ - САД в 27,45±3,16%, ДАД в 33,38±5,14%; для валсартана - САД в 36,15±4,92%, ДАД в 35,42±6,18% измерений.

4. При проведении лазерной допплеровской флоуметрии выявлена гетерогенность вариантов микроциркуляции: преобладали лица с нормоциркуляторным (23,33%), гиперемическим (31,67%) и спастическим (31,67%) типами микроциркуляции. Стазический и застойный типы встречались реже.

5. На фоне терапии БАР преимущественно увеличивалось количество больных с нормоциркуляторным типом (до 38,33%), при существенном уменьшении количества пациентов со спастическим типом микроциркуляции. БАР, за счёт вазодилатирующего эффекта, у больных ГБ снижают ОПСС и улучшают тканевую перфузию.

6. Результаты «дыхательной пробы» у больных ГБ с исходной гиперсимпатикотонией обусловлены угнетающим действием БАР на РАС и на САС, причём, влияние на С А.С развивается раньше, чем подавление РАС.

7. Анализ динамики амплитуды медленных колебаний (АМК) и показателя микроциркуляции (ПМ) при проведении «постуральной пробы» (на фоне лечения), позволяет судить о наличии вазопротективного действия БАР на сосуды микроциркуляторного русла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На основании полученных данных БАР можно рекомендовать пациентам с преимущественно «диастолической» артериальной гипертензией.

2. Методика ЛДФ способствует оптимизации и индивидуализации антигипертензивной терапии, с её помощью возможно прогнозирование эффективности препаратов, особенно, с отсроченным пиком действия, к которым относятся БАР, максимум эффекта которых развивается более, чем через 2 недели с момента начала лечения.

3. При применении метода ЛДФ у больных ГБ целесообразно проведение функциональной пробы с задержкой дыхания для определения типа микроциркуляции и для выявления возможного увеличения тонуса САС, определяющего выбор конкретного БАР.

4. Блокаторы ATI-рецепторов нежелательно назначать пациентам с гиперемическим типом микроциркуляции, поскольку у этих лиц они ухудшают тканевую перфузию.